CN109942595B - 含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了含有不同功能性侧链结构的氧桥双环‑[2.2.1]‑庚烯类化合物及其制备与应用。通过3,4‑二（4‑甲氧基‑苯基）呋喃合成含有不同功能性侧链结构（2,3‑二醇丁基，N,N‑二甲基乙胺基，2‑吡咯烷基乙基，2‑哌啶乙基，烷基酸）的呋喃衍生物和乙烯磺酰胺衍生物为原料，无需溶剂和催化剂，在90℃反应12小时一步制备得到含有碱性侧链及其它功能侧链基团的氧桥双环‑[2.2.1]‑庚烯类化合物。体外实验表明，这类新型磺酰胺类氧桥双环‑[2.2.1]‑庚烯类化合物与现有抗乳腺癌药物他莫昔芬比较，对MCF‑7细胞具有更强的抑制活性，且具有良好的蛋白降解活性，其降解能力与现有药物氟维司群相当。

Description

含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合 物及其制备与应用
技术领域
本发明属于基于氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类结构的化合物的领域，具体涉及一类具有蛋白降解活性兼具抗乳腺癌活性的含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其制备与应用。
背景技术
乳腺癌是女性高发性的恶性肿瘤之一，是35-55岁女性的头号杀手。据资料统计，全球每年120万妇女罹患乳腺癌，且有50万死于该病，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10％。乳腺癌的发病率在全球范围内逐年增加，并且年轻化。当今研究表明乳腺癌与雌激素和雌激素受体(Estrogen Receptor,ER)有着十分密切的关系。目前在临床上主要是采用激素替代治疗法，常用的药物都是以ER为靶点。雌激素的作用机制主要是通过ER调控乳腺的生长、分化以及功能化，ER信号转导系统对乳腺组织的发育、成熟、退缩等正常生理功能以及癌发生过程都起着十分重要的作用。
目前，有3种主要类别的抗雌激素疗法。第一种是选择性雌激素受体调节剂(SERMs)。SERM直接结合ER并以组织依赖性方式显示混合的激动剂/拮抗剂性质。第二类药物是芳香酶抑制剂(AIs)，其通过阻断循环雄激素向雌激素的外周转化而起作用。第三类药物是选择性雌激素受体下调剂(SERDs)。选择性雌激素受体下调剂类似于SERMs，它们在配体结合口袋中结合ER，从而抑制雌激素作用。与SERMs不同，SEEDs也引起受体的降解，因此，它们有时会被认为是纯粹的ER拮抗剂。
目前，氟维司群(式1所示)是SERDs类中唯一经FDA批准的下调剂类药物，其对转移性乳腺癌具有比较好的疗效，但由于其口服生物利用度很差，使得其临床效用非常有限。但氟维司群的临床应用及其作用机制促使药学家们越来越多的关注于降解ERα的新型SERDs化合物，使SERD类化合物研究也得到了不断的发展，以期发现可用于耐药性乳腺癌治疗的新型SERD类化合物。例如，在2001年由Dupont Pharmaceuticals开发的ERα-GW7604化合物(式2所示)用于临床研究，其在重度预处理的盲选的乳腺癌患者的I期试验中显示出活性。不幸的是，因为在组合审查中出现了意外事故，这种药物的开发已经停止。(参考文献：D.P.McDonnell,S.E.Wardell,J.D.Norris,Oral Selective Estrogen ReceptorDownregulators(SERDs),a Breakthrough Endocrine Therapy for BreastCancer.J.Med.Chem,58(2015)4883-4887.)。
Figure BDA0001960300280000021
2005年我们成功设计并合成出了一类基于氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类结构的化合物(式3所示)，由于这类分子结构具有特殊三维结构，可以更好地与雌激素受体上的结合位点作用，所以这类化合物显示出了很好的受体结合力和选择性，生物活性也表明这类化合物具有良好的抗乳腺癌细胞活性。(参考文献：H.B.Zhou,J.S.Comninos,F.Stossi,B.S.Katzenllenbogen,J.A.Katzenllenbogen,Synthesis and evaluation of estrogenreceptor ligands with bridged oxabicyclic cores containing a diarylethylenemotif:estrogen antagonists of unusual structure,J.Med.Chem,48(2005)7261-7274.)。但这类化合物不具有蛋白降解活性。
因此，开发新型、高效、低毒副作用的抗乳腺癌SERDs药物具有重要的意义，期望能减少药物的副作用和耐药性，提高其临床效用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物，是将氧桥双环庚烯类结构的化合物和碱性侧链、酸性侧链或甘油醚侧链相结合，得到既具有三维立体结构、又具有蛋白降解活性的新型高效抗肿瘤药物，合成的目标化合物在测试其生物活性中，表现了良好的抗乳腺癌细胞活性。
本发明的另一目的是提供含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的合成方法，这类目标化合物是由两种底物：含有不同功能性侧链的呋喃衍生物和乙烯磺酰胺衍生物，通过Diels-Alder反应制备得到含有长侧链基团的氧桥双环庚烯类化合物。该Diels-Alder反应无需溶剂，也无需贵重金属的催化，反应条件温和。
本发明的再一目的是提供上述含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
第一方面，提供一类含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其药学上可接受的盐，具有以下通式I或II所示的结构：
Figure BDA0001960300280000031
其中，
R1为CH2CH3、CH2CF3、Me；
R2为H、4-OCH3、4-Cl、4-CH3；
SC为
Figure BDA0001960300280000032
(n＝6，7，10)。
优选地，所述含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物是：
6-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)-N-乙基-5-(4-羟基苯基)-N-苯基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17a)；
6-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17b)；
N-(4-氯苯基)-6-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17c)；
6-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17d)；
5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17e)；
5-(4-羟基苯基)-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-(对甲苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17f)；
5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17g)；
5-(4-羟基苯基)-N-甲基-N-苯基-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17h)；
N-乙基-5-(4-羟基苯基)-N-苯基-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17i)；
7-(4-(6-(N-乙基-N-苯基氨磺酰基)-3-(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)庚酸(17j)；
8-(4-(6-(N-乙基-N-苯基氨磺酰基)-3-(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)辛酸(17k)；
11-(4-(6-(N-乙基-N-苯基氨磺酰基)-3-(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)十一烷酸(17l)；
7-(4-(3-(4-羟基苯基)-6-(N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)庚酸(17m)；
8-(4-(3-(4-羟基苯基)-6-(N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)辛酸(17n)；
11-(4-(3-(4-羟基苯基)-6-(N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)十一烷酸(17o)；
N-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)-N-乙基-5,6-双(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17p)；
N-乙基-5,6-双(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17q)；
7-(4-(N-乙基-5,6-双(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰氨基)苯氧基)庚酸(17r)；
8-(4-(N-乙基-5,6-双(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰氨基)苯氧基)辛酸(17s)；
11-(4-(N-乙基-5,6-双(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰氨基)苯氧基)十一烷酸(17t)；
或上述化合物的药学上可接受的盐。
第二方面，提供一种上述含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的制备方法，具体操作步骤为：
(1)3,4-二(4-羟基苯基)-呋喃化合物7的合成:
Figure BDA0001960300280000051
a、对甲氧基溴代苯乙酮化合物2的合成
称取1.0eq.对甲氧基苯乙酮1、0.2eq.对甲苯磺酸和1.2eq.N-溴代琥珀酰亚胺于50mL的圆底烧瓶中，加入20mL的CH3Cl，室温反应9h后，TLC监测反应完全，减压脱溶，加入50mL乙酸乙酯溶解，用3.0eq.2N HCl、2×30mL饱和NaHCO3溶液和饱和30mL NaCl洗涤，有机层无水NaSO4干燥，过滤旋干得粗品，经柱层析纯化后得白色固体化合物2；
b、2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯化合物4的合成
称取1.0eq.化合物2和1.0eq.对甲氧基苯乙酸3于50mL的圆底烧瓶中，加入25mL的无水乙腈，缓慢滴加1.0eq.无水三乙胺后，室温继续反应2h后，TLC监测反应完全，反应结束之后蒸除乙腈和三乙胺，加入乙酸乙酯溶解，先后用5.0eq 2N稀盐酸，2×30mL饱和碳酸氢钠和30mL饱和氯化钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品，经柱层析纯化后得黄色固体化合物4；
c、3,4-二(4-甲氧基-苯基)呋喃-2-酮化合物5的合成
将25mL的两口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取1.0eq.化合物4，其中加入10mL的无水DMSO，缓慢滴加2.0eq.80％NaH后，25℃反应2h后，TLC监测反应完全，加入5mL 4.0eq 2N HCl淬灭反应，用3×25mL乙酸乙酯萃取，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1)得到化合物5；
d、3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃-2-酮化合物6的合成
将100mL的单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取1.0eq.化合物5，其中，加入25mL DCM,-20℃下加入6.0eq.BBr3反应12h后，加入10mL水淬灭反应，用3×20mL乙酸乙酯萃取，15mL饱和NaHCO3溶液洗涤，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7:3)得到化合物6；
e、3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃化合物7的合成
将50mL的单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取1.0eq.化合物6，其中，-78℃下加入4.0eq.二异丁基氢化铝(DIBAl-H)反应12h后，加入4％H2SO4淬灭反应，用3×25mL乙酸乙酯萃取，30mL饱和NaCl溶液洗涤，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6:4)得到化合物7；(参考文献：H.B.Zhou,J.S.Comninos,F.Stossi,B.S.Katzenllenbogen,J.A.Katzenllenbogen,Synthesis and evaluation of estrogen receptor ligandswith bridged oxabicyclic cores containing a diarylethylene motif:estrogenantagonists of unusual structure,J.Med.Chem,48(2005)7261-7274.)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(2H,s),6.94(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),6.87(2H,d,J＝8.8Hz,Ar-H)；
(2)3-(4-羟基苯基)-4-吡咯烷基苯氧基-呋喃及其类似物8a-j的合成:
Figure BDA0001960300280000061
取1.0eq.化合物7,4.0eq.KOH于50mL圆底烧瓶中，加入15mL乙腈，50℃搅拌5mim后，加入0.7eq.3-氯丙烷-1,2-二醇或0.7eq.2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐,或0.7eq.1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐,或0.7eq.1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐,或0.7eq.7-溴庚酸乙酯,或0.7eq.8-溴辛酸乙酯，或0.7eq.11-溴十一烷酸乙酯，继续搅拌7h；反应完后，用3×25mL乙酸乙酯萃取，30mL饱和NaCl溶液洗涤，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到化合物8a，化合物8b，化合物8c，化合物8d，化合物8e，化合物8f，化合物8g；
取化合物1.0eq.8e或化合物1.0eq.8f或化合物1.0eq.8g于25mL圆底烧瓶，加入5.0eq.一水合氢氧化锂，甲醇5mL，室温搅拌2h；反应完后用1M盐酸调pH到4-5，用3×25mL乙酸乙酯萃取，30mL饱和NaCl溶液洗涤，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶得到产物8h-j；
(3)乙烯磺酰胺衍生物的合成:
Figure BDA0001960300280000071
a、N-苯基乙酰胺类化合物10a-e的合成
称取1eq.芳胺化合物9a-d(来源伊诺凯公司，货号分别是：A03747，A64543，A54297，A21530)和2eq.乙酸酐于100mL的单口瓶中，加入40mL的二氯甲烷溶解后，缓慢加入0.1eq.4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温下继续反应2h，TLC监测反应完全后，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)得到了乙酰胺化合物10a-e；
b、N-甲基-N-苯基乙酰胺化合物11的合成
Ar保护下，称取1eq.乙酰胺化合物10a于150mL的两口瓶中，加入35mL无水四氢呋喃溶解后，在0℃下缓慢加入氢化钠(2eq.),0℃下继续反应4h后加入3mL水淬灭反应，减压脱溶后得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1)得到了白色的N-甲基乙酰胺化合物11；
c、N-甲基苯胺化合物12的合成
称取1eq.N-甲基乙酰胺化合物11于100mL的单口瓶中，加入20mL乙二醇和10mL10％的稀盐酸，加热回流4h后，减压脱溶后得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)得到了白色的油状物12；
d、N-烷基苯胺类化合物13a-e的合成
Ar保护下，称取1eq.乙酰胺化合物10a-e于100mL的双口瓶中，加入20mL无水四氢呋喃溶解，在0℃下缓慢滴加4eq.硼烷-二甲硫醚，缓慢升至60℃后反应24h，加入5mL的甲醇淬灭反应；减压脱溶后得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝12:1)得到了白色的油状物13a-e；
e、磺酰胺亲二烯体类化合物14a-f的合成
称取相应的1eq.N-甲基芳酰胺衍生物12或13a-e溶于25mL的二氯甲烷中，在0℃下缓慢的加入1.2eq.2-氯乙烷磺酰氯，反应10min后，缓慢滴加20％的氢氧化钠水溶液,在室温下反应24h后，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15:1～3:2)得到了N-甲基乙烯磺酰胺亲二烯烃14a-f；
f、N-乙基-N-(4-羟基苯基)乙烯磺酰胺化合物15的合成
将100mL的单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取1.0eq.化合物14b，其中，加入25mL DCM,-20℃下加入3.0eq.BBr3反应12h后，加入10mL水淬灭反应，用3×20mL乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3溶液洗涤，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶得到粗产物，硅15mL胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7:3)得到化合物15；
g、含有不同功能性侧链结构的N-乙基-N-(4-羟基苯基)乙烯磺酰胺类化合物16a-h的合成
取1eq.化合物15,4eq.KOH于50mL圆底烧瓶中，加入15mL乙腈，50℃搅拌5mim后，加入1.2eq.3-氯丙烷-1,2-二醇或1.2eq.2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐,或1.2eq.1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐,或1.2eq.1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐,或1.2eq.7-溴庚酸乙酯,或1.2eq.8-溴辛酸乙酯，或1.2eq.11-溴十一烷酸乙酯，继续搅拌7h；反应完后，用3×25mL乙酸乙酯萃取，30mL饱和NaCl溶液洗涤，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到化合物16a-e；
取化合物1eq.16c或1eq.化合物16d或1eq.化合物16e于25mL圆底烧瓶，加入1eq.一水合氢氧化锂，甲醇5mL，室温搅拌2h；反应完后用1M盐酸调pH到4-5，用3×25mL乙酸乙酯萃取，30mL饱和NaCl溶液洗涤，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶得到产物16f-h；
(4)含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物17a-t的合成
通过合成得到的3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃化合物7和乙烯磺酰胺衍生物16a-b、16f-h中任意一种或3-(4-羟基苯基)-4-吡咯烷苯氧基-呋喃化合物8a-d,8h-j和乙烯磺酰胺衍生物14a，14c-f中任意一种溶解在四氢呋喃中，在90℃反应12小时一步制备得含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物17a-t，反应式如下所示：
Figure BDA0001960300280000091
其中，
R1为CH2CH3、CH2CF3、Me；
R2为H、4-OCH3、4-Cl、4-CH3；
SC为
Figure BDA0001960300280000092
(n＝6，7，10)。
按照本发明所属技术领域的一些通常方法，本发明的上式I或II可以与酸生成它的药学上可接受的盐，酸可以包括无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。本发明的药物可以是化合物本身与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物，也可以是以本发明化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分之一的组合物与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物。
将本发明的药物加入常规辅料，按照常规工艺，可以制成药学上可接受的各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服液剂、注射剂、颗粒剂或各种缓控释制剂等。
本发明药物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：黏合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂或基质等。
第三方面，提供上述含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗乳腺癌药物中的应用。
优选地，所述的应用中，含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物为：
6-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17b)；
N-(4-氯苯基)-6-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17c)；
6-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17d)；
5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17e)；
5-(4-羟基苯基)-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-(对甲苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17f)；
5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17g)；
5-(4-羟基苯基)-N-甲基-N-苯基-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17h)；
N-乙基-5-(4-羟基苯基)-N-苯基-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17i)；
11-(4-(6-(N-乙基-N-苯基氨磺酰基)-3-(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)十一烷酸(17l)；
7-(4-(3-(4-羟基苯基)-6-(N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)庚酸(17m)；
8-(4-(3-(4-羟基苯基)-6-(N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)辛酸(17n)；
11-(4-(3-(4-羟基苯基)-6-(N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)十一烷酸(17o)；
N-乙基-5,6-双(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17q)；
11-(4-(N-乙基-5,6-双(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰氨基)苯氧基)十一烷酸(17t)；
或上述化合物的药学上可接受的盐。
第四方面，上述含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其药学上可接受的盐在制备降解雌激素受体的药物中的应用。
优选地，所述的应用中，含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物为：
6-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17b)；
N-(4-氯苯基)-6-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17c)；
5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17g)；
6-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17d)；
5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17e)；
7-(4-(3-(4-羟基苯基)-6-(N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)庚酸(17m)；
8-(4-(3-(4-羟基苯基)-6-(N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)辛酸(17n)；
11-(4-(N-乙基-5,6-双(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰氨基)苯氧基)十一烷酸(17t)中的任意一种。
第五方面，提供一种抗乳腺癌药物组合物，包含上述含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物和一种或多种药学上可接受的助剂。
第六方面，提供一种降解雌激素受体的药物组合物，包含上述含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物和一种或多种药学上可接受的助剂。
和现有技术相比，本发明的有益效果是：
通过3,4-二(4-甲氧基-苯基)呋喃合成含有不同功能性侧链结构(2,3-二醇丁基，N,N-二甲基乙胺基，2-吡咯烷基乙基，2-哌啶乙基，烷基酸)的呋喃衍生物和乙烯磺酰胺衍生物为原料，无需溶剂和催化剂，在90℃反应12小时一步制备得到含有碱性侧链及其它功能侧链基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物。体外实验表明，大多数新型磺酰胺类氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物与现有抗乳腺癌药物他莫昔芬比较，对MCF-7细胞具有更强的抑制活性，且具有良好的蛋白降解活性，其降解能力与现有药物氟维司群相当。
附图说明
图1本发明合成的代表性目标化合物17a-t的蛋白降解活性结果。
具体实施方式
通过以下详细说明结合附图可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
【实施例1】6-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)-N-乙基-5-(4-羟基苯基)-N-苯基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17a)的制备
Figure BDA0001960300280000121
称取3-(4-(4-(4-羟基苯基)呋喃-3-基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇(1eq.)和N-乙基-N-苯基乙烯磺酰胺(1eq.)置于25mL的单口瓶圆底瓶然后缓慢升温至90℃，反应12个小时后旋干，直接柱层析分离纯化，洗脱剂比例为二氯甲烷:甲醇＝60:1，得到黄色的固体，产率61％。61％yield,mp 96-98℃.1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.34–7.27(m,5H),7.24–7.16(m,2H),7.12(dt,J＝14.9,7.5Hz,2H),6.88(dd,J＝17.1,8.7Hz,2H),6.73(dd,J＝18.5,8.6Hz,2H),5.44(d,J＝10.7Hz,1H),5.28(t,J＝3.8Hz,1H),4.08–4.02(m,1H),4.02–3.95(m,2H),3.84–3.75(m,2H),3.67(ddd,J＝12.3,10.2,5.0Hz,2H),3.46(td,J＝8.4,4.5Hz,1H),2.20(dd,J＝7.6,4.5Hz,1H),1.99(s,1H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ158.76,157.50,141.54,140.51,138.82,137.70,136.65,129.06,128.97,128.94,128.76,128.35,128.16,127.65,125.39,123.08,115.43,114.42,84.41,82.72,70.37,68.97,62.79,60.20,46.39,19.57,13.61.HRMS(ESI)calcd forC29H31NO7S[M+H]+,560.1713；found 560.1713.
【实施例2】6-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17b)的制备
Figure BDA0001960300280000131
制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率74％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.32–7.18(m,4H),7.18–7.08(m,2H),7.00–6.90(m,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.83–6.78(m,2H),6.73–6.68(m,1H),5.47(d,J＝5.3Hz,1H),5.31(s,1H),4.42(q,J＝8.5Hz,2H),4.08–4.03(m,1H),4.02–3.95(m,2H),3.78(s,3H),3.73–3.65(m,2H),3.51–3.42(m,1H),2.28–2.19(m,1H),2.09–2.03(m,1H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ159.66,159.01,157.38,131.36,130.15,129.24,129.01,128.18,127.98,124.66,115.43,115.14,114.64,114.37,114.18,84.40,82.70,70.36,68.95,62.73,61.30,60.16,54.61,19.49.HRMS(ESI)calcd forC30H30F3NO8S[M+Na]+,644.1536；found 644.1531.
【实施例3】N-(4-氯苯基)-6-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5庚烯-2-磺酰胺(17c)的制备
Figure BDA0001960300280000141
制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率56％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.42–7.26(m,4H),7.21(dd,J＝12.8,6.1Hz,2H),7.17–7.08(m,2H),6.98–6.86(m,2H),6.81–6.69(m,2H),5.45(d,J＝18.9Hz,1H),5.32(s,1H),4.50(dd,J＝16.3,8.1Hz,2H),4.06(dd,J＝12.5,7.5Hz,1H),4.03–3.94(m,2H),3.69(dd,J＝11.2,4.9Hz,2H),3.50(d,J＝7.8Hz,1H),2.22–2.13(m,1H),2.03(s,1H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ159.02,157.42,140.79,137.96,136.37,134.01,130.20,129.23,129.11,128.88,128.23,128.04,124.61,123.56,115.41,115.14,114.63,114.37,84.38,82.73,70.36,68.94,62.74,61.83,60.16,30.18,19.48.HRMS(ESI)calcd for C29H27ClF3NO7S[M+Na]+,648.1041；found 648.1038.
【实施例4】6-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17d)的制备
Figure BDA0001960300280000142
制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率75％。75％yield,mp 99-101℃.1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.29–7.20(m,4H),7.13(dd,J＝8.6,7.2Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝9.0Hz,1H),6.82–6.75(m,2H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),5.48(s,1H),5.32(dd,J＝7.0,4.1Hz,1H),4.42(dd,J＝16.9,8.5Hz,2H),4.27(dt,J＝12.8,4.6Hz,2H),3.78(d,J＝2.9Hz,3H),3.47(ddd,J＝17.7,8.3,4.4Hz,1H),3.29(t,J＝5.9Hz,2H),2.75(t,J＝4.8Hz,6H),2.27–2.19(m,1H),2.07–2.03(m,1H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ159.68,157.81,157.51,142.16,137.98,130.16,129.27,128.99,128.25,128.08,126.04,123.48,115.47,115.18,114.68,114.44,114.18,84.41,82.76,60.15,56.71,54.57,43.21,29.39,21.25.HRMS(ESI)calcd for C31H33F3N2O6S[M+Na]+,642.1937；found642.1928.
【实施例5】5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17e)的制备
Figure BDA0001960300280000151
制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率72％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.45–7.34(m,1H),7.35–7.17(m,4H),7.18–7.08(m,2H),7.00–6.91(m,2H),6.83(dd,J＝12.6,3.6Hz,1H),6.79(dd,J＝8.7,5.0Hz,1H),6.71(dd,J＝8.5,3.7Hz,1H),5.49(d,J＝8.1Hz,1H),5.30(dd,J＝10.1,4.0Hz,1H),4.48–4.34(m,2H),4.29(dt,J＝10.0,5.1Hz,2H),3.78(dd,J＝14.8,2.8Hz,3H),3.52(dd,J＝10.2,5.7Hz,2H),3.49–3.43(m,1H),3.32(dd,J＝4.6,3.0Hz,4H),2.29–2.16(m,1H),2.10–2.04(m,4H),2.04–1.99(m,1H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ159.68,157.89,157.50,140.10,138.01,131.40,130.18,129.45,129.28,129.03,128.30,128.13,125.50,123.47,115.51,115.23,114.88,114.77,114.54,114.24,84.43,82.78,63.76,61.48,54.67,54.63,54.30,53.89,30.15,22.61.HRMS(ESI)calcd forC33H35F3N2O6S[M+Na]+,667.2060；found 667.2047.
【实施例6】5-(4-羟基苯基)-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-(对甲苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17f)的制备
Figure BDA0001960300280000152
制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率81％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.27–7.18(m,4H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),6.97–6.91(m,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H),6.80–6.74(m,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),5.47(d,J＝3.7Hz,1H),5.31(t,J＝3.9Hz,1H),4.45(dd,J＝17.0,8.5Hz,2H),4.19(dt,J＝16.8,5.3Hz,2H),3.47(ddd,J＝12.9,8.3,4.3Hz,1H),2.97(dt,J＝16.2,5.7Hz,2H),2.76(s,4H),2.35(d,J＝18.9Hz,3H),2.23–2.16(m,1H),2.02(dd,J＝13.7,4.3Hz,1H),1.71(dd,J＝10.5,5.3Hz,4H),1.55(s,2H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ158.37,157.72,138.59,137.76,136.44,129.70,129.15,129.06,128.94,128.51,128.25,128.08,122.84,115.43,115.19,114.62,114.40,84.35,82.73,64.07,60.15,56.93,54.18,29.40,24.32,22.86,19.75.HRMS(ESI)calcd for C34H37F3N2O5S[M+H]+,643.2448；found 643.2456.
【实施例7】5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17g)的制备
Figure BDA0001960300280000161
制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率75％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.27–7.19(m,4H),7.13(t,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.90–6.82(m,2H),6.79(dd,J＝8.7,4.7Hz,2H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),5.48(s,1H),5.31(t,J＝3.7Hz,1H),4.42(dd,J＝17.0,8.4Hz,2H),4.17(dd,J＝11.5,5.5Hz,2H),3.81–3.75(m,3H),3.51–3.42(m,1H),2.92(dt,J＝10.5,5.3Hz,2H),2.70(s,4H),2.23(ddd,J＝11.2,7.6,4.3Hz,1H),2.01(dd,J＝8.3,4.1Hz,1H),1.69(dd,J＝10.3,5.1Hz,5H),1.53(s,2H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ159.65,158.53,157.68,140.65,136.37,131.35,131.27,130.16,129.27,129.03,128.21,128.03,124.83,122.89,115.47,115.17,114.61,114.35,114.18,84.39,82.78,64.43,61.30,61.02,57.14,54.58,54.31,30.21,24.60,23.16.HRMS(ESI)calcd forC34H37F3N2O6S[M+Na]+,681.2217；found 681.2217.
【实施例8】5-(4-羟基苯基)-N-甲基-N-苯基-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17h)的制备
Figure BDA0001960300280000171
制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率70％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.48–7.44(m,1H),7.40–7.33(m,4H),7.26–7.20(m,2H),7.16–7.08(m,2H),6.92(dd,J＝13.2,8.9Hz,2H),6.78–6.69(m,2H),5.43(s,1H),5.33–5.27(m,1H),4.24(dt,J＝10.8,5.3Hz,2H),3.53(td,J＝8.7,4.4Hz,1H),3.37(t,J＝5.6Hz,3H),3.16–3.06(m,2H),2.89(s,4H),2.21(d,J＝7.4Hz,1H),2.19–2.15(m,1H),1.75(dt,J＝10.7,5.4Hz,4H),1.59(s,4H),0.92(t,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ158.41,157.44,141.73,137.72,129.40,128.84,128.65,128.38,128.24,126.97,126.48,124.90,123.62,115.17,114.54,84.35,82.77,64.64,60.15,57.29,54.39,38.07,30.01,24.77,23.38.HRMS(ESI)calcd forC32H36N2O5S[M+H]+,561.2418；found 561.2418.
【实施例9】N-乙基-5-(4-羟基苯基)-N-苯基-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17i)的制备
Figure BDA0001960300280000172
制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率72％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.32(dd,J＝8.4,6.3Hz,4H),7.26–7.19(m,2H),7.18–7.07(m,2H),6.93–6.84(m,2H),6.74(dd,J＝19.6,8.6Hz,2H),5.46(s,1H),5.30(t,J＝3.1Hz,1H),4.14(dt,J＝9.1,5.5Hz,2H),3.80(dt,J＝17.5,7.1Hz,2H),3.52–3.43(m,1H),2.82(dt,J＝7.9,5.2Hz,2H),2.61(s,4H),2.27–2.14(m,1H),2.03(ddd,J＝14.0,8.5,3.8Hz,1H),1.66(dd,J＝9.5,5.0Hz,4H),1.51(s,2H),1.09–1.03(m,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ158.60,157.42,141.58,138.84,136.59,129.05,128.90,128.77,128.31,128.16,127.63,125.44,123.68,115.18,114.56,84.40,82.77,64.85,61.35,60.17,57.40,54.50,46.34,24.92,23.49,19.50,13.55.HRMS(ESI)calcd for C33H38N2O5S[M+Na]+,597.2394；found 597.2398.
【实施例10】7-(4-(6-(N-乙基-N-苯基氨磺酰基)-3-(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)庚酸(17j)的制备
Figure BDA0001960300280000181
制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率60％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6))δ7.47–7.41(m,1H),7.40–7.33(m,4H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.23–7.15(m,2H),6.90(dd,J＝14.5,8.8Hz,2H),6.85–6.79(m,2H),5.49(s,1H),5.36–5.31(m,1H),4.04–3.98(m,2H),3.92–3.80(m,2H),3.53(ddd,J＝7.6,4.3,3.0Hz,1H),2.33(dd,J＝10.2,4.5Hz,2H),2.18(tt,J＝11.3,5.7Hz,1H),2.09(dd,J＝7.7,4.5Hz,1H),1.84–1.76(m,2H),1.68–1.61(m,2H),1.52(dd,J＝17.5,10.7Hz,2H),1.48–1.41(m,2H),1.08–0.98(m,3H).HRMS(ESI)calcdfor C33H37NO7S[M+Na]+,614.2183；found 614.2184.
【实施例11】8-(4-(6-(N-乙基-N-苯基氨磺酰基)-3-(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)辛酸(17k)的制备
Figure BDA0001960300280000182
制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率63％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.41–7.34(m,4H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),7.19(dd,J＝10.6,9.4Hz,2H),6.90(dd,J＝14.5,8.8Hz,2H),6.81(dt,J＝17.3,7.3Hz,2H),5.49(s,1H),5.34(d,J＝4.1Hz,1H),4.02(dt,J＝10.1,6.5Hz,2H),3.86(q,J＝7.0Hz,2H),3.57–3.50(m,1H),2.31(t,J＝7.4Hz,2H),2.23–2.13(m,1H),2.10–2.07(m,1H),1.79(dq,J＝13.0,6.3Hz,2H),1.69–1.58(m,2H),1.56–1.47(m,2H),1.42(t,J＝11.9Hz,4H),1.04(dd,J＝14.3,7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ176.35,158.98,157.33,141.33,138.85,136.71,129.05,128.90,128.73,128.31,128.12,127.62,124.98,123.13,115.40,114.52,84.38,82.71,67.63,61.40,46.37,33.54,30.12,28.89,28.77,25.60,24.64,13.58.HRMS(ESI)calcd for C34H39NO7S[M+Na]+,628.2339；found 628.2336.
【实施例12】11-(4-(6-(N-乙基-N-苯基氨磺酰基)-3-(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)十一烷酸(17l)的制备
Figure BDA0001960300280000191
制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率69％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.39–7.32(m,4H),7.30–7.24(m,2H),7.19(dt,J＝14.0,6.0Hz,2H),6.91(dt,J＝11.6,8.5Hz,2H),6.85–6.75(m,2H),5.50(d,J＝4.2Hz,1H),5.38–5.31(m,1H),4.00(dt,J＝14.0,5.6Hz,2H),3.86(q,J＝7.1Hz,2H),3.59–3.49(m,1H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.19(dt,J＝11.9,4.4Hz,1H),2.08(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H),1.78(tt,J＝12.9,6.4Hz,2H),1.59(dd,J＝13.8,6.8Hz,2H),1.49(dd,J＝11.0,5.8Hz,2H),1.34(s,10H),1.10–1.01(m,3H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ173.88,158.95,157.44,139.43,137.96,129.22,129.07,128.97,128.91,128.59,128.44,127.48,123.64,115.98,115.65,114.48,84.39,82.70,67.64,61.62,46.25,33.31,29.30,29.10,25.89,24.78,23.05,14.01,13.63.HRMS(ESI)calcd for C37H45NO7S[M+Na]+,670.2809；found 670.2798.
【实施例13】7-(4-(3-(4-羟基苯基)-6-(N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)庚酸(17m)的制备
Figure BDA0001960300280000201
制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率68％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.38–7.32(m,2H),7.27(t,J＝8.4Hz,2H),7.21(t,J＝9.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.91–6.83(m,4H),6.81(t,J＝7.7Hz,1H),5.56(d,J＝1.4Hz,1H),5.36(s,1H),4.52(q,J＝8.6Hz,2H),4.03(ddd,J＝16.0,9.6,4.7Hz,2H),3.82(d,J＝13.0Hz,3H),3.58(dt,J＝8.2,4.1Hz,1H),2.33(td,J＝7.3,3.2Hz,2H),2.25–2.16(m,1H),2.12–2.08(m,1H),1.85–1.74(m,2H),1.70–1.59(m,2H),1.56–1.39(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ173.88,159.45,159.14,157.55,141.65,137.73,131.87,130.40,129.33,129.15,128.50,128.34,125.20,124.53,124.15,123.52,115.71,115.49,114.72,114.51,114.30,84.32,82.67,67.58,61.72,54.89,33.23,30.47,28.95,28.68,25.63,24.70.HRMS(ESI)calcd forC34H36F3NO8S[M+Na]+,698.2006；found 698.2002.
【实施例14】8-(4-(3-(4-羟基苯基)-6-(N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)辛酸(17n)的制备
Figure BDA0001960300280000202
制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率70％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.99–8.44(m,1H),7.39–7.31(m,2H),7.26(dt,J＝15.7,7.8Hz,2H),7.19(dd,J＝16.6,8.2Hz,2H),6.93(t,J＝8.2Hz,1H),6.91–6.83(m,4H),6.82–6.76(m,1H),5.65–5.48(m,1H),5.36(d,J＝2.9Hz,1H),4.60–4.46(m,2H),4.05–3.98(m,2H),3.81(s,3H),3.62–3.51(m,1H),2.31(td,J＝7.4,2.3Hz,2H),2.19(ddd,J＝15.4,10.2,5.3Hz,1H),2.13–2.08(m,1H),1.85–1.76(m,2H),1.66–1.58(m,2H),1.55–1.47(m,2H),1.42(t,J＝6.6Hz,4H).13CNMR(101MHz,Acetone-d6)δ173.80,159.52,159.15,157.53,131.88,130.39,129.31,129.14,128.48,128.33,115.70,115.48,114.71,114.51,114.29,84.34,82.70,67.63,61.71,59.67,54.88,33.27,30.43,28.88,25.72,24.71,19.94,13.61.HRMS(ESI)calcdfor C35H38F3NO8S[M+Na]+,712.2162；found 712.2167.
【实施例15】11-(4-(3-(4-羟基苯基)-6-(N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)十一烷酸(17o)的制备
Figure BDA0001960300280000211
制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率59％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.39–7.31(m,2H),7.31–7.24(m,2H),7.19(dd,J＝16.6,8.2Hz,2H),6.96–6.78(m,6H),5.55(d,J＝0.9Hz,1H),5.36(d,J＝3.2Hz,1H),4.64–4.37(m,2H),4.05–3.97(m,2H),3.80(s,3H),3.60–3.53(m,1H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.20(dt,J＝11.9,4.4Hz,1H),2.12–2.08(m,1H),1.84–1.73(m,2H),1.63–1.57(m,2H),1.49(dd,J＝15.3,8.0Hz,2H),1.34(s,10H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ173.85,159.45,158.99,157.58,140.97,137.73,137.02,131.86,130.39,129.32,129.14,128.48,128.33,125.19,123.45,115.70,115.48,114.70,114.29,84.33,82.66,67.65,61.62,54.88,33.31,30.47,25.86,24.77.HRMS(ESI)calcd for C38H44F3NO8S[M+Na]+,754.2632；found 754.2633.
【实施例16】N-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)-N-乙基-5,6-双(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17p)的制备
Figure BDA0001960300280000212
取3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃(1eq.)和N-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)-N-乙基乙烯磺酰胺(1eq.)置于25mL的两口瓶圆底瓶然后缓慢升温至90℃，反应12个小时后旋干，直接柱层析分离纯化，洗脱剂比例为二氯甲烷:甲醇＝60:1，得到黄色的固体，产率76％。1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.27(t,J＝7.4Hz,3H),7.20(d,J＝8.5Hz,4H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(dd,J＝16.8,8.5Hz,4H),5.46(s,1H),5.32(t,J＝4.6Hz,1H),4.20(s,1H),4.00(t,J＝5.8Hz,2H),3.90(s,1H),3.79(q,J＝7.0Hz,2H),3.69(s,2H),3.48(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),2.21(dt,J＝11.8,4.4Hz,1H),2.10–2.07(m,1H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ158.38,157.28,140.89,137.50,131.75,130.57,129.09,128.50,124.43,115.67,115.45,114.65,84.45,82.69,70.41,69.57,63.13,61.29,46.34,19.97,14.02.HRMS(ESI)calcd for C29H31NO8S[M+Na]+,576.1663；found 576.1662.
【实施例17】N-乙基-5,6-双(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17q)的制备
Figure BDA0001960300280000221
制备方法如实施例2，产物为黄色固体，产率78％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(dd,J＝15.1,8.6Hz,4H),6.87(dd,J＝15.9,7.8Hz,4H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),5.42(d,J＝5.5Hz,1H),5.33(d,J＝4.1Hz,1H),4.36–4.23(m,2H),3.85–3.71(m,2H),3.44(ddd,J＝12.8,8.5,4.4Hz,1H),3.10(dt,J＝11.0,5.5Hz,2H),2.98–2.79(m,4H),2.31–2.19(m,1H),2.15–2.08(m,1H),1.73(dt,J＝11.2,5.6Hz,4H),1.53(d,J＝4.8Hz,2H),1.03(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ157.69,157.24,140.79,137.46,131.96,130.41,129.21,128.38,124.31,123.55,115.72,115.40,114.72,84.61,82.57,64.70,60.92,56.78,54.16,46.24,24.48,23.04,19.98,14.07.HRMS(ESI)calcdfor C33H38N2O6S[M+Na]+,613.2343；found 613.2348.
【实施例18】7-(4-(N-乙基-5,6-双(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰氨基)苯氧基)庚酸(17r)的制备
Figure BDA0001960300280000231
制备方法如实施例2，产物为黄色固体，产率73％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.33–7.24(m,2H),7.24–7.17(m,4H),6.85(dt,J＝13.8,7.0Hz,4H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),5.48(s,1H),5.33(d,J＝3.9Hz,1H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),3.78(q,J＝7.0Hz,2H),3.48(dd,J＝8.3,4.4Hz,1H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),2.20(dt,J＝11.7,4.4Hz,1H),2.08(dd,J＝4.0,1.7Hz,1H),1.77(dd,J＝14.0,6.4Hz,2H),1.66–1.60(m,2H),1.53–1.48(m,2H),1.43(d,J＝6.7Hz,2H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ174.00,158.50,157.38,157.24,140.90,137.51,131.54,130.62,129.57,129.11,128.51,124.40,123.76,115.64,115.44,114.55,84.42,82.70,67.76,61.33,46.41,33.27,30.39,28.92,28.66,25.59,24.70,14.05.HRMS(ESI)calcd for C33H37NO8S[M+Na]+,630.2132；found630.2135.
【实施例19】8-(4-(N-乙基-5,6-双(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰氨基)苯氧基)辛酸(17s)的制备
Figure BDA0001960300280000232
制备方法如实施例2，产物为黄色固体，产率70％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.26(dd,J＝12.0,8.4Hz,2H),7.24–7.18(m,4H),6.85(dd,J＝11.1,8.8Hz,4H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),5.48(s,1H),5.33(d,J＝3.9Hz,1H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),3.78(q,J＝7.0Hz,2H),3.48(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),2.31(t,J＝7.4Hz,2H),2.20(dt,J＝11.7,4.4Hz,1H),2.10–2.06(m,1H),1.81–1.74(m,2H),1.65–1.59(m,2H),1.50(d,J＝7.0Hz,2H),1.40(d,J＝3.6Hz,4H),1.03(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ174.11,158.52,157.29,140.90,137.50,131.53,130.62,129.10,128.51,124.38,115.68,115.48,114.56,84.42,82.70,67.83,61.35,46.42,33.35,30.40,28.88,25.73,24.72,14.06.HRMS(ESI)calcd for C34H39NO8S[M+Na]+,644.2289；found 644.2287.
【实施例20】11-(4-(N-乙基-5,6-双(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰氨基)苯氧基)十一烷酸(17t)的制备
Figure BDA0001960300280000241
制备方法如实施例2，产物为黄色固体，产率74％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.28(dd,J＝21.5,9.6Hz,2H),7.25–7.18(m,4H),6.91–6.82(m,4H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),5.48(s,1H),5.33(d,J＝4.1Hz,1H),3.98(t,J＝6.4Hz,3H),3.78(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H),3.48(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.24–2.17(m,1H),2.07(s,1H),1.80–1.74(m,2H),1.63–1.57(m,2H),1.48(s,2H),1.34(s,10H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(101MHz,Acetone-d6)δ173.99,158.52,157.28,140.90,137.52,131.54,130.61,129.09,128.51,124.40,123.76,115.67,115.47,114.54,84.42,82.70,67.85,61.37,46.41,33.35,30.40,29.29,29.09,28.96,25.87,24.78,14.05.HRMS(ESI)calcd forC37H45NO8S[M+Na]+,686.2758；found 686.2760.
【实施例21】不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的抗肿瘤活性实验
MCF-7细胞在含10％胎牛血清的有酚红DMEM液体培养基中培养。细胞密度至80％～90％时，消化细胞，并用含10％胎牛血清的无酚红DMEM培养基将细胞悬浮液铺至96孔细胞培养板中。待细胞完全贴壁后，弃去原培养液，每孔加入100μl新鲜的用含10％胎牛血清的DMEM培养基配制的化合物溶液，化合物浓度梯度为：1×10-7M,1×10-6M,1×10-5M,5×10- 5M,1×10-4M。药物处理培养3至5天后，取出培养板，每孔加入20μL 5mg/mL MTT工作液，置于37℃、5％CO2培养箱中孵育4小时。之后吸去每孔液体，然后每孔加入100μL二甲亚砜(DMSO)，放在微量搅拌器上震荡10～15分钟使结晶物充分溶解。在酶标仪上读板，选取490nm处波长为主波长，630nm处波长为参照波长，分析实验结果，并计算出IC50。
这类新型含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物体外实验表明，化合物17g对MCF-7细胞的抑制活性强于同类型的其它化合物，其抑制活性见表1。
表1本发明合成的代表性目标化合物17a-17t的MCF-7细胞增值抑制活性结果
化合物 对MCF-7细胞生长的影响(IC<sub>50</sub>[μM])
17a 33.6
17b 17
17c 16.8
17d 8.4
17e 6.1
17f 3.0
17g 2.8
17h 15.2
17i 12.9
17j 34.6
17k 27.4
17l 10.3
17m 15.9
17n 40.3
17o 14.3
17p 32.3
17q 5.4
17r >50
17s 24.9
17t 18.4
4-OHT 20.3
【实施例22】不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的蛋白降解活性实验
将细胞与DMSO或化合物(10μM)一起孵育20小时。提取全蛋白质并通过蛋白质印迹分析ERα蛋白质水平。使用8％SDS-PAGE凝胶电泳分离来自细胞裂解物的蛋白质。然后将凝胶电印迹到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜上，用5％脱脂乳封闭，与兔抗ERα抗体(1：1000，CST)和小鼠抗β-actin抗体(1：10000，ABclonal Technology)一起孵育，4℃过夜。用含0.1％吐温-20的TBS洗涤膜，5分钟3次。然后将膜与山羊抗兔二抗一起室温孵育1小时，用含0.1％吐温-20的TBS洗涤膜，10分钟3次。暗室显影。
如图1所示，合成的含碱性侧链的化合物17d，17e和17g都具有很好ER降解活性，并且化合物17d和17e与氟维司群活性相当。
上述实验结果表明：合成的化合物大多数都具有很好抗乳腺癌细胞活性和ER蛋白降解活性，例如化合物17g(IC50＝2.8μM)的抗乳腺癌细胞活性是上市药物他莫昔芬的7倍左右，化合物17d、17e具有与氟维司群相当的蛋白降解活性。

Claims (5)

1.一类含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有以下通式I或II所示的结构：
Figure FDA0002491237110000011
其中，
R1为CH2CH3、CH2CF3、Me；
R2为H、4-OCH3、4-Cl、4-CH3；
SC为
Figure FDA0002491237110000012
(n＝6或10)；
所述化合物具体为：
6-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17b)；
N-(4-氯苯基)-6-(4-(2,3-二羟基丙氧基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17c)；
6-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17d)；
5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17e)；
5-(4-羟基苯基)-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-(对甲苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17f)；
5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17g)；
5-(4-羟基苯基)-N-甲基-N-苯基-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17h)；
N-乙基-5-(4-羟基苯基)-N-苯基-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17i)；
11-(4-(6-(N-乙基-N-苯基氨磺酰基)-3-(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)十一烷酸(17l)；
7-(4-(3-(4-羟基苯基)-6-(N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)庚酸(17m)；
11-(4-(3-(4-羟基苯基)-6-(N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)-7-氧桥双环[2.2.1]-2-庚烯)苯氧基)十一烷酸(17o)；
N-乙基-5,6-双(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(17q)；
11-(4-(N-乙基-5,6-双(4-羟基苯基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰氨基)苯氧基)十一烷酸(17t)。
2.权利要求1所述的含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗乳腺癌药物中的应用。
3.权利要求1所述的含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其药学上可接受的盐在在制备降解雌激素受体的药物中的应用。
4.一种抗乳腺癌药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的助剂。
5.一种降解雌激素受体的药物组合物，包含权利要求1所述的含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的助剂。
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