CN114181193B - 一种阿魏酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种阿魏酸衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114181193B CN114181193B CN202111517751.7A CN202111517751A CN114181193B CN 114181193 B CN114181193 B CN 114181193B CN 202111517751 A CN202111517751 A CN 202111517751A CN 114181193 B CN114181193 B CN 114181193B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ferulic acid
- acid derivative
- salt
- derivative according
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿魏酸衍生物及其制备方法和应用,属于药物研究技术领域。其通过酰氯化阿魏酸,然后与丝氨酸衍生物与硫辛酸缩合产物进一步酯化缩合,制得目标阿魏酸衍生物。其中,使用的硫辛酸能消除加速老化与致病的自由基;硫辛酸兼具脂溶性与水溶性的特性,因此可以在全身通行无阻,到达任何一个细胞部位,提供人体全面效能;同时本发明采用丝氨酸作为阿魏酸与硫辛酸的链接部分,通过利用丝氨酸的手性结构,使得化合物具有更好的靶向性,同时体内降解后丝氨酸为安全性物质,在体内具有更好的安全性,制备得到的阿魏酸衍生物其具有良好的肾炎疗效、活性高、对其他器官毒性低、成药性良好等特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物研究技术领域,具体而言,涉及一种阿魏酸衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病患者常常会并发糖尿病肾病(DN),该病是一种常见的微血管并发症,极易损害患者的肾功能,造成糖尿病肾小球硬化。如果没有采取及时有效的治疗,会导致患者出现持续性蛋白尿症状,进而发展成为肾功能衰竭,是糖尿病患者的主要死因。
阿魏酸普遍存在于当归、川芎、蜂胶、升麻等多种中药材中,具有抗炎,止痛,抗血栓形成,抗肿瘤,抗自由基以及调节人体免疫功能的作用。近年来,开展了阿魏酸盐及其衍生物的研究,合成了一系列盐及其衍生物,通过观察其药理和临床作用,发现这些化合物具有各自的药理和临床作用。如阿魏酸与无机碱(如NaOH)、有机碱(如哌嗪、川芎嗪)等形成盐,得到了阿魏酸钠、阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪等盐类修饰物。其中,阿魏酸钠已在临床上用于动脉粥样硬化、冠心病,脑血管病,糖尿病肾病、神经病变、视网膜病、心血管疾病,亦可用于偏头痛、血管性头痛的治疗。阿魏酸哌嗪盐:又名保肾康片,临床用于抗凝血,抑制血小板聚集,扩张微血管,增加冠脉流量,解除血管痉挛,用于脑梗塞及各种原因引起的肾小球疾病,如肾炎、肾病综合征、及早期尿毒症。
目前,临床尚未研究出一种有效的治疗方法,因此急需一种有效的阿魏酸衍生物的药物来改善患者的临床症状,控制疾病病情进一步发展。
鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种阿魏酸衍生物及其制备方法和应用。
本发明是这样实现的:
本发明提供一种式VI所示的阿魏酸衍生物,或者其几何异构体、基于手性碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体、代谢物、多晶型、溶剂化物或药学上可接受的盐,其中,式VI所示的阿魏酸衍生物的结构式如下:
其中,R为烷氧基。
本发明还提供一种上述的化合物的合成方法,合成路线如下:
本发明还提供一种包含上述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供一种包含上述化合物或药物组合物在制备预防和/或治疗肾脏疾病的药物中的应用。
本发明还提供一种包含上述化合物或药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病肾病的药物中的应用。
本发明还提供一种包含上述化合物或药物组合物在制备预防和/或治疗肾脏氧化应激及炎症时受到损伤的药物中的应用。
本发明还提供一种包含上述化合物或药物组合物在制备预防和/或治疗肾纤维化的药物中的应用。
本发明具有以下有益效果:
本发明提供了一种阿魏酸衍生物及其制备方法和应用。其通过酰氯化阿魏酸,然后与丝氨酸衍生物与硫辛酸缩合产物进一步酯化缩合,制得目标阿魏酸衍生物。其中,使用的硫辛酸能消除加速老化与致病的自由基;硫辛酸兼具脂溶性与水溶性的特性,因此可以在全身通行无阻,到达任何一个细胞部位,提供人体全面效能;同时本发明采用丝氨酸作为阿魏酸与硫辛酸的链接部分,通过利用丝氨酸的手性结构,使得化合物具有更好的靶向性,同时体内降解后丝氨酸为安全性物质,在体内具有更好的安全性,制备得到的阿魏酸衍生物其具有良好的肾炎疗效、活性高、对其他器官毒性低、成药性良好等特点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,应当理解,以下附图仅示出了本发明的某些实施例,因此不应被看作是对范围的限定,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为化合物VI对大鼠肾小球系膜细胞HBYZ-1细胞ROS水平的影响(与低糖组相比,**p<0.01;与高糖组相比,##p<0.01);
图2为化合物VI对人肾小球系膜细胞HMC细胞ROS水平的影响(与低糖组相比,**p<0.01;与高糖组相比,##p<0.01);
图3为化合物VI对大鼠肾小球系膜细胞HBYZ-1细胞MCP-1水平的影响(与低糖组相比,**p<0.01;与高糖组相比,#p<0.05,##p<0.01);
图4为化合物VI对人肾小球系膜细胞HMC细胞MCP-1水平的影响(与低糖组相比,**p<0.01;与高糖组相比,#p<0.05,##p<0.01);
图5为化合物VI对高糖培养的大鼠和人肾小球系膜细胞IV型胶原表达的影响(200×)。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明的目的之一是,提供一种阿魏酸衍生物。
本发明的目的之二是,提供一种阿魏酸衍生物的制备方法。
本发明的目的之三是,提供该化合物的应用。
第一方面,本发明实施例提供一种式VI所示的阿魏酸衍生物,或者其几何异构体、基于手性碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体、代谢物、多晶型、溶剂化物或药学上可接受的盐,其中,式VI所示的阿魏酸衍生物的结构式如下:
化合物VI;
其中,R为烷氧基。
优选地,R为:(1)—OCH3;(2)—OC2H5;(3)—OC3H8;(4)—OC4H11。
当R为甲氧基时,该化合物为:(2S)-2-(5-(1,2-二硫杂戊烷-3-基)戊酰胺基)-3-甲氧基-3-氧丙基(E)-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧苯基)丙烯酸酯;
当R为乙氧基时,该化合物为:(2S)-2-(5-(1,2-二硫杂戊烷-3-基)戊酰胺基)-3-乙氧基-3-氧丙基(E)-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧苯基)丙烯酸酯;
当R为丙氧基时,该化合物为:(2S)-2-(5-(1,2-二硫杂戊烷-3-基)戊酰胺基)-3-丙氧基-3-氧丙基(E)-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧苯基)丙烯酸酯;
当R为丁氧基时,该化合物为:(2S)-2-(5-(1,2-二硫杂戊烷-3-基)戊酰胺基)-3-丁氧基-3-氧丙基(E)-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧苯基)丙烯酸酯。
在可选的实施方式中,本发明中的“阿魏酸衍生物盐”,为只要是与本发明的阿魏酸衍生物形成的盐、且药理学上可接受的盐即可,没有特别限定,可以是:无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐、酸性氨基酸盐、碱性氨基酸盐等种。
作为无机酸盐的优选例子,可以是:盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等,优选盐酸盐、硫酸盐;
作为有机酸盐的优选例子,可以是:醋酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
作为无机碱盐的优选例子,可以是:钠盐、钾盐等碱金属盐;钙盐、镁盐等碱土类金属盐;铝盐、铵盐等,特别优选为钠盐;
作为有机碱盐的优选例子,可以是:二乙基胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、N,N,-二苄基乙二胺盐等;
作为酸性氨基酸盐的优选例子,可以列举例如:天冬氨酸盐、谷氨酸盐等;
作为碱性氨基酸盐的优选例子,可以列举例如:精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等;优选谷氨酸盐、精氨酸盐。
本发明中,为了方便,化合物的结构式有时表示一定的异构体。本发明中,包含化合物的结构上产生的所有几何异构体、基于手性碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等异构体及异构体混合物,并不限定于为了方便而记载的式子,可以为任一种异构体,也可以为混合物。因此,在本发明的化合物中,可以存在分子内具有手性碳原子的光学活性体及外消旋体,本发明中没有限定,均可以含有。另外,有时也存在多晶型,但同样没有限定,任一种晶型可以为单一的,也可以为晶型混合物。另外,本发明的化合物在体内分解而产生的代谢物也包括在本发明的范围内。
第二方面,本发明实施例还提供一种上述阿魏酸衍生物的制备方法,反应路线如下所示:
以上的阿魏酸衍生的合成包括三个步骤,第一步缩合:化合物I的酰胺化反应,得到化合物III,第二步酰化:化合物IV的酰氯化反应,得到化合物V;第三步缩合:化合物V的酯化反应,得到化合物VI。具体的:
酰胺化反应制备化合物III,是让反应物丝氨酸衍生物在碱催化下于溶剂中与硫辛酸反应。碱例如包括无机碱,如氢氧化钠、氢氧化钾等;碱性无机盐,如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等;一般的有机叔胺,N-甲基哌啶、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等;金属氨基化物,如氨基化钠等;金属醇盐,如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。尤其优选的碱为N,N-二异丙基乙胺。每摩尔化合物使用大约碱的当量为0.9至10.0,优选为1.0至3.0当量的碱。
反应优选在惰性溶剂中进行。所述惰性溶剂为卤代烃、二氯甲烷、氯仿等;醚,如甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃等;烃类,如甲苯、环己烷、己烷、正庚烷等;酰胺,如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等;酯类,如乙酸乙酯等;或这些溶剂的适当的混合物;
优选为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺。
缩合反应中缩合剂可以使用EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)、HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐)等其中的一种或者多种组合,反应时间一般为0.5小时至12小时,优选为0.5小时至6小时。反应温度一般为-20至120℃,优选为-10至60℃。反应得到的化合物III是以粗产物的形式存在的。但是如果有必要的情况下,采用常规方法可以将其从反应混合物中分离,例如通过重结晶法、蒸馏法或色谱法可以方便的精制纯化。
酰氯化反应制备化合物V,是让反应物阿魏酸衍生物在催化剂作用下于溶剂中与酰化试剂反应。催化剂例如包括DMF(N,N-二甲基甲酰胺)等;酰化试剂,如氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、乙酰氯、硫酰氯、五氯化磷等中的一种或多种组合。每摩尔化合物使用大约酰化试剂的当量为0.9至10.0,优选为1.0至3.0当量的酰化试剂。反应在惰性溶剂中进行为好。作为溶剂,优选卤代烃,如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等;醚,如甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、二恶烷、1,2-二甲氧基乙烷等;烃类,如苯、甲苯、环己烷、己烷、正庚烷等;酰胺,如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等;酯类,如乙酸甲酯、乙酸乙酯等;腈类,如乙腈、丙腈等;亚砜,如二甲基亚砜等;或这些溶剂的适当的混合物。反应时间一般为0.5小时至12小时,优选为0.5小时至6小时。反应温度一般为-20至120℃,优先为-10至80℃。反应得到的中间体化合物III可以用在下一步反应中,它是存在于反应混合物中或是以粗产物的形式存在的。但是如果有必要的情况下,采用常规方法可以将其从反应混合物中分离,例如通过重结晶法、蒸馏法或色谱法可以方便的精制纯化。
酯化反应制备化合物VI,是让乙酰化的阿魏酸酰氯在碱催化下于溶剂中与丝氨酸硫辛酸缩合产物反应。碱包括无机碱,如氢氧化钠、氢氧化钾等;碱性无机盐,如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等;有机芳胺碱,如吡啶、N,N-二甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺;一般的有机叔胺,N-甲基哌啶、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺、环己基二甲胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等;金属醇盐,如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。尤其优选的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和吡啶。每摩尔化合物使用大约碱的当量为0.9至10.0,优选为1.0至3.0当量的碱。反应在反应惰性溶剂中进行为好。
溶剂优选例如卤代烃,如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等;醚,如甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、二恶烷、1,2-二甲氧基乙烷等;烃类,如苯、甲苯、环己烷、己烷、正庚烷等;酰胺,如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等;酯类,如乙酸甲酯、乙酸乙酯等;腈类,如乙腈、丙腈等;亚砜,如二甲基亚砜等;或这些溶剂的适当的混合物。缩合反应还可以使用EDCI、HBTU、HOBt等其中的一种或者多种组合,反应时间一般为0.5小时至12小时,优选为0.5小时至6小时。反应温度一般为-20至130℃,优先为-10至40℃。反应得到的化合物VI以粗产物的形式存在于反应混合物中。但是如果有必要的情况下,采用常规方法可以将其从反应混合物中分离,例如通过重结晶法、蒸馏法或色谱法可以方便的精制纯化。
上述反应步骤中在所得产物为游离化合物的情况下,可按本身已知的方法将其转化为盐的形式。在所得产物为盐的情况下,可按常规方法将其转化为游离化合物或其他盐。所得化合物I可按已知的方法从反应混合物中分离并精制,例如溶剂转移法、浓缩发、溶剂萃取法、重结晶法、结晶法或色谱法。
第三方面,本发明实施例还提供了一种包含上述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在可选的实施方式中,这种药物的剂型为口服制剂、注射剂、栓剂、吸入剂等。
在可选的实施方式中,也可制备成胶囊、片剂、颗粒剂、丸剂、分散粉末、煎膏剂、悬浮剂、糖浆剂、凝胶剂、气雾剂、贴剂或脂质体等。
第四方面,本发明实施例还提供一种包含上述化合物或药物组合物在制备预防和/或治疗肾脏疾病的药物中的用途。上述化合物或药物组合物可降低尿蛋白、尿素氮和肌酐水平。
第五方面,本发明实施例还提供一种包含上述化合物或药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病肾病的药物中的用途。
第六方面,本发明实施例还提供一种包含上述化合物或药物组合物在制备预防和/或治疗肾脏氧化应激及炎症时受到损伤的药物中的用途。
第七方面,本发明实施例还提供一种包含上述化合物或药物组合物在制备预防和/或治疗肾纤维化的药物中的用途。
本发明实施例所提供的阿魏酸衍生物、制备方法和应用,具有以下的优点:
1、硫辛酸(alpha lipoic acid)是一种存在于线粒体的辅酶,类似维他命,能消除加速老化与致病的自由基;硫辛酸兼具脂溶性与水溶性的特性,因此可以在全身通行无阻,到达任何一个细胞部位,提供人体全面效能;同时本发明采用丝氨酸作为阿魏酸与硫辛酸的链接部分,通过利用丝氨酸的手性结构,使得化合物具有更好的靶向性,同时体内降解后丝氨酸为安全性物质,在体内具有更好的安全性;
2、本发明的化合物VI在肾脏疾病中能起到很好的抗炎作用,在首过效应中,由于其脂溶性较好,能够通过被动扩散快速进入细胞,在细胞内被一系列酶代谢释放出活性结构;使得该化合物在肾脏中富集并具有很高的活性,因此,本发明的化合物VI可用作治疗或预防肾脏疾病;
3、采用本发明制备的阿魏酸衍生物进行的动物试验表明,其可以调节局部炎症生长因子,有利于保护患者的肾脏,有效预防、延缓肾小球硬化病变,改善病情;同时,转化生长因子(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)水平显著降低。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
下述实施例是为了举例说明本发明的特定优选的实施方案,并不是为了限制本发明的保护范围。
本文所用各种缩写定义如下:
室温:一般至约10℃至30℃的温度。
Hz:赫兹
CDCl3:氘代氯仿
d6-DMSO:d6-二甲基亚砜
D2O:重水
NMR:质子核磁共振谱
Ac2O:乙酸酐
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DMAP:4-二甲氨基吡啶
DCC:N,N’-二环己基碳二亚胺
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺
EDCI:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)
HBTU:O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt:1-羟基苯并三唑
TMS:三甲基硅基
石油醚:指60至90℃沸程的石油醚。
所有实施例中,TLC为硅胶HSGF254板,元素分析采用Elementar Vario EL III型元素分析仪,质谱采用AGILENT 1100LC/MS质谱仪,1H-NMR采用BRUKER AV-500型核磁共振仪,熔点采用YRT-3熔点仪,HPLC采用戴安系统。
实施例1
(1)化合物(IIIa):(5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酰基)-L-丝氨酸甲酯的制备:
向250ml单口瓶中依次加入10g硫辛酸、7.5g L-丝氨酸甲酯盐酸盐、10.2g EDCI和7.2g HOBt。加入50ml DMF,搅拌均匀。室温下滴加16ml DIPEA,溶液变黄色透明。维持室温,反应4h。TLC监测(石油醚:乙酸乙酯=2:1,碘显色),发现硫辛酸反应完后停止反应。将反应液倒入300ml纯化水中,用乙酸乙酯萃取(150ml*3次)。合并乙酸乙酯相,用饱和氯化钠溶液除水(100ml*3次),无水硫酸钠干燥4h。干燥完后,减压除去乙酸乙酯,得到油状黄色的对接物粗品约15g,收率100.6%。
HPLC纯度:95.7%;ESI-MS(m/z):
308.09841[M+H]+、330.08026[M+Na]+。
1HNMR(500MHz,d6-DMSO),δ:
1.3672(m,2H,CH2),1.5434(m,3H,CH2),1.6791(m,1H,CH2),
1.8759(m,1H,CH),2.1712(m,2H,CH2),2.4201(m,1H,CH2),
3.1308(m,1H,CH2),3.2129(m,1H,CH2),3.6063(m,1H,CH2),
3.6804(s,3H,CH3),3.6275(m,1H,CH2),4.3476(m,1H,CH),
5.0037(m,1H,CH),5.7623(d,1H,OH),8.1060(d,1H,NH);
(2)化合物(V):乙酰阿魏酰氯的制备
向250ml单口瓶中加入10g乙酰阿魏酸,80ml甲苯。冰浴下缓慢加入16ml氯化亚砜,滴加3滴DMF。反应液升温至70℃,逐渐变澄清。反应液澄清后,维持温度反应2h。反应完成后,减压除去反应液中的甲苯和过量的氯化亚砜,得到淡黄色的乙酰阿魏酰氯约10.1g,收率约92.8%。
ESI-MS(m/z):255.4[M+H]+;HPLC纯度:94.9%。
(3)化合物(VIa)的制备:(2S)-2-(5-(1,2-二硫杂戊烷-3-基)戊酰胺基)-3-甲氧基-3-氧丙基(E)-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧苯基)丙烯酸酯的制备:
向250ml单口瓶中加入10g乙酰阿魏酰氯、12g的化合物(IIIa)和480mg的DMAP。加入100ml二氯甲烷,搅拌均匀。冰浴下,缓慢加入13ml DIPEA,反应液变黄。撤去冰浴,室温下反应4h。TLC检测到乙酰阿魏酰氯反应完后,停止反应。向反应液中加入200ml纯化水萃取。水相再用二氯甲烷萃取(100ml*2次)。合并二氯甲烷相,用饱和氯化钠溶液除水(100ml*3次),无水硫酸钠干燥4h。干燥完后,减压除去二氯甲烷,得黄色的产物粗品约20g,收率96.9%。
ESI-MS(m/z):526.15632[M+H]+;HPLC纯度:91.4%。
1HNMR(500MHz,d6-DMSO),δ:
1.343(m,2H,CH2),1.518(m,2H,CH2),
1.646(m,2H,CH2),1.815(m,1H,CH),2.160(m,2H,CH2),2.265(s,3H,CH3),
3.077(m,2H,CH2),3.572(m,2H,CH2),3.675(s,3H,CH3),
3.834(s,3H,CH3),4.368(m,2H,CH2),4.699(m,1H,CH),
6.649(d,1H,H-C=CH),7.144(d,1H,CH,芳基氢),7.290(d,1H,CH,芳基氢),
7.508(d,1H,CH,芳基氢),7.641(d,1H,H-C=CH),8.409(d,1H,NH);
元素分析C、H、N含量的实际测定值为:C:54.72%、H:5.79%、N:2.57%,理论值为:以C24H31NO8S2计算C:54.84%、H:5.94%、N:2.66%。
实施例2
化合物(VIb)的制备:第(1)步酰胺化反应中以相同摩尔量的L-丝氨酸乙酯盐酸盐替代L-丝氨酸甲酯盐酸盐,其余工艺同实施例1,制得化合物VIb:(2S)-2-(5-(1,2-二硫杂戊烷-3-基)戊酰胺基)-3-乙氧基-3-氧丙基(E)-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧苯基)丙烯酸酯。
实施例3
化合物(VIc)的制备:第(1)步酰胺化反应中以相同摩尔量的L-丝氨酸丙酯盐酸盐替代L-丝氨酸甲酯盐酸盐,其余工艺同实施例1,制得化合物VIc:(2S)-2-(5-(1,2-二硫杂戊烷-3-基)戊酰胺基)-3-丙氧基-3-氧丙基(E)-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧苯基)丙烯酸酯。
实施例4
化合物(VId)的制备:第(1)步酰胺化反应中以相同摩尔量的L-丝氨酸丁酯盐酸盐替代L-丝氨酸甲酯盐酸盐,其余工艺同实施例1,制得化合物VId:(2S)-2-(5-(1,2-二硫杂戊烷-3-基)戊酰胺基)-3-丁氧基-3-氧丙基(E)-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧苯基)丙烯酸酯。
以下以实施例1中的化合物(VIa)性能测试为例进行说明:
1、化合物VIa对高糖培养的大鼠和人肾小球系膜细胞ROS水平的影响(氧化应激)
采用流式细胞仪检测细胞中ROS水平,考察化合物VIa-VId在1~40μM范围对高糖所致细胞ROS水平的影响。
试验方法:
(1)、取对数生长期细胞胰酶消化,重悬计数,后按0.4×106cells/ml的密度,铺板至6cm dish中,每株细胞铺5个皿。其中一个皿用低糖培养基培养,另外四个用高糖培养基培养,孵育过夜。
(2)、待细胞贴壁后,分别换液,其中(1)低糖组(使用DMEM低糖培养基);(2)高糖组(使用DMEM高糖培养基,25mM葡萄糖);(3)高糖+VIa低剂量组,1μM(4)高糖+VIa中剂量组,10μM;(5)高糖+VIa高剂量组,40μM,作用48h后收集各组细胞培养液,进行相关指标检测。
(3)、取药物处理后的细胞,倾去培养基,加0.25%胰酶37℃消化5min,加入预冷的PBS终止消化,制成细胞悬液,800g离心5-10min收集细胞。用PBS洗涤1-2次,离心收集细胞沉淀物,再加入500μLPBS重悬。
(4)、加入DCFH-DA荧光探针致使终浓度为1μM,于37℃孵育30min。
(5)、荧光检测:将孵育好的细胞上流式细胞仪进行荧光强度检测,检测最佳激发波长为488nm,最佳发射波长为525nm。也可按照FITC检测条件检测。
(6)、流式细胞仪操作结束后,将结果通过flow jo软件进行平均荧光强度计算。
试验结果显示:高糖对大鼠肾小球系膜细胞(HBZY-1细胞)中ROS生成有显著的促进作用(P<0.01),化合物VIa在1-40μM范围均可显著抑制高糖所致的ROS产生,在1μM时即有显著差异(P<0.01)(详见图1)。
高糖对人肾小球系膜细胞(HMC细胞)中ROS生成有显著的促进作用(P<0.01),化合物VIa在1-40μM范围均可显著抑制高糖所致的ROS产生,在1μM时即有显著差异(P<0.01)(详见图2);化合物对两株细胞的影响基本一致。
2、化合物VIa对高糖培养的大鼠和人肾小球系膜细胞MCP-1水平的影响(抗炎)
通过Elisa试剂盒检测细胞中MCP-1水平,考察化合物VIa在1-40μM范围对高糖所致细胞MCP-1水平的影响。
试验方法:
(1)、取对数生长期细胞胰酶消化,重悬计数,后按0.4×106cells/ml的密度,铺板至6cm dish中,每株细胞铺5个皿。其中一个皿用低糖培养基培养,另外四个用高糖培养基培养,孵育过夜。
(2)、待细胞贴壁后,分别换液,其中(1)低糖组(使用DMEM低糖培养基);(2)高糖组(使用DMEM高糖培养基,25mM葡萄糖);(3)高糖+VIa低剂量组,1μM(4)高糖+VIa中剂量组,10μM;(5)高糖+VIa高剂量组,40μM,作用48h后收集各组细胞培养液,进行相关指标检测。
(3)、检测之前请将所有的试剂、样本平衡至室温。测定步骤简述如下:
(4)、浸泡酶标板:加入1×洗液静置浸泡30秒。为了获得理想的实验结果浸泡是必须的。弃掉洗液之后,在吸水纸上将微孔板拍干。
(5)、加标准品:标准品孔加入100μl 2倍倍比稀释的标准品。空白孔加入100μl标准品稀释液(血清/血浆样本)或培养基(细胞培养上清样本)。
(6)、加样本:样本孔加入100μl细胞培养上清。
(7)、加检测抗体:每孔加入50μl稀释的检测抗体。加样过程在15分钟内完成。
(8)、孵育:使用封板膜封板。300转/分钟振荡,室温孵育2小时。洗板。
(9)、加酶孵育:每孔加入100μl稀释的辣根过氧化物酶标记的链霉亲和素。
(10)、孵育:使用新的封板膜封板。300转/分钟振荡,室温孵育45分钟。洗板。
(11)、加底物显色:每孔加入100μl显色底物TMB,避光,室温孵育5-30分钟。
(12)、加终止液:每孔加入100μl终止液。颜色由蓝色变为黄色。请轻轻叩击板框,充分混匀。
(13)、检测读数:在30分钟之内,使用酶标仪进行双波长检测,测定450nm最大吸收波长和570nm或630nm参考波长下的OD值。校准后的OD值为450nm的测定值减去570nm或630nm的测定值。仅使用450nm测定会导致OD值偏高,并且准确度降低。
试验结果显示:高糖对大鼠(P<0.01)和人(P<0.01)肾小球系膜细胞中MCP-1的产生均有显著的促进作用,而化合物VIa在1-40μM范围均可显著下调高糖所致的MCP-1的产生,化合物对两株细胞的影响基本一致(图3和图4)。
3、化合物VIa对高糖培养的大鼠和人肾小球系膜细胞IV型胶原表达的影响(抗纤维化)
通过细胞免疫组化(IHC)方法考察化合物VIa对2株细胞IV型胶原表达的影响。
试验方法:
(1)、取对数生长期细胞胰酶消化,重悬计数,后按0.4×106cells/ml的密度,铺板至6cm dish中,每株细胞铺5个皿。其中一个皿用低糖培养基培养,另外四个用高糖培养基培养,孵育过夜。
(2)、待细胞贴壁后,分别换液,其中(1)低糖组(使用DMEM低糖培养基);(2)高糖组(使用DMEM高糖培养基,25mM葡萄糖);(3)高糖+VIa低剂量组,1μM;(4)高糖+VIa中剂量组,10μM;(5)高糖+VIa高剂量组,40μM,作用48h后收集各组细胞培养液,进行相关指标检测。
(3)、取药物处理后的细胞,离心去掉培养基,PBS洗涤3遍,加入预冷的RIPA细胞裂解液,冰上裂3-5min后,移液器吸头刮取细胞,BCA进行总蛋白并定量。总蛋白经10%SDS-PAGE电泳分离后,冰浴转膜转移至PVDF膜上,室温下5%脱脂牛奶封闭1h,加入稀释很好的一抗4℃过夜,TBST洗膜3次后,加入辣根过氧化物酶标记的二抗,室温孵育2h,再TBST洗膜3次,通过ECL试剂盒进行显影检测。GAPDH为内参蛋白。
试验结果:如图5所示,化合物VIa在1-40μM范围内随着药物浓度增加,IV型胶原的表达有下降的趋势,提示化合物可能影响胶原的合成。
4、测试化合物VIa与阿魏酸和阿魏酸哌嗪对肾病和肾损伤的治疗效果:
试验方法:
(1)、造模:选择尾静脉注射4+2mg/kg阿霉素诱导的大鼠急性肾损伤模型,模型信息如以下表1:
表1
造模药物 | 造模给药途径 | 造模给药剂量 | 给药容积 | 浓度 |
阿霉素 | 静注 | 4mg/kg,间隔1周,2mg/kg | 0.5ml/100g | 0.8mg/ml,0.4mg/ml |
(2)、试验组别设置为正常对照组、模型组、VIa低剂量组、VIa高剂量组、阿魏酸哌嗪组、阿魏酸组,分组及编号情况如以下表2:
表2
组别 | 给药途径 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) |
正常对照组 | 灌胃 | — | 6 |
模型组 | 灌胃 | — | 6 |
VIa低剂量组 | 灌胃 | 25 | 8 |
VIa高剂量组 | 灌胃 | 50 | 8 |
阿魏酸哌嗪组 | 灌胃 | 50 | 8 |
阿魏酸组 | 灌胃 | 50 | 8 |
(3)、监测各组大鼠的体重,结果见表3;
表3
注:与正常对照组比较,*p<0.05%,**p<0.01%,***p<0.001%;与模型组比较,#p<0.05%。
从表3来看,正常对照组,体重持续增长,无异常;模型组,自W1始体重显著降低,显著低于正常对照组,一直持续至研究结束;Ⅵa低剂量组(25mg/kg):从W1始体重增长较缓,W6之后体重有增长加快的趋势,直至研究结束,但与模型组比较各时间点均无显著性差异;Ⅵa高剂量组(50mg/kg):从W1始体重增长较缓,W3之后体重有增长加快的趋势,W6/W7均显著高于模型组;阿魏酸哌嗪组(50mg/kg):从W2始体重增长较缓,W5之后体重有增长加快的趋势,W7显著高于模型组;阿魏酸组(50mg/kg):从W2始体重显著降低,显著低于正常对照组,一直持续至研究结束,与模型组比较各时间点均无显著性差异。
结论:Ⅵa对阿霉素诱导的大鼠急性肾损伤模型体重下降具有明显的改善作用,其效果优于阿魏酸哌嗪与阿魏酸。
同时监测各组大鼠的摄食量,结果见表4;
表4
组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(n) | 平均摄食量(g) |
正常对照组 | — | 6 | 24.2±2.1 |
模型组 | - | 6 | 19.6±2.3*** |
Ⅵa低剂量组 | 25 | 8 | 20.8±1.5*** |
Ⅵa高剂量组 | 50 | 8 | 22.0±1.5**## |
阿魏酸哌嗪组 | 50 | 8 | 21.2±1.4***# |
阿魏酸组 | 50 | 8 | 20.8±1.3*** |
注:与正常对照组比较,**p<0.01,***p<0.001;与模型组比较,#p<0.05。
从表4来看,模型组平均摄食量显著低于正常对照组;Ⅵa低剂量组(25mg/kg):与模型组比较,有增加的趋势,但无显著差异;Ⅵa高剂量组(50mg/kg):显著高于模型组(##p<0.01);阿魏酸哌嗪组(50mg/kg):显著高于模型组(#p<0.05);阿魏酸组(50mg/kg):与模型组比较,无显著差异。
结论:Ⅵa对阿霉素诱导的大鼠急性肾损伤模型摄食量下降具有明显的改善作用,其效果优于阿魏酸哌嗪与阿魏酸。
收集造模前一天及最后一次给药后24h尿液,检测尿蛋白浓度,并计算24h尿蛋白:24h尿蛋白=蛋白浓度×尿量,结果见表5,各组大鼠24h尿蛋白含量(g)(均值±SD);
表5
注:与正常对照组比较,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001。
从表5来看,造模前(W-1),各组大鼠的24h尿蛋白含量均无显著差异;给药第7周(W7)模型组显著高于正常对照组(***p<0.001)。Ⅵa低剂量组(25mg/kg):与模型组比较,显著降低(###p<0.001);Ⅵa高剂量组(50mg/kg):与模型组比较,显著降低(###p<0.001),且有一定的剂量依赖性;阿魏酸哌嗪组(50mg/kg):与模型组比较,显著降低(##P<0.01);阿魏酸组(50mg/kg):与模型组比较,显著降低(#P<0.05)。
结论:Ⅵa对阿霉素诱导的大鼠急性肾损伤模型24小时尿蛋白升高具有明显的改善作用,其效果优于阿魏酸哌嗪与阿魏酸。
最后一次给药后,对大鼠腹主动脉取血,测定血清中血肌酐和尿素氮的浓度,结果见表6;
表6
注:与正常对照组比较,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001。
从表6来看,与正常对照组比较,模型组血肌酐、血尿毒素浓度显著升高(p<0.001);Ⅵa低、高剂量组血肌酐与血尿素氮与模型组比较,均明显下降(p<0.001或p<0.001);且呈明显的剂量依赖关系;阿魏酸哌嗪组及阿魏酸组血肌酐与血尿素氮与模型组比较,均明显下降(p<0.05或p<0.001)。
结论:Ⅵa对阿霉素诱导的大鼠急性肾损伤模型血肌酐及血尿素氮升高具有明显的改善作用,其效果优于阿魏酸哌嗪与阿魏酸。
试验结束后,解剖存活大鼠,观察主要脏器心、肝、脾、肺、肾并记录异常情况,计算相应脏器指数:脏器指数=(脏器重量/体重)×100%,结果见表7。
表7
注:与正常对照组比较,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001。
从表7来看:除心脏指数外,模型组大鼠的各脏器指数、肺脏指数、脾脏指数、肾脏指数均显著高于正常对照组(p<0.01或p<0.001);Ⅵa低剂量组(25mg/kg):与模型组比较,显著降低肝脏指数(##p<0.01)和肾脏指数(#P<0.05);Ⅵa高剂量组(50mg/kg):与模型组比较,显著降低肝脏指数(###p<0.001)、肺脏指数(##p<0.01)、脾脏指数(##p<0.01)、肾脏指数(##p<0.01);阿魏酸哌嗪组(50mg/kg):与模型组比较,显著降低肝脏指数(##p<0.01)、肺脏指数(##p<0.01)、脾脏指数(##p<0.01)、肾脏指数(##p<0.01);阿魏酸组(50mg/kg):与模型组比较,显著降低肝脏指数(#P<0.05)、肾脏指数(#P<0.05)。
结论:Ⅵa对阿霉素诱导的大鼠急性肾损伤模型肝、肺、脾、肾脏器指数具有明显的改善作用,其效果优于阿魏酸哌嗪与阿魏酸。
以上Ⅵa化合物的积极作用已经在针对许多疾病和病症的多种这样的分析和模型中被证实。本领域技术人员可以根据本文所指导容易地确定本发明实施例提供的式VI所示的化合物具有相似的性能。
综上,本发明实施例提供了一种阿魏酸衍生物及其制备方法和应用,其通过酰氯化阿魏酸,然后与丝氨酸衍生物与硫辛酸缩合产物进一步酯化缩合,制得目标阿魏酸衍生物。其中,使用的硫辛酸能消除加速老化与致病的自由基;硫辛酸兼具脂溶性与水溶性的特性,因此可以在全身通行无阻,到达任何一个细胞部位,提供人体全面效能;同时本发明采用丝氨酸作为阿魏酸与硫辛酸的链接部分,通过利用丝氨酸的手性结构,使得化合物具有更好的靶向性,同时体内降解后丝氨酸为安全性物质,在体内具有更好的安全性,制备得到的阿魏酸衍生物其具有良好的肾炎疗效、活性高、对其他器官毒性低、成药性良好等特点。
以上仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (14)
2.根据权利要求1所述的阿魏酸衍生物,其特征在于,所述药学上可接受的盐包括无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的阿魏酸衍生物,其特征在于,所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的阿魏酸衍生物,其特征在于,所述有机酸盐选自醋酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、精氨酸盐、赖氨酸盐和鸟氨酸盐中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的阿魏酸衍生物,其特征在于,所述无机碱盐选自碱金属盐、碱土类金属盐、铝盐和铵盐中的一种或几种。
6.根据权利要求2所述的阿魏酸衍生物,其特征在于,所述有机碱盐选自二乙基胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐和N,N,-二苄基乙二胺盐中的一种或几种。
8.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包含根据权利要求1-6中任一项所述的阿魏酸衍生物以及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的剂型为口服制剂、注射剂、栓剂、吸入剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的剂型为胶囊、片剂、颗粒剂、丸剂、分散粉末、煎膏剂、悬浮剂、糖浆剂、凝胶剂、气雾剂、贴剂或脂质体。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的阿魏酸衍生物或权利要求8-10中任一项所述的包含阿魏酸衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肾脏疾病的药物中的应用。
12.根据权利要求1-6中任一项所述的阿魏酸衍生物或权利要求8-10中任一项所述的包含阿魏酸衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病肾病的药物中的应用。
13.根据权利要求1-6中任一项所述的阿魏酸衍生物或权利要求8-10中任一项所述的包含阿魏酸衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肾脏氧化应激及炎症时受到损伤的药物中的应用。
14.根据权利要求1-6中任一项所述的阿魏酸衍生物或权利要求8-10中任一项所述的包含阿魏酸衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肾纤维化的药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111517751.7A CN114181193B (zh) | 2021-12-10 | 2021-12-10 | 一种阿魏酸衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111517751.7A CN114181193B (zh) | 2021-12-10 | 2021-12-10 | 一种阿魏酸衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114181193A CN114181193A (zh) | 2022-03-15 |
CN114181193B true CN114181193B (zh) | 2023-02-24 |
Family
ID=80543445
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111517751.7A Active CN114181193B (zh) | 2021-12-10 | 2021-12-10 | 一种阿魏酸衍生物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114181193B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20100099411A (ko) * | 2009-03-03 | 2010-09-13 | 한밭대학교 산학협력단 | 신규 리포익산/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 및 그의 용도 |
CN104958287A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-10-07 | 四川大学 | 一种阿魏酸衍生物作为神经保护药物的用途 |
-
2021
- 2021-12-10 CN CN202111517751.7A patent/CN114181193B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20100099411A (ko) * | 2009-03-03 | 2010-09-13 | 한밭대학교 산학협력단 | 신규 리포익산/폴리페놀 컨쥬게이트 화합물 및 그의 용도 |
CN104958287A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-10-07 | 四川大学 | 一种阿魏酸衍生物作为神经保护药物的用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Synthesis of Selective Butyrylcholinesterase Inhibitors Coupled between α-Lipoic Acid and Polyphenols by Using 2-(Piperazin-1-yl)ethanol Linker;Go Heum Yeun等;《Bulletin of the Korean Chemical Society》;20131231;第34卷(第4期);第1025-1029页 * |
氧化应激在糖尿病肾病中的作用及抗氧化治疗研究进展;郝军荣等;《神经药理学报》;20200430;第10卷(第2期);第33-38页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114181193A (zh) | 2022-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2257821T3 (es) | Derivados del acido cannabinol-11-oico utiles como agentes antiinflamatorios y analgesicos. | |
CN106661061B (zh) | 一种芳基丙酸类化合物及其制药用途 | |
TW201436790A (zh) | 經氘取代之反丁烯二酸酯衍生物類 | |
EP2199295A1 (en) | Compounds with 7-member cycle and the pharmaceutical use thereof for preventing and treating diabetes and metabolism syndrome | |
KR102431920B1 (ko) | 디아릴메탄 구조를 함유하는 카르복실산 urat1 억제제, 그 제조 방법 및 용도 | |
EP3348548A1 (en) | Nitric oxide-releasing prodrug molecule | |
CN109942595B (zh) | 含有不同功能性侧链结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其制备与应用 | |
CN105085383B (zh) | 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
EP2809661B1 (en) | Novel morpholinyl derivatives useful as mogat-2 inhibitors | |
US11021454B2 (en) | Type of aryl benzofuran amidated derivative and medical use thereof | |
PT1369419E (pt) | Composto de n-fenilarilsulfonamida, fármaco contendo o composto como ingrediente activo, produtos intermédios para a produção do composto e processos para a produção do composto | |
JP4814789B2 (ja) | 6−ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩からなる医薬組成物 | |
WO2019218864A1 (zh) | 一种2-(α羟基戊基)苯甲酸的有机胺酯衍生物药物 | |
CN114181193B (zh) | 一种阿魏酸衍生物及其制备方法和应用 | |
PT1448544E (pt) | ''benzopiranos substituídos como agonistas selectivos de receptor-beta de estrogénio'' | |
TW201335177A (zh) | 甾醇類衍生物及其製備方法與應用 | |
JPS60105668A (ja) | ベンゾ〔a〕フエノチアジン類およびその水素化誘導体類 | |
CN112243437A (zh) | 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途 | |
KR102660247B1 (ko) | 4-(나프탈렌-1-일)-4h-1, 2, 4-트리아졸계 화합물의 결정 형태, 염 형태 및 이의 제조방법 | |
CN110183459A (zh) | α-倒捻子素衍生物及其制备方法和应用 | |
CN109206469B (zh) | 甘草次酸衍生物及其制备方法和用途 | |
US4946963A (en) | Compounds for the control of hyperlipidemia using N-substituted isoxazolidine-3,5-diones | |
JP3471778B2 (ja) | 三環性縮合複素環化合物、その製造方法および用途 | |
CN108840871A (zh) | 具有抗肿瘤活性的13-羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物及其制备方法 | |
CN115124531A (zh) | 一类4-氮杂色胺酮芳香硫醚衍生物、制备方法及应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |