JP4814789B2 - 6−ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩からなる医薬組成物 - Google Patents
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Description
また、尿酸産生を抑制するためのキサンチンオキシダーゼ阻害剤としては、ピラゾロトリアジン誘導体を用いるもの(特許文献9参照)、3−フェニルピラゾール化合物を用いるもの(特許文献10参照)、1−フェニルピラゾール化合物を用いるもの(特許文献11参照)、バラ科の多年草植物のセイヨウナツユキソウ(一般名:シモツケソウ、Filipendula ulmaria)や、それから単離されたケルセチン−4’−配糖体及びケルセチン−3−配糖体を用いるもの(特許文献12及び13参照)、2−フェニルチアゾール誘導体を用いるもの(特許文献14参照)、ドコウジュ、セキコウジュ、ナギナタコウジュ、レモンバーム、ローズマリー、スペアミント、ペパーミント、ウインターサボリ、キンマ及びフクマンギから選ばれた植物体及び/又は該植物体の抽出物を用いるもの(特許文献15参照)などが報告されている。
さらに、新しいタイプの高尿酸血症の治療剤として、チアゾリジンジオン化合物などのインスリン抵抗性改善物質を用いるもの(特許文献16参照)、炭素数20のモノエン酸及び/又はその誘導体、並びに炭素数22のモノエン酸及び/又はその誘導体を有効成分として含有する高尿酸性疾患予防治療剤に関するもの(特許文献17参照)、イチョウ葉抽出物を有効成分とする尿酸値低下剤に関するもの(特許文献18参照)、コンドロイチン硫酸タンパク複合体を有効成分として含有する、高尿酸血症治療又は予防用組成物に関するもの(特許文献19参照)なども報告されている。
これらの中で、新規のキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関しては、国内および国外において既にいくつかが開発段階に入っているが、尿酸排他促進剤に関しては世界的にみても開発される動きは見られず、高尿酸血症患者のQOL向上のために、副作用の少ない新たな尿酸排泄促進剤の開発が求められている。
また、ベンズブロマロン、ベンザロン、ベンズイオダロンなどのベンゾフラン誘導体を服用中の患者において、重篤な肝障害が報告されるようになり、これらに共通の代謝産物が肝障害発現に関与している可能性が指摘されてきた。特にベンザロンはベンズイオダロン及びベンズブロマロンの脱ハロゲン体であることから、ベンザロン自体が肝障害を引き起こす可能性も未だ完全に否定されていない。
このように、ベンズブロマロン、ベンザロン、ベンズイオダロンなどのベンゾフラン誘導体の代謝産物や、その副作用について多くの研究がなされてきたが、重篤な肝障害を引き起こすことなく、安全性が高く、かつ尿酸排泄促進作用の強い高尿酸血症の治療、予防剤の開発は未だなされていないのが現状である。
そこで、本発明者らは、ベンズブロマロンの第一層の代謝産物である6−ヒドロキシベンズブロマロンに着目した。仮にこの物質が尿酸排泄促進活性を有しているならば、ベンズブロマロンの第一層の反応における未知の毒性代謝物の産生を抑制することができ、副作用の少ない安全性の高い尿酸排泄促進剤を開発することが可能となると考え、6−ヒドロキシベンズブロマロンの生理活性を検討したところ、従来注目されていなかった6−ヒドロキシベンズブロマロンに腎臓における尿酸の取り込みの強い抑制作用があること、及びアロプリノールの代謝産物であるオキシプリノールと同様なキサンチンオキシダーゼ阻害作用があることを見出し、本発明に至った。
本発明は、6−ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩を含有してなる尿酸排泄促進剤に関する。また、本発明は、6−ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩を含有してなるキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関する。さらに、本発明は、6−ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩を含有してなる、腎臓における尿酸の取り込み抑制剤に関する。
本発明は、高尿酸血症又は高尿酸血症に起因する疾患の治療・予防のための医薬組成物の製造のための、6−ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩の使用に関する。
また、本発明は、高尿酸血症又は高尿酸血症に起因する疾患の患者に、有効量の6−ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物を投与することからなる高尿酸血症又は高尿酸血症に起因する疾患の治療又は予防方法に関する。
さらに、本発明は、2−エチル−6−ヒドロキシ−3−(p−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ベンゾフラン(これらの水酸基は必要により保護されていてもよい。)を、ブロム化剤を用いてブロム化し、次いで水酸基の保護基を脱保護することからなる6−ヒドロキシ−ベンズブロマロンを製造する方法に関する。
原料となる2−エチル−6−ヒドロキシ−3−(p−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ベンゾフランは、必要により水酸基が保護されている2−エチル−6−ヒドロキシ−ベンゾフランと、p−ヒドロキシ−安息香酸の酸ハロゲン化物などの反応性誘導体とを反応させて製造することができる。この際の原料となる2−エチル−6−ヒドロキシ−ベンゾフランは、必要により水酸基が保護されている2−アセチル−6−ヒドロキシ−ベンゾフランのカルボニル基を還元して製造することができる。
本発明の医薬組成物中に含有される6−ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩の量は、広範囲に選択されるが、通常は組成物全体の1〜80重量%、10〜70重量%程度とすることができる。
本発明の腎臓における尿酸の取り込み抑制剤は、より詳細には、腎臓における尿酸の取り込みに関与している尿酸特異的トランスポーターであるURAT1(Atsushi, E., et al., Nature, 417(6887), 447-452 (2002))による取り込みの抑制が挙げられる。
本発明者らは、6−ヒドロキシベンズブロマロン、及び従来から高尿酸血症の治療剤として使用されているベンズブロマロンの、腎臓における尿酸の取り込みに関与している尿酸特異的トランスポーターであるURAT1(Atsushi, E., et al., Nature, 417(6887), 447-452 (2002))に対する作用を検討した。
MDCK細胞にURAT1のcDNAを導入し、安定発現細胞(MDCK−URAT1)を作出した。この細胞を用いて、100μMの[14C]尿酸を含有するダルベッコ修飾PBS液に種々の濃度の6−ヒドロキシベンズブロマロン又はベンズブロマロンを含む溶液を加えて後、液体シンチレーションカウンターで細胞内に取り込まれた[14C]尿酸のdpmをカウントした。それぞれ3回実験を行い、IC50の値をプロフィット(profit)で解析した。
6−ヒドロキシベンズブロマロン、及びベンズブロマロンの結果をそれぞれ図1及び図2にグラフで示す。図1及び図2の縦軸は尿酸の取り込み量(pmol/mgタンパク質/分)を示し、横軸はそれぞれの濃度(μM)を示す。図1の場合のIC50の値は0.13μMであり、図2に場合のIC50の値は0.031μMであった。
3回の実験の結果、6−ヒドロキシベンズブロマロン及びベンズブロマロンはいずれも濃度依存的に尿酸の取り込みを抑制し、3回の実験の結果、6−ヒドロキシベンズブロマロンのIC50の値は0.20±0.06μMであり、ベンズブロマロンのIC50の値は0.0345±0.003μMであった。このことは、6−ヒドロキシベンズブロマロンは、ベンズブロマロンと同様に濃度依存的に尿酸の取り込みを抑制し、尿酸排泄促進作用を有していることを明らかにするものである。そして、その強さはベンズブロマロンの約1/6であるが、かなり強い尿酸排泄促進作用を有していることがわかった。
血漿についての結果を図3に、尿についての6−ヒドロキシベンズブロマロンの結果を図4にそれぞれ示す。図3の縦軸は血漿中の濃度(ng/mL)を示し、横軸は時間(時間)を示す。図3中の点線でのバツ印(×)は6−ヒドロキシベンズブロマロンの場合を示し、白三角印(△)はベンズブロマロンの場合を示す。図4の縦軸は尿中の濃度(ng/mL)を示し、横軸は時間(時間)を示す。
この結果、血漿中のベンズブロマロンの濃度は、投与後速やかに上昇した後、徐々に減少して投与48時間後には消失した。一方、6−ヒドロキシベンズブロマロンはより長く血漿中に存在し、投与72時間後においても平均約110ng/mLが検出され、AUCもベンズブロマロンに比べて2倍以上高い値を示した。尿中にはベンズブロマロンはほとんど検出されなかったのに対して、6−ヒドロキシベンズブロマロンは投与72時間後においても平均約170ng/mLが認められた。
また、ベンズブロマロンのヒト臨床薬物動態試験の結果、ベンズブロマロンを単回経口投与した健康成人男性において、尿中にはベンズブロマロンはほとんど認められず、一方、投与72時間後まで、尿中に高い濃度の6‐ヒドロキシベンズブロマロンが検出された。
さらに、6−ヒドロキシベンズブロマロンがキサンチンオキシダーゼを阻害することが明らかとなったことから、6‐ヒドロキシベンズブロマロンは尿酸産生促進型の病態に対しても有効であることが示された。
(1)2−エチル−6−メトキシベンゾフランの調製
2−アセチル−6−メトキシベンゾフラン(3.30g、17.3mmol)のジエチレングリコール溶液にヒドラジン(4.11g、69.4mmol、〜55%、オルドリッチ)を添加した。この混合物を190℃まで加熱し、10分間撹拌した。常温まで冷却後、水酸化カリウム(2.92g、52.1mmol)を添加し、120℃〜130℃にて6時間撹拌した。その後、その反応液を水に投入し、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留した油分をHPLC(シリカゲル、CHCl3)にて精製し、目的の生成物(2.98g、16.9mmol、97%)を得た。
2−エチル−6−メトキシベンゾフラン(2.76g、15.6mmol)及びp−アニソイルクロライド(3.48g、20.3mmol)の乾燥二硫化炭素(20ml)溶液を氷冷し、これに、塩化スズ(IV)(5.25g、20.3mmol)を撹拌下に滴下した。この混合物を5〜10℃で3時間撹拌し、水に投入した。有機層を希塩酸と水とで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をHPLC(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=2:8)にて精製し、淡黄色油状の目的の生成物(2.98g、9.60mmol、58%)を得た。
3−(p−アニソイル)−2−エチル−6−メトキシベンゾフラン(2.39g、7.7mmol)及びエタンチオールナトリウム塩(971mg、11.5mmol)のジメチルホルムアミド溶液を80℃にて4時間撹拌した。この反応をNH4Cl溶液を用いて終了させ、クロロホルムで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、Ma2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。その残留物をHPLC(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=2:8)にて精製し、目的の生成物(2.28g、7.70mmol、100%)を得た。
N−ブロモサクシンイミド(12.0g、67.5mmol)のジクロルメタン溶液にジメチルフィド(5.0ml、68mmol)を氷と食塩の浴の冷却下に、添加した。10分間撹拌後、2−エチル−3−(p−ヒドロキシベンゾイル)−6−メトキシベンゾフラン(2.00g、6.75mmol)のジクロルメタン溶液を同温度で添加した。この混合物を常温で15時間撹拌した。この反応液に水を添加し、有機層を単離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。その残留物をHPLC(クロロホルム)にて精製し、目的の生成物(1.70g、3.74mmol、55%)を得た。
AlCl3(2.346mg、17.6mmol)にエタンチオール7mlを氷浴下に滴下した。この溶液を6−メトキシベンズブロマロン(1.70g、3.74mmol)のジクロルメタン溶液(35ml)に添加した。同温度で10分間撹拌後、水を添加し、1N HCl溶液を添加した。その有機層を単離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を食塩水にて洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をHPLC(シリカゲル、CHCl3:MeOH=30:1)にて精製し、イソプロピルエーテルから再結晶し、目的の生成物1.00g(2.35mmol、63%)を得た。
得られた6−ヒドロキシベンズブロマロンの純度は、HPLCにより99.8%であった。このものの1H−NMR(300MHz、重クロロホルム)のチャートを図5に添付する。
このMDCK−URAT1を5%仔牛胎児血清及び400μg/mLのゲネチシン(geneticin)を含む最小必須培地(minimal essential medium)で培養し、24穴のディッシュの1穴当たり105個の細胞を植え込んで2日培養した。その後、ダルベッコ修飾PBS(Dulbecco modified PBS)液で洗い、その後ダルベッコ修飾PBS液中で10分間プレインキュベートした。
その後、100μMの[14C]尿酸を含有するダルベッコ修飾PBS液に種々の濃度の6−ヒドロキシベンズブロマロン又はベンズブロマロンを含む溶液を加えて、37℃で2分間インキュベートした。その後、ダルベッコ修飾PBS液で3回洗浄後、0.1NのNaOHで細胞を回収した。そして、シンチレーションカクテル(scintillation cocktail)を加えて、液体シンチレーションカウンターで細胞内に取り込まれた[14C]尿酸のdpmをカウントした。IC50の値はプロフィット(profit)で解析した。
結果を図1及び図2に示す。3回の実験の結果、6−ヒドロキシベンズブロマロン及びベンズブロマロンはいずれも濃度依存的に尿酸の取り込みを抑制し、3回の実験の結果、6−ヒドロキシベンズブロマロンのIC50の値は0.20±0.06μMであり、ベンズブロマロンのIC50の値は0.0345±0.003μMであった。
この結果、6−ヒドロキシベンズブロマロンのIC50の値は68μM、オキシプリノールのIC50の値は13μMであった。
結果を図3及び図4に示す。
ベンズブロマロン及び6−ヒドロキシベンズブロマロンを、それぞれ100mg/kgの用量でラットに単回投与した結果、ベンズブロマロンのCmax、及びAUC0−24hrは、それぞれ90.19μg/mL、886.56μg・hr/mLであったのに対して、6−ヒドロキシベンズブロマロンのCmax、及びAUC0−24hrは、それぞれ34.55μg/mL、290.80μg・hr/mLであった。
この結果、6−ヒドロキシベンズブロマロンは、ベンズブロマロンと同様に経口投与により良好に消化管から血中に吸収されることがわかった。したがって、6−ヒドロキシベンズブロマロンは経口投与後、血中に吸収された後、尿中に排泄され、近位尿細管上皮細胞の管腔側膜に存在するURAT1を阻害し、尿酸の再吸収を阻害すると考えられる。
ベンズブロマロン及び6−ヒドロキシベンズブロマロンをそれぞれ100mg/kg/dayの用量でラットに14日間投与した結果、ベンズブロマロン投与群では肝臓重量の増加(13.59g)が認められ、一方、6−ヒドロキシベンズブロマロン投与群では薬物投与による肝臓重量の増加は認められなかった(9.90g)。なお、正常対照群の肝重量は、9.43gであった。
上記の結果から、6−ヒドロキシベンズブロマロンは、ベンズブロマロンよりも肝臓に対する影響が少ないものであることがわかった。
OAT4(有機アニオントランスポータ)は近位尿細管管腔側膜に存在し、尿酸などの有機アニオンを細胞内に取り込む有機アニオントランスポーターであり、その代表的な基質として硫酸エステロン(estrone sulfate)が知られている。そこで、OAT4を発現しているS2細胞を用いて、ベンズブロマロン及び6−ヒドロキシベンズブロマロンの、OAT4による硫酸エステロン(estrone sulfate)の取り込みの阻害作用を実験した。ベンズブロマロン及び6−ヒドロキシベンズブロマロンが、それぞれ0.01μmol/L、0.1μmol/L、1μmol/L、及び30μmol/L存在下における3H−硫酸エステロン(estrone sulfate)(50nmol/L)の取り込み量を測定した。この結果を図6に、なにも存在しないときの3H−硫酸エステロン(estrone sulfate)の取り込み量(control)を、100%としたときの相対値として示した。
この結果、OAT4における、3H−硫酸エステロン(estrone sulfate)の取り込みを6−ヒドロキシベンズブロマロンは用量に相関して阻害し、そのIC50は3.2μmol/Lであった。また、ベンズブロマロンのそれは、5.4μmol/Lであった。
この様に6−ヒドロキシベンズブロマロンはOAT4における基質の取り込みに対して阻害作用を有していることから、生体中の6−ヒドロキシベンズブロマロンはOAT4による尿酸の再吸収を阻害し、尿酸の排泄を促進するものと考えられる。
OAT3(有機アニオントランスポータ)は近位尿細管基底側(血管側)膜に存在し、尿酸などの有機アニオンを細胞内に取り込む有機アニオントランスポーターであり、その代表的な基質として硫酸エステロン(estrone sulfate)が知られている。そこで、実施例7と同様にして、OAT3を発現しているS2細胞を用いて、ベンズブロマロン及び6−ヒドロキシベンズブロマロンの、OAT3による硫酸エステロン(estrone sulfate)の取り込みの阻害作用を実験した。ベンズブロマロン及び6−ヒドロキシベンズブロマロンが、それぞれ0.01μmol/L、0.1μmol/L、1μmol/L、及び30μmol/L存在下における3H−硫酸エステロン(estrone sulfate)(50nmol/L)の取り込み量を測定した。この結果を図7に、なにも存在しないときの3H−硫酸エステロン(estrone sulfate)の取り込み量(control)を、100%としたときの相対値として示した。
この結果、OAT3による3H−硫酸エステロン(estrone sulfate)の取り込みを6−ヒドロキシベンズブロマロンは用量に相関して阻害し、そのIC50値は0.3μmol/Lであった。また、ベンズブロマロンのそれは、0.7μmol/Lであった。
この様に6−ヒドロキシベンズブロマロンはOAT3における基質の取り込みに対して阻害作用を有している。
したがって、血中の6−ヒドロキシベンズブロマロンの一部は、OAT3によってOAT3の基質と競合して、近位尿細管上皮細胞内に取り込まれ、細胞内部からURATを阻害し、尿酸の再吸収を阻害すると考えられる。
Claims (6)
- 6−ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩、及び製薬上許容される担体を含有してなる、高尿酸血症又は高尿酸血症に起因する疾患の治療・予防のための医薬組成物。
- 医薬組成物が、痛風の治療・予防剤である請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、尿酸排泄促進剤である請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、キサンチンオキシダーゼ阻害剤である請求項1に記載の医薬組成物。
- 6−ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩を含有してなる、腎臓における尿酸の取り込み抑制剤。
- 腎臓における尿酸の取り込みが、尿酸特異的トランスポーターであるURAT1による取り込みである請求項5に記載の抑制剤。
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