JP5844376B2 - 強力な尿酸トランスポーター阻害剤の開発:それらの尿酸排泄効果のために設計された化合物 - Google Patents
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Description
腎臓は細胞外液量の調節、酸塩基と電解質バランスの維持などの恒常性機能を含むいくつかの目的を果たす重要な臓器で、代謝物の排泄には不可欠である。腎臓は尿酸分泌/再吸収に重要な役割を果たす。腎臓トランスポータータンパク質の異常(すなわち、機能変化)は痛風など様々な疾患に関与する。ヒトでは、プリンヌクレオチド、ヌクレオシド、及び塩基(すなわちアデニン、イノシン、及びグアニン)キサンチンを経由して(尿酸1、図1)尿酸に代謝される。
Williams、2008)致命的かもしれない。別の薬剤、フェブキソスタット4は非プリン型のキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるが、心血管系合併症を伴うことが知られている。プロベネシド5、スルフィンピラゾン6とベンズブロマロン7は尿酸排泄薬であり、それらは、1つ又は複数のトランスポータータンパク質(辛ら、2011)を介した再吸収を阻害することにより尿酸の腎排泄を増加させる。
Firestein、2008)を制御することに主要な役割を果たしている。尿酸は、ネフロンに沿って再吸収と分泌される。ヒトでは、管腔側表面(図3)に、ヒト尿酸トランスポーター1(SLC22A12 hURATl)、有機アニオントランスポーター10(URAT2 hOATIO)、電位依存性のヒト有機アニオントランスポーター1とも呼ばれるナトリウム依存リン酸トランスポーター4(NPT4、hOATvl; SLC17A3)が存在する(辛ら、2011; 榎本ら、2002; Roch-Ramel and Guisan、1999; Mountら、2006)。したがって、これらのトランスポーターは尿と接触している。
Pharmacology, Appleton & Lang, Norwalk, Conn. (6. sup. th Ed. 1995)にて示されている。いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、被験動物に投与することができる。至適な試料は、細胞、細胞集団、組織又は生物を含む。特定の実施形態において、被験体はヒトなどの哺乳動物である。化合物は、in vitro又はin vivoで投与することができる。
本発明は以下の合成方法により更に例示され得る。しかしながら、これらの実施例は単に例示の目的のために含まれるに過ぎず、特に断らない限り、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではないと理解されるであろう。
ベンズアルデヒド、クロロアセトン、シリカゲル(70〜230メッシュ)、ジエチレングリコール(DEG)、ヒドラジン(55%水溶液)、水酸化カリウム(KOH)、無水硫酸マグネシウム(Mg2SO4)、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)、二硫化炭素(CS2)、p−アニソイルクロリド、m−アニソイルクロリド、3,5−ジメトキシベンゾイルクロリド、スズ(IV)クロリド、濃塩酸(HCl)、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)、塩化ナトリウム(NaCl)、2−ヒドロキシ−5−メトキシベンズアルデヒド、2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(o−ジバニリン)、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド、2−ヒドロキシベンズアルデヒド、1,2−ジメチル−1H−ベンゾインドール、4−フルオロベンゾイルクロリド、4−シアノベンゾイルクロリド、3−クロロ−4−メトキシ安息香酸、3−ブロモ−4−メトキシ-安息香酸、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、臭素(Br2)、塩化アンモニウム(NH4Cl)、3−ヨード−4−メトキシ安息香酸、3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ安息香酸、塩化チオニル(SOCl2)、3,5−ジメチル−4−メトキシ-安息香酸、3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ安息香酸、ヨードメタン、ベンゾイルクロリド−d5、ナトリウム=エタンチオラート(NaSEt)及びギ酸を、Sigma-Aldrich Chemical Company(セントルイス、MO)から購入した。アセトン、ヘキサン類(Hex)、酢酸エチル(EtoAc)、ベンゼン、トルエン、炭酸カリウム(K2CO3)、ジメチルホルムアミド(DMF)、塩化メチレン(DCM)、水酸化ナトリウム(NaOH)、HPLCグレードのメタノール(MeOH)、HPLCグレードのアセトニトリル(ACN)、イソプロパノール、酢酸(AA)及びHPLCグレードの水(H2O)を、Fisher Scientific(ピッツバーグ、PA)より購入した。化合物:3−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド、3−フルオロ−p−アニス酸、2−ブチルベンゾフラン及び5−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドを、TCI America(シカゴ、IL)から購入した。NMR溶媒:CDCl3、DMSO−d6及びD2Oを、Sigma-Aldrich社又はCambridge Isotope Laboratories, Inc.(アンドーバー、MA)のどちらかから購入した。反応は、シリカゲルIB2−F薄層クロマトグラフィー(TLC)プレートによりモニターしたが、それはJ.T.Baker(フィリップス、NJ)から購入した。
2−エチル−ベンゾフラン:l−(ベンゾフラン−2−イル)エタノン(10A):K2C03(13.6g)を、攪拌棒(SB)を挿入した丸底フラスコ(RBF;250mL)に加える。無水アセトン(140mL)で希釈し、ベンズアルデヒド(10.0g;81.9mmol)を滴下(2−3min)しながら内容物を攪拌した。次に、クロロアセトン(8.75g;94.6mmol)を加えた(2−3min)。還流凝縮器を取り付け、内容物を加熱還流した(6h)。内容物を雰囲気温度まで冷却し、ブフナー漏斗で濾過した。その後、固形物をアセトン(2×50mL)ですすいだ。濾過水を、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(2:1;Hex:EtOAc)により精製し、淡黄色固形物を得た(12.3g;59.9mmol;収率91%). 1H-NMR (400 MHz) CDCl3: 2-7.70 (d, 1H), 7.59-7.57 (d, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.33-7.29 (t, 1H), 2.61 (s, 3H); 13C-NMR
(100 MHz) CDCl3: 188.7, 155.7, 152.7, 128.4, 127.1, 124.0, 123.4,
113.2, 112.5, 26.6。同様の手法を用いて、以下の類似体を用意した:l−(5−メトキシベンゾフラン−2−イル)エタノン(10B):(収率85%)。1H-NMR (400 MHz) CDCl3: 7.47-7.43 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 188.6, 156.6, 153.3, 150.9, 127.6, 118.5, 113.5,
113.2, 103.9, 55.8, 26.4。l−(6−メトキシベンゾフラン−2−イル)エタノン(10C):(収率83%)。1H-NMR (400 MHz) CDCl3: 7.56-7.54 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95-6.92 (d, 1H), 3.87 (s, 3H),
2.56 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 187.9, 161.2, 157.3, 152.3, 123.7, 120.3, 114.4, 113.9, 95.6, 55.7, 26.2。l−(7−メトキシベンゾフラン−2−イル)エタノン(10D):(収率91%)。1H-NMR (400 MHz) CDCl3: 7.48 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.95-6.94 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.63 (s, 3H);
13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 188.8, 153.0, 146.1, 145.3,
128.7, 124.6, 115.1, 112.8, 109.4, 56.1, 26.7。
1.34-1.32 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 161.1, 154.8,
129.1, 123.2, 122.5, 120.3, 110.8, 101.1, 21.9, 12.0。同様の手法を用いて、以下の類似体を用意した:2−エチル−5−メトキシベンゾフラン(11B):(収率68%).1H-NMR (400 MHz) CDCl3: 7.35-7.32 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82-6.80 (dd, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.79-2.75 (q, 2H), 1.33-1.27 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 160.2, 157.3, 155.6, 122.4, 120.3, 111.1, 100.7, 95.9, 55.8, 21.9, 12.1。2−エチル−6−メトキシベンゾフラン(11C):(収率90%).1H-NMR (400 MHz) CDCl3: 7.32-7.29 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83-6.80 (dd, 1H), 6.32 (1H), 3.83 (s, 3H),
2.79-2.75 (q, 2H), 1.35-1.29 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 162.0, 155.8, 149.7, 129.7, 111.4, 111.1, 103.3, 101.1, 56.0, 22.0, 12.0。2−エチル−7−メトキシベンゾフラン(11D):(収率91%).1H-NMR (400 MHz) CDCl3: 7.12-7.08 (m, 2H), 6.74-6.72 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.83-2.81 (q, 2H), 1.35-1.31 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 161.3, 145.0, 143.8, 130.7,
123.2, 112.9, 105.4, 101.5, 56.0, 21.9, 12.1。
6.99-6.94 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.94-2.88 (q, 2H), 1.35-1.29 (t, 3H); 13C-NMR
(100 MHz) CDCl3: 190.6, 165.5, 163.6, 153.7, 132.0, 131.8, 127.3,
124.3, 123.5, 121.4, 116.3, 113.8, 111.0, 55.6, 21.8, 12.5. LC/MS-MS: 281.1 →
135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 66, CE = 29, CXP = 8, tR =
4.73 min。
exchangeable in D2O), 7.80-7.78 (d, 2H), 7.49-7.47 (d, 1H),
7.43-7.41 (d, 1H), 7.30-7.26 (t, 1H), 7.22-7.18 (t, 1H), 6.98-6.94 (d, 2H),
2.95-2.89 (q, 2H), 1.36-1.32 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3:
192.1, 165.9, 161.5, 153.6, 132.2, 130.9, 129.0, 124.4, 123.5, 121.1, 116.1,
115.6, 111.0, 21.8, 12.2. LC/MS-MS: 267.0 → 121.2 m/z; GS1 and GS2 at
20, DP = 46, CE = 29, CXP = 6, tR = 4.31 min。
exchangeable in D2O), 7.91 (s, 2H), 7.66-7.64 (d, 1H), 7.43-7.41 (d,
1H), 7.36-7.33 (t, 1H), 7.29-7.27 (d, 1H), 2.83-2.77 (q, 2H), 1.28-1.24 (t,
3H); 13C-NMR (100 MHz) DMSO-d6: 187.5, 165.8, 156.1, 153.5, 133.7,132.3, 126.9, 125.2, 124.3, 121.2, 115.6, 112.2, 111.7, 21.84, 12.4. LC/MS-MS: 424.9 → 278.8 m/z; GS1 and GS2 at 20, DP = 96, CE = 37,
CXP = 16, tR = 4.65 min。あるいは、NBSが臭素化剤として使用される。RBF/SB(50mL)にて、DCM(9.0mL)に含まれているNBS(0.200g,1.13mmol)を、−10℃(氷塩水冷却槽)10minにてDMF(0.33mL)で希釈した。次に、DCM(1mL)に含まれている13(0.150g,0.563mmol)を加えた。反応混合物をRTまで温め、攪拌した(17h)。反応混合物をクエンチし(水;5mL)、DCM(30mL)で希釈した。有機相を水で洗い(4回;それぞれ10mL)、次いで、塩水にて洗った。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー(Hex:EtOAc;4:1)にて2回精製し、白色固形物として7を得た(192mg,0.460mmol,82%)。
7.86-7.82 (d, 2H), 7.36-7.34 (d, 1H), 6.97-6.93 (m, 3H), 6.88-6.85 (dd, 1H),
3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.87-2.79 (q, 2H), 1.32-1.28 (t, 3H); 13C-NMR
(100 MHz) CDCl3: 190.7, 166.1, 163.5, 156.4, 148.7, 131.9, 131.7,
127.9, 116.5, 113.7, 113.0, 111.4, 104.0, 55.9, 55.6, 22.1, 12.4. LC/MS-MS:
311.1 → 135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 46, CE = 29, CXP = 8, tR
= 4.64 min。15:淡黄色油(702mg;2.26mmol;収率7%)1H-NMR (400 MHz) CDCl3: 7.84-7.81 (d, 2H), 7.44-7.41 (d, 1H), 6.92-6.86 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.76-2.70 (q, 2H), 1.28-1.23 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 194.3,
163.7, 163.4, 153.1, 149.8, 132.3, 131.1, 129.4, 119.9, 113.6, 112.5, 108.1,
100.7, 57.1, 55.5, 22.0, 11.7. LC/MS-MS: 311.1 → 203.1 m/z; GS1 and GS2
at 25, DP = 41, CE = 21, CXP = 12, tR = 4.48 min。16:白色固形物(4.61g;14.9mmol;収率43%)1H-NMR (400 MHz) CDCl3: 7.82-7.79 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90-6.87 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.82-2.77 (q, 2H), 1.35-1.31 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3:
194.9, 163.8, 163.5, 153.9, 148.8, 132.4, 131.7, 131.2, 125.2, 113.5, 111.6,
102.4, 101.5, 56.3, 55.5, 22.1, 11.9. LC/MS-MS: 311.1 → 203.1 m/z; GS1
and GS2 at 25, DP = 51, CE = 25, CXP = 12, tR = 4.49 min。生産物比に対する温度の影響を調べたところ、単離した14:15:16の比率は、5℃にて2.6:1.0:6.6であり、室温(RT)にて1.1:1.0:2.7であった。
(100 MHz) CDCl3: 190.5, 164.5, 163.5, 158.0, 154.7, 132.1, 131.7,
121.5, 120.6, 116.2, 113.7, 112.1, 95.9, 55.8, 55.5, 21.8, 12.5. LC/MS-MS:
311.1 → 135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 56, CE = 31, CXP = 9, tR
= 4.65 min。18:淡黄色固形物(1.50g;4.80mmol;収率14%)1H-NMR
(400 MHz) CDCl3: 7.81-7.78 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.03 (s, 1H),
6.91-6.88 (d, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.79-2.75 (q, 2H),
1.34-1.31 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 195.3, 163.4,
161.1, 156.6, 155.2, 132.4, 131.3, 125.2, 121.8, 121.0, 113.5, 100.9, 94.5,
56.1, 55.5, 21.8, 12.0. LC/MS-MS: 311.1 → 203.1 m/z; GS1 and GS2 at 25,
DP = 56, CE = 25, CXP = 14, tR = 4.48 min。生産物比に対する温度の影響を調べたところ、単離した17:18の比率は、5℃における5.3:1.0からRTにおける2.6:1.0まで変化した。
3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 194.5, 163.3, 162.8, 148.0,
143.8, 132.2, 131.6, 131.5, 128.5, 123.1, 113.5, 104.3, 102.7, 56.3, 55.5,
21.9, 11.9. LC/MS-MS: 311.0 → 203.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 51, CE
= 27, CXP = 14, tR = 4.47 min。20:淡黄色固形物(5.43g;17.5mmol;収率78%)1H-NMR (400 MHz) CDCl3: 7.83-7.81 (d, 2H), 7.18-7.17 (d, 2H), 6.92-6.90 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.87-2.81 (q, 2H), 1.38-1.33 (t, 3H); 13C-NMR
(100 MHz) CDCl3: 194.9, 163.4, 162.8, 145.0, 142.8, 133.8, 132.4,
131.7, 126.0, 124.0, 113.9, 113.4, 101.6, 60.9, 55.5, 21.7, 11.8. LC/MS-MS:
311.1 → 135.0 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 56, CE = 31, CXP = 8, tR
= 4.54 min。生産物比に対する温度の影響を調べたところ、単離した19:20の比率は、反応温度に合わせて、5℃における1.0:9.7から、RTにおける1.0:9.0まで変化した。
MHz) CDCl3: 191.8, 166.6, 161.1, 156.3, 148.6, 132.1, 131.2, 127.7,
116.3, 115.5, 113.0, 111.4, 104.0, 55.9, 22.0, 12.2. LC/MS-MS: 297.0 → 121.2 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 41, CE = 31, CXP = 6, tR = 4.30 min。
6.98-6.95 (d, 2H), 6.85-6.82 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.79-2.73 (q, 2H),
1.30-1.26 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz); CDCl3: 191.8, 166.6, 163.5, 153.0, 148.5, 131.8, 131.6, 127.9, 116.3, 113.8, 113.1, 111.3,
106.5, 55.5, 22.1, 12.2. LC/MS-MS: 297.0 → 135.0 m/z; GS1 and GS2 at 25,
CAD=5, DP = 66, CE = 31, CXP = 8, tR = 4.25 min。
DMSO-d6: 189.9, 165.2, 162.5, 154.3, 147.6, 132.0, 130.3, 128.0,
116.2, 115.7, 113.4, 111.8, 105.9, 21.7, 12.6. LC/MS-MS: 283.1 → 121.2 m/z;
GS1 and GS2 at 25, DP = 66, CE = 29, CXP = 6, tR = 3.97 min。
exchangeable in D2O), 7.59-7.57 (d, 3H), 7.05-7.03 (d, 1H), 6.83-6.81 (d, 2H), 6.19 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.75-2.69 (q, 2H), 1.21-1.17 (t,
3H); 13C-NMR (100 MHz) DMSO-d6: 193.3, 163.4, 162.9,
152.7, 149.4, 132.4, 129.2, 128.5, 120.0, 115.8, 112.7, 108.8, 100.7, 57.0,
21.6, 12.0. LC/MS-MS: 297.0 → 203.0 m/z; GS1 and GS2 at 20, DP = 66, CE
= 23, CXP = 14, tR = 4.17 min。
(100 MHz) CDCl3: 199.1, 163.0, 162.3, 159.4, 148.4, 132.2, 131.4,
129.5, 118.3, 113.6, 113.2, 111.8, 102.9, 55.5, 21.8, 11.8. LC/MS-MS: 297.0 →
189.0 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD=5, DP = 71, CE = 29, CXP = 12, tR
= 4.80 min、iii)黄色体として26(8.5mg,0.0301mmol,収率5%).1H-NMR (400 MHz) CDCl3: 11.5 (bs, 1H), 7.65-7.61 (d, 2H), 7.52-7.50 (d,
1H), 6.93-6.89 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 5.24 (bs, 1H), 2.68-2.63 (q, 2H),
1.21-1.17 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 199.1, 162.4,
159.4, 159.3, 148.5, 132.4, 131.6, 129.5, 118.4, 115.2, 113.2, 111.7, 102.8,
21.8, 11.8. LC/MS-MS: 283.1 → 189.0 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD=5, DP =
66, CE = 29, CXP = 12, tR = 4.26 min。
3.74 (s, 3H), 2.82-2.77 (q, 2H), 1.30-1.26 (t, 3H); 13C-NMR (100
MHz) CDCl3: 192.0, 165.0, 161.4, 157.8, 154.5, 132.1, 130.9, 121.3,
120.3, 116.0, 115.5, 112.2, 95.7, 55.7, 21.8, 12.3. LC/MS-MS: 297.0 → 203.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 36, CE = 27, CXP = 14, tR = 4.20 min。
7.74-7.72 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.07 (s, 1), 7.02-7.00 (d, 2H), 6.36 (s, 1H),
3.91 (s, 3H), 2.81-2.76 (q, 2H), 1.35-1.31 (t, 3H); 13C-NMR (100
MHz); CDCl3: 199.9, 167.1, 162.6, 158.9, 147.6, 136.6, 131.6, 130.8,
115.2, 114.3, 113.6, 107.1, 101.6, 55.5, 22.1, 11.5. LC/MS-MS: 297.0 → 135.0 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 106, CE = 33, CXP = 8, tR = 4.82 min。
2.80-2.78 (q, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3:
200.0, 167.2, 159.1, 158.8, 147.6, 136.8, 131.9, 131.0, 115.2, 115.1, 114.4,
107.2, 101.7, 22.1, 11.5. LC/MS-MS: 283.1 → 121.2 m/z; GS1 and GS2 at
25, DP = 61, CE = 33, CXP = 6, tR = 4.37 min。
7.79-7.78 (d, 2H), 7.28-7.26 (d, 1H), 7.02-7.01 (d, 1H), 6.93-6.91 (d, 2H),
6.84-6.82 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.90-2.84 (q, 2H), 1.33-1.29 (t, 3H); 13C-NMR
(100 MHz) CDCl3: 191.8, 165.0, 161.0, 157.9, 154.6, 132.1, 131.2,
121.4, 120.3, 116.0, 115.5, 112.2, 95.8, 55.7, 21.8, 12.4. LC/MS-MS: 297.0 →
121.2 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 46, CE = 27, CXP = 6, tR =
4.28 min。
6.79-6.76 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.88-2.82 (q, 2H), 1.32-1.28 (t, 3H); 13C-NMR
(100 MHz) DMSO-d6: 191.5, 164.8, 163.6, 154.5, 154.1, 131.8, 131.7,
121.4, 120.2, 116.0, 113.7, 112.6, 98.1, 55.5, 21.7, 12.4. LC/MS-MS: 297.0 →
135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD = 6, DP = 66, CE = 31, CXP = 8, tR
= 4.24 minii)淡黄色固形物32(14.7mg,0.052mmol,収率8%).1H-NMR (400 MHz) DMSO-d6: 10.4 (bs, 1H), 9.6 (bs, 1H), 7.67-7.65 (d, 2H),
7.14-7.12 (d, 1H), 6.94-6.93 (d, 1H), 6.88-6.86 (d, 2H), 6.73-6.71 (d, 1H),
2.75-2.69 (q, 2H), 1.21-1.18 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) DMSO-d6:
189.9, 162.8, 162.5, 156.0, 154.6, 132.0, 130.3, 121.3, 119.1, 116.1, 115.7,
113.1, 97.9, 21.6, 12.8. LC/MS-MS: 283.0 → 121.2 m/z; GS1 and GS2 at 25,
CAD = 5, DP = 41, CE = 29, CXP = 6, tR = 4.45 min。
(d, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.84-2.77 (q, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) DMSO-d6: 194.3, 162.6, 160.9, 156.1, 154.9, 132.5, 129.5,
125.8, 121.7, 120.3, 115.6, 101.5, 95.7, 56.5, 21.6, 12.2. 1H-NMR
(400 MHz) CDCl3: 7.79-7.77 (d, 2H), 7.28-7.26 (d, 1H), 7.21 (bs, 1H;
exchangeable in D2O), 7.02-7.01 (d, 1H), 6.93-6.91 (d, 2H),
6.84-6.81 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.90-2.84 (q, 2H), 1.33-1.29 (t, 3H); 13C-NMR
(100 MHz) CDCl3: 191.5, 165.0, 160.8, 157.9, 154.6, 132.1, 131.5,
121.4, 120.4, 116.0, 115.4, 112.2, 95.8, 55.8, 21.8, 12.4. LC/MS-MS: 297.0 →
121.2 m/z; GS1 and GS2 at 20, DP = 41, CE = 29, CXP = 6, tR =
4.27 min。
7.02-6.99 (d, 2H), 6.25, (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.77-2.75 (q, 2H), 1.33-1.30
(t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 200.2, 162.7, 161.9,
161.0, 159.2, 131.7, 131.0, 125.4, 121.5, 116.1, 113.6, 100.8, 99.5, 55.5,
21.7, 11.7. LC/MS-MS: 297.0 → 135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 61, CE
= 29, CXP = 8, tR = 4.90 min;iii)黄色固形物35(5.7mg,0.020mmol,収率3%).1H-NMR (400 MHz) CDCl3: 12.1 (bs, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.69-7.65 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.96-6.93 (d,
2H), 6.26 (s, 1H), 2.79-2.73 (q, 2H), 1.33-1.30 (t, 3H); 13C-NMR
(100 MHz) CDCl3: 200.2, 161.9, 161.0, 159.3, 158.9, 132.0, 131.3,
125.4, 121.5, 116.1, 115.2, 100.8, 99.5, 21.7, 11.7. LC/MS-MS: 283.1 → 121. m/z;GS1 and GS2 at 25, DP = 46, CE = 31, CXP = 6, tR = 4.44 min.
7.74-7.71 (d, 2H), 7.46-7.43 (d, 2H), 7.01-6.99 (d, 2H), 6.97-6.94 (d, 1H),
6.42 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.91-2.85 (q, 2H), 1.39-1.36 (t, 3H); 13C-NMR
(100 MHz) CDCl3: 200.3, 165.7, 162.6, 149.5, 142.7, 136.5, 131.7,
131.0, 127.5, 114.7, 113.6, 110.1, 102.2, 55.5, 22.1, 11.8. LC/MS-MS: 296.8 →
135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD=4, DP = 56, CE = 39, CXP = 10, tR
= 4.76 min。
exchangeable in D2O), 7.70-7.67 (d, 2H), 7.36-7.34 (d, 1H),
7.08-7.06 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.76-6.74 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.85-2.80 (q,
2H), 1.32-1.26 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) DMSO-d6: 193.4,
162.9, 162.5, 146.6, 143.1, 131.9, 131.6, 131.5, 129.1, 121.0, 114.0, 109.3,
102.8, 55.8, 21.5, 12.1. LC/MS-MS: 297.0 → 135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25,
DP = 41, CE = 29, CXP = 8, tR = 4.19 min。
(d, 1H), 2.86-2.79 (q, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz)
DMSO-d6: 193.5, 162.9, 161.6, 146.6, 143.3, 132.5, 131.7, 130.2,
129.0, 121.4, 115.5, 109.4, 103.0, 21.7, 12.3. LC/MS-MS: 283.1 → 121.2 m/z;
GS1 and GS2 at 25, DP = 51, CE = 29, CXP = 6, tR = 3.89 min。
3H), 2.89-2.83 (q, 2H), 1.36-1.32 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3:
187.7, 167.2, 156.7, 153.1, 148.7, 133.7, 133.5, 127.1, 115.6, 113.6, 111.6,
110.0, 103.5, 55.9, 22.2, 12.2. LC/MS-MS: 454.9 → 278.8 m/z; GS1 and GS2
at 25, CAD=4, DP = 71, CE = 37, CXP = 18, tR = 4.59 min。
(100 MHz) CDCl3: 187.6, 166.5, 154.5, 147.6, 133.6, 127.6, 115.6,
113.7, 112.1, 112.0, 110.0, 109.0, 105.8, 21.9, 12.5. LC/MS-MS: 440.9 → 278.9 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD=4, DP = 121, CE = 39, CXP = 16, tR = 4.31 min。
7.49-7.47 (d, 1H), 6.89-6.87 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.79-2.74 (q,
2H), 1.31-1.28 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 191.8,
164.0, 153.5, 153.0, 149.8, 133.8, 133.1, 129.8, 117.9, 113.6, 109.7, 107.7,
100.7, 56.7, 21.9, 11.6. LC/MS-MS: 454.9 → 203.2 m/z; GS1 and GS2 at 25,
CAD=4, DP = 26, CE = 33, CXP = 14, tR = 4.42 min.
1.24-1.21 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 195.9, 163.2,
159.9, 152.7, 148.5 133.9, 133.3, 129.2, 119.3, 113.4, 110.8, 109.8, 102.4,
21.8, 12.0. LC/MS-MS: 441.0 → 189.0 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD = 4, DP
= 76, CE = 39, CXP = 12, tR = 4.57 min。
(t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 192.4, 164.5, 153.9,
152.8, 148.8, 133.9, 133.2, 132.7, 123.4, 111.9, 109.6, 102.4, 101.5, 56.1,
22.0, 11.7. LC/MS-MS: 454.9 → 203.2 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD=4, DP =
86, CE = 35, CXP = 12, tR = 4.47 min。
10.2 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.80-2.74
(q, 2H), 1.27-1.23 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) DMSO-d6:
193.9, 165.4, 155.1, 153.7, 148.0, 134.3, 134.0, 132.2, 120.2, 112.3, 111.8,
106.8, 102.1, 21.8, 12.0. LC/MS-MS: 441.0 → 189.0 m/z; GS1 and GS2 at
25, CAD=4, DP = 60, CE = 37, CXP = 18, tR = 4.81 min。
1.26-1.25 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) DMSO-d6: 187.6,
164.9, 158.2, 154.6, 133.6, 132.2, 121.4, 119.8, 115.4, 113.0, 112.0, 96.6,
56.2, 21.8, 12.5. LC/MS-MS: 454.9 → 278.8 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD=5,
DP = 76, CE = 35, CXP = 18, tR = 4.58 min。
(400 MHz) DMSO-d6: 10.9 (bs, 1H), 9.7 (s, 1H), 7.88 (s, 2H),
7.19-7.17 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.75-6.72 (d, 2H), 2.74 − 2.69 (q, 2H), 1.23-1.19 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz); DMSO-d6: 187.7, 164.4, 156.2, 155.4, 154.7, 133.6, 133.0, 121.4,
118.6, 115.5, 113.4, 112.0, 98.0, 21.8, 12.6. LC/MS-MS: 441.0 → 278.9 m/z;
GS1 and GS2 at 25, CAD=4, DP = 101, CE = 35, CXP = 18, tR = 4.20 min。
7.91 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.76-2.71 (q, 2H),
1.25-1.24 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) DMSO-d6: 187.2, 165.7, 155.6, 153.8, 153.7, 133.7, 132.6, 124.3, 121.0, 114.9, 112.0, 107.5,
97.0, 57.3, 22.0, 12.4. LC/MS-MS: 532.9 → 453.9 m/z (M-Br); GS1 and GS2
at 25, CAD=5, DP = 70, CE = 31, CXP = 30, tR = 4.70 min。
(s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.20 (bs, 2H), 2.88-2.82 (q, 2H), 1.38-1.34 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 190.4, 164.7, 152.8, 142.5, 141.7, 133.8, 132.9,
131.7, 130.1, 122.1, 109.9, 103.1, 102.7, 21.9, 11.7. LC/MS-MS: 520.9 (M+2,
isotope mass → 278.8 m/z; GS1 and GS2 at 25, CAD=4, DP = 101, CE = 37, CXP =
18, tR = 4.36 min. LC/MS-MS: 454.9 → 135.1 m/z; GS1 and GS2
at 25, CAD = 4, DP = 61, CE = 37, CXP = 8, tR = 4.56 min。
1.27-1.23 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 189.9, 164.1,
162.5, 147.9, 146.1, 132.0, 128.0, 116.6, 114.3, 114.1, 114.0, 105.8, 99.6,
55.5, 21.2, 12.2。
2H), 1.35-1.31 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 189.5,
165.4, 163.8, 151.1, 146.9, 131.6, 131.3, 122.8, 122.1, 116.2, 113.9, 106.1,
91.8, 55.6, 21.9, 12.3. LC/MS-MS: 454.9 → 135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25,
CAD=4, DP = 71, CE = 37, CXP = 8, tR = 4.56 min。
7.84-7.82 (d, 2H), 7.63-7.59 (t, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.39-7.37 (d, 1H),
7.31-7.26 (t, 1H), 7.21-7.17 (t, 1H), 2.94-2.88 (q, 2H), 1.36-1.32 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 192.0, 166.5, 153.7, 139.4, 132.6, 129.1, 128.4,
127.0, 124.3, 123.5, 121.4, 116.1, 110.9, 21.8, 12.3. LC/MS-MS: 251.1 → 105.0 m/z; GS1 and
GS2 at 25, DP = 56, CE = 29, CXP = 6, tR = 4.99 min。
1.35-1.32 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 190.3,
166.8, 166.4, 164.3, 153.7, 135.6, 131.8, 126.8, 124.4, 123.6, 121.2, 115.8,
111.1, 21.8, 12.3. LC/MS-MS: 269.0 → 123.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP =
61, CE = 29, CXP = 6, tR = 4.85 min.
2.96-2.90 (q, 2H), 1.37-1.33 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3:
190.2, 167.8, 153.7, 142.9, 132.4, 129.4, 126.2, 124.8, 123.9, 121.0, 118.0,
115.9, 115.4, 111.3, 22.0, 12.2. LC/MS-MS: 276.0 → 123.0 m/z; GS1 and
GS2 at 25, DP = 71, CE = 27, CXP = 8, tR = 4.57 min。
7.49-7.47 (d, 1H), 7.40-7.37 (d, 1H), 7.31-7.26 (t, 1H), 7.22-7.19 (t, 1H),
7.03-6.99 (t, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.95-2.89 (q, 2H), 1.37-1.33 (t, 3H); 13C-NMR
(100 MHz) CDCl3: 189.5, 165.8, 153.6, 153.2, 151.8, 150.7, 132.1,
126.7, 124.4, 123.5, 121.1, 116.8, 115.8, 112.3, 111.0, 56.3, 21.8, 12.3.
LC/MS-MS: 298.7 → 153.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 41, CE = 29, CXP =
10, tR = 4.77 min。
7.78-7.75 (d, 1H), 7.50-7.48 (d, 1H), 7.41-7.39 (d, 1H), 7.31-7.27 (t, 1H),
7.23-7.19 (t, 1H), 6.70-6.98 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.94-2.88 (q, 2H),
1.37-1.33 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 189.3, 165.9,
158.6, 153.6, 132.5, 131.5, 129.8, 126.9, 124.4, 123.5, 122.8, 121.1, 115.8,
111.2, 111.0, 56.4, 21.8, 12.3. LC/MS-MS: 315.0 → 169.1 m/z; GS1 and GS2
at 25, DP = 56, CE = 31, CXP = 10, tR = 4.99 min。
7.83-7.80 (d, 1H), 7.50-7.48 (d, 1H), 7.42-7.40 (d, 1H), 7.29-7.27 (t, 1H),
7.23-7.21 (t, 1H), 6.97-6.94 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.94-2.88 (q, 2H),
1.37-1.33 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 189.2, 165.9,
159.5, 153.7, 134.7, 132.9, 130.6, 126.9, 124.4, 123.6, 121.2, 115.8, 111.8,
111.1, 111.0, 56.5, 21.9, 12.3. LC/MS-MS: 361.0 → 214.8 m/z; GS1 and GS2
at 25, DP = 71, CE = 31, CXP = 14, tR = 5.20 min。
CDCl3: 165.1, 162.8, 141.9, 133.2, 126.3, 109.4, 85.2, 56.2.
7.23-7.20 (m, 1 H), 6.88-6.86 (d, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.93-2.87 (q, 2 H),
1.37-1.33 (t, 3 H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 189.0,
165.8, 161.6, 153.6, 140.9, 133.5, 131.6, 126.9, 124.4, 123.5, 121.1, 115.8,
111.0, 110.0, 85.7, 56.6, 21.8, 12.3.
7.68-7.64 (d, 1H0, 7.60-7.57 (d, 1H), 7.50-7.48 (d, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H),
7.31-7.26 (t, 1H), 7.23-7.19 (t, 1H), 7.10-7.06 (t, 1H), 6.45 (bs, 1H),
2.95-2.90 (q, 2H), 1.37-1.33 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3:
189.9, 166.1, 153.6, 152.0, 149.6, 148.4, 132.1, 127.3, 126.8, 124.4, 123.6,
121.1, 117.1, 115.8, 111.0, 21.8, 12.3. LC/MS-MS: 285.0 → 139.0 m/z; GS1 and
GS2 at 25, DP = 61, CE = 29, CXP = 8, tR = 4.49 min。
7.21-7.19 (t, 1H), 7.11-7.09 (d, 1H), 6.11 (bs, 1H), 2.95-2.89 (q, 2H),
1.37-1.33 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 189.3, 166.0,
155.3, 153.7, 132.9, 130.7, 130.4, 126.8, 124.4, 123.6, 121.1, 120.3, 116.0,
115.8, 111.1, 21.8, 12.3. LC/MS-MS: 300.9 → 155.0 m/z; GS1 and GS2 at
25, DP = 66, CE = 29, CXP = 8, tR = 4.59 min。
7.23-7.19 (t, 1H), 7.10-7.08 (d, 1H), 6.21 (bs, 1H), 2.94-2.89 (q, 2H),
1.37-1.33 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 189.2, 166.0,
156.3, 153.7, 133.8, 133.2, 131.1, 126.8, 124.5, 123.6, 121.1, 115.9, 115.8,
111.1, 110.5, 21.8, 12.3. LC/MS-MS: 344.9 → 198.8 m/z; GS1 and GS2 at
25, DP = 61, CE = 33, CXP = 12, tR = 4.59 min.
7.23-7.20 (m, 1 H), 7.06-7.04 (d, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 2.94-2.88 (q, 2 H),
1.37-1.33 (t, 3 H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 189.1,
166.0, 158.8, 153.6, 140.2, 133.6, 132.0, 126.8, 124.4, 123.6, 121.1, 115.7,
111.0, 85.5, 21.9, 12.3. LC/MS-MS: 393.0 → 246.9 m/z; GS1 and GS2 at 30,
DP = 86, CE = 35, CXP = 16, tR = 4.56 min。
7.15-7.12 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.93-2.88 (q, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H); 13C-NMR
(100 MHz) CDCl3: 191.7, 166.5, 159.8, 153.7, 140.8, 129.5, 127.0,
124.4, 123.5, 121.9, 121.5, 119.2, 116.1, 113.2, 110.9, 55.5, 21.9, 12.3.
LC/MS-MS: 281.0 → 135.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 56, CE = 29, CXP =
6, tR = 4.96 min。
7.29-7.28 (d, 1H), 7.23-7.19 (t, 1H), 6.96-6.95 (d, 2H), 6.69-6.68 (t, 1H),
3.81 (s, 6H), 2.93-2.88 (q, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H); 13C-NMR (100
MHz) CDCl3: 191.6, 166.5, 160.8, 153.7, 141.4, 126.9, 124.4, 123.5,
121.5, 116.1, 110.9, 106.7, 105.2, 55.6, 22.0, 12.3. LC/MS-MS: 311.0 → 173.2 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 56, CE = 29, CXP = 10, tR = 4.94 min;透明油として65(7.9mg,19%,0.025mmol). 1H-NMR (400 MHz) CDCl3: 7.80 (s, 1H),
7.74-7.72 (d, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H), 6.93-6.92 (d, 2H), 6.68-6.66 (t, 1H),
6.46 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 2.85-2.83 (q, 2H), 1.38-1.36 (t, 3H); 13C-NMR
(100 MHz) CDCl3: 196.1, 164.8, 160.5, 154.0, 140.4, 140.3, 133.4,
132.6, 125.0, 113.1, 107.8, 104.4, 101.5, 55.6, 22.0, 11.7. LC/MS-MS: 311.0 →
165.1 m/z; GS1 and GS2 at 25, DP = 71, CE = 27, CXP = 10, tR
= 4.96 min。
7.45 (s, 1H), 7.35-7.33 (d, 1H), 7.27-7.17 (t, 1H), 2.60 (s, 3H); 13C-NMR
(100 MHz) CDCl3: 188.5, 160.7, 158.3, 154.1, 151.9, 127.8, 116.4,
113.5, 112.6, 108.3, 26.5。
7.35-7.31 (d, 1H), 7.16-7.14 (d, 1H), 6.96-6.91 (t, 1H), 6.35 (s, 1H),
2.83-2.77 (q, 2H), 1.37-1.33 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3:
162.9, 160.3, 157.9, 129.8, 111.1, 110.6, 105.7, 101.3, 21.9, 11.7。
7.41-7.38 (d, 1H), 7.09-7.06 (d, 1H), 7.01-6.96 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.93-2.87
(q, 2H), 1.35-1.31 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3: 190.0, 167.1, 163.6, 160.7, 158.3, 149.8, 131.6, 128.2, 116.5, 113.8, 112.0,
111.7, 107.0, 55.5, 21.9, 12.2. LC/MS-MS: 299.0 → 135.0 m/z; GS1 and GS2
at 30, DP = 11, CE = 31, CXP = 8, tR = 4.69 min。
7.42-7.38 (dd, 1H), 7.08-7.06 (d, 1H), 7.02-6.95 (t, 1H), 6.95-6.92 (d, 2H),
6.57 (bs, 1H), 2.93-2.88 (q, 2H), 1.35-1.31 (t, 3H); 13C-NMR (100
MHz) CDCl3: 190.7, 167.4, 160.6, 158.3, 149.8, 132.0, 131.4, 115.5,
112.1, 111.9, 111.6, 107.2, 107.0, 21.9, 12.2. LC/MS-MS: 285.0 → 121.2 m/z;
GS1 and GS2 at 30, DP = 4, CE = 29, CXP = 6, tR = 4.31 min.
2.88-2.84 (q, 2H), 1.36-1.33 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3:
187.4, 167.9, 160.9, 158.5, 153.3, 149.9, 133.3, 127.5, 115.6, 112.5, 112.3,
111.8, 110.1, 107.0, 106.8. LC/MS-MS: 442.9 → 278.8 m/z; GS1 and GS2 at
30, DP = 21, CE = 35, CXP = 18, tR = 4.59 min.
7.49-7.47 (d, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 2.65 (s, 3H); 13C-NMR (100
MHz) CDCl3: 188.6, 153.7, 149.6, 147.1, 143.0, 130.5, 124.4, 188.8,
113.8, 112.3, 26.6。
7.26-7.23 (d, 1H), 7.17-7.07 (t, 1H), 6.97-6.92 (t, 1H), 6.42 (s, 1H),
2.86-2.80 (q, 2H), 1.37-1.34 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3:
162.1, 149.0, 146.5, 132.6, 122.9, 115.8, 109.5, 101.5, 21.7, 11.8。
7.13-7.17 (d, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.01-7.03 (d, 1H), 6.95-6.97 (d, 2H),
3.89 (s, 3H), 2.89-2.95 (q, 2H), 1.33-1.37 (t, 3H); 13C-NMR (100
MHz) CDCl3: 189.9, 166.0, 163.7, 148.9, 146.4, 140.7, 132.3, 131.5,
130.7, 124.0, 116.8, 113.6, 110.5, 55.5, 21.7, 12.3. LC/MS-MS: 299.0 → 135.0 m/z; GS1 and GS2 at 30, DP = 6, CE = 31, CXP = 8, tR = 4.74 min。
3.06-3.12 (q, 2H), 2.90-2.96 (q, 2H), 1.32-1.37 (m, 6H); 13C-NMR
(100 MHz) CDCl3: 191.3, 165.7, 161.0, 152.5, 132.2, 131.2, 127.3,
125.9, 124.0, 119.6, 119.0, 116.5, 115.5, 27.3, 21.8, 14.7, 12.5. LC/MS-MS:
327.0 → 121.0 m/z; GS1 and GS2 at 30, DP = 26, CE = 31, CXP = 6, tR
= 4.55 min。
1H), 7.23-7.19 (t, 1H), 7.10-7.06 (t, 1H), 6.95-6.93 (d, 2H), 3.89 (s, 3H),
3.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3:
191.7, 162.5, 143.8, 136.5, 133.8, 131.6, 127.1, 121.8, 121.1, 120.9, 113.8,
113.4, 109.1, 55.4, 29.6, 12.4. LC/MS-MS: 280.0 → 135.0 m/z; GS1 and GS2
at 30, DP = 21, CE = 29, CXP = 8, tR = 4.25 min。
7.37-7.32 (t, 2H), 7.23-7.19 (t, 1H), 7.10-7.06 (t, 1H), 6.89-6.87 (d, 2H),
5.57 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3:
191.8, 158.9, 144.0, 136.5, 133.9, 131.9, 127.1, 121.9, 121.2, 120.9, 115.0,
113.7, 109.1, 29.7, 12.4. LC/MS-MS: 266.0 → 121.1 m/z; GS1 and GS2 at
30, DP = 21, CE = 31, CXP = 6, tR = 3.96 min.
7.07-7.11 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz)
DMSO-d6: 187.9, 154.2, 145.6, 136.8, 135.2, 133.4, 126.8, 122.4,
121.8, 120.1, 112.2, 111.8, 110.7, 30.3, 12.9. LC/MS-MS: 423.9 → 278.8 m/z;
GS1 and GS2 at 30, DP = 21, CE = 37, CXP = 18, tR = 4.26 min。
126.4, 121.8.
(q, 2 H), 1.40-1.36 (t, 3 H). LC/MS-MS: 339.1 → 146.2 m/z; GS1 and GS2
at 30, DP = 71, CE = 35, CXP = 8, tR = 4.64 min。
(s, 3 H), 2.34 (s, 6 H)。
7.49-7.45 (t, 2 H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 7.22-7.19 (t, 1 H), 3.80 (s, 3 H),
2.91-2.85 (q, 2 H), 2.32 (s, 6 H), 1.35-1.31 (t, 3 H); 13C-NMR (100
MHz) CDCl3: 191.3, 165.6, 161.0, 153.6, 134.8, 131.1, 130.2, 127.2,
124.2, 123.4, 121.3, 116.2, 110.9, 59.7, 21.8, 16.1, 12.3。
2.91-2.86 (q, 2 H), 2.26 (s, 6 H), 1.35-1.32 (t, 3 H); 13C-NMR (100
MHz) CDCl3: 191.2, 165.1, 157.0, 153.6, 131.2, 130.6, 127.3, 124.2,
123.3, 123.2, 121.3, 116.3, 110.9, 21.8, 15.9, 12.3. LC/MS-MS: 294.8 → 173.2 m/z; GS1 and GS2 at 30, DP = 16, CE = 29, CXP = 18, tR = 4.49 min。
(s, 1 H), 1.47 (s, 18 H)。
7.49-7.43 (dd, 2 H), 7.29-7.26 (m, 1 H), 7.21-7.17 (t, 1 H), 5.74 (s, 1 H),
2.96-2.91 (q, 2 H), 1.43 (s, 18 H), 1.37-1.33 (t, 3 H); 13C-NMR (100
MHz) CDCl3: 191.1, 165.4, 158.4, 153.6, 135.7, 130.4, 127.4, 127.2,
124.1, 123.1, 121.5, 116.3, 110.9, 34.4, 30.2, 21.8, 12.4. LC/MS-MS:
379.2 → 1731 m/z; GS1 and GS2 at 30, DP = 46, CE = 39, CXP = 10, tR
= 5.65 min.
7.51-7.49 (d, 1 H), 7.43-7.41 (d, 1 H), 7.33-7.30 (t, 1 H), 7.26-7.25 (m, 1 H),
3.98 (s, 3 H), 2.93-2.88 (q, 2 H), 1.38-1.34 (t, 3 H); 13C-NMR (100
MHz) CDCl3: 188.0, 166.9, 157.7, 153.7, 137.2, 133.6, 126.4, 124.7,
123.9, 121.0, 118.5, 115.3, 111.1, 60.8, 22.0, 12.2. LC/MS-MS: 439.0 → 292.7 m/z; GS1 and GS2 at 30, DP = 91, CE = 35, CXP = 18, tR = 5.68 min。
1.40-1.34 (m, 2 H), 0.92-0.88 (t, 3 H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3:
190.5, 164.6, 163.4, 153.6, 131.9, 131.7, 127.2, 124.1, 123.3, 121.2, 116.8,
113.7, 111.9, 55.5, 30.2, 27.8, 22.4, 13.7。
6.94-6.90 (d, 2 H), 6.56 (bs, 1 H), 2.93-2.89 (t, 2 H) 1.79-1.71 (m, 2 H),
1.38-1.32 (m, 2 H), 0.90-0.86 (t, 3 H); 13C-NMR (100 MHz) CDCl3:
191.2, 165.0, 160.4, 153.6, 132.1, 131.6, 127.1, 124.2, 123.4, 121.2, 116.7,
115.4, 111.0, 30.1, 27.9, 22.3, 13.7. LC/MS-MS: 295.0 → 121.2 m/z; GS1
and GS2 at 30, DP = 56, CE = 31, CXP = 6, tR = 4.51 min。
(d, 1 H), 7.40-7.38 (d, 1 H), 7.32-7.29 (m, 1 H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 6.36 (bs,
1 H), 2.91-2.87 (t, 2 H) 1.82-1.74 (m, 2 H), 1.42-1.33 (m, 2 H), 0.94-0.88 (t,
3 H); 13C-NMR (100 MH z) CDCl3: 187.0, 165.0, 152.9,
152.3, 132.9, 132.7, 125.8, 123.8, 123.0, 120.2, 115.1, 110.4, 109.2, 29.3,
27.3, 21.7, 12.9. LC/MS-MS: 452.9 → 278.9 m/z; GS1 and GS2 at 30, DP =
101, CE = 37, CXP = 16, tR = 7.82 min。
(400 MHz) CDCl3: 7.50-7.48 (d, 1H), 7.39-7.37 (d, 1H), 7.29-7.26 (m,
1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 2.94-2.88 (q, 2H), 1.36-1.32 (t, 3H); 13C-NMR
(100 MHz) CDCl3: 192.0, 166.5, 153.7, 139.3, 132.2 (t, CD), 128.7
(t, 2CD), 128.0 (t, 2CD), 127.0, 124.4, 123.5, 121.4, 116.1, 111.0, 21.9, 12.3.
LC/MS-MS: 256.2 → 109.9 m/z; GS1 and GS2 at 30, DP = 36, CE = 27, CXP = 6, tR =
4.78 min。
図4を要約すると、化学合成には2−ヒドロキシ‐ベンズアルデヒド9A‐9Dを用いた。ベンズアルデヒドとクロロアセトンとを塩基性条件下でカップリングさせ、2−(2−オキソプロポキシ)ベンズアルデヒドを得、続いて塩基性触媒分子内アルドール縮合により、対応する1−ベンゾフラン−2−イル)エタノン10A−Dを得た。
ピルビン酸ナトリウム、Clostridium histolyticumからのコラゲナーゼ・タイプIと、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)と、をSigma−Aldrich Chemical Co. (St. Louis, MO, USA)から得た。[14C]尿酸 (55 mCi/mmol) をMoravek (Brea, CA)から購入した。ゲンタマイシン硫酸塩と溶液調製のための他の化学製品をWako Pure Chemical Industries, Ltd. (Osaka, Japan)から購入した。N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)(HEPES)をDojindo Laboratories (Kumamoto, Japan)から購入した。
hURATv1(pCMV6-XL5)プラスミドをXbaIで線状化し、hURAT2 (pCMV-SPORT6) プラスミドをXhoIで線状化した。そのcRNAsをin vitroでT7 RNAポリメラーゼ(hURATv1用)又はSP6 RNAポリメラーゼ(hURAT2用)にて、mMessage mMachine(登録商標)を用いて合成した。高い収率がtranscription kit(Ambion, Austin, TX, USA)を選択(cap)することに繋がった。3’末端でのcRNAのポリアデニル化を、poly(A) tailing kit (Ambion, Austin, TX, USA)を用いて実施した。メスのアフリカツメガエル(95-120 g)をSato Zoushoku (Chiba, Japan)から購入し、水道水中で育てた(19 ± 3度)。Xenopus laevisから単離した卵母細胞(1.23 ± 0.10 mg/oocyte)を、Ca2+フリーの溶液 (96.0 mM NaCl, 2.0 mM KCl, 1.0 mM MgCl2.6H2O及び5.0 mM HEPES, pH
7.5)中での1.0 mg/ml コラゲナーゼで、25±2℃で2.0時間、濾胞除去した。濾胞除去したXenopus oocytes (stage IV 及びV)をcapped cRNA 25 ngでインジェクションし、18 ℃で2〜3日、ゲンタマイシン(50μg/ml)と2.5mMのピルビン酸ナトリウムを含有するND96溶液中で温置した。
cRNAを注射された卵母細胞(2−3日)の温置の後、ND96の溶液で室温にて、取り込み実験を実施した。試験化合物の有無にかかわらず放射性同位元素で識別された[14C]尿酸(hURATlに対して10μΜ、hURATvlに対して15μΜ及びhURAT2に対して30μΜ)を含有する取り込み溶液と最初の浴溶液とを置換することから、取り込み実験を開始した。60分のインキュベーションの後、氷のように冷たい取り込み溶液で卵母細胞を洗浄することによって、取り込みは終了した(5回@それぞれ1.0ml)。卵母細胞を5%(w/v)のSDSで可溶化し、放射能容量を液体シンチレーションカウンターを使うことで決定した(Aloka 3100; Aloka Co., Ltd. Tokyo, Japan)。hURATl、hURATvl又はhURAT2を発現した卵母細胞から、注射を受けていない(コントロール)卵母細胞による尿酸取り込みが差し引かれた。データを%抑制として示し報告する。IC50データを、様々な化合物濃度にて実行した。
我々は、ゼノプス卵母細胞発現システムという、非常に有用な単細胞インビトロツールを用い、薬分子及び特定の輸送タンパクに対するその相互作用を探知した(Pombrio et al, 2001; Jutabha et al, 2010; Ohtsu et al, 2007)。我々は、機能的なhURATl、hURAT2又はhURATvlを卵母細胞にうまく取り込んだ。表1に整理されているように、我々は、hURATを発現している卵母細胞を通して、5、7、8と12−50をテストした。我々は、14C−尿酸(10.0μΜ)と試験化合物(50μΜ)が細胞外液に置かれている一般的な検査を実施した。60分後、卵母細胞の内側の放射能が分析された。プロベネシド5を除き、50μΜの試験化合物を用いた最初の検査が60%以上抑制をもたらしたとき、我々は、当該試験化合物の濃度を変えて(すなわち5、10、50、100、500nMと5、10、50μΜ)、更なる実験を行った。IC50値、対照卵母細胞実験と比較して50%hURATlを発現している卵母細胞における14C−尿酸取り込みを減少させる化合物の濃度、を提示するためにデータを用いた。IC50値は、S字状用量応答(勾配変化のある法面)関係を使って導いた。
(LEAP Technologies; Carrboro, NC)を装着したApplied Biosystems Sciex 4000(登録商標) (Applied Biosystems; Foster City, CA)を使用した。液体クロマトグラフィーは、Agilent Technologies, Zorbax extended-C18で5×4.6mm、5ミクロンカラム、40℃、流量0.4mL/minを用いた。移動相は、A:10mM酢酸アンモニウム、水中の0.1%ギ酸、及び、B:50:50のACN:MeOHから成る。個々の化合物に対して前もって与えられた条件を用いて、正イオンモードのエレクトロスプレイイオン化(ESI+)によりモニターした。インビボのデータを図9−14に整理したが、可溶化剤の存在なしでさえ、これらの化合物が生体利用可能であり、尿酸排せつ作用に開発された新種の化合物の開発に対する経口投与の概念実証を例示していることを示している。
Claims (5)
- 一般式III:
- 請求項1記載の化合物又は薬学的に許容される塩が、0.01質量%〜5.0質量%の量で存在する、尿酸トランスポーター阻害又は尿酸排泄促進組成物。
- 請求項1記載の化合物又は薬学的に許容される塩が、5.0質量%〜95質量%の量で存在する、尿酸トランスポーター阻害又は尿酸排泄促進組成物。
- 請求項1の少なくとも1の化合物又は薬学的に許容される塩を含む尿酸トランスポーター阻害又は尿酸排泄促進組成物と、
ヒト又は哺乳類への、請求項1の少なくとも1の化合物又は薬学的に許容される塩を含む尿酸トランスポーター阻害又は尿酸排泄促進組成物を投与するための使用説明書と
を含むキット。 - 容器であって、該容器の内容は請求項1の少なくとも1の化合物又は薬学的に許容される塩を含み、該容器は、選択された期間において、選択された細胞、組織、器官と相互作用する方法で、ヒト又は哺乳類への、請求項1の少なくとも1の化合物又は薬学的に許容される塩を含む尿酸トランスポーター阻害又は尿酸排泄促進組成物を投与するための使用説明書を含むか、当該使用説明書によってラベルされているか、又は、当該使用説明書が添付されている容器。
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