CN103333143B - 一种高纯度苯溴马隆的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度苯溴马隆的制备方法，将2-乙基苯并呋喃在催化剂和惰性保护溶剂下与3，5－二溴－4－羟基苯甲酰氯进行酰化反应，得到苯溴马隆粗品，再用乙醇和石油醚的混合溶剂精制得到苯溴马隆精品。本发明制备方法的优点是：以2-乙基苯并呋喃为原料，与3，5－二溴－4－羟基苯甲酰氯酰化反应直接得到苯溴马隆，纯度大于99.7％，单一杂质小于0.1％，总收率大于75％。一步反应不仅缩短了反应步骤，提高了收率，而且无需高温和溴化反应，减少对环境的污染。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及高纯度苯溴马隆的制备方法。
背景技术
苯溴马隆(benzbromarone)化学名：（3,5-二溴-4-羟基苯基)-(2-乙基-3-苯并呋喃基)甲酮，用于治疗原发性高尿酸血症，痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。苯溴马隆的合成国内外专利文献报道的不多，主要参考文献有US3012042，BE553621，中国医药工业杂志2000：31（7）289-290及其它一些专利，以上专利及文献中的合成方法均以2-乙基苯并呋喃为原料，与对甲氧基苯甲酰氯经酰化、脱甲基、溴化三步反应得到苯溴马隆，总收率在20％左右。
现有公开技术合成方法中脱甲基反应需要在200℃以上的条件下才能进行，对于工业化生产来说，这是非常苛刻的条件：需要在反应釜的夹层里通入导热油，加热至200℃以上。而常规的加热反应通常在反应釜的夹层里通入蒸气，加热至130-150℃。在最后一步溴化反应中，需要滴加工业溴素与冰乙酸的混合液。而在GMP车间里滴加易挥发的工业溴素，不仅对环境造成污染，而且对设备有严重腐蚀，对于操作者来说也是非常危险的。
发明内容
本发明所要解决的问题在于克服现有技术中苯溴马隆的合成反应复杂、得率低的问题，提供一种反应步骤简单、得率高、环保的高纯度苯溴马隆的合成方法。
为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的一种高纯度苯溴马隆的制备方法，2-乙基苯并呋喃在催化剂和惰性保护溶剂下与3，5－二溴－4－羟基苯甲酰氯进行酰化反应，得到苯溴马隆。
优选地，催化剂为三氯化铝或三溴化铝。
优选地，惰性保护溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二硫化碳、二氯乙烷、硝基苯之一或其组合。
优选地，将所述苯溴马隆粗品加入乙醇和石油醚，及少量活性炭加热回流，保持回流1小时，趁热过滤，滤液冷却至室温析晶，室温保持30-60分钟，过滤干燥得白色晶体苯溴马隆。
优选地，所述3，5－二溴－4－羟基苯甲酰氯滴加到2-乙基苯并呋喃及保护剂溶液中。
优选地，滴完完毕，当HPLC检测原料点小于1％，滴加盐酸搅拌，静置分层，二氯甲烷萃取，真空减压浓缩至干，得到淡黄色的苯溴马隆粗品。
优选地，反应温度为－15℃～10℃。
优选地，反应温度为－5℃～0℃。
优选地，3，5－二溴－4－羟基苯甲酰氯与2-乙基苯并呋喃的投料量摩尔比为1～2:1。
优选地，3，5－二溴－4－羟基苯甲酰氯与2-乙基苯并呋喃的投料量摩尔比为1.05：1。
涉及的苯溴马隆:（3,5-二溴-4-羟基苯基)-(2-乙基-3-苯并呋喃基)甲酮结构式：
本发明的高纯度苯溴马隆的制备方法将2-乙基苯并呋喃加至二氯甲烷等保护溶剂中，冰浴冷至内温－15℃～10℃，加入无水三氯化铝，搅拌5－10分钟，－5℃～0℃滴加3，5－二溴－4－羟基苯甲酰氯及二氯甲烷混合物，滴完后于－5℃～0℃保温3小时，当HPLC检测原料点小于1％，滴加盐酸溶液，搅拌30分钟。静置分层，分取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，真空减压浓缩至干，得到淡黄色的固体38.2克（收率90%）。
上述苯溴马隆粗品加入乙醇和石油醚，3克的活性炭加热至回流，保持回流1小时，趁热过滤，滤液冷却至室温，析晶，室温保持30分钟，过滤，干燥得白色晶体苯溴马隆，总收率76.5％。
相对于现有技术中的方案，本发明制备方法的优点是：以2-乙基苯并呋喃为原料，与3，5－二溴－4－羟基苯甲酰氯酰化反应直接得到苯溴马隆粗品，经过溶剂精制得到苯溴马隆精品，纯度大于99.7％，单一杂质小于0.1％，总收率大于75％。一步反应不仅缩短了反应步骤，提高了收率，而且无需高温和溴化反应，减少对环境的污染。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1
2-乙基苯并呋喃14.6克（0.1mol）加至200ml的二氯甲烷中，冰浴冷至内温－5℃，加入7克的无水三氯化铝，搅拌5－10分钟，－5℃～0℃滴加3，5－二溴－4－羟基苯甲酰氯32克（0.102mol）及100ml的二氯甲烷混合物，滴完后于－5℃～0℃保温3小时，当HPLC检测原料点小于1％，滴加5ml盐酸溶液，搅拌30分钟。静置分层，分取二氯甲烷层，水层用50ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，真空减压浓缩至干，得到淡黄色的固体38.2克（收率90%）。
上述苯溴马隆粗品加入200ml乙醇，100ml石油醚，3克的活性炭加热至回流，保持回流1小时，趁热过滤，滤液冷却至室温，析晶，室温保持30分钟，过滤，干燥得白色晶体苯溴马隆32.5克（精制收率85%，总收率76.5％），纯度99.85％，mp150-152℃。
实施例2
2-乙基苯并呋喃14.6克（0.1mol）加至200ml的二氯甲烷中，冰浴冷至内温－5℃，加入7.5克的无水三溴化铝，搅拌5－10分钟，－5℃～0℃滴加3，5－二溴－4－羟基苯甲酰氯32克（0.102mol）及100ml的二氯甲烷混合物，滴完后于－5℃～0℃保温3小时，当HPLC检测原料点小于1％，滴加5ml盐酸溶液，搅拌30分钟。静置分层，分取二氯甲烷层，水层用50ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，真空减压浓缩至干，得到淡黄色的固体38.1克（收率89%）。
精制方法同实施例1。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种高纯度苯溴马隆的制备方法，其特征在于，
将2-乙基苯并呋喃0.1mol，14.6克加至200ml的二氯甲烷中，冰浴冷至内温－5℃，加入7克的无水三氯化铝，搅拌5－10分钟，－5℃～0℃滴加3，5－二溴－4－羟基苯甲酰氯32克，0.102mol及100ml的二氯甲烷混合物，滴完后于－5℃～0℃保温3小时，当HPLC检测原料点小于1％，滴加5ml盐酸溶液，搅拌30分钟,静置分层，分取二氯甲烷层，水层用50ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，真空减压浓缩至干，得到淡黄色的固体38.2克，收率90％；
上述苯溴马隆粗品加入200ml乙醇，100ml石油醚，3克的活性炭加热至回流，保持回流1小时，趁热过滤，滤液冷却至室温，析晶，室温保持30分钟，过滤，干燥得白色晶体苯溴马隆32.5克，精制收率85％，总收率76.5％，纯度99.85％，mp 150-152℃。
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