CN105732462A - 一种合成7-卤代吲哚的方法 - Google Patents

一种合成7-卤代吲哚的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105732462A
CN105732462A CN201610077931.0A CN201610077931A CN105732462A CN 105732462 A CN105732462 A CN 105732462A CN 201610077931 A CN201610077931 A CN 201610077931A CN 105732462 A CN105732462 A CN 105732462A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
halogenoindoles
halogenated
lithium
method synthesizing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610077931.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105732462B (zh
Inventor
刘长春
程进
刘承先
蒋若愚
徐进
薛叙明
周东东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHANGZHOU XIAOGUO INFORMATION SERVICES Co.,Ltd.
Original Assignee
Changzhou Vocational Institute of Engineering
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changzhou Vocational Institute of Engineering filed Critical Changzhou Vocational Institute of Engineering
Priority to CN201610077931.0A priority Critical patent/CN105732462B/zh
Publication of CN105732462A publication Critical patent/CN105732462A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105732462B publication Critical patent/CN105732462B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种合成7?卤代吲哚的方法，包括步骤：邻卤代苯胺、水合氯醛和盐酸羟胺通过Sandmeyer反应合成7?卤代靛红；7?卤代靛红用有机溶剂溶解，在还原剂条件下还原反应得到7?卤代吲哚，还原剂为碱金属硼氢化物体系、四氢铝锂体系、氢化锂体系或三乙基硅烷体系。本发明的有益效果是：以邻卤代苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺为原料，通过Sandmeyer异亚硝基乙酰替苯胺合成法制备得7?卤代靛红，再经还原体系还原制备得7?卤代吲哚；由7?卤代靛红制备7?卤代吲哚的方法，具有原料易得，价格低廉，工艺收率较高，产品纯度好，操作简便等优点，适合批量制备7?卤代吲哚。

Description

一种合成7-卤代吲哚的方法
技术领域
本发明涉及一种合成7-卤代吲哚的方法。
背景技术
7-卤代吲哚是吲哚化合物中重要的一类，它具有较强的生物活性和药理活性，很多天然或合成药物以及精细化学品都含有7-卤代吲哚的结构，具有广阔的应用前景。这类化合物的合成方法有很多,如经典的Fischer法、Bischer法及Reissert法，应用较广的Bartoli法、Gassman法和LB法等。但这些方法都有一定的缺陷，例如Bischer法的反应条件较苛刻；Bartoli和Gassman法在制备7-卤代吲哚时需要极低温条件；Fischer法合成7-卤代吲哚时易发生异常重排反应，生成7位无取代的吲哚。目前报道的方法往往原料成本都较高，导致了7-卤代吲哚的市场价格偏高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种合成7-卤代吲哚的方法。
本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种合成7-卤代吲哚的方法，包括以下步骤：
(1)邻卤代苯胺、水合氯醛和盐酸羟胺通过Sandmeyer反应合成7-卤代靛红；
(2)7-卤代靛红用有机溶剂溶解，在还原剂条件下还原反应得到7-卤代吲哚，还原剂为碱金属硼氢化物体系、四氢铝锂体系、氢化锂体系或三乙基硅烷体系。
进一步地，步骤(1)中Sandmeyer反应具体过称为：一个反应容器中加入水、盐酸和邻卤代苯胺制得邻卤代苯胺盐酸盐；另一个反应容器中加入水、无水硫酸钠，搅拌升温至35℃溶解后加入水合氯醛，滴入邻卤代苯胺盐酸盐，加入盐酸羟胺，80～100℃搅拌反应10～240分钟，冷却，过滤，洗涤，干燥，重结晶，得到N-(2-卤代苯基)-2-异亚硝基乙酰苯胺；
反应容器中加入浓硫酸，分批加入N-(2-卤代苯基)-2-异亚硝基乙酰苯胺，加料过程控制温度50～65℃，加料毕，升温至80～85℃搅拌反应5～50分钟，将反应液倒入碎冰中淬灭，静置，过滤，干燥，重结晶，得到7-卤代靛红。
进一步地，步骤(1)中邻卤代苯胺、水合氯醛和盐酸羟胺的物质的量比为1：1.0～1.3：3.0～5.0。
进一步地，步骤(2)中碱金属硼氢化物体系，包括硼氢化钠、硼氢化钾分别与Lewis酸、烷基化试剂、无机酸、三甲基氯甲烷、碘、有机酸组成的还原体系，四氢铝锂体系，氢化锂体系，三乙基硅烷体系。
进一步地，Lewis酸为三氟化硼乙醚、三氯化硼、二氯化锡、二氯化铅、氟化铅或氯化亚铜，烷基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯，无机酸为硫酸或磷酸，有机酸为甲酸、苯酚、冰醋酸、对硝基苯酚、磺基水杨酸、水杨酸、磺酸、邻位或对位甲苯磺酸，四氢铝锂体系为四氢铝锂与三氟化硼体系，氢化锂体系为氢化锂分别与三氯化硼、三氟化硼乙醚组成的体系；三乙基硅烷体系为三乙基硅烷与三氟化硼乙醚组成的体系。
进一步地，步骤(2)中有机溶剂为四氢呋喃、二甲基硫醚、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基甲酰胺、二苯基吡咯烷甲醇、甲醇，乙醇、异丁醇、乙腈、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙醇丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、乙醚或四氯化碳中的一种或几种。
进一步地，步骤(2)中还原反应结束后用淬灭试剂淬灭，淬灭试剂为硫酸氢钠、硫酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氯化铵或盐酸。
本发明的有益效果是：以邻卤代苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺为原料，通过Sandmeyer异亚硝基乙酰替苯胺合成法制备得7-卤代靛红，再经还原体系还原制备得7-卤代吲哚；由7-卤代靛红制备7-卤代吲哚的方法，具有原料易得，价格低廉，工艺收率较高，产品纯度好，操作简便等优点，适合批量制备7-卤代吲哚。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例一
在带搅拌的100mL四口烧瓶中，依次加入25mL水、15mL(0.18mol)浓盐酸、10g(0.090mol)邻氟苯胺，搅拌反应制得邻氟苯胺盐酸盐备用。在另一500mL四口烧瓶中加入140mL水、71.6g(0.50mol)无水硫酸钠，搅拌溶解后加入16.5g(0.1mol)水合氯醛，滴加入上述邻氟苯胺盐酸盐，最后加入23g(0.33mol)盐酸羟胺。加料毕，搅拌加热回流反应10分钟。反应毕，冷却至0℃后，过滤，洗涤，干燥，乙酸乙酯重结晶得16.5g(收率97％)黄褐色固体粉末N-(2-氟苯基)-2-异亚硝基乙酰苯胺。
在250mL四口烧瓶中，将20g(0.11mol)N-(2-氟苯基)-2-异亚硝基乙酰苯胺分批加入至100mL浓硫酸中，加料过程温度不超过65℃，加料毕，升温至80℃搅拌反应约40分钟，反应毕，在剧烈搅拌下将反应液倒入500mL碎冰中淬灭，搅拌1小时后，过滤、干燥、乙酸乙酯/石油醚重结晶得16.78g黄色固体7-氟靛红(收率98.6％)。
氮气保护下，将4g(0.024mol)7-氟靛红和3.52g(0.093mol)硼氢化钠投入干燥四口烧瓶中，冷却至-10℃以下，搅拌，向其中缓慢滴加40mL干燥的四氢呋喃和7.6g(0.054mol)三氟化硼乙醚，整个过程控制温度不超过-5℃，反应过夜，反应毕，向其中缓慢滴入6.6g硫酸氢钠和70mL水组成的水溶液淬灭，水蒸气蒸馏混合液，乙酸乙酯萃取馏出液，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到白色针状晶体2.58g(收率78.8％)。
实施例二
带搅拌的100mL四口烧瓶中，依次加入40mL水、24mL浓盐酸(0.29mol)、3.06g(0.024mol)邻氯苯胺制得邻氯苯胺盐酸盐备用。在另一500mL四口烧瓶中加入60mL水、26.82g(0.19mol)无水硫酸钠，搅拌升温至35℃溶解，加入4.74g(0.029mol)水合氯醛，滴加入上述邻氯苯胺盐酸盐，最后加入6.72g(0.097mol)盐酸羟胺。加料毕，搅拌加热回流反应，反应时间4小时。反应毕，冷却至0℃后，过滤，洗涤，干燥，乙酸乙酯重结晶得3.33g(收率70％)黄色固体粉末N-(2-氯苯基)-2-异亚硝基乙酰苯胺。
在250mL四口烧瓶中，将5g(0.025mol)N-(2-氯苯基)-2-异亚硝基乙酰苯胺分批加入至15mL浓硫酸中，加料过程温度不超过50℃，加料毕，缓慢升温至85℃搅拌反应，反应毕，在剧烈搅拌下将反应液倒入100mL碎冰中淬灭，搅拌1小时后，过滤、干燥，甲醇重结晶得2.97g淡黄色固体7-氯靛红(收率65％)。
氮气保护下，将2g(0.011mol)7-氯靛红和2.27g(0.042mol)硼氢化钾投入干燥四口烧瓶中，冷却至-10℃以下，搅拌，向其中缓慢滴加25mL干燥的四氢呋喃和3.5g(0.025mol)三氟化硼乙醚，整个过程控制温度不超过-5℃，反应过夜，反应毕，向其中缓慢滴入4.5g硫酸氢钾和50mL水组成的水溶液淬灭，混合液经水蒸气蒸馏，用乙酸乙酯萃取馏出液，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到白色针状晶体1.18g(收率71.0％)。
实施例三
100mL带搅拌的四口烧瓶中，依次加入20mL水、3mL浓盐酸(0.036mol)、4.75g(0.028mol)邻溴苯胺制得邻溴苯胺盐酸盐备用。在另一250mL四口烧瓶中加入70mL水、35g(0.25mol)无水硫酸钠，搅拌升温至35℃溶解，加入5.01g(0.03mol)水合氯醛，滴加入上述邻溴苯胺盐酸盐，最后加入6.10g(0.088mol)盐酸羟胺。加料毕，搅拌加热至85℃反应3小时(TLC监控)。反应毕，冷却至0℃后，过滤，洗涤，干燥，得5.8g(收率85％)黄色固体粉末N-(2-溴苯基)-2-异亚硝基乙酰苯胺。
在250mL四口烧瓶中，加入25mL浓硫酸，升温至60℃分批加入5g(0.021mol)N-(2-溴苯基)-2-异亚硝基乙酰苯胺，加料过程温度在60-65℃，加料毕，缓慢升温至80℃搅拌反应5分钟，TLC监控，反应毕，在剧烈搅拌下将反应液倒入100mL碎冰中淬灭，搅拌0.5小时后，静置10分钟，过滤、干燥得4.19g黄色固体7-溴靛红(收率90％)。
氮气保护下，将7g(0.031mol)7-溴靛红和6.5g(0.12mol)硼氢化钾置于一干燥四口烧瓶中，冷却至-10℃以下，搅拌下向其中缓慢滴加50mL新蒸馏干燥的甲苯和7g(0.056mol)硫酸二甲酯，整个过程控制温度不超过-5℃，TLC监控，反应过夜，反应毕，向其中缓慢滴入4g氯化铵和200mL水组成的水溶液淬灭，混合液经水蒸气蒸馏，用乙酸乙酯萃取馏出液，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到白色针状晶体4.5g(收率74％)。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (6)

1.一种合成7-卤代吲哚的方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)邻卤代苯胺、水合氯醛和盐酸羟胺通过Sandmeyer反应合成7-卤代靛红；
(2)7-卤代靛红用有机溶剂溶解，在还原剂条件下还原反应得到7-卤代吲哚，还原剂为碱金属硼氢化物体系、四氢铝锂体系、氢化锂体系或三乙基硅烷体系。
2.根据权利要求1所述的一种合成7-卤代吲哚的方法，其特征是：所述的步骤(1)中邻卤代苯胺、水合氯醛和盐酸羟胺物质的量比为1：1.0～1.3：3.0～5.0。
3.根据权利要求1所述的一种合成7-卤代吲哚的方法，其特征是：所述的步骤(2)中碱金属硼氢化物体系，包括硼氢化钠、硼氢化钾分别与Lewis酸、烷基化试剂、无机酸、三甲基氯甲烷、碘、有机酸组成的还原体系，四氢铝锂体系，氢化锂体系，三乙基硅烷体系。
4.根据权利要求3所述的一种合成7-卤代吲哚的方法，其特征是：所述的Lewis酸为三氟化硼乙醚、三氯化硼、二氯化锡、二氯化铅、氟化铅或氯化亚铜，烷基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯，无机酸为硫酸或磷酸，有机酸为甲酸、苯酚、冰醋酸、对硝基苯酚、磺基水杨酸、水杨酸、磺酸、邻位或对位甲苯磺酸，四氢铝锂体系为四氢铝锂与三氟化硼体系，氢化锂体系为氢化锂分别与三氯化硼、三氟化硼乙醚组成的体系；三乙基硅烷体系为三乙基硅烷与三氟化硼乙醚组成的体系。
5.根据权利要求1所述的一种合成7-卤代吲哚的方法，其特征是：所述的步骤(2)中有机溶剂为四氢呋喃、二甲基硫醚、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基甲酰胺、二苯基吡咯烷甲醇、甲醇，乙醇、异丁醇、乙腈、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙醇丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、乙醚或四氯化碳中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种合成7-卤代吲哚的方法，其特征是：所述的步骤(2)中还原反应结束后用淬灭试剂淬灭，淬灭试剂为硫酸氢钠、硫酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氯化铵或盐酸。
CN201610077931.0A 2016-02-03 2016-02-03 一种合成7-卤代吲哚的方法 Active CN105732462B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610077931.0A CN105732462B (zh) 2016-02-03 2016-02-03 一种合成7-卤代吲哚的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610077931.0A CN105732462B (zh) 2016-02-03 2016-02-03 一种合成7-卤代吲哚的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105732462A true CN105732462A (zh) 2016-07-06
CN105732462B CN105732462B (zh) 2019-01-04

Family

ID=56244924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610077931.0A Active CN105732462B (zh) 2016-02-03 2016-02-03 一种合成7-卤代吲哚的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105732462B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110845388A (zh) * 2019-11-28 2020-02-28 江苏苏利精细化工股份有限公司 一种合成7-硝基吲哚的方法
CN115215782A (zh) * 2022-07-22 2022-10-21 常州琦诺生物科技有限公司 一种4-溴吲哚的制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020372895A1 (en) * 2019-11-01 2022-05-26 Fmc Agro Singapore Pte. Ltd. An efficient new process for synthesis of 2-amino-5-chloro-N-,3-dimethylbenzamide

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997047598A1 (en) * 1996-06-12 1997-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for the manufacture of 1-(amino-alkyl)-indoles
CN102470132A (zh) * 2009-08-20 2012-05-23 赛诺菲 二取代的[4-(5-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1h-吲哚-3-基]-甲酮
CN103864803A (zh) * 2012-12-07 2014-06-18 天津科技大学 一种1-(苯基)-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚衍生物的制备及其抗肿瘤药物中的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997047598A1 (en) * 1996-06-12 1997-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for the manufacture of 1-(amino-alkyl)-indoles
CN102470132A (zh) * 2009-08-20 2012-05-23 赛诺菲 二取代的[4-(5-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1h-吲哚-3-基]-甲酮
CN103864803A (zh) * 2012-12-07 2014-06-18 天津科技大学 一种1-(苯基)-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚衍生物的制备及其抗肿瘤药物中的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADRIANO MOLLICA，ET AL.: "Synthesis of (S)-5,6-dibromo-tryptophan derivatives as building blocks for peptide chemistry", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
CHRISTOPHER A. DEMERSON,ET AL.: "Etodolic Acid and Related Compounds. Chemistry and Antiinflammatory Actions of Some Potent Di- and Trisubstituted 1,3,4,9-Tetrahydropyrano[3,4-b]indole-l-acetic Acids", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
吴洁等: "7-乙基吲哚的合成", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110845388A (zh) * 2019-11-28 2020-02-28 江苏苏利精细化工股份有限公司 一种合成7-硝基吲哚的方法
CN115215782A (zh) * 2022-07-22 2022-10-21 常州琦诺生物科技有限公司 一种4-溴吲哚的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105732462B (zh) 2019-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2170844B1 (en) Novel polymorphs of erlotinib hydrochloride and method of preparation
CN106928055B (zh) 一种采用胆碱类低共熔溶剂催化合成阿司匹林的方法
CN104520275B (zh) 用于制备整合酶抑制剂的方法和中间产物
JP2018520178A5 (zh)
BRPI0607424B1 (pt) Processo para preparar bifenilas substituídas
CN105732462A (zh) 一种合成7-卤代吲哚的方法
CN102952093A (zh) 1,2-苯并异噻唑啉-3-酮化合物的制备方法
CN102653525B (zh) 制备苯达莫司汀烷基酯、苯达莫司汀及其衍生物的方法
CN104918912A (zh) 2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺和其他苯甲酰胺化合物的合成方法
CN103333143B (zh) 一种高纯度苯溴马隆的制备方法
CN107235891B (zh) 一种4-溴咔唑的制备方法
US10138187B2 (en) Process for the synthesis of 9,9-bis(hydroxymethyl)fluorene
EP3643714A1 (en) 4,5-disubstituted-1-hydro-pyrrole(2,3-f)quinolone-2,7,9-tricarboxylate compound and applications
CN101747284A (zh) 一种抗氧剂的制备方法
CN111170875B (zh) 一种二烷氧基胺类化合物的制备方法
CN104592122B (zh) 3‑(4‑甲基‑1h‑咪唑‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)苯胺的制备方法
US10081586B2 (en) Process for the synthesis of 9,9-bis(methoxymethyl)fluorene
CN103012288A (zh) 6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法
CN108147972B (zh) 一种维帕他韦中间体及其类似物的制备方法
CN104370734A (zh) 改进的孟布酮的合成方法
KR20100120558A (ko) 염산 사포그릴레이트의 재결정 방법
CN103910668B (zh) 一种3‑烷基吲哚的制备方法
CN109503343A (zh) 一种光引发剂184的制备方法
CN108892641B (zh) 一种氢溴酸高乌甲素的制备方法
CN1986554A (zh) 三(4－乙氧基苯基)铋的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210917

Address after: Room 407-2-6, building C, Tian'an Digital City, 588 Changwu South Road, Wujin high tech Industrial Development Zone, Changzhou City, Jiangsu Province 213100

Patentee after: CHANGZHOU XIAOGUO INFORMATION SERVICES Co.,Ltd.

Address before: 213164 33 Gehu Middle Road, HUTANG Town, Wujin District, Changzhou City, Jiangsu Province

Patentee before: CHANGZHOU VOCATIONAL INSTITUTE OF ENGINEERING

TR01 Transfer of patent right