CN103910668B - 一种3‑烷基吲哚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑烷基吲哚的制备方法。所述方法包括步骤：在路易斯酸的存在下，将结构式如式2所示的化合物在有机溶剂中与配位氢化物反应，得到结构式如式1所示的化合物；所述路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼或二氯化锌。

Description

一种3-烷基吲哚的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种3-烷基吲哚的制备方法。
背景技术
3-烷基吲哚中的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚是用于制备抗抑郁药维拉佐酮，尤其是化合物5-[4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-1-哌嗪基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯的有用中间体。
目前有一些用于制备3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的方法，例如方法一：将3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚溶于THF，冷至0℃，滴加红铝的甲苯溶液，反应完成后，经后处理得到3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚（收率26%）（Journal of Medicinal Chemistry,2004,Vol.47,No.19,4689.，Medicinal Chemistry letters,2010,Vol.1,No.5,p.201.）。方法二：在氮气作为保护性气体、0-10℃搅拌条件下，将3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚溶解在二氯甲烷中，加入NaBH4，接着加入异丁基二氯化铝，反应完毕，经后处理得到3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚（收率95%）（CN1155568C）。
方法一的产率低，而方法二中使用的异丁基二氯化铝成本非常高，可见两种方法都不适于大规模工业化应用。
因此，本领域迫切需要一种成本较低、收率较高且适合规模化生产3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法。
发明内容
本发明旨在提供一种3-烷基吲哚的制备方法。
本发明提供了一种结构式如式1所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：在路易斯酸的存在下，将结构式如式2所示的化合物在有机溶剂中与配位氢化物反应，得到结构式如式1所示的化合物；
所述路易斯酸选自三氯化铝或三氯化铁；
式中，R为氰基、Hal、H、A’、芳基、NH2、NHA”、N（A”）2或COOA”’；
X为Cl，F，Br，I或甲基；
A’、A”、A”’各独立为具有1-6个碳原子的烷基；
n为1、2、3、4、5或6。
较佳地，R为氰基；更佳地，X为Cl；最佳地，n为2或3。
在另一优选例中，所述配位氢化物选自硼氢化钠或硼氢化锂。
在另一优选例中，有机溶剂为四氢呋喃。
在另一优选例中，所述反应在0-20℃进行；较佳地，所述反应在0-15℃进行；更佳地，所述反应在0-10℃进行。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
（1）将结构式如式2所示的化合物于0-20℃在有机溶剂中与路易斯酸和配位氢化物混合、反应，得到混合物1；
（2）将混合物1过滤后将浓缩的滤液和乙酸乙酯混合，得到混合物2；和
（3）将混合物2进行水洗、干燥、浓缩得到结构式如式1所示的化合物；
所述路易斯酸选自三氯化铝或三氯化铁；所述有机溶剂为四氢呋喃；所述配位氢化物选自硼氢化钠或硼氢化锂。
据此，本发明提供了一种成本较低、收率较高且适合规模化生产3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现在合适的溶剂条件下，结构式如式2所示的化合物可以与某些路易斯酸反应后获得结构式如式1所示的化合物。
本发明涉及的化合物结构式如下：
式中，R为氰基、Hal、H、A’、芳基、NH2、NHA”、N（A”）2或COOA”’；
X为Cl，F，Br，I或甲基；
A’、A”、A”’各独立为具有1-6个碳原子的烷基；
n为1、2、3、4、5或6。
具体地，本发明提供的结构式如式1所示的化合物的制备方法是将结构式如式2所示的化合物在四氢呋喃中与路易斯酸和配位氢化物混合进行反应，反应完毕后经后处理得到结构式如式1所示的化合物。所述反应在0-20℃下进行，优选在0-10℃，更优选在冰浴中进行；所述路易斯酸选自三氯化铝或三氯化铁；所述配位氢化物选自硼氢化钠或硼氢化锂。所述后处理可以包括步骤：a、将反应完毕后得到的混合物过滤，将浓缩的滤液和乙酸乙酯混合；和b、进行水洗、干燥、浓缩得到终产品。
在本发明的一个实施例中，化合物3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚是通过下述方法制备的：4-氯丁酰氯在0-10℃搅拌条件下，加入三氯化铝，将5-氰基吲哚溶解在二氯甲烷中，滴加入上述混合物中，反应完全后，将混合物倒入冰水中，分离出结晶粗品，结晶提纯，得到3-（4-氯丁酰基）5-氰基吲哚。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的制备方法中使用的路易斯酸价格低廉。
2、本发明提供的制备方法产率高。
3、本发明提供的制备方法适于大规模工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
下述实施例和对比例中使用的试剂与原料均为市售工业级化工产品。
实施例1
3-（4-氯丁基）5-氰基吲哚的合成
反应瓶中，加入3-（4-氯丁酰基）5-氰基吲哚80g，800mlTHF，冰水浴，加入64g三氯化铝，加完后，搅拌30min，分批加入20g硼氢化钠，反应完成后，过滤，滤液蒸干，用800ml乙酸乙酯溶解后，用500ml水洗两次，500ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩得固体，加入30ml乙酸乙酯搅拌成均匀固体，冷冻后过滤，烘干，得60.38g（80%），MS：232.08。
实施例2
3-（3-氯丙基）5-氰基吲哚的合成
反应瓶中，加入3-（3-氯丙酰基）5-氰基吲哚8g，80mlTHF，冰水浴，加入6g三氯化铝，加完后，搅拌30min，分批加入18.8g硼氢化钠，反应完成后，过滤，滤液蒸干，用80ml乙酸乙酯溶解后，用50ml水洗两次，50ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩得固体，得6.4g（85%），MS：218.08
实施例3
3-（4-氯丁基）5-氰基吲哚的合成
反应瓶中，加入3-（4-氯丁酰基）5-氰基吲哚1g，10mlTHF，冰水浴，加入0.97g三氯化铁，加完后，搅拌30min，分批加入0.25g硼氢化钠，与实施例1反应相同时间后，得到目标化合物，MS：232.08。
实施例4
3-（4-氯丁基）5-氰基吲哚的合成
反应瓶中，加入3-（4-氯丁酰基）5-氰基吲哚1g，10mlTHF，10℃，加入0.97g三氯化铁，加完后，搅拌30min，分批加入0.25g硼氢化钠，与实施例1反应相同时间后，得到目标化合物，MS：232.08。
实施例5
3-（4-氯丁基）5-氰基吲哚的合成
反应瓶中，加入3-（4-氯丁酰基）5-氰基吲哚1g，10mlTHF，15℃，加入0.97g三氯化铁，加完后，搅拌30min，分批加入0.25g硼氢化钠，与实施例1反应相同时间后，得到目标化合物，MS：232.08。
对比例1
反应瓶中，加入3-（4-氯丁酰基）5-氰基吲哚1g，10mlTHF，冰水浴，加入1.56g四氯化锡，加完后，搅拌30min，分批加入0.25g硼氢化钠，与实施例1反应相同时间后，没有得到目标化合物。
对比例2
反应瓶中，加入3-（4-氯丁酰基）5-氰基吲哚1g，10mlTHF，冰水浴，加入0.82g氯化锌，加完后，搅拌30min，分批加入0.25g硼氢化钠，与实施例1反应相同时间后，没有得到目标化合物。
对比例3
反应瓶中，加入3-（4-氯丁酰基）5-氰基吲哚1g，10ml二氯甲烷，冰水浴，加入0.8g三氯化铝，加完后，搅拌30min，分批加入0.25g硼氢化钠，反应后，没有得到目标化合物。
对比例4
反应瓶中，加入3-（4-氯丁酰基）5-氰基吲哚1g，10mlTHF，35℃，加入0.8g三氯化铝，加完后，搅拌30min，分批加入0.25g硼氢化钠，与实施例1反应相同时间后，没有得到目标化合物。
对比例5
反应瓶中，加入3-（4-氯丁酰基）5-氰基吲哚1g，10mlTHF，零下10℃-零下5℃，加入0.8g三氯化铝，加完后，搅拌30min，分批加入0.25g硼氢化钠，与实施例1反应相同时间后，仍有大量原料未反应。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (5)

1.一种如式1所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
反应瓶中，加入结构如式2所示的化合物80g，800mlTHF，冰水浴，加入64g三氯化铝，加完后，搅拌30min，分批加入20g硼氢化钠，反应完成后，过滤，滤液蒸干，用800ml乙酸乙酯溶解后，用500ml水洗两次，500ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩得固体，加入30ml乙酸乙酯搅拌成均匀固体，冷冻后过滤，烘干，得结构如式1所示的化合物；
2.一种如式1所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
反应瓶中，加入3-(3-氯丙酰基)5-氰基吲哚8g，80mlTHF，冰水浴，加入6g三氯化铝，加完后，搅拌30min，分批加入18.8g硼氢化钠，反应完成后，过滤，滤液蒸干，用80ml乙酸乙酯溶解后，用50ml水洗两次，50ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩得固体，得结构如式1所示的化合物；
。
3.一种如式1所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
反应瓶中，加入3-(4-氯丁酰基)5-氰基吲哚1g，10mlTHF，冰水浴，加入0.97g三氯化铁，加完后，搅拌30min，分批加入0.25g硼氢化钠，与权利要求1反应相同时间后，得结构如式1所示的化合物；
4.一种如式1所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
反应瓶中，加入3-(4-氯丁酰基)5-氰基吲哚1g，10mlTHF，10℃，加入0.97g三氯化铁，加完后，搅拌30min，分批加入0.25g硼氢化钠，与权利要求1反应相同时间后，得结构如式1所示的化合物；
5.一种如式1所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
反应瓶中，加入3-(4-氯丁酰基)5-氰基吲哚1g，10mlTHF，15℃，加入0.97g三氯化铁，加完后，搅拌30min，分批加入0.25g硼氢化钠，与权利要求1反应相同时间后，得结构如式1所示的化合物；
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