CN102690224A

CN102690224A - 维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-5-氰基吲哚的制备方法

Info

Publication number: CN102690224A
Application number: CN2012101206619A
Authority: CN
Inventors: 王启发; 程青芳; 陈娜; 郑国闯; 帅美
Original assignee: Huaihai Institute of Techology
Current assignee: Huaihai Institute of Techology
Priority date: 2012-04-16
Filing date: 2012-04-16
Publication date: 2012-09-26

Abstract

本发明公开了一种维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚合成的新方法，包括下列步骤：步骤(1)，有机溶剂中，在酰化催化剂作用下将式(II)化合物与式(III)化合物反应，制得式(IV)化合物，步骤(2)，有机溶剂中，在还原催化剂作用下将步骤(1)所得化合物式(IV)化合物中的羰基还原即可。本发明的制备方法原料廉价易得，反应条件较温和，操作简便，合成效率高，适于工业化生产，为制备维拉唑酮提供了一条新的途径。

Description

维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚的制备方法

技术领域

本发明属于药物关键中间体制备技术领域，具体涉及一种抗抑郁药物维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚的制备方法。

背景技术

据世界卫生组织(WHO)2002年统计数据表明，全球约有1.5亿多人患有不同程度的抑郁症，重度抑郁症(MDD)在成人群中发生率也非常高。目前，抑郁症已成为世界第四大疾患。随着工作压力、环境等因素的影响，抑郁症患者人数还将继续增加。

维拉唑酮(式A)，化学名为5-[4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-1-哌嗪基]-2-苯并呋喃甲酰胺，是由美国Trovis Pharmaceuticals LLC公司开发的一种具有双重作用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT_1A受体部分激动剂，其盐酸盐商品名为Viibryd。2011年1月美国食品药品管理局(FDA)批准盐酸维拉佐酮片用于治疗成年人中重度抑郁症。维拉唑酮抗抑郁作用的机制尚未完全阐明，目前认为维拉唑酮与5-羟色胺再摄取位点的亲和力高，而与去甲肾上腺素或多巴胺再摄取位点无高亲和力，同时与5-HT_1A受体亲和力高。临床试验数据表明，其疗效明显优于安慰剂，耐受性好，不良反应小。盐酸维拉唑酮在治疗MDD方面有比较显著的疗效，其安全性也得到了认可，为患有MDD的成年人带来了新的希望。

式(I)化合物3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚是合成维拉唑酮的关键中间体，对于维拉唑酮的化学合成具有重要意义，可通过式(II)化合物5-氰基吲哚和式(III)化合物4-氯丁酰氯经酰化、还原合成而得到。

专利DE433254中公开了式(I)化合物3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚的合成方法：

该方法以式(II)化合物5-氰基吲哚和式(III)化合物4-氯丁酰氯为原料，在异丁基氯化铝催化下进行付克酰基化反应，制得式(IV)化合物3-(4-氯丁酰基)-1H-5-氰基吲哚，再经异丁基氯化铝活化下，采用硼氢化钠选择性还原酮羰基为亚甲基，制备式(I)化合物3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚。

该合成路线中的付克酰基化反应和还原反应中均采用了罕用的路易斯酸异丁基氯化铝为催化剂，该催化剂化学性质不稳定，在空气中极易燃烧，需采用管道式输送，对反应设备的要求较高，因此，不易购买和制备，价格昂贵。由于该催化剂的制备、储存和运输的成本昂贵，极大地限制了该方法的工业化应用。

文献Journal of Medicinal Chemistry，2004，47(19)：4684-4692中也报道了式(I)化合物3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚的制备方法：

该方法以式(II)化合物5-氰基吲哚和式(III)化合物4-氯丁酰氯为原料，在异丁基氯化铝催化下进行付克酰基化反应，制得式(IV)化合物3-(4-氯丁酰基)-1H-5-氰基吲哚，再经甲氧基乙氧基二氢化铝选择性还原酮羰基为亚甲基，制备式(I)化合物3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚。

该合成路线的付克酰基反应中同样使用了罕用的路易斯酸异丁基氯化铝为催化剂，由于上述提及的该催化剂本身的固有缺陷，该方法同样不适于产业化大量制备。在该路线的还原步骤中，采用甲氧基乙氧基二氢化铝为选择性还原剂，制备式(I)化合物3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚的收率很低，仅为26％，且制备的式(I)化合物3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚需通过柱层析纯化，亦不适合应用于维拉唑酮的大量产业化制备。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有制备式(I)化合物3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚的技术中成本高、合成效率低、分离提纯困难、不利于工业化大规模生产的缺陷，提供一种新的制备式(I)化合物3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚的方法，该方法原料廉价易得、反应条件较温和、操作简便、合成效率高、有利于工业化生产。

所述维拉唑酮中间体式(I)化合物3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚的制备方法，包括如下步骤：

步骤(1)，有机溶剂中，在酰化催化剂作用下将式(II)化合物与式(III)化合物进行反应，制得式(IV)化合物；步骤(2)，有机溶剂中，在还原催化剂作用下将步骤(1)所得式(IV)化合物分子中的羰基还原，所得产物经重结晶即可；

其中，式(II)化合物的化学名称为5-氰基吲哚，式(III)化合物的化学名称为4-氯丁酰氯；式(IV)化合物的化学名称为3-(4-氯丁酰基)-1H-5-氰基吲哚；

其中，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1∶1～2.5；

所述的步骤(1)的酰化催化剂为无水三氯化铝，且与式(III)化合物的摩尔比为1∶1～2；

所述的步骤(1)中的有机溶剂和用量均为本领域此类反应的常规溶剂和用量。本发明特别优选下述溶剂和用量：其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷，氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯中的一种或多种。所述的有机溶剂与式(III)化合物的体积质量比较佳的为5～20mL/g；

所述的步骤(1)中的反应温度较佳的为-5～5℃；

所述的步骤(1)中的反应时间为本领域此类反应的常规时间，较佳的为1.5～3.5h；

所述的步骤(2)中的还原催化剂为硼氢化钠和无水三氯化铝的混合物，且硼氢化钠与无水三氯化铝的摩尔比为1∶0.8～1.2；

所述的步骤(2)中的式(IV)化合物与还原催化剂的摩尔比为1∶4～8；

所述的步骤(2)中的有机溶剂和用量均为本领域此类反应的常规溶剂和用量。本发明特别优选下述溶剂和用量：其中，所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷，氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯中的一种或多种。所述的有机溶剂与式(IV)化合物的体积质量比较佳的为8～20mL/g；

所述的步骤(2)中的反应温度为0～-15℃，较佳的为-10～-15℃；

所述的步骤(2)中的反应时间较佳的为1～4h；

所述的步骤(2)中的式(I)化合物的重结晶溶剂为异丙醇；

本发明的的优点在于：本发明提供的维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚的制备方法原料廉价易得，反应条件较温和，操作简便，合成效率高，适于工业化生产，为制备维拉唑酮提供了一条新的途径。

具体实施方式

下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

实施例1式(IV)化合物3-(4-氯丁酰基)-1H-5-氰基吲哚的制备

将无水三氯化铝16g(0.12mol)和200mL二氯甲烷加入反应瓶中，并将反应瓶冷却到0℃，式(III)化合物4-氯丁酰氯28.2g(0.2mol)缓慢滴入，控制反应温度不超过5℃，滴完再在0℃搅拌0.5h。然后将溶在100mL二氯甲烷中的式(II)化合物5-氰基吲哚14.2g(0.1mol)滴入，滴完再在室温搅拌反应1.5h。将100g冰和100mL浓盐酸分别加入，再在室温搅拌反应3h。过滤，滤饼用二氯甲烷和冷水洗涤后于50℃下真空干燥，得固体19.6g，熔点：168～170℃，收率80％。

实施例2式(I)化合物3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚的制备

在氮气保护下，式(IV)化合物24.6g(0.1mol)和200mL二氯甲烷加入反应瓶中，并将反应瓶冷却到-5～-10℃，硼氢化钠11.4g(0.3mol)加入，搅拌反应15min后，将无水三氯化铝40g(0.3mol)慢慢加入，控制反应温度不超过-5℃，在-5～-10℃下反应0.5h后再在室温搅拌2h。然后将反应瓶冷却到-5～-10℃，300mL冰水慢慢滴入，滴完再在室温搅拌0.5h。减压蒸去溶剂，向剩余物中加入500mL乙酸乙酯，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得粗固体。将粗固体用异丙醇重结晶，得固体19.6g，mp 98～100℃，收率84.5％。

实施例3式(IV)化合物3-(4-氯丁酰基)-1H-5-氰基吲哚的制备

将无水三氯化铝16g(0.12mol)和150mL二氯甲烷加入反应瓶中，并将反应瓶冷却到-5℃，式(III)化合物4-氯丁酰氯21.2g(0.15mol)缓慢滴入，控制反应温度不超过5℃，滴完再在0℃搅拌0.5h。然后将溶在100mL二氯甲烷中的式(II)化合物5-氰基吲哚14.2g(0.1mol)滴入，滴完再在室温搅拌反应1.5h。将100g冰和100mL浓盐酸分别加入，再在室温搅拌反应2h。过滤，滤饼用二氯甲烷和冷水洗涤后于50℃下真空干燥，得固体17.9g，熔点：168～170℃，收率73％。

实施例4式(I)化合物3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚的制备

在氮气保护下，式(IV)化合物24.6g(0.1mol)和200mL二氯乙烷加入反应瓶中，并将反应瓶冷却到-10～-15℃，硼氢化钠15.2g(0.4mol)加入，搅拌反应15min后，将无水三氯化铝46.7g(0.35mol)慢慢加入，控制反应温度不超过-10℃，在-10～-15℃下反应0.5h后再在室温搅拌2h。然后将反应瓶冷却到-5～-10℃，300mL冰水慢慢滴入，滴完再在室温搅拌0.5h。减压蒸去溶剂，向剩余物中加入500mL乙酸乙酯，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得粗固体。将粗固体用异丙醇重结晶，得固体20.6g，mp 99～100℃，收率89％。

Claims

1.一种如式(I)所示的维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚的制备方法，其特征在于包括下列步骤：步骤(1)，有机溶剂中，在酰化催化剂作用下将式(II)化合物与式(III)化合物进行反应，制得式(IV)化合物；步骤(2)，有机溶剂中，在还原催化剂作用下将步骤(1)所得式(IV)化合物羰基还原，所得化合物经重结晶即可；

。

2.根据权利要求1所述的维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1∶1～2.5。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的酰化催化剂为无水三氯化铝，且与式(III)化合物的摩尔比为1∶1～2。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷，氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯中的一种或多种，且与式(III)化合物的体积质量比较佳的为5～20mL/g。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的反应温度为-5～5℃。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的为1.5～3.5h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的还原催化剂为硼氢化钠和无水三氯化铝的混合物，且硼氢化钠与无水三氯化铝的摩尔比为1∶0.8～1.2。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的式(IV)化合物与还原催化剂的摩尔比为1∶4～8。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的有机溶剂为二氯甲烷，氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯中的一种或多种。且与式(IV)化合物的体积质量比较佳的为8～20mL/g。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的反应温度为0～-15℃，较佳的为-10～-15℃。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的反应时间为1～4h。

12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的式(I)化合物的重结晶溶剂优选为异丙醇。