CN103467357B - 一种制备维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备维拉唑酮中间体3-（4-氯丁基）-1H-吲哚-5-氰基的方法。该方法是在0-10℃反应温度下，在路易斯酸的催化下，以硼氢化钾为还原剂将3-（4-氯丁酰基）-1H-吲哚-5-氰基还原为3-（4-氯丁基）-1H-吲哚-5-氰基。该方法具有路线短、合成方便、收率高、成本低等优点，适合工业化生产。

Description

一种制备维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的方法
技术领域
本发明涉及维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法。
背景技术
盐酸维拉唑酮(Vilazodonehydrochloride)，化学名称为5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐，是由ClinicalData公司开发的抗抑郁新药。2011年1月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗成年人抑郁症。其化学结构如下：
盐酸维拉佐酮为具有5-HT1A受体部分激动和5-HT再摄取抑制双重作用的新型抗抑郁药，与临床现有抗抑郁药物比较，具有起效快，对患者没有性功能障碍副作用等特点。
而在制备维拉唑酮过程中，3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基是一个关键中间体。专利CN1155568C公开了关键中间体3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法及其在制备盐酸维拉佐酮中的应用，合成路线如下：
文献JournalofMedicinalChemistry，2004，47(19):4684-4692中使用了二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠作为还原剂，得到3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基，反应方程式如下：
在该文献中使用了二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠作为还原剂，四氢呋喃作为溶剂，在0℃下反应两小时，通过柱层析和重结晶，得到3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基，收率为26％。
在该反应中，存在三方面的问题和缺陷：一是所得产物粗品需要通过重结晶和柱层析方法来处理，不太适合工业化放大；二是得到的产物收率太低，只有26％，成本太高，收率太低，同样不适合工业化放大；三是二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠市场价格较高，使得生产成本比较高。
专利WO2000035872报道了用硼氢化钠和异丁基二氯化铝合成3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的方法，反应方程式如下：
该方法用硼氢化钠和异丁基二氯化铝在0-10℃反应，通过结晶得到3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基。在该还原反应中，使用了市场上很少使用的路易斯酸异丁基二氯化铝，该试剂不仅难于购买和制备，并且化学性质不稳定，空气中非常容易燃烧，必须采用管道式输送，对工厂的设备和要求较高，因而不太适合工业化生产。
专利WO2000035872(CN1330635A/CN1155568C)同时也报道了使用四氢铝锂，硼氢化钠和三氟化硼乙醚来还原羰基的过程，反应方程式如下：
专利WO2000035872(CN1330635A/CN1155568C)中报道了使用四氢铝锂，硼氢化钠和三氟化硼乙醚来还原3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基，但是文献显示，没有生成目标产物。
在工业生产中，多使用硼氢化钠和路易斯酸配合来还原，但硼氢化钠在潮湿的空气中易分解，不够稳定，且产率也不尽如人意，因此，上述制备方法及所使用试剂均不是较优选择，需要进一步的研究优选。
发明内容
针对以上技术问题，本发明申请人经过细致的研究，发现通过硼氢化钾和路易斯酸配合对3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基进行还原具有意料不到的技术效果。
我们通过实验发现使用硼氢化钾还原3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基的产率为92.47％-95.05％，而通过对比实验用硼氢化钠还原，产率为81.08％-83.87％。使用硼氢化钾进行还原有如下三个优点：一，产率更高；二，氢化钾在空气中比硼氢化钠稳点，更易保存；三，硼氢化钾的市场价格比硼氢化钠要低，通过硼氢化钾来实现本发明目的所需要的成本更低。
本发明技术方案如下：
将3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基溶于四氢呋喃中，慢慢加入路易斯酸，用冰浴控制反应温度为0-10℃，待路易斯酸全部加入后，分批慢慢加入硼氢化钾，始终控制反应温度为0-10℃，用薄层色谱监测反应，待反应完成后，缓慢向反应瓶中加入水来淬灭反应，控制温度为0-10℃，淬灭后用二氯甲烷萃取，分离有机相，将有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，真空浓缩蒸干，用丙酮重结晶，得到3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基。
在上述反应中，所述路易斯酸为三氯化铝、氯化铁、氯化锌或者四氯化钛中的一种，优选三氯化铝。
具体实施例
以下是本发明内容的具体实施例，用于阐述本申请文件中所要解决技术问题的具体技术方案，但本发明的实现并不限于这些实施例，而这些实施例并非限制着本发明的范围。下列实施例中未注明的具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，未注明来源的反应原料和试剂均为市售。
以下各实施例中：
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Varian-Inova-400型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，内标为三甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。MS的测定用MAT212磁式质谱仪。
薄层层析(TLC)：硅胶HSGF254(烟台市芝罘黄务硅胶开发实验厂)
实施例1在100ml三口瓶中加入3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基(4.92g，0.02mol)、再加入60ml四氢呋喃，搅拌，使反应原料充分溶解于四氢呋喃，然后慢慢加入三氯化铝(5.32g，0.04mol)，用冰浴控制反应温度为0-10℃，待三氯化铝全部加入后，分批慢慢加入硼氢化钾(2.16g,0.04mol)，始终控制反应温度为0-10℃，用薄层色谱监测反应，待反应完成后，缓慢向反应瓶中加入水来淬灭反应，控制温度为0-10℃，淬灭后用二氯甲烷萃取，分离有机相，将有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，真空浓缩蒸干，用丙酮重结晶，得到产品4.42g,收率为95.05％。
MS(ESI+，m/e)：246.12[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.68(t,2H),1.77(m,2H),1.53(m,2H),2.50(t,2H),7.18(d,1H),10.10(d,1H),7.50(d,1H),7.43(d,2H)
实施例2在100ml三口瓶中加入3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基(4.92g，0.02mol)、再加入60ml四氢呋喃，搅拌，使反应原料充分溶解于四氢呋喃，然后慢慢加入氯化铁(6.48g，0.04mol，用冰浴控制反应温度为0-10℃，待氯化铁全部加入后，分批慢慢加入硼氢化钾(2.16g,0.04mol)，始终控制反应温度为0-10℃，用薄层色谱监测反应，待反应完成后，缓慢向反应瓶中加入水来淬灭反应，控制温度为0-10℃，淬灭后用二氯甲烷萃取，分离有机相，将有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，真空浓缩蒸干，用丙酮重结晶，得到产品4.28g,收率为92.04％。
实施例3在100ml三口瓶中加入3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基(4.92g，0.02mol)、再加入60ml四氢呋喃，搅拌，使反应原料充分溶解于四氢呋喃，然后慢慢加入氯化锌(5.44g，0.04mol，用冰浴控制反应温度为0-10℃，待氯化锌全部加入后，分批慢慢加入硼氢化钾(2.16g,0.04mol)，始终控制反应温度为0-10℃，用薄层色谱监测反应，待反应完成后，缓慢向反应瓶中加入水来淬灭反应，控制温度为0-10℃，淬灭后用二氯甲烷萃取，分离有机相，将有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，真空浓缩蒸干，用丙酮重结晶，得到产品4.33g,收率为93.12％。
实施例4在100ml三口瓶中加入3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基(4.92g，0.02mol)、再加入60ml四氢呋喃，搅拌，使反应原料充分溶解于四氢呋喃，然后慢慢加入四氯化钛(7.56g，0.04mol，用冰浴控制反应温度为0-10℃，待四氯化钛全部加入后，分批慢慢加入硼氢化钾(2.16g,0.04mol)，始终控制反应温度为0-10℃，用薄层色谱监测反应，待反应完成后，缓慢向反应瓶中加入水来淬灭反应，控制温度为0-10℃，淬灭后用二氯甲烷萃取，分离有机相，将有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，真空浓缩蒸干，用丙酮重结晶，得到产品4.30g,收率为92.47％。
为了比较硼氢化钠与硼氢化钾作为还原剂来还原3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基得到3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的收率，哪个更高，在以下的实施例中，在相同实验条件下，用硼氢化钠作为还原剂进行实验，以比较所得收率：
实施例5在100ml三口瓶中加入3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基(4.92g，0.02mol)、再加入60ml四氢呋喃，搅拌，使反应原料充分溶解于四氢呋喃，然后慢慢加入三氯化铝(5.32g，0.04mol，用冰浴控制反应温度为0-10℃，待三氯化铝全部加入后，分批慢慢加入硼氢化钠(1.48g,0.04mol)，始终控制反应温度为0-10℃，用薄层色谱监测反应，待反应完成后，缓慢向反应瓶中加入水来淬灭反应，控制温度为0-10℃，淬灭后用二氯甲烷萃取，分离有机相，将有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，真空浓缩蒸干，用丙酮重结晶，得到产品3.90g,收率为83.87％。
实施例6在100ml三口瓶中加入3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基(4.92g，0.02mol)、再加入60ml四氢呋喃，搅拌，使反应原料充分溶解于四氢呋喃，然后慢慢加入氯化铁(6.48g，0.04mol，用冰浴控制反应温度为0-10℃，待氯化铁全部加入后，分批慢慢加入硼氢化钠(1.48g,0.04mol)，始终控制反应温度为0-10℃，用薄层色谱监测反应，待反应完成后，缓慢向反应瓶中加入水来淬灭反应，控制温度为0-10℃，淬灭后用二氯甲烷萃取，分离有机相，将有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，真空浓缩蒸干，用丙酮重结晶，得到产品3.81g,收率为81.93％。
实施例7在100ml三口瓶中加入3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基(4.92g，0.02mol)、再加入60ml四氢呋喃，搅拌，使反应原料充分溶解于四氢呋喃，然后慢慢加入氯化锌(5.44g，0.04mol，用冰浴控制反应温度为0-10℃，待氯化锌全部加入后，分批慢慢加入硼氢化钠(1.48g,0.04mol)，始终控制反应温度为0-10℃，用薄层色谱监测反应，待反应完成后，缓慢向反应瓶中加入水来淬灭反应，控制温度为0-10℃，淬灭后用二氯甲烷萃取，分离有机相，将有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，真空浓缩蒸干，用丙酮重结晶，得到产品3.80g,收率为81.72％。
实施例8在100ml三口瓶中加入3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基(4.92g，0.02mol)、再加入60ml四氢呋喃，搅拌，使反应原料充分溶解于四氢呋喃，然后慢慢加入四氯化钛(7.56g，0.04mol，用冰浴控制反应温度为0-10℃，待四氯化钛全部加入后，分批慢慢加入硼氢化钠(1.48g,0.04mol)，始终控制反应温度为0-10℃，用薄层色谱监测反应，待反应完成后，缓慢向反应瓶中加入水来淬灭反应，控制温度为0-10℃，淬灭后用二氯甲烷萃取，分离有机相，将有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，真空浓缩蒸干，用丙酮重结晶，得到产品3.77g,收率为81.08％。
综上所述，用硼氢化钾还原3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基比使用硼氢化钠更优越，具有意料不到的技术效果。

Claims (1)

1.一种制备维拉唑酮中间体3-（4-氯丁基）-1H-吲哚-5-氰基的方法，其特征在于包括如下步骤：在100ml三口瓶中加入4.92g3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基，再加入60ml四氢呋喃，搅拌，使反应原料充分溶解于四氢呋喃，然后慢慢加入5.32g三氯化铝，用冰浴控制反应温度为0-10℃，待三氯化铝全部加入后，分批慢慢加入2.16g硼氢化钾，始终控制反应温度为0-10℃，用薄层色谱监测反应，待反应完成后，缓慢向反应瓶中加入水来淬灭反应，控制温度为0-10℃，淬灭后用二氯甲烷萃取，分离有机相，将有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，真空浓缩蒸干，用丙酮重结晶。
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