CN109721565B - 一种重要的氟中间体合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种重要的氟中间体合成工艺，涉及化学合成技术领域。本发明的合成工艺环境友好，通过合成形成盐中间体，有利于中间体化合物的稳定性；同时也有利于下一步该中间体作为反应物的溶解度，产品收率可达66‑75%，纯度可达95‑98%，产品收率显著提高，能带来较高的经济效益；本发明的合成工艺易于操作，工艺条件更容易控制，降低成本，适用于大批量生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，更具体地说，它涉及一种重要的氟中间体合成工艺。
背景技术
CDK4，CDK6/cyclinD在具有过表达特征时会产生诸如肺癌、乳腺癌、脑癌及中枢神经系统疾病、结直肠癌和白血病等的严重症状，科学家发现一类全新的非常有效的酶抑制剂，如下化学式1表示的化合物就是一种常见的有效结构，而合成该类化合物，最为常用的一类中间体就是如化学式2所示氟中间体。
在公开号为WO2017020065A1的WO专利申请(另有Journal of MedicinalChemistry,2013,vol.56,#3p.640–659)中公开了一种该化合物的制备方法，该制备方法如下反应式(路线1)进行：然而该反应工艺容易转化不完全，导致原料和产物很难分离开来，反应收率很低，只有30％。因此仍然需要开发更为高效的合成工艺路线，
其中R1、R2为烷烃基。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种重要的氟中间体合成工艺，通过合成形成盐中间体，以解决上述问题，其具有绿色环保、产品收率显著提高、能带来较高的经济效益的优点。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种重要的氟中间体合成工艺，包括以下步骤：
(1)在反应瓶中加入化合物1和甲醇，冰浴降温，搅拌，缓慢滴加由三氟乙酸和有机溶剂组成的溶液，滴加完毕后，室温搅拌、旋干得到化学式A所示的化合物A；
(2)在反应器中依次加入化合物A和有机溶剂，冰浴下分批加入氟试剂，自然升温至室温，搅拌反应，TLC监控反应至原料消失，滴加氨的甲醇溶液至体系pH为7-8，减压蒸去2/3的有机溶剂，过滤得到粗产品，打浆，过滤，烘干，得到的白色固体产品即为化学式B所示的化合物B；
所述合成工艺如下反应式进行：
其中，R1和R2均为烷烃基。
进一步优选为，所述R1和R2优选为C1-C6的烷烃基，R1和R2相同或不相同。
进一步优选为，所述步骤(1)和步骤(2)中的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种。
进一步优选为，所述步骤(1)中体系的反应温度优选为20℃。
进一步优选为，所述步骤(1)中反应时间优选为6-10小时，进一步优选为8小时。
进一步优选为，所述步骤(2)中氟试剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)、二乙胺基三氟化硫、氟化氢吡啶中的任意一种，优选为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)。
进一步优选为，所述步骤(2)中搅拌反应的温度为20-50℃，进一步优选为25℃。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明的合成工艺环境友好，通过合成形成盐中间体，有利于中间体化合物的稳定性；
(2)同时也有利于下一步该中间体作为反应物的溶解度，产品收率可达60-75％，产品收率显著提高，能带来较高的经济效益；
(3)本发明的合成工艺易于操作，工艺条件更容易控制，降低成本，适用于大批量生产。
附图说明
图1为现有技术的合成路线图；
图2为本发明的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行详细描述。除非特别说明，以下实施例中所用的试剂和仪器均为市售可得产品和实验室常规仪器。
实施例1：一种重要的氟中间体合成工艺，通过如下步骤制备获得：
(1)在反应瓶中加入400g化合物1和2.5L甲醇，冰浴降温，搅拌，缓慢滴加由200g三氟乙酸和有机溶剂组成的溶液40min，有机溶剂为甲醇，滴加完毕后，在25℃的条件下搅拌6小时，旋干得到557g化学式A所示的化合物A，产率为99％,LCMS(M+H)：226.1；
(2)在反应器中依次加入550g化合物A和3.0L有机溶剂，有机溶剂为甲醇，冰浴下分批加入314g氟试剂，氟试剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)，自然升温至20℃，搅拌反应1小时，TLC监控反应至原料消失，滴加氨的甲醇溶液至体系pH为7-8，减压蒸去2/3的有机溶剂，过滤得到粗产品380g，打浆，过滤，烘干，得到的290g白色固体产品即为化学式B所示的化合物B，即氟中间体，收率为70％，LCMS(M+H)：244.1；
所述合成工艺如图2所示的反应式进行,其中，R1和R2均为甲基。
实施例2：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，其中，R1和R2均为乙基。
实施例3：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，其中，R1和R2均为丙基。
实施例4：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，其中，R1和R2均为正丁基。
实施例5：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，其中，R1和R2均为正戊基。
实施例6：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，其中，R1和R2均为正己基。
实施例7：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，其中，R1为甲基，R2为乙基。
实施例8：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤(1)和步骤(2)中的有机溶剂均为乙醇。
实施例9：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤(1)和步骤(2)中的有机溶剂均异丙醇。
实施例10：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤(1)和步骤(2)中的有机溶剂均为乙腈。
实施例11：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤(1)和步骤(2)中的有机溶剂均为甲醇和乙醇的混合物。
实施例12：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤(1)和步骤(2)中的有机溶剂均为甲醇、乙醇和异丙醇的混合物。
实施例13：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤(1)和步骤(2)中的有机溶剂均为甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈的混合物。
实施例14：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤(1)中在20℃的条件下搅拌6小时。
实施例15：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例14的不同之处在于，步骤(1)中在20℃的条件下搅拌8小时。
实施例16：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例14的不同之处在于，步骤(1)中在20℃的条件下搅拌10小时。
实施例17：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤(2)中的氟试剂为二乙胺基三氟化硫。
实施例18：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤(2)中的氟试剂为氟化氢吡啶。
实施例19：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤(2)中自然升温至25℃。
实施例20：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤(2)中自然升温至35℃。
实施例21：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤(2)中自然升温至50℃。
实施例22：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例19的不同之处在于，步骤(2)中搅拌反应5小时。
实施例23：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例19的不同之处在于，步骤(2)中搅拌反应10小时。
实施例24：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例19的不同之处在于，步骤(2)中搅拌反应16小时。
实施例25：一种重要的氟中间体合成工艺，通过如下步骤制备获得：
(1)在反应瓶中加入400g化合物1和2.5L甲醇，冰浴降温，搅拌，缓慢滴加由200g三氟乙酸和有机溶剂组成的溶液40min，有机溶剂为甲醇，滴加完毕后，在20℃的条件下搅拌8小时，旋干得到557g化学式A所示的化合物A，产率为99％；
(2)在反应器中依次加入550g化合物A和3.0L有机溶剂，有机溶剂为甲醇，冰浴下分批加入314g氟试剂，氟试剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)，自然升温至25℃，搅拌反应10小时，TLC监控反应至原料消失，滴加氨的甲醇溶液至体系pH为7-8，减压蒸去2/3的有机溶剂，过滤得到粗产品380g，打浆，过滤，烘干，得到的290g白色固体产品即为化学式B所示的化合物B，即氟中间体，收率为75％。
所述合成工艺如图2所示的反应式进行，其中，R1和R2均为甲基。
对比例1：参照公开号为WO2017020065A1的WO专利申请(另有Journal ofMedicinal Chemistry,2013,vol.56,#3p.640–659)中公开了一种该化合物的制备方法，该制备方法如图1中所示路线进行，其中R1、R2为烷烃基。
对比例2：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤(1)中在25℃的条件下搅拌3小时。
对比例3：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤(2)中升温至60℃。
对比例4：一种重要的氟中间体合成工艺，与实施例19的不同之处在于，步骤(2)中搅拌反应0.5小时。
试验一收率和纯度测试
试验方法：采用实施例1-25中获得的化合物B作为试验样品1-25，采用对比例1-4中获得的化合物B作为对照样品1-4，分别计算试验样品1-25和对照样品1-4的收率并测定纯度。
试验结果：试验样品1-25和对照样品1-4的测定结果如表1所示。由表可知，试验样品1-25的收率和纯度远高于对照样品1-4，说明本发明的合成工艺环境友好，通过合成形成盐中间体，有利于中间体化合物的稳定性，同时也有利于下一步该中间体作为反应物的溶解度，产品收率可达66-75％，纯度可达95-98％，产品收率显著提高，降低成本，适用于大批量生产，能带来较高的经济效益。
表1试验样品1-25和对照样品1-4的测定结果
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种重要的氟中间体合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在反应瓶中加入化合物1和甲醇，冰浴降温，搅拌，缓慢滴加由三氟乙酸和有机溶剂组成的溶液，滴加完毕后，室温搅拌、旋干得到化学式A所示的化合物A；
(2)在反应器中依次加入化合物A和有机溶剂，冰浴下分批加入氟试剂，自然升温至室温，搅拌反应，TLC监控反应至原料消失，滴加氨的甲醇溶液至体系pH为7-8，减压蒸去2/3的有机溶剂，过滤得到粗产品，打浆，过滤，烘干，得到的白色固体产品即为化学式B所示的化合物B；
所述合成工艺如下反应式进行：
其中，R1 和R2 均为烷烃基，所述R1 和R2 为C1-C6的烷烃基，R1 和R2 相同或不相同；
所述步骤(1)中反应时间优选为6-10小时；
所述步骤(2)中反应时间为1-16小时；
所述步骤(2)中搅拌反应的温度为20-50℃；
所述步骤(2)中氟试剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)、二乙胺基三氟化硫、氟化氢吡啶中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的重要的氟中间体合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)和步骤(2)中的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的重要的氟中间体合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)中体系的反应温度为20℃。
4.根据权利要求1所述的重要的氟中间体合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)中反应时间为8小时。
5.根据权利要求1所述的重要的氟中间体合成工艺，其特征在于，所述步骤(2)中氟试剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)。
6.根据权利要求1所述的重要的氟中间体合成工艺，其特征在于，所述步骤(2)中搅拌反应的温度为25℃。
7.根据权利要求1所述的重要的氟中间体合成工艺，其特征在于，所述步骤(2)中反应时间为10小时。
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