EA019416B1

EA019416B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,6:2,3-ДИАНГИДРО-β-D-МАННОПИРАНОЗЫ

Info

Publication number: EA019416B1
Application number: EA201170458A
Authority: EA
Inventors: Пьер Жан Гросси; Кристиан Хофф; Жан-Клод Ровера; Рафаэль Соль
Original assignee: Санофи-Авентис
Priority date: 2008-09-16
Filing date: 2009-09-15
Publication date: 2014-03-31
Also published as: AR073512A1; CN102159580B; MA32698B1; JP2012502894A; AU2009294507A1; FR2935975B1; WO2010031953A1; US8742077B2; EP2331549A1; KR20110053355A; US20110213141A1; MX2011002808A; CO6351792A2; CL2011000552A1; UY32121A; EA201170458A1; IL211700A0; CN102159580A; ZA201101961B; CA2735537A1

Abstract

Способ получения 1,6:2,3-диангидро-β-D-маннопиранозы, отличающийся тем, что он содержит стадию циклизации соединения C, в котором R представляет собой алкильную группу и R' представляет собой активирующий агент, в смеси спирт/алкоголят в безводных условиях.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения 1,6:2,3-диангидро-3-Эманнопиранозы, называемой ниже эпоксид Черни (Сети) или соединение (I) и отвечающей следующей формуле, в которой жирные линии изображают связи, расположенные над пиранозным циклом:

или согласно другому представлению

Соединение (I) и, в общем, соединения семейства 1,6:(2,3 и 3,4)-диангидро-3-Э-гексопираноз, по существу, были описаны чешским химиком Мирославом Черни (Сети). В литературе находят три пути подхода к эпоксиду Черни (I) из соединения 1 (1,6:3,4-диангидро-4-О-тозил-в-О-галактопиранозы)

Соединение 1 получают из левоглюкозана 2 (или 1,6-ангидро-в-О-глюкопиранозы), как представлено ниже (М. Сету е! а1., ^11^. Сζеск. Скет. Ссттт, 1961, νο1. 26, р. 2542-2550)

Дитозилированное производное 3 (1,6-ангидро-2,4-ди-О-тозил-в-О-глюкопираноза) получают селективно (80%). Остальные 20% составляет, по существу, тритозилированное производное. Общий выход превращения соединения 2 в соединение 1 составляет 55%.

Синтетические подходы к левоглюкозану многочисленны; наиболее применяемыми в промышленном масштабе являются, помимо пиролиза крахмала и целлюлозы, описанного с 1960-х годов, циклизации в щелочной или кислой среде Ό-глюкозы, представленные ниже

Циклизация в щелочной среде (М.А. Ζοΐΐοΐα е! а1., 1. Отд. Скет., 1989, νοί. 54, р. 6123-6125; М. Акад1 с1 а1., Скет. Ркагт. Ви11., 1962, νο1. 10, р. 905-909) характеризуется низким выходом (15%). Кроме того, чтобы выделить, необходимо ацетилировать неочищенный левоглюкозан 2. Что касается пути циклизации в кислой среде (Μ.ν. Ρηο е! а1., Са^Ьοкуб^а!е Кскеатск, 1987, νο1. 162, 141-144; В.Ь. \У1к11ег е! а1., Мебюбк Са^Ьοкуб^. Скет., 1972, νο1. 6, р. 411-412; Е. Ζа^а-Κасζ^аη е! а1., 1982, νο1. 111, ηο. 3, р. 271-283; Е. Ζа^а-Κасζ^аη е! а1., Ас!а Скетюа Асаб. 8с1еп!. Нипд., 1978, νο1. 96, ηο. 3, р. 311-313), он описан с луч

- 1 019416 шим выходом (70%), но он содержит на две стадии больше.

Три пути подхода синтеза эпоксида Черни (I) из соединения 1 следующие. Путь 1

б : 1_г6-ангидро2-0-тозил-р-0-глюкопираноза :1,6-ангидро-2-0-тозил-4-0-тритил-р-0-глюкопираноза 10:1,6:2,3-диангидро-4-0-тритил-₽-0-глюкопираноза

Помимо числа стадий, необходимых для того, чтобы придти к эпоксиду Черни (I), эта цепочка чревата, кроме того, трудностями с селективным гидролизом функциональной группы 3,4-ангидро на первой стадии. Гидроксил в положении 4 монотозилированного производного 8 затем защищают тритильной (Тг) группой, чтобы избежать миграции эпоксигруппы во время циклизации в присутствии этилата натрия (ΕΐϋΝα).

Путь 2

По примеру М. Черни с соавт. (§уп1йе818, 1972, 698-699) эпоксид Черни (I) может быть получен из производного 8 в присутствии смолы АтйегШе ΙΚΆ 400/ОН^-. Однако длительный контакт со смолой влечет за собой миграцию эпоксигруппы в положение 3,4 и образование производного 11 (1,6:3,4диангидро-в-О-альтропираноза). Таким образом, существует препятствие в селективном получении соединения (I). Исходное соединение 8 также является затруднительным для селективного получения, как было упомянуто перед этим.

Путь 3

:1,6-ангидро-4-0бензил-2-0-тоаил-^-Оглюкопираноза 13:1,6:2,3-диангидро-4-0-бензил-|3-[)’Маннолираноза

Этот вариант дает возможность циклизации в диангидро-производное 13 без миграции эпоксигруппы (Т. Тгпка е! а1., Со11есЕ С’хесй Сйет. Соттип., 1971, νοί. 36, р. 2216-2225; М. Сету е! а1., Со11ес!. С’хесй Сйет. Соттип., 1968, νο1. 33, р. 1143-1156). Тем не менее, он содержит большое число стадий получения, чтобы дать эпоксида Черни (I) из Ό-глюкозы.

В заключение, три описанных выше пути подхода к получению эпоксида Черни (I) из Ό-глюкозы насчитывают соответственно 10, 8 и 9 стадий (используя для получения левоглюкозана 2 циклизацию в кислой среде, которая представляет собой описанный путь с наилучшим выходом) и имеют общий выход для путей 1, 2 и 3 соответственно 0,5, 10 и 13%.

В то же время, В. Байлес (V. ВаПНех) с соавт. описали в §уп1йе818, 2003, №. 7, 1015-1017 путь подхода к 1,6:3,4-диангидро-в-О-альтропиранозе, который сопровождается минимальным образованием 1,6:2,3-диангидро-в-О-маннопиранозы в качестве побочного продукта. Согласно этим авторам эпоксид Черни может быть получен из предшественника, предварительно циклизованного между положениями 1 и 6, или предшественник Ν-1 эпоксида Черни, ацетилированный в положении 4, может быть получен на уровне 5% в несколько стадий исходя из 1,3,4-три-О-ацетил-2,6-ди-О-тозилглюкозы, подвергнутой обработке оксидом алюминия, микроволновому облучению и пер-О-ацетилированию.

Е.В. Холла (Ε.\ν. Но11а) с соавт. также описали в 8уп1ей, 1992, 413-414 использование предшественника, предварительно циклизованного между положениями 1 и 6, для получения затем эпоксида Черни реакцией с метилатом натрия, при этом указанный эпоксид получают в смеси с 1,6:3,4-диангидро-вΌ-альтропиранозой.

Принимая во внимание стоимость рабочей силы и исходных соединений и при получении соединения (I) в промышленном масштабе, необходимо рассматривать более короткий синтез, дающий наилучший выход и, следовательно, более рентабельный. Авторы изобретения нашли теперь путь доступа к

- 2 019416 соединению (I) в три стадии исходя из Ό-глюкозы, который удовлетворяет потребностям, указанным выше.

Способ согласно изобретению содержит стадии, представленные ниже на схеме 1.

Таким образом, объектом изобретения является способ получения соединения (I), отличающийся тем, что он содержит стадию циклизации соединения С в смеси спирт/алкоголят в безводных условиях.

В соединении С В обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, например метильную группу, и В' обозначает активирующую группу, например тозильную, мезильную или бензолсулфонильную группу.

С точки зрения настоящего изобретения, если в тексте не указано другое, подразумевают, что алкил: насыщенная алифатическая группа, линейная или разветвленная, например метильная группа;

спирт: соединение формулы алкил-ОН, в котором алкильная группа, такая как определена выше, и содержит от 1 до 3 атомов углерода, например метанол;

алкоголят: основание, сопряженное спирту, такому как определенный выше, то есть с анионом, отвечающим формуле алкил-О^-, несущее противоион щелочного металла, такого как натрий;

смесь спирт/алкоголят: смесь спирта с соответствующим алкоголятом, например смесь метанол/метилат натрия (СН₃ОН/СН₃ОЫа);

активирующий агент: агент, дающий возможность отщепления удаляемой группы -ОВ' и способствующий реакции циклизации между положениями 1 и 6 соединения С, например галогенид тозила, мезила или бензолсулфонила, или бензолсульфонильного производного, например галогенид пгалогенбензилсульфонила.

Согласно изобретению циклизацию соединения С осуществляют благоприятно при помощи от 2 до 3 экв. алкоголята (выраженных по отношению к молярному количеству соединения С), предпочтительно 2,2 экв.

Равным образом, объектом изобретения является способ получения соединения (I), отличающийся тем, что он содержит стадию ацилирования соединения В (в котором В' является таким, как определенный выше), позволяющую получить соединение С, и последующую стадию циклизации соединения С в смеси спирт/алкоголят, такой как определена перед этим.

Стадию ацилирования соединения В осуществляют при помощи ацилирующего агента, дающего возможность введения групп В-СО- в соединение С; такой ацилирующий агент может, например, состоять из ангидрида кислоты, такого как уксусный ангидрид, или ацилхлорида. Предпочтительно используют по меньшей мере 3 экв. ацилирующего агента по отношению к соединению В.

Согласно одному способу осуществления изобретения соединение С является таким, что В представляет собой метильную группу. В этом случае реакция ацилирования соединения В заключается в реакции ацетилирования, осуществляемой, например, при помощи уксусного ангидрида в растворителе, таком как дихлорметан.

Равным образом, объектом изобретения является способ получения соединения (I), отличающийся тем, что он содержит стадию активации соединения А (Ό-глюкоза), дающую возможность получить соединение В, затем стадию ацилирования соединения В, за которой следует стадия циклизации соединения С, полученного в результате предыдущей стадии, в смеси спирт/алкоголят в безводных условиях.

Стадия активации соединения А может быть осуществлена при помощи активирующего агента, такого как определен перед этим. Таким образом, благоприятно используют тозилхлорид в растворителе, таком как пиридин.

Способ согласно изобретению дает возможность селективного получения соединения (I) (1,6:2,3диангидро-в-Э-маннопираноза) в три стадии исходя из Ό-глюкозы, в частности, благодаря слабой основности среды во время реакции циклизации промежуточного продукта С безводным реакционным условиям и числу эквивалентов используемого метилата натрия.

Соединение (I) получают способом согласно изобретению с селективностью по меньшей мере 90% исходя из промежуточного продукта С. Химический выход, рассчитанный на выделенный продукт, то есть после различных стадий промывки, фильтрования, удаления растворителя, требующихся для его выделения, таких, которые обычно применяют в органической химии, составляет по меньшей мере 60%.

Реакции превращения Ό-глюкозы в промежуточный продукт В, затем получения промежуточного продукта С исходя из соединения В имеют химический выход по меньшей мере 50 и 80% соответственно.

Изобретение иллюстрируется при помощи примеров, следующих ниже, которые подробно описывают способ получения соединения (I) согласно изобретению, следуя схеме 2, приведенной ниже. В этих

- 3 019416 примерах используют следующие сокращения: Ме - метил; Е1 - этил; Ас - ацетил; ТСХ (ССМ) - тонкослойная хроматография; ВЭЖХ (НРЬС) - высокоэффективная жидкостная хроматография; ДМАП (ΌΜΑΡ) - 4-диметиламинопиридин.

Схема 2

Стадия 1. Получение соединения В' (2,6-ди-О-тозилглюкопираноза).

В реактор объемом 6 л в атмосфере азота последовательно вводили 250 г (1,38 моль) Ό-глюкозы (соединение А) и 1240 мл безводного пиридина. Охлаждали до -10°С при перемешивании. Параллельно, во втором реакторе готовили пиридиновый раствор тозилхлорида, растворяя 529 г (2,78 моль) тозилхлорида в 1760 мл безводного пиридина. Затем выливали раствор тозилхлорида в предварительно полученный раствор глюкозы. Поддерживали при перемешивании в течение 17 ч при -10°С. Контролировали степень протекания реакции методом ТСХ (элюент СН₂С1₂/МеОН 9/1 об./об. для количественного определения ди- и тритозилированных производных; элюент СНС1₃/Е1ОН/АсОН/Н₂О 48/40/8/4 об./об. для наблюдения за Ό-глюкозой) и методом ВЭЖХ в обычных условиях.

Концентрировали отгонкой при 45-50°С в вакууме. Когда среда сгущалась и остаточный объем достигал приблизительно 1000 мл, заливали 750 мл деминерализованной воды, гомогенизировали и затем перегоняли приблизительно 750 мл смеси при температуре приблизительно 45-50°С при давлении около 20 мм рт. ст. (операция замены растворителя путем отгонки). Повторяли операцию перегонки вплоть до удаления пиридина. Когда температура реактора снижалась до 20°С, добавляли 1000 мл дихлорметана и гомогенизировали при перемешивании.

Последовательно вводили 1000 мл деминерализованной воды и 100 мл соляной кислоты, перемешивали еще 30 мин и после декантации удаляли кислую водную фазу. Эти манипуляции повторяли до получения рН водной фазы близкого к 1. Вводили в предыдущую смесь раствор, составленный из 1000 мл деминерализованной воды и 100 г №1С1. Смесь перемешивали еще 30 мин, оставляли отстаиваться и затем удаляли водную фазу. Эти манипуляции повторяли до получения рН водной фазы в диапазоне от 5,0 до 5,5. Затем удаляли дихлорметан отгонкой при температуре 45°С до получения остаточного объема 625 мл, затем удаляли воду, осуществляя четыре операции дистилляции при этой же самой температуре, каждый раз с 625 мл дихлорметана. Выход стадии 1 составлял 64%.

Стадия 2. Получение соединения С' (или 1,3,4-три-О-ацетил-2,6-ди-О-тозилглюкозы).

Концентрат, полученный в результате предыдущей стадии, извлекали в 625 мл дихлорметана (доведение реакционного объема до 1300 мл). Добавляли 24 г ДМАП, затем 616 г уксусного ангидрида за 1 ч 30 мин при температуре 20°С. Нагревали реакционную среду до 43°С и поддерживали при перемешивании в течение приблизительно 3 ч. Степень протекания реакции контролировали методом ТСХ (элюент: толуол/АсОЕ1 90/30 об./об.). Охлаждали реакционную смесь до 20°С и вводили 1000 мл деминерализованной воды. Перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин, оставляли отстаиваться и кислую водную фазу удаляли. Добавляли затем 1000 мл деминерализованной воды и 100 г Ыа₂СО₃. Вновь перемешивали реакционную среду в течение 30 мин, оставляли отстаиваться и кислую водную фазу удаляли. Снова приступали к добавлению 1000 мл деминерализованной воды с последующим перемешиванием в течение 30 мин, отстаиванием и удалением водной фазы. Затем концентрировали органическую фазу до объема, находящегося в интервале от 875 до 1000 мл, удалением дихлорметана и вакуумной дистилляцией, затем удаляли дихлорметан вакуумной дистилляцией с метанолом, используя каждый раз 500 мл метанола. Доводили реакционный объем до 2000 мл добавлением метанола, охлаждали реакционную среду при перемешивании до 0°С и поддерживали эту температуру в течение 3 ч. Отфильтровывали полученный осадок. Осадок, полученный на фильтре, затем 3 раза промывали клерованием 250 мл метанола при 0°С. Полученный таким образом продукт (соединение С') сушили при пониженном давлении при 50°С до постоянной массы.

Выход стадии 2 составлял 95%, при этом полученное соединение С' имело степень чистоты 93,4%, измеренную по титру методом ВЭЖХ.

Стадия 3. Получение соединения (I).

В реактор объемом 6 л последовательно вводили 604 г соединения С' (98 моль) и 3600 мл метанола. Перемешивали при температуре 20°С. Затем добавляли 375,8 г метилата натрия (МеОЫа) 30%/метанол, или 2,12 моль метилата. Метанол, использовавшийся на этой стадии реакции, был безводным (он содержал меньше 200 ч./млн воды). Смесь поддерживали при перемешивании в течение 5 ч при 20°С. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем доводили рН до 6,5 добавлением 13,5 мл соляной кислоты (36%).

Реакция циклизации соединения С' проходила селективно и приводила к превращению по меньшей мере 90% соединения С' в соединение (I). Стадии промывки и удаления растворителей были затем необходимы для того, чтобы получить соединение (I) в изолированной форме.

- 4 019416

Концентрировали при пониженном давлении при температуре 30°С до получения остаточного объема 980 мл, затем добавляли 1600 мл этилацетата. Затем концентрировали при пониженном давлении при температуре 60°С до получения остаточного объема 966 мл. Вводили 980 мл этилацетата и концентрировали при пониженном давлении при температуре 30°С до получения остаточного объема 980 мл. Вновь вводили 300 мл этилацетата, затем концентрировали при пониженном давлении при температуре 30°С до получения остаточного объема 980 мл (операции повторяли еще два других раза). Удаление метанола отслеживали по коэффициенту рефракции последних капель дистиллята.

Когда весь метанол был заменен этилацетатом, реакционную смесь за 30 мин охлаждали до 0°С и поддерживали при перемешивании в течение 1 ч при этой температуре. Фильтровали полученную суспензию, затем осадок на фильтре промывали клерованием 4 раза, каждый раз 300 мл этилацетата при 0°С. Полученные таким образом растворы объединяли и концентрировали при пониженном давлении при температуре 25-30°С до получения остаточного объема 780 мл.

Химический выход стадии 3 составлял 75%.

Спектры ЯМР протонов и атомов углерода 13 соединения (I) регистрировали на приборе Вгикег 300 МГц. Химические сдвиги выражали по отношению к тетраметилсилану с точностью до 0,01 м.д. для спектра протонов и с точностью до 0,1 м.д. для спектра атомов ¹³С. Константы взаимодействия даны по абсолютной величине в Гц с точностью до 0,5 Гц.

ЯМР '11 (СБС1₃): 2,67 (д, 1Н, ОН, 1_4>он 5,5 Гц), 3,12 (д, 1Н, Н₃, 1_2>3 3,4 Гц), 3,42 (дд, 1Н, Н₂, 1₂,з=1₂,1=3,0 Гц), 3,69-3,77 (м, 2Н, Н₆, Н₆) 3,89 (д, 1Н, Н₄, 1_4>он 5,5 Гц), 4,40 (дм, 1Н, Н_ь ί_1>2 3,0 Гц).

ЯМР ¹³С: 49,3: С₃; 54,3: С₂; 65,6: С₆,₆; 67,1: С₄; 97,7: С1; 74,2: С₅.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ отличающийся тем, что он включает стадию циклизации соединения С в котором В обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и В' обозначает активирующую группу, выбранную из тозильной, мезильной или бензолсульфонильной группы, в смеси спирт/алкоголят в безводных условиях.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что В представляет собой метильную группу.
3. Способ по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что соединение С имеет формулу С' в которой Ас обозначает ацетильную группу и Тк обозначает тозильную группу.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что стадию циклизации осуществляют в смеси метанол/метилат натрия.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что стадию циклизации осуществляют с использованием от 2 до 3 экв. алкоголята.
6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что он включает стадию ацилирования соединения В

НО ОК' в котором В' является таким, как определено в п.1, позволяющую получить соединение С, такое как определено в п.1, следующую за ней стадию циклизации соединения С, такую как определена в любом из пп.1-5.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что В' представляет собой тозильную группу и имеет формулу В'

- 5 019416
8. Способ по п.6 или 7, отличающийся тем, что стадия ацилирования представляет собой реакцию ацетилирования.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что реакцию ацетилирования осуществляют при помощи уксусного ангидрида.
10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что он включает позволяющую получить соединение В, такое как определено в п.7, следующую за ней стадию ацилирования соединения В, такую как определена в п.6 или 7, и позволяющую получить соединение С, такое как определено в п.1, следующую за ней стадию циклизации соединения С, такую как определена в любом из пп.1-5.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что стадию активации соединения А осуществляют при помощи тозилгалогенида, мезилгалогенида или бензолсульфонилгалогенида.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2