WO2022134262A1 - 二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法 - Google Patents

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WO2022134262A1
WO2022134262A1 PCT/CN2021/073783 CN2021073783W WO2022134262A1 WO 2022134262 A1 WO2022134262 A1 WO 2022134262A1 CN 2021073783 W CN2021073783 W CN 2021073783W WO 2022134262 A1 WO2022134262 A1 WO 2022134262A1
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石聿新
陈发凯
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Definitions

  • the patent of the present invention belongs to the field of medicinal chemistry, and more particularly, the present invention relates to a dipyrrole methan-1-one compound and a preparation method thereof.
  • Dipyrrolemethen-1-one compounds are important pharmaceutical intermediates.
  • there are not many types of dipyrrolemethen-1-one compounds disclosed and there are few uses for the compounds themselves.
  • Research, in addition, the disclosed synthesis method of specific dipyrrole methan-1-one compounds is complicated, for example, the literature Bull.Chem. method, specifically, this document uses 3-p-toluenesulfonylethyl-4-methyl-5-p-toluenesulfonyl 1,5-dihydro-2H-2-pyrrolidone as raw material, in DBU and tributyl Phosphine-catalyzed condensation with pyrrole aldehyde produces dipyrrole-1-ones.
  • This route has a long reaction route, low yields in some steps, difficult separation, and requires column chromatography for separation, which is not suitable for industrialization requirements.
  • the synthesis process needs to use some expensive reagents such as tributylphosphine, trimethylaniline tribromide, etc., which increases the cost of raw materials, and also needs to use some highly polluting reagents, such as trifluoroacetic acid, DBU, etc., and some highly toxic reagents. , or flammable and explosive reagents such as methanesulfonyl chloride, nitromethane, etc., which limit industrial production.
  • the present invention aims to solve the problems existing in the prior art to a certain extent, and for this purpose, provides a new dipyrrole methan-1-one compound, its preparation method and its use.
  • the present invention provides a dipyrrole methan-1-one compound, the structural formula of which is shown in formula 1,
  • R is selected from one of hydrogen, C 1 -C 5 alkyl and benzyl;
  • R 1 is selected from phenylthio, benzenesulfinyl, benzenesulfonyl, p-toluenethio, p-toluenesulfinyl, One of p-toluenesulfonyl;
  • R 2 is selected from one of methyl, alkoxycarbonyl, aldehyde, acetoxymethyl, carboxyl and hydrogen.
  • R is selected from hydrogen, C 1 -C 5 alkyl;
  • R 1 is selected from one of p-toluenethio, p-toluenesulfinyl, and p-toluenesulfonyl;
  • R 2 is selected from methyl, alkoxycarbonyl and one of hydrogen.
  • the structural formula of the dipyrrole-1-one compound (the compound represented by formula 1) is selected from the following structures:
  • the present invention also provides a preparation method of the above compound, which is obtained by the condensation reaction of the compound of formula 2 and the compound of formula 3, and the reaction formula is as follows:
  • R is selected from one of hydrogen, C 1 -C 5 alkyl and benzyl;
  • R 1 is selected from phenylthio, benzenesulfinyl, benzenesulfonyl, p-toluenethio, p-toluenesulfinyl, One of p-toluenesulfonyl;
  • R 2 is selected from one of methyl, alkoxycarbonyl, acetoxymethyl, carboxyl and hydrogen.
  • the solvent used in the condensation reaction is selected from one or more of methanol, ethanol, isopropanol, DMSO, DMF, toluene, xylene, tetrahydrofuran and methyltetrahydrofuran.
  • the condensation reaction is carried out under base catalysis.
  • the base is selected from one or more of sodium hydroxide, potassium hydroxide and DBU.
  • the condensation reaction temperature is controlled to be 15-150°C, preferably 70-110°C.
  • the molar ratio of the compound of formula 2, the compound of formula 3 and the base is 1:0.5-2:0.2-2, preferably 1:0.8-1.2:0.5-1.
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned dipyrrolidin-1-one in preparing a medicament for treating tumors.
  • the tumor is breast cancer or lung cancer.
  • the present invention provides a new dipyrrole melen-1-one compound, which can be used to prepare medicines for the treatment of tumors, such as breast cancer or lung cancer.
  • the present invention provides a new preparation method of dipyrrole-1-one compounds, which has simple preparation process, mild conditions, can be carried out at room temperature, and low cost; Compared with the synthesis method, the present invention removes reagents such as tributylphosphine, trifluoroacetic acid, nitromethane, etc., the raw materials are simple and easy to obtain, more economical, safer, easier to separate and purify, and suitable for industrial production.
  • tert-butyl 5-formyl-4-methyl-3-methoxycarbonylethyl-2-pyrrolecarboxylate (the compound represented by formula 4) was prepared according to the document Bull.Chem.Soc.Jpn., 1994 , 67, 3088 ⁇ 3093 method, 3,5-dimethyl-4-methoxycarbonylethylpyrrole carboxaldehyde (compound shown in formula 8) is prepared according to the literature J.Chem.Soc., Perkin I, 1987, 265 ⁇ 276 Method preparation, 4-methoxycarbonylethyl-3-methyl-2-pyrrolecarbaldehyde (compound shown in formula 9) was prepared according to the method of Tetrahedron, 1990, 42, 7599, 2,2-dimethoxypropylamine (formula 9) The compound shown in 13) was prepared according to the method of the document Euro.J.Med.Chem., 1995, 30, 931 ⁇ 942; 4-p-toluenethiobut
  • Embodiment 11 is a diagrammatic representation of Embodiment 11:
  • Anti-tumor activity test The in vitro anti-tumor activity of A-549 breast cancer cells was measured by sulforhodamine B (SRB) method.
  • SRB sulforhodamine B
  • the A-549 human breast cancer cells in logarithmic growth were inoculated into a 96-well microplate at 90 ⁇ L/well, and after culturing for 24 hours, the compounds 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, The solutions of 1g, 1h, and 1i were 10 ⁇ L/well, each concentration was three replicate wells, and a cell-free zero-adjustment well was also set.
  • the compound concentrations of the solutions containing the compounds 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, and 1i obtained by the present invention are all 10 -5 M.
  • the culture medium was discarded, 100 ⁇ L/well of 10% TCA was added to fix for 1h at 4°C, washed three times with distilled water, and dried naturally.
  • the optical density (OD560) value was measured by enzyme label at 560nm wavelength.
  • the inhibition rate of the test substance on tumor cell growth was calculated as (OD value of control group-OD value of administration group)/OD value of control group ⁇ 100%.
  • the compounds have certain inhibitory activity on A-549 human breast cancer cells at the above concentrations. Therefore, the dipyrrolemen-1-one of the present invention can be used for preparing medicines or leading compounds for treating tumors, especially for treating breast cancer and lung cancer and leading compounds.

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Abstract

提供了一种二吡咯甲烯-1-酮类化合物，其结构式如式1所示，其中，R选自氢、C 1～C 5烷基和苄基中的一种；R 1选自苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、对甲苯硫基、对甲苯亚磺酰基、对甲苯磺酰基中的一种；R 2选自甲基、烷氧羰基、醛基、乙酰氧甲基，羧基和氢中的一种。提供了一种新的二吡咯甲烯-1-酮类化合物，其可用于制备治疗肿瘤的药物，还提供了该二吡咯甲烯-1-酮类化合物的制备方法，与现有技术中类似化合物的合成方法相比，去除了三丁基膦，三氟乙酸，硝基甲烷等试剂，原料简单易得，更经济，更安全，更易于分离纯化，适合工业化生产。

Description

二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法 技术领域
本发明专利属于药物化学领域，更具体地，本发明涉及一种二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法。
背景技术
二吡咯甲烯-1-酮类化合物是一种重要的药物中间体，然而现有技术中，公开的二吡咯甲烯-1-酮类化合物种类不多，且对其化合物本身的用途鲜有研究，另外，已公开的具体二吡咯甲烯-1-酮类化合物合成方法复杂，例如，文献Bull.Chem.Pharm.Bull.Jp.1994,67(11),3088报道了该类化合物的合成方法，具体地，该文献以3-对甲苯磺酰基乙基-4-甲基-5-对甲苯磺酰基1,5-二氢-2H-2-吡咯酮为原料，在DBU和三丁基膦催化下与吡咯醛缩合，生成二吡咯甲烯-1-酮类。
Figure PCTCN2021073783-appb-000001
此外，5-对甲苯磺酰基-2-吡咯烷酮的合成是以对甲苯黄酰基乙烯为起始原料，经过加成，缩合，脱脂，成环，溴代，水解等步骤，得到产物。
Figure PCTCN2021073783-appb-000002
该路线反应路线长，一些步骤收率低，分离困难，需要柱层析方法分离，不适合工业化要求。合成过程要使用一些价格较高试剂如三丁基膦，三溴化三甲基苯胺等，增加了原料成本，另外需要使用一些污染大的试剂，如三氟乙酸，DBU等，以及一些毒性大，或易燃易爆试剂 如甲烷磺酰氯等，硝基甲烷等，限制了工业化生产。
因此，为解决现有技术存在的众多问题，有必要寻找更多的二吡咯甲烯-1-酮类化合物，挖掘二吡咯甲烯-1-酮类化合物的更多用途，研究更经济、安全、易于分离的二吡咯甲烯-1-酮类化合物的合成方法。
发明内容
本发明旨在一定程度上解决现有技术中存在的问题，为此，提供一种新的二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法和其用途。
在本发明的第一方面，本发明提供一种二吡咯甲烯-1-酮类化合物，其结构式如式1所示，
Figure PCTCN2021073783-appb-000003
其中，R选自氢、C 1～C 5烷基和苄基中的一种；R 1选自苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、对甲苯硫基、对甲苯亚磺酰基、对甲苯磺酰基中的一种；R 2选自甲基、烷氧羰基、醛基、乙酰氧甲基，羧基和氢中的一种。
优选地，R选自氢、C 1～C 5烷基；R 1选自对甲苯硫基、对甲苯亚磺酰基、对甲苯磺酰基中的一种；R 2选自甲基、烷氧羰基和氢中的一种。
更优选地，二吡咯甲烯-1-酮类化合物(式1所示化合物)的结构式选自如下结构：
Figure PCTCN2021073783-appb-000004
在本发明的第二方面，本发明还提供一种上述化合物的制备方法，其由式2化合物和式3化合物经缩合反应得到，反应式如下所示：
Figure PCTCN2021073783-appb-000005
其中，R选自氢、C 1～C 5烷基和苄基中的一种；R 1选自苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、对甲苯硫基、对甲苯亚磺酰基、对甲苯磺酰基中的一种；R 2选自甲基、烷氧羰基、乙酰氧甲基，羧基和氢中的一种。
根据本发明的实施例，所述缩合反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、DMSO、DMF、甲苯、二甲苯、四氢呋喃和甲基四氢呋喃的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述缩合反应在碱催化下进行。
根据本发明的实施例，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和DBU中的一种或多种。
根据本发明的实施例，控制所述缩合反应温度为15～150℃，优选70～110℃。
根据本发明的实施例，式2化合物、式3化合物和碱的摩尔比为1：0.5～2：0.2～2，优选为1：0.8～1.2：0.5～1。
本发明还提供一种上述的二吡咯甲烯-1-酮在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
根据本发明的实施例，所述肿瘤为乳腺癌或肺癌。
本发明的有益效果主要表现在如下方面：
1、本发明提供了一种新的二吡咯甲烯-1-酮类化合物，其可以制备制备治疗肿瘤的药物，例如，乳腺癌或肺癌。
2、本发明提供了一种新的二吡咯甲烯-1-酮类化合物的制备方法，其制备工艺简单，条件温和，在室温下即可进行，成本低；与现有技术中类似化合物的合成方法相比，本发明去除了三丁基膦，三氟乙酸，硝基甲烷等试剂，原料简单易得，更经济，更安全，更易于分离纯化，适合工业化生产。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。NMR用Bruker-AMX400核磁共振仪测定；ESI-MS用 Finnigan-MAT-95质谱仪测定；所有试剂都为分析纯(国药试剂公司)。未经说明的化合物原料皆购于市售。以下所述实施例中，5-甲酰基-4-甲基-3-甲氧羰基乙-2-吡咯甲酸叔丁酯(式4所示化合物)按照文献Bull.Chem.Soc.Jpn.,1994,67,3088～3093方法制备，3,5-二甲基-4-甲氧羰基乙基吡咯甲醛(式8所示化合物)按照文献J.Chem.Soc.,Perkin I,1987,265～276方法制备，4-甲氧羰基乙基-3-甲基-2-吡咯甲醛(式9所示化合物)按照文献Tetrahedron,1990,42,7599方法制备，2,2-二甲氧基丙胺(式13所示化合物)按照文献Euro.J.Med.Chem.,1995,30,931～942方法制备；4-对甲苯硫基丁酰氯(式14所示化合物)按照文献MedChemComm,2017,8,1268～1274方法制备。
实施例1：9-叔丁氧羰基--2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-(2-对甲苯硫基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1a所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073783-appb-000006
在氮气保护下，14.85克(42.8mmol)1-叔丁氧羰基-3-对甲苯磺酰基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式5所示化合物)和11.80克(40.0mmol)5-甲酰基-4-甲基-3-甲氧羰基乙基2-吡咯甲酸叔丁酯(式4所示化合物)混合，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌10小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固体13.60克，收率73％。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.55(s，9H)，2.06(s,3H),2.13(s,3H),2.27(s,3H),2.53(t,J＝8.0Hz,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),3.03(t,J＝8.0Hz,2H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,3H),6.02(s,1H),7.03(d,J＝8.1Hz，2H),7.23(d,J＝8.1Hz，2H),9.91(s,1H),10.17(s,1H)；ESI-Mass:546.63[M+Na] +。
实施例2：9-叔丁氧羰基--3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1b所示化合物)的合成：
Figure PCTCN2021073783-appb-000007
在氮气保护下，3.47克(10mmol)1-叔丁氧羰基-3-对甲苯亚磺酰基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式6所示化合物)和3.00克(10.2mmol)化合物5-甲酰基-4-甲基-3-甲氧羰基乙-2-吡咯甲酸叔丁酯(式4所示化合物)，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌10小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固体3.56克，收率66％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.57(s，9H)，2.08(s,3H),2.15(s,3H),2.30(s,3H),2.54(t,J＝8.0Hz,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),3.03(t,J＝8.0Hz,2H),3.17(t,J＝7.2Hz,2H),3.70(s,3H),6.00(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz，2H),7.23(d,J＝8.0Hz，2H),9.89(s,1H),10.20(s,1H)；ESI-Mass:563.45[M+Na] +。
实施例3：9-叔丁氧羰基--3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1c所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073783-appb-000008
在氮气保护下，2.80克(10mmol)1-叔丁氧羰基-3-对甲苯磺酰基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式7所示化合物)和3.00克(10.2mmol)化合物5-甲酰基-4-甲基-3-甲氧羰基乙-2-吡咯甲酸叔丁酯(式4所示化合物)，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌10小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固体3.31克，收率56％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.56(s,9H),2.11(s,3H),2.14(s,3H),2.35(s,3H),2.52(t,J＝8.10Hz，2H),2.87(t,J＝7.18Hz，2H),2.99(t,J＝8.07Hz，2H),3.45(t,J＝7.30Hz，2H),3.67(s,3H),5.96(s,1H),6.66(s,1H),7.26(d,J＝8.23Hz，2H),7.72(d,J＝8.23Hz，2H)，9.16(s,1H),9.49(s,1H)；ESI-Mass:579.27[M+Na] +。
实施例4：3,7,9-三甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯硫基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1d所示化合物)的合成：
Figure PCTCN2021073783-appb-000009
称取3.47(10mmol)克化合物1-叔丁氧羰基-3-对甲苯硫基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式5所示化合物)和2.30克(11.0mmol)3,5-二甲基-4-甲氧羰基乙基吡咯甲醛(式8所示化合物)，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌10小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固体2.32克，收率53％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ2.09(s,3H),2.13(s,3H),2.28(s,3H),2.35(s,3H),2.44(t,J＝7.6Hz,2H),2.69～2.64(m,4H),3.08(t,J＝7.6Hz,2H),3.67(s,3H),6.14(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz，2H),7.23(d,J＝8.0Hz，2H),9.45(s,1H),10.17(s,1H)；ESI-Mass:461.50[M+Na] +。
实施例5：3,7,9-三甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1e所示化合物)的合成：
Figure PCTCN2021073783-appb-000010
称取3.63克(10.0mmol)1-叔丁氧羰基-3-对甲苯亚磺酰基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式6所示化合物)和2.30克3,5-二甲基-4-甲氧羰基乙基-2-吡咯甲醛(式8所示化合物)，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌10小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固体2.58克，收率57％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ2.10(s,3H),2.13(s,3H),2.28(s,3H),2.36(s,3H),2.45(t,J＝7.4Hz,2H),2.68～2.65(m,4H),3.09(t,J＝7.6Hz,2H),3.67(s,3H),6.14(s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz，2H),7.22(d,J＝8.0Hz，2H),9.44(s,1H),10.16(s,1H)；ESI-Mass:477.22[M+Na] +。
实施例6：3,7,9-三甲基-8-(2-羧基乙基)-2-(2-对甲苯硫基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1f所示化合物)的合成：
Figure PCTCN2021073783-appb-000011
氮气保护下,3.47(10mmol)克1-叔丁氧羰基-3-对甲苯砜基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式7所示化合物)和2.30克(11.0mmol)3,5-二甲基-4-甲氧羰基乙基吡咯甲醛(式8所 示化合物)，溶于20毫升甲苯，再加入4毫升DBU，于80℃保温搅拌6小时，降温，稀盐酸酸化至pH5，二氯甲烷提取，析出黄色固体，抽滤，乙醇洗涤，得浅黄色固体2.22克，收率65％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6):δ2.11(s,3H),2.15(s,3H),2.25(s,3H),2.35(s,3H),2.42(t,J＝7.6Hz,2H),2.62～2.66(m,4H),3.10(t,J＝7.6Hz,2H),6.15(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz，2H),7.21(d,J＝8.0Hz，2H),9.40(s,1H),10.11(s,1H)；ESI-Mass:423.32[M-1] +。
实施例7：3,7–二甲基-8-(2-乙氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯硫基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1g所示化合物)的合成：
Figure PCTCN2021073783-appb-000012
称取3.47克(10.0mmol)1-叔丁氧羰基-3-对甲苯硫基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式5所示化合物)和2.14(11.0mmol)克4-甲氧羰基乙基-3-甲基-2-吡咯甲醛(式9所示化合物)，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌5小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固体2.80克，收率66％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.26(t,J＝7.4Hz,3H),2.12(s，3H)，2.16(s,3H),2.27(s,3H),2.52(t,J＝8.3Hz,2H),2.71～2.76(m,4H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),4.15(q,J＝7.4Hz,2H),6.23(s,1H),6.79(d,J＝2.4Hz，2H),7.05(d,J＝8.0Hz，2H),7.25(d,J＝8.0Hz，2H),10.51(s,1H),11.15(s,1H)；ESI-Mass:461.20[M+Na]+。
实施例8：3,7,9-三甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1h所示化合物)的合成：
Figure PCTCN2021073783-appb-000013
称取3.63克1-叔丁氧羰基-3-对甲苯亚磺酰基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式6所示化合物)和1.95克4-甲氧羰基乙基-3-甲基-2-吡咯甲醛(式9所示化合物)，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌10小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固 体2.24克，收率51％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.26(t,J＝7.2Hz,3H),2.11(s，3H)，2.16(s,3H),2.28(s,3H),2.57(t,J＝8.0Hz,2H),2.70～2.77(m,4H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),6.22(s,1H),6.79(d,J＝2.4Hz，2H),7.07(d,J＝8.0Hz，2H),7.25(d,J＝8.0Hz，2H),10.51(s,1H),11.15(s,1H)；ESI-Mass:477.22[M+Na] +。
实施例9：3,7,9-三甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1i所示化合物)的合成：
Figure PCTCN2021073783-appb-000014
称取3.63克1-叔丁氧羰基-3-对甲苯亚磺酰基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式7所示化合物)和1.95克4-甲氧羰基乙基-3-甲基-2-吡咯甲醛(式9所示化合物)，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌10小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固体2.24克，收率51％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.26(t,J＝7.2Hz,3H),2.11(s，3H)，2.16(s,3H),2.28(s,3H),2.57(t,J＝8.0Hz,2H),2.70～2.77(m,4H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),6.22(s,1H),6.79(d,J＝2.4Hz，2H),7.07(d,J＝8.0Hz，2H),7.25(d,J＝8.0Hz，2H),10.51(s,1H),11.15(s,1H)；ESI-Mass:477.22[M+Na] +。
实施例10：
实验组1：1-叔丁氧羰基-3-(2-对甲苯亚砜基乙基)-4-甲基-1H-2(5H)吡咯酮(式7所示化合物)的合成：
Figure PCTCN2021073783-appb-000015
称取3.47克式5所示化合物，用50毫升甲醇溶解，加入5.7毫升30％过氧化氢，于75℃保温2小时，10％亚硫酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷提取，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浅黄色油状物3.47克，收率91％，直接用于下一步反应。
实验组2：N-叔丁氧羰基-3-(2-对甲苯亚砜基乙基)-4-甲基-1H-2(5H)吡咯酮(式6所示化合物)的合成：
Figure PCTCN2021073783-appb-000016
称取3.47克式5所示化合物，用50毫升二氯甲烷溶解，降温至0℃，分批加入2.21克85％的间氯过氧苯甲酸，温度控制在5℃以下，加完后继续保温搅拌2小时，10％亚硫酸氢钠溶液洗涤，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浅黄色油状物3.48克，收率95％，直接用于下一步反应。
实验组3：N-叔丁氧羰基-3-(2-对甲苯硫基乙基)-4-甲基-1H-2(5H)吡咯酮(式5所示化合物)的合成：
Figure PCTCN2021073783-appb-000017
称取6.80克式10所示化合物，投入溶解有3.0克氢氧化钠的50毫升DMSO，室温搅拌30分钟，反应物倒入100毫升冰水中，乙酸乙酯提取，稀盐酸洗涤至中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，乙醇重结晶，得土黄色固体6.0克，收率84％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.55(s，9H)，δ1.95(s，3H)，2.30(s,3H),2.57(t,J＝7.2Hz，2H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),4.03(s,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H)；ESI-Mass:717.14[2M+Na] +。
实验组4：N-丙酮基-N-叔丁氧羰基-4-对甲苯硫基丁酰胺(式10所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073783-appb-000018
称取8克式11所示化合物，溶于50毫升二氯甲烷，再加入8.0克DMAP，降温到0℃，缓慢滴加溶解于90毫升二氯甲烷的13.2克Boc 2O，控制温度不超过5℃，加完后15～30℃搅拌10小时，反应物倒入100毫升冰水中，水相用稀盐酸酸化到pH3，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浅黄色液体10.81克，即为 N-丙酮基-N-叔丁氧羰基-4-对甲苯硫基丁酰胺，收率99％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.47(s，9H)，1.93～1.97(m，2H)，2.14(s,3H),2.30(s,3H),2.93(t,J＝6.0Hz,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),4.49(s,2H),7.08(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H)；ESI-Mass:387.97[M+Na] +。
实验组5：N-丙酮基-4-对甲苯硫基丁酰胺(式11所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073783-appb-000019
11.73克式12所示化合物溶解于50ml二氯甲烷，加入8.0克(10.8mmol)5％稀盐酸，室温搅拌4小时，静置，分出二氯甲烷层，依次用饱和食盐水，水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得10.20克白色固体，即为N-丙酮基-4-对甲苯硫基丁酰胺，收率为96％。N-丙酮基-4-对甲苯硫基丁酰胺： 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.92～1.97(m，2H)，2.20(s,3H),2.31(s,3H),2.39(t,6.8Hz，2H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H),4.14(d,J＝4.0Hz,2H),6.22(s,1H),7.09(d,J＝4.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H)；ESI-Mass:266.0[M+H] +。
实验组6：N-(2,2-二甲氧基丙基)-4-对甲苯硫基丁酰胺(12)的合成
Figure PCTCN2021073783-appb-000020
称取6.80克2,2-二甲氧基丙胺(式13所示化合物，57.1mmol)，用20毫升二氯甲烷溶解，再加入6.10克三乙胺(60.4mmol)，降温到0℃，缓慢滴加溶于20毫升二氯甲烷的13.03克(57.1mmol)4-对甲苯硫基丁酰氯(式14所示化合物)，控制温度在5℃以下，滴加完毕后在20～30℃下搅拌10小时，过滤，即得N-(2,2-二甲氧基丙基)-4-对甲苯硫基丁酰胺，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液直接用于下一步反应。
实施例11:
1.实验方法：
抗肿瘤活性测试：对A-549乳腺癌细胞的体外抗肿瘤活性测定，采用磺酰罗丹明B(SRB)法。将处于对数生长的A-549人乳腺癌细胞按90μL/孔接种于96孔微量培养板内，培养24h后分别加入含有本发明所得的的化合物1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i的溶液10μL/ 孔，每个浓度均为三个复孔，另设无细胞调零孔。所述含有本发明所得的的化合物1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i的溶液的化合物浓度均为10 -5M。肿瘤细胞在37℃、5％CO 2条件下培养72h后，弃去培液，加100μL/孔10％TCA于4℃固定1h，蒸馏水洗涤三次，自然干燥。加4mg/mL SRB(Sigma)染色液100μL/孔，室温染色15分钟，1％醋酸水溶液洗涤三次，自然干燥。加100μL/孔10mM Tris-base水溶液。然后用酶标在560nm波长测测定光密度(OD560)值。按(对照组OD值-给药组OD值)/对照组OD值×100％计算被测物对肿瘤细胞生长的抑制率。
2.实验结果如表1所示：
表1 化合物浓度均为10 -5M的化合物1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i溶液对肿瘤细胞生长的抑制率结果
Figure PCTCN2021073783-appb-000021
3.结论：
在上述浓度下化合物对A-549人乳腺癌细胞有一定的抑制活性。因此，本发明的二吡咯甲烯-1-酮可用于制备治疗肿瘤的药物或是先导化合物，特别是用于治疗乳腺癌、肺癌的药物及先导化合物。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

  1. 一种二吡咯甲烯-1-酮类化合物，其特征在于，其结构式如式1所示:
    Figure PCTCN2021073783-appb-100001
    其中，R选自氢、C 1～C 5烷基和苄基中的一种；R 1选自苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、对甲苯硫基、对甲苯亚磺酰基、对甲苯磺酰基中的一种；R 2选自甲基、烷氧羰基、醛基、乙酰氧甲基、羧基和氢中的一种。
  2. 根据权利要求1所述的二吡咯甲烯-1-酮类化合物，其特征在于，R选自氢、C 1～C 5烷基；R 1选自对甲苯硫基、对甲苯亚磺酰基、对甲苯磺酰基中的一种；R 2选自甲基、烷氧羰基和氢中的一种。
  3. 根据权利要求1所述的二吡咯甲烯-1-酮类化合物，其特征在于，所述式1化合物结构式选自如下结构中的一种：
    Figure PCTCN2021073783-appb-100002
  4. 一种权利要求1或2或3中所述的二吡咯甲烯-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于，其由式2化合物和式3化合物经缩合反应得到，反应式如下所示：
    Figure PCTCN2021073783-appb-100003
    其中，R选自氢、C 1～C 5烷基和苄基中的一种；R 1选自苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、对甲苯硫基、对甲苯亚磺酰基、对甲苯磺酰基中的一种；R 2选自甲基、烷氧羰基、乙酰氧甲基，羧基和氢中的一种。
  5. 根据权利要求4所述的二吡咯甲烯-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、DMSO、DMF、甲苯、二甲苯、四氢呋喃和甲基四氢呋喃的一种或多种。
  6. 根据权利要求4所述的二吡咯甲烯-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在碱催化下进行，优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和DBU中的一种或多种。
  7. 根据权利要求4所述的二吡咯甲烯-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于，控制所述缩合反应温度为15～150℃，优选70～110℃。
  8. 根据权利要求6所述的二吡咯甲烯-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于，式2化合物、式3化合物和碱的摩尔比为1：(0.5～2)：(0.2～2)，优选为1：(0.8～1.2)：(0.5～1)。
  9. 一种权利要求1所述的二吡咯甲烯-1-酮在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
  10. 权利要求9所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌或肺癌。
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