KR20110053355A - 1,6：2,3-디언히드로-베타-ｄ-만노피라노스의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 무수 조건 하에서 알콜/알콜레이트 혼합물 중에서 화합물 C를 고리화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 1,6:2,3-디언히드로-β-D-만노피라노스의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 C>

(식 중, R은 알킬기이고, R'은 활성화제임).

Description

1,6：2,3-디언히드로-베타-Ｄ-만노피라노스의 제조 방법{METHOD FOR PREPARING 1,6：2,3-DIANHYDRO-BETA-D-MANNOPYRANOSE}

본 발명은 화학식

(여기서, 굵은 선은 피라노스 고리 위에 위치한 결합을 나타냄)에 상응하거나, 또는 다른 화학식

에 따른 1,6:2,3-디언히드로-β-D-만노피라노스 (이하, "체르니(Cerny) 에폭시드" 또는 "화합물 (I)"로서 명시됨)의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

화합물 (I), 보다 일반적으로는 1,6:(2,3 및 3,4)-디언히드로-β-D-헥소피라노스 군의 화합물은 본질적으로 체코인 화학자 밀로슬라프 체르니(Miloslav Cerny)에 의해 기재되었다. 하기 화합물 1 (1,6:3,4-디언히드로-2-O-토실-β-D-갈락토피라노스)로부터 체르니 에폭시드 (I)로의 3 가지 접근 경로가 문헌에서 발견되었다:

화합물 1은 하기에 나타낸 바와 같이, 레보글루코산 2 (또는 1,6-언히드로-β-D-글루코피라노스)로부터 수득된다 (문헌 [M. Cerny et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1961, vol. 26, pp. 2542-2550]):

디토실화된 유도체 3 (1,6-언히드로-2,4-디-O-토실-β-D-글루코피라노스)은 선택적으로 수득된다 (80％). 나머지 20％는 주로 트리토실화된 유도체로 이루어져 있다. 화합물 2에서부터 화합물 1로의 전환에 대한 총 수율은 55％이다.

레보글루코산 2에 대한 접근 경로는 많으며, 산업적으로 주로 사용되는 것은 1960년대 이래 기재된 전분 및 셀룰로스의 열분해 이외에, 하기 나타낸 바와 같은 염기성 또는 산성 매질 중에서의 D-글루코스의 고리화이다:

염기성 매질 중의 고리화 (문헌 [M.A. Zottola et al., J. Org. Chem., 1989, vol. 54, pp. 6123-6125]; [M. Akagi et al., Chem. Pharm. Bull., 1962, vol. 10, pp. 905-909])는 저수율 (15％)을 야기한다. 추가로, 조질 레보글루코산 2를 단리하기 위해서는 이를 아세틸화시킬 필요가 있다. 산성 매질 중의 고리화의 경로와 관련하여 (문헌 [M.V. Rao et al., Carbohydrate Research, 1987, vol. 162, 141-144]; [R.L. Wistler et al., Methods Carbohydr. Chem., 1972, vol. 6, pp. 411-412]; [E. Zara-Kaczian et al., 1982, vol. 111, No. 3, pp. 271-283]; [E. Zara-Kaczian et al., Acta Chemica Acad. Scient. Hung., 1978, vol. 96, No. 3, pp. 311-313]), 이는 보다 높은 수율 (70％)로 기재되어 있지만, 2 단계를 추가로 포함한다.

화합물 1로부터 체르니 에폭시드 (I)로의 3 가지 접근 경로는 하기와 같다.

체르니 에폭시드 (I)에 도달하는데 필요한 단계의 수 이외에, 상기 순서는 특히, 제1 단계 동안 3,4-언히드로 관능기를 선택적으로 가수분해하는 것의 어려움을 포함한다. 모노토실화된 유도체 8의 4-위치의 히드록실은 후속적으로 트리틸기 (Tr)에 의해 보호되어 나트륨 에톡시드 (EtONa)의 존재하의 고리화 동안 에폭시드가 이동하지 않도록 한다.

문헌 [M. Cerny et al., Synthesis, 1972, 698-699]에 따라, 체르니 에폭시드 (I)은 앰버라이트(Amberlite) IRA 400/OH^- 수지의 존재하에 유도체 8로부터 수득할 수 있다. 그러나, 수지와의 장기간의 접촉은 3,4-위치로의 에폭시드의 이동 및 유도체 11 (1,6:3,4-디언히드로-β-D-알트로피라노스)의 형성을 야기한다. 따라서, 화합물 (I)을 선택적으로 수득하기가 어렵다. 상기 언급된 바와 같이, 출발 화합물 8 자체를 선택적으로 수득하는 것 역시 어렵다.

이 변형으로써 에폭시드의 이동 없이 고리화시켜 디언히드로 유도체 13을 수득할 수 있다 (문헌 [T. Trnka et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1971, vol. 36, pp. 2216-2225]; [M. Cerny et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1968, vol. 33, pp. 1143-1156]). 그럼에도 불구하고, 이는 D-글루코스로부터 체르니 에폭시드 (I)의 제공에 대해 수많은 단계를 포함한다.

결론적으로, 체르니 에폭시드 (I)을 제조하기 위한 상기 기재된 3 가지 접근 경로는 D-글루코스에서부터 출발하여 각각 10, 8 및 9 단계를 가지고 (레보글루코산 2를 수득하기 위해, 높은 수율로 기재된 경로인 산성 매질 중의 고리화 반응을 사용함), 경로 1, 2 및 3에 대해 각각 0.5％, 10％ 및 13％의 총 수율을 갖는다.

추가로, 1,6:3,4-디언히드로-β-D-알트로피라노스로의 접근 경로는 문헌 [V. Bailliez et al., Synthesis, 2003, No. 7, 1015-1017]에 기재되어 있으며, 이는 부산물로서 소량의 1,6:2,3-디언히드로-β-D-만노피라노스의 형성을 수반한다. 상기 저자에 따르면, 체르니 에폭시드는 사전에 1- 및 6-위치에서 고리화된 전구체로부터, 또는 알루미나, 마이크로웨이브 하의 조사 및 퍼-O-아세틸화를 적용한 1,3,4-트리-O-아세틸-2,6-디-O-토실-글루코스로부터 다수의 단계에서 5％ 수준으로 수득될 수 있는 4-위치에서 아세틸화된 체르니 에폭시드의 N-1 전구체로부터 형성될 수 있다.

후속적으로 나트륨 메톡시드와의 반응에 의한 체르니 에폭시드의 형성에서의, 사전에 1- 및 6-위치에서 고리화된 전구체의 사용이 문헌 [E.W. Holla et al., Synlett., 1992, 413-414]에 또한 기재되어 있으며, 상기 에폭시드는 1,6:3,4-디언히드로-β-D-알트로피라노스와의 혼합물로서 수득된다.

작업 및 출발 물질의 비용의 관점에서 그리고 화합물 (I)을 산업적 규모로 수득하기 위해, 높은 수율을 제공하여 보다 유익할 수 있는 간결한 합성을 고려할 필요가 있다. 본 발명자들은 본 발명에 이르러 상기 언급된 요건을 충족시키는, D-글루코스로부터 출발하는 세 단계의 화합물 (I)로의 접근 경로를 발견하였다.

본 발명에 따른 방법은 하기 반응식 1에 제시된 단계를 포함한다.

반응식 1:

따라서, 본 발명의 대상은 무수 조건 하에서 알콜/알콕시드 혼합물 중에서 화합물 C를 고리화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화합물 (I)의 제조 방법이다.

화합물 C에서, R은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 예를 들어 메틸기를 나타내고, R'은 활성화제, 예를 들어 토실, 메실 또는 벤젠술포닐기를 나타낸다.

본 발명의 의미 내에서 그리고 명세서에서 달리 언급되지 않는다면:

- "알킬"은 포화된 선형 또는 분지형 지방족 기, 예를 들어 메틸기를 의미하는 것으로 이해되고;

- "알콜"은 화학식 알킬-OH (여기서, 알킬기는 상기 정의한 바와 같고, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함함)의 화합물, 예를 들어 메탄올을 의미하는 것으로 이해되고;

- "알콕시드"는 나트륨과 같은 알칼리 금속 반대이온을 갖는, 상기 정의한 바와 같은 알콜의 짝염기, 즉, 화학식 알킬-O^-에 상응하는 음이온을 의미하는 것으로 이해되고;

- "알콜/알콕시드 혼합물"은 알콜 및 상응하는 알콕시드의 혼합물, 예를 들어 메탄올/나트륨 메톡시드 (CH₃OH/CH₃ONa) 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고;

- "활성화제"는 이탈기 -OR'의 분리를 가능케 하고, 화합물 C의 1- 및 6-위치 사이의 고리화 반응을 촉진시키는 작용제, 예를 들어 토실, 메실, 벤젠술포닐 또는 벤젠술포닐 유도체 기, 예컨대 p-할로벤젠술포닐 할라이드를 의미하는 것으로 이해된다.

본 발명에 따라, 화합물 C의 고리화는 유리하게는 2 내지 3 당량, 바람직하게는 2.2 당량 (화합물 C의 몰량에 대해 표시됨)의 알콕시드를 사용하여 수행한다.

본 발명의 또다른 대상은 화합물 B (여기서, R'은 상기 정의한 바와 같음)를 아실화시켜 화합물 C를 수득할 수 있는 단계에 이어서 화합물 C를 상기 정의한 바와 같이 알콜/알콕시드 혼합물 중에서 고리화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화합물 (I)의 제조 방법이다.

화합물 B의 아실화 단계는 화합물 C에 R-CO- 기가 도입될 수 있게 하는 아실화제를 사용하여 수행한다. 이러한 아실화제로는 예를 들어, 산 무수물, 예컨대 아세트산 무수물, 또는 아실 클로라이드가 포함될 수 있다. 유리하게는, 화합물 B에 대해 3 당량 이상의 아실화제가 사용된다.

본 발명의 한 실시양태에 따라, 화합물 C는 R이 메틸기를 나타내는 것이다. 이 경우, 화합물 B에서의 아실화 반응은, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 아세트산 무수물을 사용하여 수행하는 아세틸화 반응이다.

본 발명의 또다른 대상은 화합물 A (D-글루코스)를 활성화시켜 화합물 B를 수득할 수 있는 단계, 화합물 B를 아실화시키는 단계에 이어서 상기 단계의 마지막에 수득한 화합물 C를 무수 조건 하에서 알콜/알콕시드 혼합물 중에서 고리화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화합물 (I)의 제조 방법이다.

화합물 A의 활성화 단계는 상기 정의한 바와 같은 활성화제를 사용하여 수행할 수 있다. 따라서, 유리하게는, 피리딘과 같은 용매 중의 토실 클로라이드가 사용된다.

본 발명에 따른 방법으로, 특히, 중간체 C의 고리화 반응 동안 매질의 낮은 염기도, 무수 반응 조건 및 사용되는 나트륨 메톡시드의 당량수로 인해, D-글루코스로부터 출발하여 세 단계에 걸쳐 화합물 (I) (1,6:2,3-디언히드로-β-D-만노피라노스)이 선택적으로 수득될 수 있다.

본 발명의 방법에 따라, 화합물 (I)은 중간체 C로부터 90％ 이상의 선택성으로 수득된다. 단리된 생성물에 대해 계산된 화학적 수율, 즉, 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 세척, 여과 및 용매 제거와 같은 단리를 위해 요구되는 다양한 단계 후의 수율은 60％ 이상이었다.

D-글루코스를 중간체 B로 전환시킨 다음, 화합물 B로부터 중간체 C를 형성하는 반응은 각각 50％ 이상 및 80％ 이상의 화학적 수율을 나타냈다.

본 발명은 하기 반응식 2에 따른 본 발명에 따른 화합물 (I)의 제조 방법을 상세하게 기재하는 하기 실시예를 사용하여 예시한다. 이들 실시예에서, 하기 약어가 사용된다: Me: 메틸; Et: 에틸; Ac: 아세틸; TLC: 박막 크로마토그래피; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘.

반응식 2:

단계 1: 화합물 B' (2,6-디-O-토실- 글루코피라노스 )의 제조

D-글루코스 (화합물 A) 250 g (1.38 mol) 및 무수 피리딘 1240 ml를 질소 하의 6 l 반응기에 연속적으로 도입하였다. 상기 혼합물을 교반하면서 -10℃로 냉각시켰다. 동시에, 제2 반응기에서, 무수 피리딘 1760 ml 중에 토실 클로라이드 529 g (2.78 mol)을 용해시켜 피리딘 중 토실 클로라이드의 용액을 제조하였다. 이어서, 상기 토실 클로라이드 용액을 상기 제조된 글루코스 용액 상에 부었다. 상기 혼합물을 17시간 동안 -10℃에서 계속 교반하였다. 반응의 진행 정도는 TLC (디- 및 트리토실화된 유도체의 정량화에 대해서는 용리액 CH₂Cl₂/MeOH 9/1 V/V; D-글루코스의 모니터링에 대해서는 용리액 CHCl₃/EtOH/AcOH/H₂O 48/40/8/4 V/V) 및 HPLC에 의해 표준 조건 하에서 모니터링하였다.

상기 혼합물을 45-50℃에서 진공하에 증류에 의해 농축시켰다. 매질이 농후하고 잔류 부피가 대략 1000 ml인 경우, 탈염수 750 ml를 채우고, 상기 혼합물을 균질화시킨 다음, 대략 750 ml의 혼합물을 대략 20 mmHg 하에서 대략 45-50℃의 온도에서 증류제거하였다 (증류에 의한 용매 교환 작업). 피리딘이 제거될 때까지 증류 작업을 반복하였다. 반응기의 온도가 20℃로 낮아진 경우, 디클로로메탄 1000 ml를 첨가하고 혼합물을 교반하면서 균질화시켰다. 탈염수 1000 ml 및 염산 100 ml를 연속적으로 도입하고, 상기 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고, 그대로 정치시켜 분리한 후에 산성의 수성 상을 제거하였다. 수성 상의 pH가 대략 1이 될 때까지 상기 처리 작업을 반복하였다. 탈염수 1000 ml 및 NaCl 100 g으로 구성된 용액을 상기 혼합물에 도입하였다. 이 혼합물을 추가 30분 동안 교반한 다음 그대로 정치시켜 분리한 후 수성 상을 제거하였다. 수성 상의 pH가 5.0 내지 5.5가 될 때까지 상기 처리 작업을 반복하였다. 이어서, 625 ml의 잔류 부피가 얻어질 때까지 45℃의 온도에서 디클로로메탄을 증류에 의해 제거한 다음, 각각의 경우 디클로로메탄 625 ml를 사용하여 상기 온도에서 4회의 증류 작업에 의해 물을 제거하였다.

단계 1의 수율은 64％였다.

단계 2: 화합물 C' (또는 1,3,4-트리-O-아세틸-2,6-디-O-토실- 글루코스 )의 제조

상기 단계의 마지막에서 수득한 농축물을 디클로로메탄 625 ml 중에 녹였다 (반응 부피는 1300 ml로 조절함). 20℃의 온도에서 1시간 30분 안에 DMAP 24 g에 이어서 아세트산 무수물 616 g의 첨가를 수행하였다. 반응 매질을 43℃로 가열하고 대략 3시간 동안 교반을 계속하였다. 반응의 진행 정도는 TLC (용리액: 톨루엔/AcOEt 90/30 V/V)에 의해 모니터링하였다. 반응 매질을 20℃로 냉각시키고, 탈염수 1000 ml를 도입하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 그대로 정치시켜 분리하고, 산성의 수성 상을 제거하였다. 이어서, 탈염수 1000 ml 및 Na₂CO₃ 100 g을 첨가하였다. 다시, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 그대로 정치시켜 분리하고, 산성의 수성 상을 제거하였다. 다시, 탈염수 1000 ml를 첨가한 다음 30분 동안 교반하고, 그대로 정치시켜 분리하고, 수성 상을 제거하였다. 이어서, 디클로로메탄을 진공하에 증류시켜 제거하여 유기 상을 875 ml 내지 1000 ml의 부피가 되도록 농축시킨 다음, 디클로로메탄을 메탄올과 함께 진공하에 증류시켜 제거하였다 (각각의 경우, 메탄올 500 ml를 사용함). 메탄올을 첨가하여 반응 부피를 2000 ml로 조절하고, 반응 매질을 교반하면서 0℃로 냉각시키고, 상기 온도를 3시간 동안 유지하였다. 수득한 침전물을 여과제거하였다. 이어서, 수득한 케이크를 0℃에서 메탄올 250 ml로 투명해질 때까지 3회 세척하였다. 이렇게 수득한 생성물 (화합물 C')을 50℃에서 감압하에 일정한 중량이 될 때까지 건조시켰다.

단계 2의 수율은 95％였고, 수득한 화합물 C'는 HPLC 분석에 의해 측정하였을 때 93.4％의 순도를 나타냈다.

단계 3: 화합물 (I)의 제조

화합물 C' 604 g (0.98 mol) 및 메탄올 3600 ml를 6 l 반응기에 연속적으로 도입하였다. 상기 혼합물을 20℃의 온도에서 교반하였다. 이어서, 30％ 나트륨 메톡시드 (MeONa)/메탄올 375.8 g, 즉, 메톡시드 2.12 mol을 첨가하였다. 이 반응 단계에서 사용되는 메탄올은 무수 상태였다 (이는 물을 200 ppm 미만 포함함). 상기 혼합물을 5시간 동안 20℃에서 계속 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 0℃로 냉각시킨 다음 염산 (36％) 13.5 ml를 첨가하여 pH를 6.5로 조절하였다.

화합물 C'의 고리화 반응은 선택적이었고, 90％ 이상의 화합물 C'의 화합물 (I)로의 전환률은 이를 반영하였다. 이후, 화합물 (I)을 단리된 형태로 수득하기 위해서는 세척 및 용매 제거 단계가 필요하다.

상기 혼합물을 980 ml의 잔류 부피가 얻어질 때까지 30℃의 온도에서 감압하에 농축시킨 다음 에틸 아세테이트 1600 ml를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 966 ml의 잔류 부피가 얻어질 때까지 60℃의 온도에서 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 980 ml를 도입하고, 상기 혼합물을 980 ml의 잔류 부피가 얻어질 때까지 30℃의 온도에서 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 300 ml를 다시 도입한 다음, 상기 혼합물을 980 ml의 잔류 부피가 얻어질 때까지 30℃의 온도에서 감압하에 농축시켰다 (작업은 여전히 2회 더 반복됨). 메탄올의 제거는 증류물의 최종 방울의 굴절률에 의해 모니터링하였다.

메탄올이 전부 에틸 아세테이트로 대체된 경우, 반응 매질을 30분 안에 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 수득한 현탁액을 여과한 다음, 케이크를 0℃에서 각각의 경우 에틸 아세테이트 300 ml로 투명해질 때까지 4회 세척하였다. 이렇게 수득한 여과액을 합하였다. 780 ml의 잔류 부피가 얻어질 때까지 25-30℃의 온도에서 감압하에 농축시켰다.

단계 3의 화학적 수율은 75％였다.

화합물 (I)의 양성자 및 탄소-13 NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 300 MHz 장치 상에서 기록되었다. 화학적 이동은 양성자 스펙트럼의 경우 0.01 ppm 범위 내로, 탄소-13 스펙트럼의 경우에는 0.1 ppm 범위 내로, 테트라메틸실란에 대해 표시하였다. 커플링 상수는 0.5 Hz 범위 내 Hz 단위의 절대값으로 제시되었다.

Claims (12)

1. 무수 조건 하에서 알콜/알콕시드 혼합물 중에서 화합물 C를 고리화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화합물 (I)의 제조 방법:
   <화학식 I>
   

   

   
   <화학식 C>
   

   

   
   식 중, R은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타내고, R'은 활성화제를 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, 화합물 C가, R이 메틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 C가, R'이 토실, 메실 또는 벤젠술포닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 C가 하기 화학식 C'에 상응하는 것을 특징으로 하는 방법:
   <화학식 C'>
   

   

   
   식 중, Ac는 아세틸기를 나타내고, Ts는 토실기를 나타낸다.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리화 단계를 메탄올/나트륨 메톡시드 혼합물 중에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고리화 단계를 2 내지 3 당량의 알콕시드를 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
   - 화합물 B를 아실화시켜 제1항에 정의한 바와 같은 화합물 C를 수득하는 단계:
   <화학식 B>
   

   

   
   (식 중, R'은 제1항에 정의한 바와 같음),
   - 이어서, 화합물 C를 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같이 고리화시키는 단계
   를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제7항에 있어서, 화합물 B가, R'이 토실기를 나타내어 하기 화학식 B'에 상응하는 것을 특징으로 하는 방법:
   <화학식 B'>
   

   
9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 아실화 단계가 아세틸화 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제9항에 있어서, 아세틸화 반응을 아세트산 무수물을 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 화합물 A를 활성화시켜 제7항에 정의한 바와 같은 화합물 B를 수득하는 단계:
    <화학식 A>
    

    

    ,
    - 이어서, 화합물 B를 제7항 또는 제9항에 정의한 바와 같이 아실화시켜 제1항에 정의한 바와 같은 화합물 C를 수득하는 단계,
    - 이어서, 화합물 C를 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같이 고리화시키는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제11항에 있어서, 화합물 A의 활성화 단계를 토실, 메실 또는 벤젠술포닐 할라이드를 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.