KR20050060281A

KR20050060281A - 심바스타틴의 제조 방법

Info

Publication number: KR20050060281A
Application number: KR1020030091863A
Authority: KR
Inventors: 김종민; 정봉열; 김준섭; 최재구; 강신욱; 이상원; 안현진
Original assignee: (주)유케이케미팜
Priority date: 2003-12-16
Filing date: 2003-12-16
Publication date: 2005-06-22

Abstract

본 발명은 심바스타틴의 제조방법에 관한 것으로, 화학식 4의 디올 락톤을 이치환된 실릴 디클로라이드(디클로로실란)와 반응시켜 화학식 5의 디올 락톤 다이머를 제조하고, 연속적으로 상기 디올 락톤 다이머를 2,2-디메틸부티릴클로라이드와 아실화 반응시켜 화학식 6의 심바스타틴 다이머를 제조하는 단계; 및 상기 심바스타틴 다이머를 탈보호화시키는 단계를 포함하는 심바스타틴의 제조 방법은 종래의 방법에 비해 보다 진일보한 기술로서, 합성과정이 간편하고 저렴한 보호화제를 사용할 뿐 아니라, 생산성이 우수하기 때문에 경제적인 면에서 효과를 거둘 수 있다.

Description

심바스타틴의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING SIMVASTATIN}

본 발명은 심바스타틴의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 로바스타틴의 에스테르를 무기염기를 사용하여 가수분해하고 락톤 링을 재형성한 다음, 디올의 선택적인 보호화에 의한 락톤 다이머의 형성 및 아실화에 이어지는 탈보호화에 의하여 심바스타틴을 고수율로 제조하는 방법에 관련된다.

심바스타틴은 HMG-CoA 환원효소 억제제로 사용되는 화합물로, 공지되어 있는 스타틴계 고지혈증 치료제의 일종이다. 심바스타틴의 제조 방법으로는 로바스타틴으로부터 이를 합성하는 종래 기술들이 공지되어 있다.

대한민국 특허공고 제85-669호 및 미국특허 제4,444,784호에는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 B로 표시되는 심바스타틴의 실릴 중간체를 제조하는 방법과 이의 탈보호 방법이 제시되어 있다.

상기 반응식 1에서 보듯이, 이 방법은 로바스타틴을 무기염기인 수산화리튬에 의하여 가수분해한 다음 톨루엔에서 락톤화하여 화학식 A로 표시되는 디올 락톤을 제조하고, 디올 락톤 4번 위치의 이차 알코올에 t-부틸메틸실릴 보호기를 선택적으로 도입하여 상기 화학식 B로 표시되는 심바스타틴 실릴 중간체를 제조하는 것을 특징으로 하고 있다. 그러나, 이 방법에서는 가수분해 과정에서 반응시간이 72시간으로 너무 장시간 소요되며, 실릴 도입단계의 수율이 69%로서 다소 저조할 뿐 아니라, 값비싼 t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 사용함으로써 전체 합성원가 상승의 주원인이 된다. 또한 디실릴화에 사용되는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 역시 고가의 물질로 대량 사용하기에는 부적절하다.

또한, 국제특허공개 WO 03/057684호에서도 로바스타틴으로부터 심바스타틴을 합성하는 방법이 제시되어 있다. 이 방법에서는 대한민국 특허공고 제85-669호 및 미국특허 제4,444,784호에서와 유사한 방법으로 심바스타틴을 수득하고 있는데, 3 단계의 아실화 과정에서 비교적 값비싼 상전이 촉매를 다량 사용하고 톨루엔 등의 유기용매 중에서 고온으로 장시간 반응시킴으로써 다량의 부 생성물을 유발하고 있으며, 4 및 5 단계에서 t-부틸디메틸실릴의 보호화 및 이의 탈보호화에 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 과량 사용함으로써 역시 생산원가 상승의 원인을 제공하고 있다.

한편, 대한민국 특허공개 제2003-40858호에서는 상전이 촉매를 매개로 하여 로바스타틴을 무기염기로 가수분해하고 가열 환류하여 디올 락톤을 합성하는 일련의 공정을 분리함이 없이 진행한 후, 선택적인 방법으로 테트라하이드로피라닐기를 피라논 고리의 이차 알콜에 도입하여 4-THP-디올락톤을 제조하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법에서는 보호화 과정에서 2개의 THP가 도입된 부 생성물이 상당량 얻어져 전체적인 수율 감소의 원인이 될 뿐 아니라 이의 제거를 위해 불필요한 정제과정이 요구된다는 문제가 있다.

본 발명자들은 이상 언급된 선행기술들의 문제점들을 해결하고자 노력하였으며, 동시에 경제성 및 환경안정성이 우수하고 고수율로 얻을 수 있는 보호기의 개발 및 이의 탈보호화 반응을 연구한 결과, 이치환된 실릴기를 두 분자간 하나의 이차 알코올에 선택적으로 도입하고 플루오르염 또는 산 촉매 하에서 실릴 보호기를 비교적 온화한 조건(0℃ 또는 상온) 하에서 효과적으로 제거함으로써 심바스타틴을 고수율로 제조하는 방법을 완성하게 되어 본 발명의 완성에 이르게 되었다.

본 발명의 목적은, HMG-CoA 환원효소 저해 활성이 우수한 고지혈증 치료제로 유용한 심바스타틴을, 고가의 시약을 사용하지 않고 비교적 온화한 조건 하에서 경제적이고 고수율로 제조하는 방법을 개발함으로써, 직접 생산에 적용할 수 있는 신규한 심바스타틴의 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는,

화학식 4의 디올 락톤을 이치환된 실릴 디클로라이드(디클로로실란)와 반응시켜 화학식 5의 디올 락톤 다이머를 제조하고, 연속적으로 상기 디올 락톤 다이머를 2,2-디메틸부티릴클로라이드와 아실화 반응시켜 화학식 6의 심바스타틴 다이머를 제조하는 단계; 및

상기 심바스타틴 다이머를 탈보호화시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 심바스타틴의 제조 방법을 제공한다.

여기에서, 화학식 4의 디올 락톤은 화학식 2의 로바스타틴을 무기염기로 탈아실화하여 화학식 3의 트리올산을 얻고, 상기 트리올산을 톨루엔 중에서 환류시켜 제조될 수 있다.

여기에서 R₁ 및 R₂는 같거나 다를 수 있고, 알킬 또는 아릴기를 의미하며, 각각 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 또는 페닐인 것이 바람직하다.

본 발명에서는 로바스타틴으로부터 심바스타틴을 제조하는 단계에 있어서, 무기염기를 사용하여 로바스타틴의 에스테르를 가수분해하고 락톤 링을 재형성한 다음, 디올의 선택적인 보호화에 의해 락톤 다이머를 형성하고, 이어서 2,2-디메틸부티릴 에스테르를 도입하여 심바스타틴 다이머를 얻고, 이의 실릴 기를 플루오르화 염 또는 산에 의해 탈보호화시킴으로써 심바스타틴을 고수율로 제조하고 있다.

이와 같은 본 발명의 심바스타틴 제조 방법은 다음 4 단계의 반응으로 이루어진다:

(1) 단계 1에서는 화학식 2로 표시되는 로바스타틴을 수산화 칼륨 등의 무기염기를 사용하여 탈 아실화하여 트리올 산을 얻고;

(2) 단계 2에서는 화학식 3으로 표시되는 트리올 산을 톨루엔 중에서 환류시켜 고수율로 디올 락톤를 얻고;

(3) 단계 3에서는 화학식 4로 표시되는 디올 락톤를 염기 존재 하에서 디알킬(또는 디아릴이나 아릴알킬)실릴 디클로라이드(R₁R₂SiCl₂; R₁및 R₂는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 페닐 등 동일한 두 개의 알킬 또는 아릴 치환체나 서로 다른 두 개의 알킬 또는 아릴 치환체)와 반응시켜 선택적으로 두 분자 사이의 이차 알코올을 보호화하여 화학식 5로 표시되는 실릴 보호화된 디올 락톤 다이머를 얻은 후, 특별한 처리 과정 없이(즉, 반응의 중지 없이) 연속적으로 2,2-디메틸부티릴 클로라이드와 아실화 반응을 진행하여 화학식 6으로 표시되는 실릴 보호화된 심바스타틴 다이머을 얻고; 그리고,

(4) 단계 4에서는 화학식 6으로 표시되는 실릴 보호화된 심바스타틴 다이머를 플루오르화 염 또는 산 촉매 하에서 보호화된 실릴기를 효율적으로 제거함으로써, 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 고수율로 수득한다.

이상과 같은 본 발명에 따른 심바스타틴의 제조 과정을 간략히 도식화하면 다음 반응식 2와 같다.

위 반응식 2에서 보여주는 심바스타틴의 제조 방법을 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

먼저, 단계 1에는 화학식 2로 표시되는 로바스타틴을 실온에서 알코올 용액 중 수산화칼륨 등의 무기염기를 가하고 5 내지 15 시간 동안 가열 환류하면 탈아실화하여 산성화되면서 상기 화학식 3으로 표시되는 트리올산이 수득된다.

단계 2에서는 화학식 3으로 표시되는 트리올산을 톨루엔 중에서 연속적으로 물을 제거하면서 환류시켜 화학식 4로 표시되는 디올 락톤을 제조한다.

단계 3에서는 화학식 4로 표시되는 디올 락톤의 2차 알코올을 선택적으로 염기 존재 하에서 두 분자를 디알킬(또는 디아릴이나 아릴알킬) 실릴기로 보호화하여 화학식 5로 표시되는 실릴 보호화된 디올 락톤을 수득한다. 이어서, 실릴 보호화된 디올락톤을 특별한 처리 과정 없이 연속적으로 4,4-디메틸아미노피리딘 촉매 하에서 2,2-디메틸부티릴 클로라이드와 커플링 반응을 진행시켜 화학식 6으로 표시되는 실릴 보호화된 심바스타틴 다이머를 95% 이상의 수율로 제조한다.

이 단계 3의 반응에서 사용할 수 있는 디알킬(또는 아릴이나 아릴알킬) 실릴 디클로라이드로는 디메틸실릴 디클로라이드, 디에틸실릴 디클로라이드, 디이소프로필실릴 디클로라이드, 메틸비닐실릴 디클로라이드, 디-t-부틸실릴 디클로라이드, 디페닐실릴 디클로라이드, 메틸페닐실릴 디클로라이드 등, 동일한 두 개의 알킬 또는 아릴 치환체나 서로 다른 두 개의 알킬 또는 아릴 치환체를 가진 디클로로실란이 사용될 수 있다. 바람직하게는 반응 중 용이하게 제거할 수 있고 가격이 저렴한 디메틸실릴 디클로라이드가 사용되고, 0.5 내지 1.0 당량의 범위 내에서 자유롭게 사용할 수 있다.

또한, 이 반응에서 사용되는 유기 염기로는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소부틸에틸아민, N-메틸몰포린 등의 3차 아민과 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 피리딘, 2,6-루티딘, 피콜린 등의 방향족 아민을 들 수 있으며, 특히 피리딘이 바람직하다.

커플링 반응의 촉매로 사용되는 4,4-디메틸아미노피리딘은 0.1 내지 1 당량의 범위 내에서 사용하는 것이 바람직하고, 이 범위 내에서 사용량을 조절함으로써 반응성을 향상하고 부 반응을 최소화할 수 있다.

그리고, 반응 용매로서는 피리딘, 메틸렌디클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 벤젠, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌디클로라이드가 단독으로 사용된다.

단계 4에서는 화학식 6으로 표시되는 실릴 보호화된 심바스타틴 다이머의 실릴기를 플루오르화 염 및 산 촉매 하에서 쉽게 탈보호화시킴으로써 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 고수율로 수득하여 제조한다.

이때 사용될 수 있는 플루오르화 염 촉매로는 세슘플루오라이드, 포타슘플루오라이드, 암모늄플루오라이드, 피리디늄플루오라이드, 트리에틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등을 들 수 있으며, 산 촉매로는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 암모늄플루오라이드를 0.5 내지 2.0 당량의 범위 내에서 자유롭게 사용할 수 있다. 반응 용매로서는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔 등 대부분의 유기용매를 단독으로나 혼합하여 사용할 수 있다. 특히, 에틸아세테이트 용매가 바람직하다.

한편, 화학식 1의 심바스타틴을 결정화하는 데 사용할 수 있는 비극성 용매로는 헥산, 시클로헥산, 디에틸에테르, 석유에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 에틸아세테이트/헥산 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 시클로헥산을 단독으로 사용하는 것이 좋다.

이하, 실시예를 통해 본 발명의 제조방법을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 3,5-디히드록시-7-(8-히드록시-2,6-디메틸-1,2,6,7,8,8a-헥사히드로-나프탈렌-1-일)-헵타노산의 합성 [단계 1]

로바스타틴 10 g(24.7 mmol)에 2-프로판올/에탄올의 혼합 용액 70 ㎖를 더하고 수산화칼륨 8.16 g(123.5 mmol)을 가하여 상온에서 30분 동안 교반하였다. 온도를 서서히 올려 환류 온도에 이르면 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 상온으로 냉각하고 물 300 ㎖를 가하여 내용물을 완전히 용해시킨 다음, 진한 염산을 가하여 pH를 3 이하로 조정하면서 저어주어 흰색 결정이 석출되도록 하였다. 약 1시간 동안 교반한 다음 여과하고 완전히 건조시켜 7.53 g(90%)의 표제 화합물을 흰색 결정으로 수득하였다. 수득물을 더 이상의 재결정 없이 다음 반응에 사용하였다.

¹H NMR(CDCl₃, 400MHz): δ5.94(d, 1H, J = 9.6Hz, naphtha C-4H), 5.75(dd, 1H, J = 9.6Hz, naphtha C-3H), 5.52(t, 1H, J = 3.0Hz, naphtha C-5H), 4.69(m, 1H), 4.36(q, 1H), 4.21(q, 1H), 2.62(dd, 2H, -CH₂-), 2.50-2.30(m, 2H), 2.13(m, 1H), 2.00-2.30(m, 12H), 1.46(m, 2H), 1.15(d, 3H, -CH₃), 0.86(s, 3H, -CH₃)

실시예 2: 4-디히드록시-6-[2-(8-히드록시-2,6-디메틸-1,2,6,7,8,8a-헥사히드로-나프탈렌-1-일)-에틸]-테트라히드로-피란-2-온의 합성 [단계 2]

실시예 1에서 제조된 트리올산 7.53 g(22.25 mmol)을 톨루엔 40 ㎖에 부유시킨 다음, 물을 연속적으로 제거하면서 1시간 동안 환류시켰다. 톨루엔을 15 ㎖만 남기고 증류한 다음, 서서히 저어주면서 상온으로 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과하고 건조하여 흰색의 디올 락톤 결정 6.75 g(95%)을 얻었다. 상온에서 감압건조 후 이를 다음 반응에 바로 사용하였다.

¹H NMR(CDCl₃, 400MHz): δ5.93(d, 1H, J = 9.6Hz, naphtha C-4H), 5.77(dd, 1H, J = 9.6Hz, naphtha C-3H), 5.51(t, 1H, J = 3.0Hz, naphtha C-5H), 4.50-4.70(m, 2H), 4.25(m, 2H), 3.75(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.70-2.50(m, 2H), 2.50-1.30(m, 18H), 1.15(d, 3H, J=7.5Hz, CH₃), 0.86(d, 3H, J=7.5Hz, CH₃)

실시예 3: 심바스타틴 다이머의 합성 [단계 3]

실시예 2에서 제조된 6.75 g(21.1 mmol)의 디올 락톤을 메틸렌클로라이드 40 ㎖에 녹이고 피리딘 2.78 ㎖(31.65 mmol)를 가한 다음, 디메틸실릴 디클로라이드 1.39 ㎖(11.6 mmol)를 30분 동안 서서히 가하고 이후 30분 동안 더 교반하였다. 반응이 완결됨을 확인한 후, 4-디메틸아미노피리딘 772 ㎎(30 mol%)과 리튬브로마이드 5.49 g(63.3 mmol)를 가하고 0 ℃에서 서서히 피리딘 8.59 ㎖(105.5 mmol)을 가하였다. 10분 동안 교반한 다음 2,2-디메틸부티릴 클로라이드 5.67 ㎖(42.2 mmol)를 가하고 5시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결되면 과량의 포화 탄산수소나트륨 용액을 더하고 교반한 후, 메틸렌디클로라이드(30 ㎖×3회)로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 날려보내고 진공 건조시켜 투명한 오일상의 심바스타틴 다이머를 얻었다. 이를 더 이상의 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.

¹H NMR(C₆D₆, 400MHz): δ6.11(d, 1H, J = 9.6Hz, naphtha C-4H), 5.78(dd, 1H, J = 9.6Hz, naphtha C-3H), 5.48(m, 1H), 4.56(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.78(m, 1H), 2.39 and 2.14(dd, 2H, -CH₂-), 2.29(m, 2H), 2.04(m, 3H), 1.80-1.50(m, 6H), 1.22(d, 3H, CH₃), 1.11(s, 3H, -CH₃, from ester), 1.10(s, 3H, -CH₃, from ester), 0.91(d, 3H, CH₃), 0.81(t, 3H, J = 7.4Hz, -CH₃, from ester), -0.08(s, 3H, SiCH₃)

실시예 4: 2,2-디메틸-부티릭에시드 8-[2-(3-히드록시-5-옥소-시클로헥실)-에틸]-3,7-디메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사히드로나프탈렌-1-일 에스테르(심바스타틴)의 합성 [단계 4]

실시예 3에서 제조된 보호화된 심바스타틴 다이머 8.94 g(10.0 mmol)을 에틸 아세테이트 90 ㎖에 녹이고 0 ℃에서 암모늄플루오라이드 염 370 ㎎(10.0 mmol)을 가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화 소금물(100 ㎖×2회)로 유기층을 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하여 반고상의 잔사를 얻었다. 이렇게 얻어진 반고상의 잔사에 시클로헥산 100 ㎖를 가하고 가열 용해시킨 후 10∼15 ℃로 서서히 냉각시켜 백색의 결정성 심바스타틴 7.55g(96%, 순도 >99%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃, 400MHz): δ5.95(d, 1H, J = 9.6Hz, naphtha C-4H), 5.75(dd, 1H, J = 6.1, 9.6Hz, naphtha C-3H), 5.48(t, 1H, J = 3.0Hz, naphtha C-5H), 5.34(q, 1H), 4.58(m, 1H), 4.35(q, 1H), 2.75-2.55(m, 2H), 2.50(br s, 1H, -OH), 2.45-1.20(m, 14H), 1.11(s, 3H, -CH₃, from ester), 1.10(s, 3H, -CH₃, from ester), 1.05(d, 3H, J = 7.4Hz, -CH₃), 0.85(d, 3H, J = 7.4Hz, -CH₃), 0.81(t, 3H, J = 7.4Hz, -CH₃, from ester)

이상에서 살펴본 바, 본 발명에서는 심바스타틴을 합성하는 데 있어서 사용되는 여러 보호기 중 비교적 값이 저렴하며 또한 플루오르화 염 및 산성 조건 하에서 용이하게 제거할 수 있는 보호기를 개발하여 이를 산업화에 이용할 수 있음을 입증하였다. 본 발명의 특징 및 우수성을 구체적으로 설명하면 다음과 같다:

첫째, 지금까지 대부분의 심바스타틴의 합성과정은 화학식 A로 표시되는 디올 락톤을 중간 물질로 하고 두 단계 반응을 거쳐서 심바스타틴 중간체를 합성하고 있는데, 본 발명에서는 디올 락톤의 보호화 후 특별한 처리과정 없이 한 단계 반응으로 아실화를 진행하여 전체 합성공정을 단순화하였다.

둘째, 본 발명에서는 화학식 4로 표시되는 디올 락톤를 중간물질로 하여 서로 다른 분자 사이의 2개의 이차 알코올을 디알킬(또는 디아릴이나 아릴알킬) 실릴 디클로라이드(R₁R₂SiCl₂)를 사용하여 선택적으로 보호화하고 있다. 즉, 디알킬(또는 디아릴이나 아릴알킬) 실릴 디클로라이드(R₁R₂SiCl₂)를 사용하여 염기성 조건 및 비교적 온화한 조건(0 ℃) 하에서 특별한 부 생성물 없이 보호화를 실현함으로써, 산성 조건 하에서 생길 수 있는 락톤환의 개열 및 알코올의 탈수 반응 등의 부 반응을 억제하여 수율 향상(95% 이상)을 실현할 수 있었다. 더우기, 보호화제를 절반만 사용할 뿐 아니라 비교적 값이 저렴하므로 경제적으로도 매우 유리하다.

셋째, 보호화된 실릴기를 제거하여 최종 목적 화합물인 심바스타틴을 제조할 때, 특히 디알킬(또는 디아릴이나 아릴알킬) 실릴기는 플루오라이드 염 또는 산 촉매 하의 비교적 온화한 조건(상온 또는 0 ℃) 하에서 쉽게 제거되고 이것의 부 생성물은 고체화 및 재결정 과정에서 쉽게 제거되기 때문에, 심바스타틴을 고순도 (>99%) 및 고수율(96% 이상)로 수득할 수 있다는 장점이 있다.

이상 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 심바스타틴의 제조 방법은 종래의 방법에 비해 보다 진일보한 기술로서, 합성과정이 간편하고 저렴한 보호화제를 사용할 뿐 아니라, 생산성이 우수하기 때문에 경제적인 면에서 효과를 거둘 수 있다.

Claims

화학식 4의 디올 락톤을 이치환된 실릴 디클로라이드(디클로로실란)와 반응시켜 화학식 5의 디올 락톤 다이머를 제조하고, 연속적으로 상기 디올 락톤 다이머를 2,2-디메틸부티릴 클로라이드와 아실화 반응시켜 화학식 6의 심바스타틴 다이머를 제조하는 단계; 및

상기 심바스타틴 다이머를 탈보호화시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 심바스타틴의 제조 방법.

[화학식 1]

[화학식 4]

[화학식 5]

여기에서 R₁ 및 R₂는 같거나 다를 수 있고, 알킬 또는 아릴기를 의미한다.

[화학식 6]

여기에서 R₁ 및 R₂는 같거나 다를 수 있고, 알킬 또는 아릴기를 의미한다.
제 1 항에 있어서, 상기 디올 락톤은, 화학식 2의 로바스타틴을 무기염기로 탈아실화하여 화학식 3의 트리올산을 얻고, 상기 트리올산을 톨루엔 중에서 환류시키는 것에 의하여 제조되는 것임을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조 방법.

[화학식 2]

[화학식 3]
제 1 항에 있어서, 상기 디클로로실란이 디메틸실릴 디클로라이드, 디에틸실릴 디클로라이드, 디이소프로필실릴 디클로라이드, 메틸비닐실릴 디클로라이드, 디-t-부틸실릴 디클로라이드, 디페닐실릴 디클로라이드 및 메틸페닐실릴 디클로라이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 디클로로실란으로서 디메틸실릴 디클로라이드를 0.5 내지 1.0 당량의 범위 내에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 디올 락톤을 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소부틸에틸아민, N-메틸몰포린, 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 피리딘, 2,6-루티딘 및 피콜린으로부터 선택되는 유기염기 중에서 이치환된 실릴 디클로라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 디올 락톤 다이머를 4,4-디메틸아미노피리딘 반응 촉매 하에서 2,2-디메틸부티릴 클로라이드와 아실화 반응시키는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 디올 락톤으로부터 심바스타틴 다이머를 제조하는 단계의 용매가 피리딘, 메틸렌디클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 벤젠, 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 심바스타틴 다이머를 세슘플루오라이드, 포타슘플루오라이드, 암모늄플루오라이드, 피리디늄플루오라이드, 트리에틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄술폰산으로부터 선택되는 촉매의 존재 하에서 탈보호화시키는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 심바스타틴 다이머를 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 또는 이들의 혼합 용매 중에서 탈보호화시키는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 제조된 심바스타틴을 헥산, 시클로헥산, 디에틸에테르, 석유에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 에틸아세테이트, 또는 이들의 혼합 용매 중에서 결정화하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조 방법.