KR100361833B1

KR100361833B1 - 심바스타틴의 제조방법

Info

Publication number: KR100361833B1
Application number: KR1020000033964A
Authority: KR
Inventors: 여재홍; 우영민; 남태규
Original assignee: 주식회사 엘지생명과학
Priority date: 2000-06-20
Filing date: 2000-06-20
Publication date: 2002-11-22
Also published as: KR20010114047A

Abstract

본 발명은 알칼리 요오드화물의 존재하에서 락톤 화합물과 산유도체 화합물과의 아실화 반응단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 가혹한 반응조건을 피하면서도, 제거가 곤란한 불순물의 발생을 최소화하여 수율, 순도 및 반응 공정의 용이성 등의 조건들을 동시에 만족시키면서 효율적으로 심바스타틴을 제조할 수 있다.

Description

심바스타틴의 제조방법{Process for manufacturing simvastatin}

본 발명은 고콜레스테롤 혈증 치료제인 심바스타틴의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 보다 온화한 반응조건을 실현함으로써 분순물의 생성을 억제하고 생성물의 수율 및 순도를 동시에 만족시킴과 아울러 공정의 효율성도 매우 높아진 심바스타틴의 제조방법에 관한 것이다.

하기 화학식 c로 표시되는 심바스타틴(2,2-Dimethylbutyric acid, 8-ester with (4R,6R)-6-[2-[(1S,2S,6R,8S,8alphaR)-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-hydroxy-2,6-dimethyl-1-naphthyl]ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one)은 콜레스테롤의 생합성을 강력하게 저해하는 물질로 알려져 있다.

[화학식 c]

심바스타틴은 하기 화학식 1로 표시되는 로바스타틴으로부터 합성되는데, 종래부터 알려져 있는 심바스타틴의 합성방법을 예시하면 다음과 같다.

우선, 출발물질인 상기 화학식 1로 표시되는 로바스타틴의 8'-에스테르기를 가수분해하여 8'-히드록시 유도체인 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하고, 톨루엔 용매상에서 환류시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조한 다음, 이미다졸 존재하에서 실온의 무수반응을 통하여 화학식 3으로 표시되는 화합물의 4-히드록시 그룹을 티부틸디메틸실릴기로 보호하여 하기 화학식 a로 표시되는 락톤 화합물을 얻는다. 이 화합물의 8'-히드록시기를 아실화하여 하기 화학식 b로 표시되는 아실화 화합물을 얻고, 이어서 실릴기를 탈보호화함으로써 목적물질인 심바스타틴을 수득한다.

[화학식 a]

[화학식 b]

상기한 심바스타틴의 합성방법에 있어서, 핵심이 되는 반응단계는 화학식 a로 표시되는 락톤 화합물로부터 화학식 b로 표시되는 아실화 화합물을 제조하는 아실화 반응단계이다. 이 아실화 반응단계는 그 반응조건이 까다롭기 때문에, 수율, 순도 및 반응 공정의 용이성 등의 조건들을 동시에 만족시키기가 매우 어렵다. 또한, 제거가 어려운 불순물이 아실화 반응단계를 거쳐 생성될 우려가 높아서, 아실화 반응단계는 최종 물질인 심바스타틴의 순도를 실질적으로 결정하는 단계라고 할 수 있다. 이렇듯, 아실화 반응을 효율적으로 수행하기 어려운 근본적인 이유는 화학식 a로 표시되는 락톤 화합물의 입체 장애가 매우 크기 때문인 것으로 알려져 있다.

미국 특허 4,845,237에서는 산 클로라이드와 4,4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 브롬화 리튬을 촉매로 사용한 아실화 반응이 소개되어 있다. 또한, 미국 특허 4,444,784는 디클로로메탄 중에서 목적 아실기의 자유산과 N,N-디시클로헥실카보디이미드와 4-피롤리디노피리딘을 반응시킴으로써 아실화 반응을 수행하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 위의 종래기술들은 아실화 반응시 높은 온도(100℃)와 장시간(4시간)의 반응시간이 요구되고 또한 과량의 아실 클로라이드(보통의 경우 4 당량 이상)가 필요하기 때문에 원치 않는 부산물이 상당량 발생할 뿐만 아니라 목적 물질의 회수율이 현저히 낮아진다는 문제가 지적되고 있다. 게다가 흡습성이 강한 시약(예. 브롬화 리튬)을 사용하므로, 조작상 세심한 주의가 요구된다. 그리고 미국 특허 6,002,021은 설폰산과 그의 염을 첨가함을 특징으로 하는 아실화 반응을 개시하고 있는데, 이 역시 고온 하에서의 장시간 반응 (100℃, 9시간) 조건이 요구된다는 문제점을 안고 있다.

본 발명은 온화한 반응조건, 즉 짧은 시간내에 저온조건에서 아실화 반응을 수행함으로써 상기 기술한 종래 기술들의 문제점을 제거하고 심바스타틴을 합성하는, 조작이 간편한 새로운 방법을 제공하고자 하는 것이다.

상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은, 화학식 1로 표시되는 로바스타틴을 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬 존재하에서 가수분해한 후, 산을 첨가하여 화학식 2로 표시되는 트리히드록시 화합물을 제조하는 제1단계;

상기 트리히드록시 화합물을 톨루엔 또는 시클로헥산중 어느 하나의 용매상에서 환류하여 화학식 3으로 표시되는 락톤 화합물을 제조하는 제2단계;

상기 락톤 화합물의 4-히드록시 그룹을 보호화하여 화학식 4로 표시되는 락톤 화합물을 제조하는 제3단계;

상기 식에서, R은 보호기로서, 트리알킬실릴 또는 알킬디아릴실릴이고, 여기서 알킬은 1 내지 10개의 탄소원자를 가지며, 아릴은 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는다.

상기 제3단계에서 제조된 락톤 화합물을 알칼리 요오드화물 존재하에서 화학식 5a 또는 5b로 표시되는 산유도체 화합물과 아실화반응시켜 화학식 6으로 표시되는 아실화 화합물을 제조하는 제4단계; 및

상기 화학식 5a 및 5b에서, X는 할로겐 원자이고, R₁, R₂및 R₃는 각각 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이다.

상기 식에서, R₁, R₂및 R₃는 각각 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이다.

상기 아실화 화합물의 피라논 고리에 포함된 보호된 4-히드록시기를 탈보호화하여 화학식 7로 표시되는 심바스타틴을 제조하는 제5단계를 포함하는 심바스타틴의 제조방법을 제공한다

상기 식에서 R₁, R₂및 R₃는 각각 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹이다.

본 발명의 제조방법은 심바스타틴을 합성하는 반응단계중 특히 아실화 반응단계를 개선한 점에 주요한 특징을 지니고 있다. 이하, 주로 본 발명의 아실화 반응단계에 대하여 상세히 설명하기로 한다.

본 발명의 일실시예에 의하면, 아실화 반응단계, 즉 상기 제4단계에서 사용되는 알칼리 요오드화물로서 요오드화 리튬 또는 요오드화 나트륨을 사용하는 것이 바람직하며, 특히 바람직하기로는 요오드화 나트륨을 사용하는 것이 적합하다.

또한 상기 알칼리 요오드화물의 사용량은 일반적으로 화학식 4로 표시되는 락톤 화합물에 대하여 1.0 내지 5.0 당량이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 1.0 내지 3.0 당량이다.

아실화 반응단계는 55 내지 75℃의 온도에서, 특히 60 내지 65℃에서 수행되는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 화학식 5a 및 5b로 표시되는 산유도체 화합물은 화학식 4로 표시되는 락톤 화합물에 대하여 1.1 내지 4.5 당량, 특히 바람직하기로는 1.0 내지 3.0 당량을 사용하는 것이 본 발명의 효과를 발휘하는데 적합하다.

본 발명의 상기 산유도체 화합물로는 화학식 5a에서 X가 염소인 산클로라이드가 특히 바람직하다.

본 발명의 아실화 반응단계의 반응용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 피리딘, 트리에틸아민 또는 트리부틸아민 등이 사용가능하다. N,N-디메틸포름아미드 및 테트라히드로퓨란은 발생하는 염산 분자를 중화시키는데 별도의 염기를 필요로 하는 반면, 피리딘, 트리에틸아민 또는 트리부틸아민 등은 별도의 염기를 필요로 하지 않으므로 반응용매로서 보다 바람직하다. 가장 바람직하기로는 피리딘이 선택된다. 반응용매의 사용량은 반응에 큰 영향을 주지는 않지만 출발물질 1몰당 약 2.2리터가 반응성과 경제성을 동시에 만족하는 적당량으로 선택된다.

본 발명의 바람직한 일실시예에 의하면, 아실화 반응에 있어서, 피리딘 용매조건하에서, 산유도체 화합물로서 아실 클로라이드를 그리고, 알칼리 요오드화물로서 요오드화나트륨을 사용하는 것이다. 이럼으로써, 목적하는 아실기가 본래 형태인 아실 클로라이드보다 반응성이 좋은 아실 요오드로 변화됨으로써 보다 낮은 온도와 짧은 반응시간(60~65℃, 3시간)조건에서 반응이 완결되며, 이에 따라 제거가 곤란한 불순물 생성이 현저히 억제됨을 특징으로 한다. 일례로, 본 발명의 일실시예에 의한 반응조건하에서는 출발 물질이 0.5%이하로 잔류하며, 불순물 생성이 0.5%이하로 조절된다.

본 발명의 제4단계를 수행함에 있어서는, 요오드화 나트륨 투입 후 40℃에서 30분 내지 2시간, 그리고 산클로라이드를 투입후 60 내지 65℃에서 3 내지 5시간 정도 반응시키는 것이 바람직한데, 특히 바람직하기로는 40℃에서 요오드화 나트륨 투입 후, 곧이어 60 내지 65℃에서 산클로라이드를 투입한 후, 3시간 정도 반응시키는 것이 반응의 완결과 경제성에 유리하다.

아실화 반응단계인 제4단계는 하기 반응식 1과 같이 나타낼 수 있다.

한편, 본 발명의 제조방법중 제1단계에서 사용되는 알칼리 수산화물로는 통상적으로 알려져 있는 것이라면 특별히 제한되지 않으며, 일례로 수산화 나트륨이나 수산화 리튬이 선택된다. 또한, 제2단계에서 사용되는 유기용매 역시 본 발명의 효과를 발휘하는 한 제한없이 사용될 수 있으며, 특히 톨루엔이나 시클로헥산이 적당하다. 본 발명의 제조방법중 제3단계에서 사용되는 보호기 R로서는 특히 티부틸디메틸실릴이 적합하다.

상기 아실화 반응단계를 제외한, 다른 단계, 즉 제1 내지 3단계 및 5단계에 대해서는 문헌(Journal of Organic Chemistry 56, 4929, 1999.)에 상세히 소개되어 있다.

이하 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명하기로 한다. 단, 이하의 실시예는 단지 본 발명의 바람직한 구체예를 제시하기 위한 것일뿐, 그것에 의해 본 발명의 범위가 제한되지 않는 것임은 물론이다. 본 발명은 이하의 실시예를 포함함은 물론, 본 발명의 기술적 사상의 범위를 일탈하지 않는 범위내에서 다양한 개변예 및 수정예를 그 범위에 포함하는 것이다.

실시예1

화학식 4로 표시되는 락톤 화합물의 합성

반응용기에 화학식 3으로 표시되는 락톤 화합물 24.23g, 염화 티부틸디메틸실란 17.09g, 이미다졸7.72g 및 디클로로메탄 240ml를 넣고 질소하에서 환류하였다. 반응 4시간 후, 반응물을 냉각하고 초산에틸 400ml 및 물 200ml을 넣어 층분리하고, 유기층을 1% 염산 용액 150ml, 5% 탄산나트륨 150ml 및 물 150ml를 이용하여 차례로 세척하였다. 다음으로, 무수 황산 마그네슘으로 탈수 건조한 뒤 감압증류하였다. 감압증류중에 생성된 침전물에 노르말헥산 500ml을 넣고 4℃에서 30분간 숙성 교반한 다음, 여과하고 건조하여 흰색의 가벼운 입자모양의 목적화합물 28.43g을 87%의 수율로 얻었다.

1H-NMR (CDCl3, 270MHz) : 0.05 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (d, 3H, J=7.4Hz), 1.16 (d, 3H, J=7.7Hz), 2.56 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.77 (dd, J=6.0, 9.6), 5.96 (d, 1H, J=9.6Hz),

Mass (FAB) m/z=435 (MH+)

실시예 2

화학식 6으로 표시되는 아실화 화합물의 합성

상기 실시예 1을 통해 제조된 화학식 4로 표시되는 락톤 화합물 10g과 요오드화 나트륨 5.18g, 건조한 피리딘 50ml을 반응기에 투입하고 질소대기하에서 승온하였다. 40℃에서 2,2-디메틸부티딜클로라이드 4.65g을 서서히 투입하고 60 내지 65℃로 온도를 유지하면서 약 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 찬물 40g 및 디에틸에테르 100ml를 넣어 층분리하였다. 유기층을 10% HCl 160ml와 5% 중탄산나트륨 용액 100ml 및 포화식염수를 이용하여 순차적으로 세척하고, MgSO₄로 탈수처리한 뒤 감압증류하여, 13.93g 의 오일상 목적물질을 얻었다.

1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 0.08 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.08 (d, 3H, J=7.4Hz), 1.12 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 5.77 (dd, J=6.0, 9.6), 5.99 (d, 1H),

Mass (FAB) m/z=534 (MH+)

실시예 3

심바스타틴의 합성

반응기에, 상기 실시예 2를 거쳐 제조된 조아실화 화합물 4.61mmole을 넣고 여기에 초산 1.11g, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 3.614g 및 테트라히드로퓨란 20ml를 넣고 승온 하였다. 50℃정도를 유지하면서 3시간 반응 후 실온으로 냉각하고 디에틸 에테르 30ml 및 물 10ml를 넣고 층분리하였다. 유기층을 2% 염산 용액 20ml, 물 13ml, 5% 중탄산 나트륨 10ml 및 포화식염수를 이용하여 차례로 세척한 뒤 무수 황산 마그네슘으로 탈수 건조하고, 진공증류하여 미백색의 고체성상의 심바스타틴을 77%의 수율로 얻었다.

1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : 0.83 (t, J=7.4Hz), 0.89 (d, 3H, J=7.1Hz), 1.08 (d, 3H, J=7.4Hz), 1.12 (s,3H), 1.14 (s,3H), 2.75 (m), 4.39 (m, 1H), 4.61 (m,1H), 5.37 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 5.77 (dd, J=6.0, 9.6), 5.99 (d, 1H),

Mass (FAB) m/z=419 (MH+)

이상 설명한 바와 같이, 본 발명은 아실화 반응단계에 있어서, 종래기술에 비해 상대적으로 온화한 반응조건, 즉 낮은 온도와 짧은 반응시간의 조건하에서 반응을 종결할 수 있으며, 이에 따라 제거가 곤란한 불순물 생성을 현저히 억제한다. 본 발명에 의하면, 수율, 순도 및 반응 공정의 용이성 등의 조건들을 동시에 만족시키면서 효율적으로 심바스타틴을 제조할 수 있다.

Claims

하기와 같은 일련의 반응단계를 거쳐 화학식 7로 표시되는 심바스타틴을 제조하는 방법:

화학식 1로 표시되는 로바스타틴을 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬 존재하에서 가수분해한 후, 산을 첨가하여 화학식 2로 표시되는 트리히드록시 화합물을 제조하는 제1단계;

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 트리히드록시 화합물을 톨루엔 또는 시클로헥산중 어느 하나의 용매에서 환류하여 화학식 3으로 표시되는 락톤 화합물을 제조하는 제2단계;

[화학식 3]

상기 락톤 화합물의 4-히드록시 그룹을 보호화하여 화학식 4로 표시되는 락톤 화합물을 제조하는 제3단계;

[화학식 4]

상기 식에서, R은 보호기로서, 트리알킬실릴 또는 알킬디아릴실릴이다

상기 제3단계에서 제조된 락톤 화합물을 알칼리 요오드화물 존재하에서 화학식 5a 또는 5b로 표시되는 산유도체 화합물과 아실화반응시켜 화학식 6으로 표시되는 아실화 화합물을 제조하는 제4단계;

[화학식 5a]

[화학식 5b]

상기 화학식 5a 및 5b에서, X는 할로겐 원자이고, R₁, R₂및 R₃는 각각 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이다.

[화학식 6]

상기 식에서, R₁, R₂및 R₃는 각각 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이다.

상기 아실화 화합물의 피라논 고리에 포함된 보호된 4-히드록시기를 탈보호화하여 화학식 7로 표시되는 심바스타틴을 제조하는 제5단계

[화학식 7]

상기 식에서 R₁, R₂및 R₃는 각각 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹이다.
제1항에 있어서, 알칼리 요오드화물은 요오드화 리튬 및 요오드화 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 알칼리 요오드화물을 화학식 4로 표시되는 락톤 화합물에 대하여 1.0 내지 3.0 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 55℃ 내지 75℃의 반응온도에서 제4단계를 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 화학식 5a 또는 5b로 표시되는 화합물을 화학식 4로 표시되는 락톤 화합물에 대하여 1.0 내지 3.0 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 산유도체 화합물은 산클로라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 제4단계의 반응용매로서 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 피리딘, 트리에틸아민 및 트리부틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 보호기 R은 티부틸디메틸실릴인 것을 특징으로 하는 방법.