KR100625346B1 - 심바스타틴의 제조 방법 - Google Patents

심바스타틴의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 제조하는 방법에 관한 것으로서 하기의 화학식 2로 표시되는 락톤 화합물과 하기의 화학식 3으로 표시되는 산 유도체 화합물을 금속 할라이드 등의 활성화제 없이 적절한 용매 하에서 반응하여 간편하고 경제적이면서 고순도 및 고수율로 하기 화학식 1의 심바스타틴을 제조하는 것이다.
[화학식 1]
Figure 112004015249818-pat00001
[화학식 2]
Figure 112004015249818-pat00002
[화학식 3]
Figure 112004015249818-pat00003
심바스타틴, 고지혈증 치료제, HMG-CoA 환원효소 저해제

Description

심바스타틴의 제조 방법{Process for preparation of Simvastatin}
본 발명은 고활성의 고콜레스테롤 혈증 치료제로 사용되는 심바스타틴과 이의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기의 화학식 1로 표시되는 심바스타틴은 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴조효소 A(HMG-CoA) 환원 효소의 활성을 억제하여 콜레스테롤의 생합성을 저해하는 화합물로 알려져 있고 이의 제조 방법에 대한 연구가 다양한 방법으로 진행되어 왔다.
[화학식 1]
Figure 112004015249818-pat00004
HMG-CoA 환원효소는 메발론산(콜레스테롤 생합성의 초기 중간체)의 형성을 촉매한다. 심바스타틴의 화학명은 6(R)-[2-[8'(S)-2'',2''-디메틸부틸록시-2 ‘(S),6(R')-디메틸-1’,2‘,6’,7‘,8’,8a'(R)-헥사히드로나프틸-1‘(S)에틸]-4(R)-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-온 (CAS 등록 번호 79902-63-9)이다.
이 화합물의 제조에 관한 본 발명과 관련된 공지의 일반적인 제조 방법은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 로바스타틴(4)을 출발물질로 하여 가수분해 반응, 락톤화 반응, 보호화 반응, 아실화 반응 및 탈보호화 반응을 거쳐 심바스타틴을 합성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112004015249818-pat00005
미합중국 특허 제 4,444,784호(대한민국 특허 공고, 특1985-0000669호)에는 하기의 반응식 2 에 나타낸 바와 같이 아실화 단계에서 활성화제로 디메틸아미노피리딘을 사용하고 피리딘을 염기 및 용매로 사용하여 아실화 된 화합물(7)의 합성법 을 보고하였다.
[반응식 2]
Figure 112004015249818-pat00006
하지만 이 방법은 고온, 장시간의 반응 조건이 필요하고 과량의 아실클로라이드(3)가 필요하며 반응 중에 t-부틸디메틸 보호기가 제거되어 부산물이 생기는 단점이 있다.
미합중국 특허 제 4,845,237호에는 아실화 단계에서 하기의 반응식3에 나타낸 바와 같이 부산물의 생성을 억제하고자 디메틸아미노피리딘과 알칼리브롬화물을 활성화제로 사용하는 공정을 보고하였다.
[반응식 3]
Figure 112004015249818-pat00007
하지만 이때 사용되어지는 브롬화리튬은 흡습성이 강하므로 사용 시 사전에 고온(135℃), 진공 하에서 장시간(3일) 건조해야 하는 전처리 과정이 필요하며, 만일 수분이 흡수된 브롬화리튬이 사용되면 반응 수율이 낮아지고 다량의 부산물이 생성되는 단점이 있다.
또한, 대한민국 특허공고 특2001-0114047호에서는 상기 특허의 흡습성이 강한 알칼리금속 브롬화물의 사용상 문제점을 개선하기 위하여 흡습성이 적은 알칼리금속 요오드화물로 대체 가능한 아실화 반응을 보고하였다.
하지만 이 방법에서 활성화제로 사용되어지는 요오드화나트륨도 브롬화리튬보다는 흡습성이 적지만 수분에 대한 친수성이 강하므로 사용 전에 반드시 건조과정을 거쳐야 하므로 대량생산에 있어서는 어려움이 있다.
결국 이러한 종래의 제조 방법들은 고온, 장시간의 반응 조건이 요구되고 또한 흡습성이 강한 원료의 사용으로 공정이 번거로워, 공업적인 생산에 어려움이 있다.
이에 본 발명에서는 종래의 기술이 가지는 아실화 반응의 문제점을 해결하고자 기존의 방법에서 아실화 반응에 활성화제로 사용되던 브롬화리튬이나 요오드화 나트륨 등의 사용을 배제하고 활성화제를 전혀 사용하지 않는 아실화 방법을 개발하여 공업적 대량 생산 시 작업의 용이성이 보장되고 반응시간 및 반응 온도 면에서도 대량 생산에 있어서 어려움이 없는 조건으로 고순도, 고수율의 아실화 화합물의 합성 방법을 개발하게 되었다.
이러한 결과로 상기 화학식 1의 심바스타틴의 새로운 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.
상기한 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명에 따른 하기 화학식 1의 심바스타틴의 제조방법은 하기 화학식 2로 표시되는 락톤 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 아실 할라이드 유도체를 활성화제 없이 방향족 탄화수소와 피리딘을 첨가하여 화학식 7로 표기되는 화합물을 제조하는 아실화 반응 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112004015249818-pat00008
[화학식 2]
Figure 112004015249818-pat00009
[화학식 3]
Figure 112004015249818-pat00010
[화학식 7]
Figure 112004015249818-pat00011
본 발명에 따른 심바스타틴의 제조방법을 도식화하면 하기의 반응식 4로서 나타낼 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112004015249818-pat00012
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 아실화 단계와 탈보호화 단계로 구분할 수 있으며 화학식 2의 락톤 화합물 및 반응식 4의 탈보호화 단계는 공지된 방법으로 합성할 수 있다.
본 발명에서 아실화 반응은 화학식 2의 락톤 화합물에 용매와 염기를 가하고 40 내지 80℃로 가온 후 상기 반응 용액에 화학식 3의 산유도체를 가하여 아실화 반응시킨다.
상기 아실화 단계에서 사용되는 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류이며, 바람직하게는 벤젠이고, 사용량은 화학식 2의 락톤 화합물 1몰에 대해 6 내지 7리터를 사용하며 보다 바람직하게는 6.5리터를 사용한다.
또한 아실화 단계에서 발생되는 염산을 중화하며 반응을 활성화시키기 위해 사용되는 염기로는 피리딘이 바람직하고 이의 사용량은 화학식 2의 락톤 화합물 1몰에 대해서 1 내지 4리터를 사용하며 보다 바람직하게는 2 내지 2.5리터를 사용한다. 피리딘의 사용량이 1리터 미만인 경우 수득율이 저하되고 피리딘의 사용량이 4리터 이상이 되는 경우 반응이 급격하게 일어나 반응온도 제어에 어려움이 있으며 부산물이 발생하여 수득율이 저하되며, 2 내지 2.5리터를 사용하였을 때 반응 온도 제어가 용이하였으며 수득률이 가장 높으므로 가장 바람직하다.
본 발명에서 방향족 유기용매를 사용하는 것은 피리딘의 농도를 묽게 해주므로 반응이 급격하게 진행되어 부산물이 생성되는 것을 막을 수 있을 뿐만 아니라 반응 온도 제어가 용이한 특성이 있다.
또한, 상기 산유도체는 2,2-디메틸부티릴클로라이드와 같은 아실 할라이드가 바람직하며, 일반적으로 화학식 2로 표시되어지는 락톤 화합물에 1몰에 대하여 3.5 내지 6리터이며 바람직하게는 4 내지 4.5리터를 사용한다.
상기 아실화 단계의 반응 온도는 60 내지 120℃이고 바람직하게는 85 내지 95℃이며 반응 시간은 6 내지 36시간이고 바람직하게는 22 내지 24시간이다.
이하 다음의 실시예들에 의거하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하는 바, 본 발명의 영역 또는 그 분야가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
6(R)-[2-[8'(S)-2'',2''-디메틸부틸록시-2‘(S),6(R')-디메틸-1’,2‘,6’,
7‘,8’,8a'(R)-헥사히드로나프틸-1‘(S)]-4(R)-(디메틸-tert-부틸실록시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-온 (화학식 7)의 제조
질소 기류 하에서 6(R)-[2-[8'(S)-히드록시-디메틸부틸록시-2‘(S),6(R')-디메틸-1’,2‘,6’,7‘,8’,8a'(R)-헥사히드로나프틸-1‘(S)]-4(R)-(디메틸-tert-부틸실록시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-온 3g(6.9mmol)에 벤젠 45ml와 피리딘 15ml를 가하고 60℃까지 가온한다.
반응용액에 2,2-디메틸부티릴클로라이드 28ml를 15분간 적가 시키고 내부 온도가 90℃가 되도록 하여 23시간동안 교반한다.
반응용액을 실온으로 냉각시키고 초산에틸 60ml를 가하고 여기에 얼음 48g 및 농염산 48ml를 한번에 가한 뒤 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 규조토 여과하고 유기층을 분리한 다음, 분리된 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 50ml 및 포화 염수 50ml로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류하여 표재화합물 3.49g을 수득하였다.(수율:95% )
[실시예 2]
6(R)-[2-[8'(S)-2'',2''-디메틸부틸록시-2‘(S),6(R')-디메틸-1’,2‘,6’,
7‘,8’,8a'(R)-헥사히드로나프틸-1‘(S)에틸]-4(R)-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-온 (화학식 1)의 제조
질소 기류하에서 상기 실시예 1에서 얻어진 6(R)-[2-[8'(S)-2'',2''-디메틸부틸록시-2‘(S),6(R')-디메틸-1’,2‘,6’,7‘,8’,8a'(R)-헥사히드로나프틸-1‘(S)]-4(R)-(디메틸-tert-부틸실록시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-온 4.5g(8.45mmol)에 테트라히드로퓨란 30ml, 초산 1.65g, 테트라부틸암모늄플루오라이드 삼수화물 5.44g을 차례로 가하고 상온에서 23시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 정제수 10ml, 초산에틸 10ml, 노르말헥산 60ml를 가하고 상온에서 30분간 교반한 후, 방치하여 유기층을 분리한다.
분리된 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 50ml 및 포화 염수 50ml로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 탈수, 건조한 뒤 감압 증류한다.
농축된 잔사를 시클로헥산 24ml로 재결정하여 표재 화합물(화학식 1) 2.3g을 수득하였다.(수율:79%)
이상의 결과로 심바스타틴의 제조에 있어 가장 핵심이 되는 아실화 반응에 취급이 어려운 아실화 반응 활성화제를 사용하지 않고도 고순도, 고수율의 심바스타틴을 합성할 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 심바스타틴의 제조방법에 있어서,
    하기 화학식 2로 표시되는 락톤 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 아실 할라이드 유도체를 활성화제 없이 방향족 탄화수소와 피리딘을 첨가하여 화학식 7로 표기되는 화합물을 제조하는 아실화 반응 단계;
    로 이루어지는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112006041198047-pat00013
    [화학식 2]
    Figure 112006041198047-pat00014
    [화학식 3]
    Figure 112006041198047-pat00015
    [화학식 7]
    Figure 112006041198047-pat00016
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 방향족 탄화수소는 벤젠 , 톨루엔, 크실렌으로부터 선택되는 어느 하나 또는 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 방향족 탄화수소는 상기 화학식 2의 락톤 화합물 1몰에 대하여 6 내지 7 리터를 사용하고,
    상기 피리딘의 사용량은 상기 화학식 2의 락톤 화합물 1몰에 대하여 1 내지 4리터를 사용하며,
    상기 화학식 3의 아실 할라이드 유도체는 상기 화학식 2의 락톤 화합물 1몰에 대하여 3.5 내지 6리터를 사용하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 피리딘의 사용량은 상기 화학식 2의 락톤 화합물 1몰에 대하여 2 내지 2.5리터를 사용하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법.
  5. 제 3항에 있어서,
    상기 화학식 3의 아실 할라이드 유도체는 상기 화학식 2의 락톤 화합물 1몰에 대하여 4 내지 4.5리터를 사용하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    85 내지 95℃의 반응온도에서 22 내지 24시간동안 아실화 반응 수행하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법.
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