KR100379939B1 - [(3ｒ,5ｒ)/(3ｒ,5ｓ)]-3,5-디히드록시헥사노익산에스테르 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 (5R/5S)-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르 유도체를 출발물질로 사용하고 티타늄을 루이스산으로, BH3-아민(amine)을 환원제로, 아민(amine)을 첨가제로 사용한 비대칭 환원반응을 수행하여 높은 수율로 우수한 광학 순도를 가지는 다음 화학식 1로 표시되는 [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서 : R1은 시안기이거나, 또는 벤질기 또는 실릴기 등의 보호기로 보호된 히드록시기를 나타내며; R2는 C1∼C4의 선형 또는 가지형 알킬기이거나, 또는 벤질기를 나타낸다.

Description

[(3Ｒ,5Ｒ)/(3Ｒ,5Ｓ)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체의 제조방법{Process for preparing [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-dihydroxyhexanoic acid ester derivatives}
본 발명은 [(3Ｒ,5Ｒ)/(3Ｒ,5Ｓ)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 (5R/5S)-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르 유도체를 출발물질로 사용하고 이를 티타늄을 루이스산으로, BH3-아민을 환원제로, 아민을 첨가제로 사용한 비대칭 환원반응을 수행하여 높은 수율로 우수한 광학 순도를 가지는 다음 화학식 1로 표시되는 [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 : R1은 시안기이거나, 또는 벤질기 또는 실릴기 등의 보호기로보호된 히드록시기를 나타내며; R2는 C1∼C4의 선형 또는 가지형 알킬기이거나, 또는 벤질기를 나타낸다.
상기 화학식 1로 표시되는 광학활성을 갖는 [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체는 고지혈증 치료제의 합성에 사용되는 중요한 중간물질이다. 따라서, 상기 화학식 1로 표시되는 [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체를 중간물질로 이용하여 고지혈증 치료제를 제조하는 연구가 다양하게 진행되어 왔다.
상기 화학식 1로 표시되는 [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체를 중간물질로 하여 고지혈증 치료제를 제조하는 방법을 문헌을 근거로하여 살펴보면 다음과 같다.
예컨대, 미합중국특허 제5,155,251호 및 제4,681,893호에서는 (3R,5R)-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르를 중간물질로 하여 고지혈증 치료제인 HMG-CoA 환원효소 억제제 중의 하나인 아토르바스타틴의 제조방법을 기술하고 있다.
Tetrahedron Letters, 33, 2279∼2282 (1992)에서는 HMG-CoA 환원효소 억제제인 CI-981의 제조에 있어 (3R,5R)-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르를 중요한 중간물질로 사용하였다.
Synthesis, 1014∼1018 (1995), 미합중국특허 제5,399,722호, 제5,103,024호 및 제4,970,313호에서는 HMG-CoA 환원효소 억제제인 로바스타틴(Lovastatin), 프루바스타틴(Fluvastatin), Rivastatin(리바스타틴), 그렌바스타틴(Glenvastatin)의 제조에 있어 (3R,5S)-6-보호된 히드록시-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르를 중요한 중간물질로 사용하였다.
이상에서 살펴보았듯이, [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체는 고지혈증 치료제인 HMG-CoA 환원효소 억제제의 제조에 있어 매우 중요한 중간물질이다.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체의 경제적 합성방법으로서, (5R/5S)-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르 유도체로부터 입체선택적인 환원반응을 통해 키랄 syn-디올인 [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체를 합성하는 연구가 활발히 진행되어져 왔다.
그 예로서, 미합중국특허 제4,645,854호, 제5,354,772호, 제5,155.251호 및 제4,970,313호에서는, 삼알킬보란 또는 이알킬알콕시보란을 환원제인 수소화붕소나트륨과 함께 저온에서 테트라히드로퓨란 용매하에서 사용하여 키랄 syn-디올인 상기 화학식 1로 표시되는 [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체를 합성하였다. 하지만 이 방법은 고가의 용매인 테트라히드로퓨란을 사용해야 하며, 삼알킬보란 사용시에는 메탄올과 함께 사용하여 반응 중에 in situ로 이알킬알콕시보란을 생성시킨 다음 출발물질을 넣고 교반후 수소화붕소나트륨을 투입하여 반응을 진행시키므로 반응 수행 과정이 복잡하고 반응시간이 많이 걸린다는 단점이 있다.
그리고, 미합중국특허 제5,599,954호에 의하면 루테늄-BINAP 촉매를 사용한 비대칭 수소화 촉매 반응을 통해 키랄 syn-디올인 (3R,5R)-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체를 합성하였다. 하지만 비대칭 수소화 촉매 반응을 수행하기 위해서는 안전한 고압 장치가 필수적이므로 용이하게 사용할 수 있는 방법은 아니다.
또한, 미합중국특허 제6,001,615호에 의하면 효소를 사용한 비대칭 환원반응을 통해 키랄 syn-디올인 (3R,5R)-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르를 합성하였다. 하지만 이 방법 역시 효소를 사용하기 때문에 경제적으로 용이하게 사용할 수 있는 방법은 아니다.
이에 본 발명의 발명자들은 아토르바스타틴을 포함한 HMG-CoA 환원효소 억제제로서 고지혈증 치료제의 매우 중요한 중간체로 사용되는 [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체를 (5R/5S)-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르 유도체로부터 보다 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법을 찾기 위해 노력하였다. 그 결과 (5R/5S)-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르 유도체를 출발물질로 사용하고 티타늄을 루이스산으로, BH3-아민을 환원제로, 아민을 첨가제로 사용한 비대칭 환원반응을 수행하여 높은 수율과 우수한 광학 순도로 [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체를 제조할 수 있는신규 제법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
특히, 본 발명에 따른 제조방법에서 광학활성을 갖는 출발물질인 (5R/5S)-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르 유도체로부터 키랄 syn-디올인 [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체를 제조할 때 티타늄을 루이스산으로, BH3-아민을 환원제로, 아민을 첨가제로 사용하는 기술은 아직까지 시도된 바 없으며, 그 신규성이나 응용성 및 용이성이 매우 선도적이라 할 수 있다.
본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 (5R/5S)-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르 유도체를 출발물질로 사용하고, 루이스산으로 티타늄을, 환원제로 BH3-아민을, 그리고 첨가제로서 아민을 사용하는 입체선택적인 환원반응을 통해 다음 화학식 1로 표시되는 [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체를 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.
화학식 1
상기 화학식에서 : R1은 시안기이거나, 또는 벤질기 또는 실릴기 등의 보호기로 보호된 히드록시기를 나타내며; R2는 C1∼C4의 선형 또는 가지형 알킬기이거나, 또는 벤질기를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 제조방법은 티타늄을 루이스산으로, BH3-아민을 환원제로, 아민을 첨가제로 사용한 비대칭 환원반응이며, 반응시간이 짧고 테트라히드로퓨란 과 같은 고가의 용매를 사용하지 않고 메틸렌클로라이드 같은 일반적인 용매를 사용하여도 높은 수율과 우수한 광학순도로 키랄 syn-디올을 합성할 수 있는 장점이 있다.
티타늄을 루이스산으로, BH3-아민을 환원제로 사용하여 비대칭 환원반응을 수행한 종래 제조방법의 예는 다음과 같다.
The Journal of Organic Chemistry, 63, 3624∼3630 (1998)에 의하면, α-알킬-β-케토 술폰으로부터 syn-α-알킬-β-히드록시 술폰을 합성하는 반응에서 티타늄 테트라클로라이드를 루이스산으로, BH3-피리딘을 환원제로 사용하였다. 그러나 이 경우 만들어진 syn 생성물은 (R,S)와 (S,R)이 50:50으로 존재하는 라세미 생성물로 단일 키랄 화합물로서 키랄 중간체로 실제 사용하기에는 적합하지 못하다.
그리고, The Journal of Organic Chemistry, 64, 1986∼1992 (1999)에 의하면 α-알킬-β-케토 에스테르로부터 syn-α-알킬-β-히드록시 에스테르를 합성하는 반응에서 티타늄 테트라클로라이드를 루이스산으로, BH3-피리딘을 환원제로 사용하였다. 그러나 이 경우 역시 만들어진 syn 생성물은 (R,S)와 (S,R)이 50:50으로 존재하는 라세미 생성물이므로 단일 키랄 화합물로서 키랄 중간체로 실제 사용하기에는 적합하지 못하다.
또한, Organic Letters, 2, 45∼47 (2000)에 의하면 1,3-디케톤으로부터 syn-1,3-디올을 합성하는 반응에서 티타늄 테트라클로라이드를 루이스산으로, BH3-아민을 환원제로, 아민을 첨가제로 사용하였다. 그러나 이 경우 역시 만들어진 syn 생성물은 (R,S)와 (S,R)이 50:50으로 존재하는 라세미 생성물임으로 단일 키랄 화합물로서 키랄 중간체로 실제 사용하기에는 적합하지 못하다.
이에 반하여, 본 발명에 따른 환원반응에 티타늄을 루이스산으로, BH3-아민을 환원제로, 아민을 첨가제로 사용하게 되면 높은 수율과 우수한 광학순도로 키랄 syn-디올을 합성할 수 있는 바, 그 이유는 다음과 같다. 즉, 본 발명이 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 (5R/5S)-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르 유도체에 적용하면, 우선 티타늄이 루이스산으로서 기질과 킬레이트화될 때 이미 기질내에 키랄성을 가지고 고정되어져 있는 δ-히드록시기의 영향으로 키랄성을 유도할 수 있는 전이상태가 만들어지며, 그런 다음 환원제로서 넣어준 BH3-아민은 이 전이상태에 의해 syn 형태의 입체선택적인 환원반응을 진행시켜 한가지형태의 광학이성질체인 [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체만을 선택적으로 합성하게 되는 것이다.
본 발명에서 출발물질로 사용하는 (5R/5S)-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르 유도체는 (3R/3S)-4-알킬 또는 보호된 히드록시-3-히드록시부티르산 에스테르로부터 알려진 방법인 Tetrahedron Letters, 33, 2279∼2282 (1992), Synthesis, 1014∼1018 (1995)에 의해 제조하였다.
본 발명에 따른 비대칭 환원반응은 우선 출발물질인 상기 화학식 2로 표시되는 (5R/5S)-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르 유도체에 티타늄 0.5 ∼ 2.0 당량과 아민 0.05 ∼ 0.5 당량을 사용하여 -78 ∼ 0℃ 온도범위에서 10분 ∼ 2시간동안 교반한다. 이때, 티타늄으로는 TiX4(이때, X는 할로겐원자, 알콕사이드, 카보네이트, 또는 이들의 혼합상태)로 표시되는 화합물을 사용하고, 아민 화합물으로는 피리딘, 루티딘, 디메틸아미노피리딘, 디에틸페닐아민 등을 사용하고, 반응용매로는 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 벤젠 등의 비교적 저가이면서 일반적인 유기용매를 사용하며 이들의 혼합 사용도 가능하다.
그런 다음 -78 ∼ 0℃ 온도범위에서 환원제로서 BH3-아민 1 ∼ 2 당량을 사용하여 0.5 ∼ 4시간 교반한다. 이때, BH3-아민에서의 아민은 피리딘, 루티딘, 디메틸아미노피리딘, 디에틸페닐아민을 나타낸다.
반응이 더이상 진행하지 않으면 1M 염산 수용액을 적가하여 반응을 중지시키고 1 ∼ 24시간 계속 교반하여 생성물에 배위되어 있는 보론을 완전히 제거한다.
상기한 바와 같은 본 발명에 따른 제조방법을 수행한 결과, 상기 화학식 1로 표시되는 [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체를 85 ∼ 93%의 고수율로 얻을 수 있었다.
또한, 얻어진 화합물에 대해서는 키랄 HPLC 컬럼(Chiralcel OD)을 사용하여 광학순도를 측정하였는 바, 광학순도는 90 ∼ 99%이었다.
이와 같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르의 제조
[반응조건: 1.0 당량 티타늄 클로라이드, 2.0 당량 BH3-피리딘, 0.1 당량 피리딘, 메틸렌클로라이드]
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 3 L 3구 플라스크에 (5R)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르(114 g)와 메틸렌클로라이드 1.5 L를 넣고 온도를 -30℃로 내린 다음 티타늄 테트라클로라이드(500 mL, 메틸렌클로라이드에 녹인 1M 용액; 1.0 당량)와 피리딘(4 mL; 0.1 당량)을 넣고 0.5 시간 교반하였다. 그런 다음 온도를 -78℃로 내리고 BH3-피리딘(100 mL; 2.0 당량)을 넣고 2시간 교반하였다. 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 반응 종결을 확인한 다음 1M 염산 수용액으로 반응을 중지시킨 후 밤새도록 계속 교반하였다. 그런 다음 소금물을 투입하여 추출한 다음 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 감압농축 하였다. 이를 50% 에틸아세테이트/헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 생성물인 (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르를 수율 93%(106 g), 광학순도 97%로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm) : δ4.32(s, 1H, -O H ), 4.25∼4.29(m, 1H, -C H (OH)-), 4.19∼4.23(m, 1H, -C H (OH)-), 4.00(s, 1H, -O H ), 2.54∼2.56(d, 2H, NCC H 2-), 2.42∼2.44(d, 2H, -C H 2CO2C(CH3)3), 1.70∼1.75(dd, 2H, -CH2CH(OH)C H 2CH(OH)CH2-), 1.47(s, 9H, -C(C H 3)3)
실시예 2 : (3R,5S)-1,1-디메틸에틸-6-벤질옥시-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르의 제조
[반응조건: 1.0 당량 티타늄 클로라이드, 2.0 당량 BH3-피리딘, 0.1 당량 피리딘, 메틸렌클로라이드]
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 3L 3구 플라스크에 (5S)-6-벤질옥시-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르(155 g)와 메틸렌클로라이드 1.5 L를 넣고 온도를 -30℃로 내린 다음 티타늄 테트라클로라이드(500 mL, 메틸렌클로라이드에 녹인 1M 용액; 1.0 당량)와 피리딘(4 mL; 0.1 당량)을 넣고 0.5 시간 교반하였다. 그런 다음 온도를 -78℃로 내리고 BH3-피리딘(100 mL; 2.0 당량)을 넣고 2시간 교반하였다. 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 반응 종결을 확인한 다음 1M 염산 수용액으로 반응을 중지시킨 후 밤새도록 계속 교반하였다. 그런 다음 소금물을 투입하여 추출한 다음 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 감압농축 하였다. 이를 40% 에틸아세테이트/헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 생성물인 (3R,5S)-1,1-디메틸에틸-6-벤질옥시-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르를 수율 90%(140 g), 광학순도 95%로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm) : δ7.28∼7.40(m, 5H, C6 H 5-), 4.56(s, 2H, C6H5C H 2O-), 4.23(s, 1H, -O H ), 4.08(s, 1H, -O H ), 3.77(m, 1H, -C H (OH)), 3.45(d, 2H, C6H5CH2OC H 2-), 3.27(m, 1H, -C H (OH)), 2.42∼2.44(d, 2H, -C H 2CO2C(CH3)3), 1.63∼1.68(dd, 2H, -CH2CH(OH)C H 2CH(OH)CH2-), 1.46(s, 9H, -C(C H 3)3)
실시예 3 : (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르의 제조
[반응조건: 1.0 당량 티타늄 클로라이드, 1.5 당량 BH3-피리딘, 0.1 당량 피리딘, 메틸렌클로라이드]
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 3L 3구 플라스크에 (5R)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르(114 g)와 메틸렌클로라이드 1.5 L를 넣고 온도를 -30℃로 내린 다음 티타늄 테트라클로라이드(500 mL, 메틸렌클로라이드에 녹인 1M 용액; 1.0 당량)와 피리딘(4 mL; 0.1 당량)을 넣고 0.5 시간 교반하였다. 그런 다음 온도를 -78℃로 내리고 BH3-피리딘(75 mL; 1.5 당량)을 넣고 2시간 교반하였다. 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 반응 종결을 확인한 다음 1M 염산 수용액으로 반응을 중지시킨 후 밤새도록 계속 교반하였다. 그런 다음 소금물을 투입하여 추출한 다음 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 감압농축 하였다. 이를 50% 에틸아세테이트/헥산을 전개용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 생성물인 (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르를 수율 90%(103 g), 광학순도 99%로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm) : δ4.32(s, 1H, -O H ), 4.25∼4.29(m, 1H, -C H (OH)-), 4.19∼4.23(m, 1H, -C H (OH)-), 4.00(s, 1H, -O H ), 2.54∼2.56(d, 2H, NCC H 2-), 2.42∼2.44(d, 2H, -C H 2CO2C(CH3)3), 1.70∼1.75(dd, 2H, -CH2CH(OH)C H 2CH(OH)CH2-), 1.47(s, 9H, -C(C H 3)3)
실시예 4 : (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르의 제조
[반응조건: 1.0 당량 티타늄 클로라이드, 1.5 당량 BH3-피리딘, 0.5 당량 피리딘, 메틸렌클로라이드]
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 3L 3구 플라스크에 (5R)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르(114 g)와 메틸렌클로라이드 1.5 L를 넣고 온도를 -30℃로 내린 다음 티타늄 테트라클로라이드(500 mL, 메틸렌클로라이드에 녹인 1M 용액; 1.0 당량)와 피리딘(20 mL; 0.5 당량)을 넣고 0.5 시간 교반하였다. 그런 다음 온도를 -78℃로 내리고 BH3-피리딘(75 mL; 1.5 당량)을 넣고 2시간 교반하였다. 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 반응 종결을 확인한 다음 1M 염산 수용액으로 반응을 중지시킨 후 밤새도록 계속 교반하였다. 그런 다음 소금물을 투입하여 추출한 다음 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 감압농축 하였다. 이를 50% 에틸아세테이트/헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 생성물인 (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르를 수율 88%(98 g), 광학순도 92%로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm) : δ4.32(s, 1H, -O H ), 4.25∼4.29(m, 1H, -C H (OH)-), 4.19∼4.23(m, 1H, -C H (OH)-), 4.00(s, 1H, -O H ), 2.54∼2.56(d, 2H, NCC H 2-), 2.42∼2.44(d, 2H, -C H 2CO2C(CH3)3), δ1.70∼1.75(dd, 2H, -CH2CH(OH)C H 2CH(OH)CH2-), 1.47(s, 9H, -C(C H 3)3)
실시예 5 : (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르의 제조
[반응조건: 1.0 당량 티타늄 클로라이드, 1.5 당량 BH3-루티딘, 0.1 당량 루티딘,메틸렌클로라이드]
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 3 L 3구 플라스크에 (5R)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르(114 g)와 메틸렌클로라이드 1.5 L를 넣고 온도를 -30℃로 내린 다음 티타늄 테트라클로라이드(500 mL, 메틸렌클로라이드에 녹인 1M 용액; 1.0 당량)와 루티딘(5.8 mL; 0.1 당량)을 넣고 0.5시간 교반하였다. 그런 다음 온도를 -78℃로 내리고 BH3-루티딘(90 g; 1.5 당량)을 넣고 2시간 교반하였다. 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 반응 종결을 확인한 다음 1M 염산 수용액으로 반응을 중지시킨 후 밤새도록 계속 교반하였다. 그런 다음 소금물을 투입하여 추출한 다음 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 감압농축 하였다. 이를 50% 에틸아세테이트/헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 생성물인 (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르를 수율 90%(101 g), 광학순도 90%로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm) : δ4.32(s, 1H, -O H ), 4.25∼4.29(m, 1H, -C H (OH)-), 4.19∼4.23(m, 1H, -C H (OH)-), 4.00(s, 1H, -O H ), 2.54∼2.56(d, 2H, NCC H 2-), 2.42∼2.44(d, 2H, -C H 2CO2C(CH3)3), 1.70∼1.75(dd, 2H, -CH2CH(OH)C H 2CH(OH)CH2-), 1.47(s, 9H, -C(C H 3)3)
실시예 6 : (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르의 제조
[반응조건: 1.0 당량 티타늄 클로라이드, 1.5 당량 BH3-디메틸아미노피리딘, 0.1 당량 디메틸아미노피리딘, 메틸렌클로라이드]
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 3 L 3구 플라스크에 (5R)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르(114 g)와 메틸렌클로라이드 1.5 L를 넣고 온도를 -30℃로 내린 다음 티타늄 테트라클로라이드(500 mL, 메틸렌클로라이드에 녹인 1M 용액; 1.0 당량)와 디메틸아미노피리딘(6.1 g; 0.1 당량)을 넣고 0.5시간 교반하였다. 그런 다음 온도를 -78℃로 내리고 BH3-디메틸아미노피리딘(102 g; 1.5 당량)을 넣고 2시간 교반하였다. 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 반응 종결을 확인한 다음 1M 염산 수용액으로 반응을 중지시킨 후 밤새도록 계속 교반하였다. 그런 다음 소금물을 투입하여 추출한 다음 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 감압농축 하였다. 이를 50% 에틸아세테이트/헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 생성물인 (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르를 수율 85%(97 g), 광학순도 96%로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm) : δ4.32(s, 1H, -O H ), 4.25∼4.29(m, 1H, -C H (OH)-), 4.19∼4.23(m, 1H, -C H (OH)-), 4.00(s, 1H, -O H ), 2.54∼2.56(d, 2H, NCC H 2-), 2.42∼2.44(d, 2H, -C H 2CO2C(CH3)3), 1.70∼1.75(dd, 2H, -CH2CH(OH)C H 2CH(OH)CH2-),1.47(s, 9H, -C(C H 3)3)
실시예 7 : (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르의 제조
[반응조건: 1.0 당량 티타늄 이소프로폭사이드, 2.0 당량 BH3-피리딘, 0.1 당량 피리딘, 메틸렌클로라이드]
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 3 L 3구 플라스크에 (5R)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르(114 g)와 메틸렌클로라이드 1.5 L를 넣고 온도를 -30℃로 내린 다음 티타늄 이소프로폭사이드(148 mL, 1.0 당량)와 피리딘(4 mL; 0.1 당량)을 넣고 0.5시간 교반하였다. 그런 다음 온도를 -78℃로 내리고 BH3-피리딘(100 mL; 2.0 당량)을 넣고 2시간 교반하였다. 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 반응 종결을 확인한 다음 1M 염산 수용액으로 반응을 중지시킨 후 밤새도록 계속 교반하였다. 그런 다음 소금물을 투입하여 추출한 다음 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 감압농축 하였다. 이를 50% 에틸아세테이트/헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 생성물인 (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르를 수율 88%(98 g), 광학순도 96%로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm) : δ4.32(s, 1H, -O H ), 4.25∼4.29(m, 1H, -C H (OH)-),4.19∼4.23(m, 1H, -C H (OH)-), 4.00(s, 1H, -O H ), 2.54∼2.56(d, 2H, NCC H 2-), 2.42∼2.44(d, 2H, -C H 2CO2C(CH3)3), 1.70∼1.75(dd, 2H, -CH2CH(OH)C H 2CH(OH)CH2-), 1.47(s, 9H, -C(C H 3)3)
비교예 1 : (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르의 제조
[반응조건: 0.0 당량 티타늄 클로라이드, 1.5 당량 BH3-피리딘, 0.1 당량 피리딘, 메틸렌클로라이드]
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 3L 3구 플라스크에 (5R)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르(114 g)와 메틸렌클로라이드 1.5 L를 넣고 온도를 -30℃로 내린 다음 피리딘(4 mL; 0.1 당량)를 넣었다. 그런 다음 온도를 -78℃로 내리고 BH3-피리딘(75 mL; 1.5 당량)를 넣고 2시간 교반하였다. 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 반응 종결을 확인한 결과, 반응이 진행하지 않았음을 확인할 수 있었다.
비교예 2 : (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르의 제조
[반응조건: 1.0 당량 티타늄 클로라이드, 1.5 당량 BH3-피리딘, 0.0 당량 피리딘,메틸렌클로라이드]
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 3L 3구 플라스크에 (5R)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르(114 g)와 메틸렌클로라이드 1.5 L를 넣고 온도를 -30℃로 내린 다음 티타늄 테트라클로라이드(500 mL, 메틸렌클로라이드에 녹인 1M 용액; 1.0 당량)를 넣고 0.5시간 교반하였다. 그런 다음 온도를 -78℃로 내리고 BH3-피리딘(75 mL; 1.5 당량)을 넣고 2시간 교반하였다. 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 반응 종결을 확인한 다음 1M 염산 수용액으로 반응을 중지시킨 후 밤새도록 계속 교반하였다. 그런 다음 소금물을 투입하여 추출한 다음 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 감압농축하였다. 이를 50% 에틸아세테이트/헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 생성물인 (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르를 수율 78%(89 g), 광학순도 70%로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm) : δ4.32(s, 1H, -O H ), 4.25∼4.29(m, 1H, -C H (OH)-), 4.19∼4.23(m, 1H, -C H (OH)-), 4.00(s, 1H, -O H ), 2.54∼2.56(d, 2H, NCC H 2-), 2.42∼2.44(d, 2H, -C H 2CO2C(CH3)3), 1.70∼1.75(dd, 2H, -CH2CH(OH)C H 2CH(OH)CH2-), 1.47(s, 9H, -C(C H 3)3)
비교예 3 : (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르의 제조
[반응조건: 1.0 당량 티타늄 클로라이드, 1.5 당량 BH3-피리딘, 1.0 당량 피리딘, 메틸렌클로라이드]
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 3 L 3구 플라스크에 (5R)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르(114 g)과 메틸렌클로라이드 1.5 L를 넣고 온도를 -30℃로 내린 다음 티타늄 테트라클로라이드(500 mL, 메틸렌클로라이드에 녹인 1M 용액; 1.0 당량)와 피리딘(40 mL; 1.0 당량)을 넣고 0.5시간 교반하였다. 그런 다음 온도를 -78℃로 내리고 BH3-피리딘(75 mL; 1.5 당량)을 넣고 2시간 교반하였다. 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 반응 종결을 확인한 다음 1M 염산 수용액으로 반응을 중지시킨 후 밤새도록 계속 교반하였다. 그런 다음 소금물을 투입하여 추출한 다음 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 감압농축하였다. 이를 50% 에틸아세테이트/헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 생성물인 (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르를 수율 80%(92 g), 광학순도 75%로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm) : δ4.32(s, 1H, -O H ), 4.25∼4.29(m, 1H, -C H (OH)-), 4.19∼4.23(m, 1H, -C H (OH)-), 4.00(s, 1H, -O H ), 2.54∼2.56(d, 2H, NCC H 2-), 2.42∼2.44(d, 2H, -C H 2CO2C(CH3)3), 1.70∼1.75(dd, 2H, -CH2CH(OH)C H 2CH(OH)CH2-), 1.47(s, 9H, -C(C H 3)3)
비교예 4 : (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르의 제조
[반응조건: 1.0 당량 티타늄 테트라클로라이드, 1.5 당량 BH3-피리딘, 0.1 당량 피리딘, 톨루엔]
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 3L 3구 플라스크에 (5R)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르(114 g)과 톨루엔 1.5 L를 넣고 온도를 -30℃로 내린 다음 티타늄 테트라클로라이드(500 mL, 톨루엔에 녹인 1M 용액; 1.0 당량)와 피리딘(4 mL; 0.1 당량)을 넣고 0.5시간 교반하였다. 그런 다음 온도를 -78℃로 내리고 BH3-피리딘(75 mL; 1.5 당량)을 넣고 2시간 교반하였다. 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 반응 종결을 확인한 다음 1M 염산 수용액으로 반응을 중지시킨 후 밤새도록 계속 교반하였다. 그런 다음 소금물을 투입하여 추출한 다음 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 감압농축하였다. 이를 50% 에틸아세테이트/헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 생성물인 (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르를 수율 50%(57 g), 광학순도 60%로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm) : δ4.32(s, 1H, -O H ), 4.25∼4.29(m, 1H, -C H (OH)-), 4.19∼4.23(m, 1H, -C H (OH)-), 4.00(s, 1H, -O H ), 2.54∼2.56(d, 2H, NCC H 2-), 2.42∼2.44(d, 2H, -C H 2CO2C(CH3)3), 1.70∼1.75(dd, 2H, -CH2CH(OH)C H 2CH(OH)CH2-), 1.47(s, 9H, -C(C H 3)3)
비교예 5 : (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르의 제조
[반응조건: 1.0 당량 티타늄 클로라이드, 1.5 당량 칼륨-셀렉트라이드, 톨루엔, 테트라히드로퓨란]
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 3 L 3구 플라스크에 (5R)-6-시아노-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르(114 g)와 톨루엔-테트라히드로퓨란 1.5 L를 넣고 온도를 -30℃로 내린 다음 티타늄 테트라클로라이드(500 mL, 메틸렌클로라이드에 녹인 1M 용액; 1.0 당량)를 넣고 0.5시간 교반하였다. 그런 다음 온도를 -78℃로 내리고 칼륨-셀렉트라이드(750 mL, 테트라히드로퓨란에 녹인 1M 용액; 1.5 당량)을 넣고 2시간 교반하였다. 얇은막 크로마토그래피(TLC)로 반응 종결을 확인한 다음 1M 염산 수용액으로 반응을 중지시킨 후 밤새도록 계속 교반하였다. 그런 다음 소금물을 투입하여 추출한 다음 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 감압농축 하였다. 이를 50% 에틸아세테이트/헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 생성물인 (3R,5R)-1,1-디메틸에틸-6-시아노-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르를 수율 30%(34 g), 광학순도 56%로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm) : δ4.32(s, 1H, -O H ), 4.25∼4.29(m, 1H, -C H (OH)-), 4.19∼4.23(m, 1H, -C H (OH)-), 4.00(s, 1H, -O H ), 2.54∼2.56(d, 2H, NCC H 2-), 2.42∼2.44(d, 2H, -C H 2CO2C(CH3)3), 1.70∼1.75(dd, 2H, -CH2CH(OH)C H 2CH(OH)CH2-), 1.47(s, 9H, -C(C H 3)3)
본 발명에 따른 제조방법은 (5R/5S)-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르 유도체를 출발물질로 사용하고 티타늄을 루이스산으로, BH3-아민을 환원제로, 아민을 첨가제로 사용한 비대칭 환원반응을 수행하여 [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체를 제조하는 것으로서 기존의 제조방법에 비해 반응 수행이 용이하고 경제적이며 짧은 반응 시간과 고수율로 높은 광학순도의 생성물을 얻을 수 있는 장점을 가진다.

Claims (9)

  1. 다음 화학식 2로 표시되는 (5R/5S)-5-히드록시-3-옥소-헥사노익산 에스테르 유도체를 출발물질로 사용하고, 루이스산으로 티타늄을, 환원제로 BH3-아민을, 그리고 첨가제로서 아민을 사용하는 입체선택적인 환원반응을 수행하여 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 [(3R,5R)/(3R,5S)]-3,5-디히드록시헥사노익산 에스테르 유도체의 제조방법.
    화학식 2
    화학식 1
    상기 화학식 1에서 : R1은 시안기이거나, 또는 보호기로 보호된 히드록시기를 나타내며; R2는 C1∼C4의 선형 또는 가지형 알킬기이거나, 또는 벤질기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 루이스산으로 티타늄과 첨가제로 아민을 첨가하여 -78 ∼ 0℃ 온도로 교반한 후에, -78 ∼ 0℃ 온도에서 환원제로서 BH3-아민을 첨가하여 교반하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 루이스산으로 사용되는 티타늄은 TiX4(이때, X는 할로겐원자, 알콕사이드, 카보네이트, 또는 이들의 혼합상태)로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 티타늄은 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 0.1 ∼ 5.0 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 환원제로 사용되는 BH3-아민은 BH3-피리딘, BH3-루티딘, BH3-디메틸아미노피리딘 또는 BH3-디에틸페닐아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 BH3-아민은 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여0.1 ∼ 5.0 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 첨가제로 사용되는 아민은 피리딘, 루티딘, 디메틸아미노피리딘 또는 디에틸페닐아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 아민은 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 0.01 ∼ 2.0 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 환원반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 벤젠 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4994602A (en) * 1989-02-27 1991-02-19 Takasago International Corporation Process for preparing optically active 6-t-butyoxy-3,5-dihydroxyhexanoic esters
JPH06107592A (ja) * 1992-09-29 1994-04-19 Sagami Chem Res Center 光学活性６−オキソ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造方法
JPH08113550A (ja) * 1994-10-17 1996-05-07 Chisso Corp 光学活性３−ヒドロキシヘキサン酸類の製造方法

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