EA014449B1 - СПОСОБ СИНТЕЗА ИНГИБИТОРОВ HMG-CoA РЕДУКТАЗЫ - Google Patents
СПОСОБ СИНТЕЗА ИНГИБИТОРОВ HMG-CoA РЕДУКТАЗЫ Download PDFInfo
- Publication number
- EA014449B1 EA014449B1 EA200800916A EA200800916A EA014449B1 EA 014449 B1 EA014449 B1 EA 014449B1 EA 200800916 A EA200800916 A EA 200800916A EA 200800916 A EA200800916 A EA 200800916A EA 014449 B1 EA014449 B1 EA 014449B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- group
- halogen
- Prior art date
Links
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 56
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 title 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 121
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- -1 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyl oxyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 29
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 19
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 13
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 12
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 12
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 12
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 11
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 claims description 11
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000004794 vinyl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 claims description 3
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 claims description 3
- 238000005835 Pfitzner-Moffat oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 3
- MJFQUUWPZOGYQT-UHFFFAOYSA-O diaminomethylideneazanium;nitrate Chemical compound NC(N)=[NH2+].[O-][N+]([O-])=O MJFQUUWPZOGYQT-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 claims description 3
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 3
- CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1,3-dioxobenziodoxole Chemical compound C1=CC=C2I(O)(=O)OC(=O)C2=C1 CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical compound [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 claims 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 abstract description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 9
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 8
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 5
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229950005357 bervastatin Drugs 0.000 description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 4
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 4
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 4
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N ethyl (e,3s,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)spiro[chromene-2,1'-cyclopentane]-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2(CCCC2)C(/C=C/[C@H](O)C[C@H](O)CC(=O)OCC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 4
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWTKKHGQAASFOK-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyhex-5-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(C(O)=O)CCC=C AWTKKHGQAASFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSLDNICPFCWRM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-hydroxybutanoic acid Chemical compound CCC(O)(Cl)C(O)=O BFSLDNICPFCWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000005310 oxohalides Chemical class 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-iodophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(I)=C1OC(C)=O UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical class CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N (bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OI(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound IC1CC(=O)NC1=O HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OIVUHPTVQVCONM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methyl-1h-indazole Chemical compound CC1=CC(Br)=CC2=C1C=NN2 OIVUHPTVQVCONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNJUQGHNGZGJGW-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)[O-])(F)F.C(CCC)[PH+](CCCC)CCCC Chemical compound FC(C(=O)[O-])(F)F.C(CCC)[PH+](CCCC)CCCC KNJUQGHNGZGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 101000876829 Homo sapiens Protein C-ets-1 Proteins 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035251 Protein C-ets-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LRIUKPUCKCECPT-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OI(O)C1=CC=CC=C1 LRIUKPUCKCECPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-chloro-2-cyano-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C#N)=C(/Cl)C(F)(F)F QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- ZPDQJYIMWOBNDH-UHFFFAOYSA-N iodo acetate Chemical compound CC(=O)OI ZPDQJYIMWOBNDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N pent-2-enoic acid Chemical compound CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical class [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M sodium;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound [Na+].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
В изобретении описан новый синтез статинов с использованием реакции Виттига между гетероциклическим ядром статина и лактонизованной боковой цепью, уже обладающей необходимой стереохимической конфигурацией. Разделение диастереоизомеров проводят в начале синтеза.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения ингибиторов НМО-СоЛ редуктазы, также известных под названием статины, в особенности росувастатина. Точнее настоящее изобретение относится к общим промежуточным продуктам, которые можно использовать для получения всех статинов.
Уровень техники
Предполагают, что причиной биологической активности статинов, типичные представители которых могут быть выбраны из группы, включающей росувастатин, церивастатин, аторвастатин, флувастатин, питавастатин, бервастатин и их аналоги или правастатин, симвастатин, ловастатин и их аналоги, является их структура, содержащая соответственно фрагмент гептеновой или гептановой кислоты (свободной кислоты, соли или лактона), связанный с ароматическим ядром, и в особенности их стереохимическая конфигурация, в особенности конфигурация хиральных атомов, представленная на приведенной ниже формуле их типичного примера, аниона росувастатина
Методики синтеза статинов, например, описаны в ϋ8 4625039 и ШО 05/047276.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза статинов, при использовании которого один хиральный центр уже содержится в легко доступном исходном соединении, а другой вводят в начале синтеза. Согласно изобретению предложен регулируемый способ, в котором фрагмент IX, обладающий необходимой стереохимической конфигурацией
где Κι обозначает защитную группу;
вводят в реакцию с подходящей фосфониевой солью или фосфитом каркаса статина. Важно синтезировать этот фрагмент из (8) предшественника стереоселективным образом. Это обеспечивается с по мощью реакции с использованием нового промежуточного продукта VII
где К4 обозначает (необязательно замещенный) алкил.
Таким образом, единственную стадию выделения энантиомера проводят при разделении соединений
где X обозначает галоген или алкил- или арилсульфонил; которую проводят в начале синтеза.
Кроме того, согласно изобретению синтез этих соединений-предшественников проводят так, чтобы обеспечить высокий выход необходимого (4К,68)-дисатереоизомера.
Общий путь синтеза представлен на приведенной ниже схеме 1 и конкретный пример использования силильной защитной группы и пример синтеза Са соли росувастатина представлен на схеме 2.
- 1 014449
- 2 014449
Схема 1
Схема 2
В контексте настоящего изобретения соединение IX
где К1 обозначает защитную группу при условиях сочетания по Виттигу вводят в реакцию с гетероциклическими производными следующей формулы:
- 3 014449
или
в которой А может обозначать связь или О и в которой Кх, Ку и Κζ являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно замещенный С1-С8алкил, или С3-С6циклоалкил, или С1-С8алкенил, или С5-С6циклоалкенил, или арил и X обозначает анион, предпочтительно галогена или анион КСОО, более предпочтительно хлора, брома или трифторацетильный;
и Не! выбран так, что он образует гетероциклический каркас статина, и предпочтительно выбран из группы, включающей
и после обработки, которая включает удаление защитной группы и необязательный гидролиз лактона и превращение в свободную кислоту или ее соль, и до гидролиза (при необходимости) может включать присоединение атомов водорода к двойной связи, образуются росувастатин, церивастатин, флувастатин, питавастатин, бервастатин, аторвастатин или их аналоги или их соль.
Промежуточное соединение IX является одним и тем же независимо от получаемого статина. Примечательно, что это соединение может находиться в двух таутомерных формах
из которых последняя не вступает в реакцию Виттига и поэтому уменьшается выход и/или увеличивается количество побочных продуктов. В неполярных растворителях при равновесии можно обнаружить только одну форму IX, которая соответствует альдегиду. Эти формы можно видеть в разных системах растворителей с помощью 13С ЯМР (ядерный магнитный резонанс) при тщательном изучении спектров в области сигналов олефинов от 150 до 110 част./млн. Кроме того, только кетоформа содержится после кондиционирования (выдерживания в растворенном состоянии в течение до 1 недели) твердого IX в толуоле, хлороформе или дихлорметане, или гексане, предпочтительно - в толуоле, который по этой причине также является предпочтительным и эффективным растворителем для реакции Виттига.
Кроме того, соединение IX также склонно к гидратации с образованием гидрата вида
который также неприменим для реакции Виттига. Для повышения выхода реакции Виттига исследовано равновесие альдегид - гидрат. В результате исследования этой реакции было установлено, что толуол является растворителем, который приводит к повышению выхода по сравнению с случаем ис
- 4 014449 пользования ТГФ (тетрагидрофуран), при использовании которого в условиях равновесия примерно половина соединения находится в форме альдегида и половина - в форме гидрата и поэтому ТГФ, который обычно используют в качестве растворителя для реакции Виттига, непригоден, и авторы настоящего изобретения установили, что в хлорированных растворителях, таких как хлороформ, дихлорметан, в гексане и предпочтительно - толуоле равновесие смещено в сторону альдегида.
Настоящее изобретение относится к простому способу получения промежуточного продукта IX из 1Уа, который, в свою очередь, получают только за 5 стадий из имеющегося в продаже (8)-этил-3гидрокси-4-хлорбутирата. Точнее, (4К,68)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(йодметил)тетрагидропиран-2-он (6а) при суммарном выходе искомого стереоизомера, равном 23-31%, который намного выше, чем выход для известных методик.
Промежуточное соединение IX, применяющееся при осуществлении способа, предлагаемого в настоящем изобретении, получают из соединения У1а (4К,68)-4-(защищенная гидроксигруппа)-6(галогенметил)-тетрагидропиран-2-он или его производного (X = алкилсульфонил или арилсульфонил) путем превращения через соединение формулы VII (сложный эфир, такой как пивалоат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат и его производные, фенилацетат и его производные, дифенилацетат, 3-фенилпропионат, пентеноат, 4оксопентеноат, пентеноат, предпочтительно - ацетат) в соединение формулы VIII и окисления в соединение формулы IX.
Это превращение в соединение формулы VII, в которой К.4 обозначает необязательно замещенный алкил, необходимо, поскольку попытки прямого превращения галогенпроизводного в гидроксипроизводное приводили или к разложению, или к раскрытию лактонного кольца.
Образование необходимой стереохимической конфигурации обеспечивается на последней стадии синтеза промежуточного соединения VI, которое получают катализируемой галогеном циклизацией соединения V с использованием молекулярных галогенов, таких как йод, бром или хлор, в качестве источника галогенсодержащих электрофилов. Для этой реакции также можно использовать альтернативные источники галогенов. Чаще всего используют галогениды или оксогалогениды щелочных или щелочноземельных металлов, такие как XI, КД, Са(ОС1)2, интергалогены, такие как монохлорид йода (^01), монобромид йода Д-Вт), которые являются более реакционноспособными, чем элементарный йод, и реагенты, содержащие галогенД), такие как йодонийацетат Д-ОАс), Ν-йодсукцинимид (N18), Νбромсукцинимид (ΝΒ8), биспиридинйодонийтетрафторборат (РуДВГ/ΐ). Для проведения реакции циклизации также применимы гипервалентные галогенидные электрофилы, такие как диацетоксийодбензол, бис(трифторацетокси)йодбензол, гидрокси(тозилокси)йодбензол (реагент Козера). Однако для превращения V в смесь (К,8)- и (К,К)-диастереоизомеров лактона Ша и VII предпочтительно использовать молекулярный йод. Обычно реакцию проводят таким образом, чтобы (К,8)-диастереоизомер образовывался в большем количестве, чем (К,К)-диастереоизомер, и при необходимости (К,8)-диастереоизомер выделяют из смеси и получают оптически чистое соединение Ша. X также может быть замещенным, так чтобы X являлся подходящим заместителем, предпочтительно - галогеном, цианогруппой, алкилсульфонилом или арилсульфонилом, наиболее предпочтительно - йодом.
Соединение V можно получить из соединения формулы III по реакции с подходящим реагентом Гриньяра (винилмагнийгалогенидом)
в котором X' обозначает галоген, предпочтительно хлор, предпочтительно в присутствии ортофосфита и галогенида медиД), что приводит к соединению формулы IV, которое гидролизуют в соединение формулы V.
Для всех синтезов подходящим исходным веществом является алкил-3(8)-гидрокси-4-хлорбутират I, в котором К2 предпочтительно обозначает С1-С8алкил или С5-С7 циклоалкил, который необязательно может быть замещенным, предпочтительно алкилом или арилом, альтернативно исходным веществом может быть производное I, где например, -СООК2 может представлять собой амид формулы -ΟΟΝΚ,,Κι.. в которой Ка и Кь могут независимо обозначать Н, необязательно замещенный С1-С8алкил или С5С7циклоалкил, арил или вместе с атомом N образовывать гетероцикл. Термин замещенный в настоящем описании означает, что замещенный фрагмент содержит один или большее количество заместителей, которые предпочтительно выбраны из группы, включающей ацил, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, алкоксигруппу. Если не указано иное, то в настоящем описании алкил и арил предпочтительно означают алкил, содержащий до 12 атомов углерода, предпочтительно содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, и арил, содержащий до 3 конденсированных ароматических колец, которые могут содержать один или большее количество гетероатомов, более предпочтительно фенил, который может быть дополнительно замещенным.
- 5 014449
ОН о
I
Однако можно использовать любое галогенпроизводное или аналогичное соединение. Предпочтительно использовать йодсодержащее соединение или превратить указанное соединение в его йодпроизводное формулы II, в которой X обозначает I и К2 является таким, как определено выше.
На следующей стадии группу ОН соединения формулы II защищают с помощью любого подходящего защищающего реагента и получают соединение формулы III, в которой К1 обозначает подходящую защитную группу, предпочтительно силил, более предпочтительно С1-С8триалкилсилил, С1С8диалкиларилсилил, С1-С8алкилдиарилсилил, где алкилы могут быть одинаковыми или разными, предпочтительно, если арил представляет собой фенил и алкилы содержат от 1 до 4 атомов С.
Описанный выше способ приводит к получению статинов, выбранных из группы, включающей росувастатин, церивастатин, флувастатин, питавастатин, бервастатин, аторвастатин и их аналоги, которые можно включить в фармацевтическую композицию. Эти статины предпочтительнее статинов, полученных альтернативными способами, в которых разделение стереоизомеров проводят на более поздних стадиях. Известно, что стереоизомеры трудно удалять, однако методики очистки, использующиеся после проводимого вначале отделения соединения формулы У!а и У!Ь все же дают возможность удаления части нежелательных стереоизомеров. Поэтому пациенты, которым вводят указанные композиции, получит меньше нежелательных стереоизомеров, что приведет к уменьшению количества побочных эффектов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения получают соединение (4К,68)-4-(третбутилдиметилсилилокси)-6-(йодметил)тетрагидропиран-2-он (6а), соответствующее общей формуле У!а, в которой К1 обозначает трет-бутилдиметилсилил, и превращают в подходящий предшественник статина. Например, (6а) можно превратить в (28,4К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-оксотетрагидро-2Нпиран-2-карбальдегид (9), соответствующий общей формуле IX, в которой К1 обозначает третбутилдиметилсилил, который затем можно ввести в реакцию сочетания с подходящей гетероциклической системой, в предпочтительном варианте осуществления - с пиримидиновой системой, и после удаления защитной группы и раскрытия лактонового кольца и превращения в соль, в предпочтительном варианте осуществления образуется росувастатин.
Одна методика получения (6а) с использованием метил-2-цианоацетата в качестве исходного вещества описана в публикации 1. СЬет. 8ое, Регкш Тгапз. 1, 1991, 133-140. Хлорсодержащий аналог (соединение формулы У!а, в которой X обозначает С1) можно получить по ферментативной методике. 3(К)(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5-гексеноат (4), описанный в публикации 1. ЛпйЬюк 2002, 55, 147-154, можно превратить в (К)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-гексеновую кислоты (5) по методике, описанной в публикации Те!гаЬебгоп Бей. (43)2002,4381-4384.
На первой стадии синтеза (8)-этил-3-гидрокси-4-йодбутират (2) получают из этил-3(8)гидроксихлорбутирата (1) по реакции с Хак Подходящие растворители выбраны из числа амидов, предпочтительно - выбраны из группы, включающей: Ν,Ν-диметилформамид - (ДМФ), Ν,Ν-диметилацетамид (ДМА), гексаметилфосфортриамид (ГМФТА); Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ); Ν,Ν'диметилприпиленмочевина (ДМПМ); Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилмочевина (ТММ); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; низшие спирты; кетоны, предпочтительно - ацетон. Реакцию можно проводить при температуре от 58 до 90°С. Предпочтительно при 60°С и проводить в течение от половины дня до большего количества дней, предпочтительно в течение от 41 (при 90°С) до 120 ч (при 60°С).
На второй стадии вводят защитную группу и таким образом получают (8)-этил-3-(третбутилдиметилсилилокси)-4-йодбутират (3) из этил-3(8)-гидрокси-4-йодбутирата и третбутил(хлор)диметилсилана (ТВ8С1). Содержание последнего может составлять менее 1,5 моль на 1 моль бутирата. Реакцию предпочтительно проводить в присутствии основания, выбранного из группы, включающей амины, имидазолы и пиридины, предпочтительно - имидазола в растворителях, таких как амиды (ДМФ, ДМА, ГМФТА, ΝΜΡ, ДМПМ, ТММ), ДМСО, нитрилы (ацетонитрил), хлорированные углеводороды (дихлорметан, хлороформ), ароматические углеводороды (толуол), предпочтительно - в ДМФ. Реакцию можно проводить при температуре от 0 до 10°С и предпочтительно проводить в присутствии №к Предпочтительно - при 0°С. Реакцию проводят в течение от 1 ч до дня, предпочтительно в течение от 12 до 17 ч.
На третьей стадии этил-3(К)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-гексеноат (4) получают из винилмагнийгалогенида и (8)-этил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-йодбутирата, используют растворители, такие как амиды (ДМФ, ДМА, ГМФТА, ΝΜΡ, ДМПМ, ТММ) или ДМСО, предпочтительно Ν,Ν'диметилприпиленмочевину (ДМПМ), предпочтительно в присутствии галогенида меди, предпочтительно - Си! и ортофосфита формулы
- 6 014449
ОР1
Р<— ОК
ОК' ; в которой все К', К и К' являются одинаковыми или разными и обозначают С1-С4алкил, С5С7 циклоалкил или арил, который необязательно может быть замещенным, предпочтительно - С1С4алкил, фенил, бензил, наиболее предпочтительно - Р(ОЕ1)3. Реакцию можно проводить при температуре от -45 до -25°С. Предпочтительно - при -40°С. Реакцию можно проводить с винилмагнийхлоридом, бромидом или йодидом, предпочтительно с винилмагнийхлоридом. Реакцию проводят в течение до 1 дня, предпочтительно -в течение от 3 до 5 ч и затем останавливают путем прибавления насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο1 при температуре от -10 до 0°С. Неочищенный продукт экстрагируют несмешивающимся с водой растворителем и органический раствор промывают разбавленными кислотами, такими как Н28О4, НС1, Н3РО4 и т.п.
На каждой из этих трех стадий продукты обычно выделяют путем экстракции несмешивающимися с водой растворителями, такими как простые эфиры, такие как: Е12О (диэтиловый эфир), 1-Рг2О (диизопропиловый эфир), 1-ВиМеО (трет-бутилметиловый эфир), или алканы, такие как пентан, гексан, гептан, или хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид, предпочтительно с помощью 1-ВиМеО. Продукт можно очистить перегонкой в вакууме при подходящей температуре (т.е. 70-90°С на первой стадии, 70-95 °С на второй стадии, 55-80°С на третьей стадии) и давлении, равном 0,100-0,500 мбар.
На четвертой стадии пока еще не выделенное соединение, (К)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5гексеновую кислоту (5), получают гидролизом этил-3(К)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-гексеноата щелочью в растворителе, таком как МеОН. Реакцию можно проводить при температуре от 0 до 80°С. Предпочтительно - при 40°С. Реакцию можно проводить в спиртах, ТГФ, амидных растворителях или в смеси этих растворителей с водой. Предпочтительно - в спиртах. Реакцию проводят в течение минут или часов, предпочтительно в течение от 0,5 до 3 ч. Гидролиз сложного эфира можно проводить с использованием №ЮН. КОН, ЫОН, СкОН, Са(ОН)2 или Ва(ОН)2 в качестве основания. Предпочтительно - с помощью КОН. После гидролиза подкисление до рН 2 можно проводить разбавленными кислотами, такими как НС1, Н28О4, Н3РО4 и т. п. Предпочтительно - с помощью НС1. И в этом случае подходящей методикой выделения является экстракция простыми эфирами и алканами, описанная выше, предпочтительно с помощью 1-ВиМеО.
На пятой стадии (К)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-гексеновую кислоту (5) с помощью йода превращают в смесь (4К,68)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(йодметил)-тетрагидропиран-2-она и (4В,6К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(йодметил)тетрагидропиран-2-она (6а и 6Ь) в виде бледножелтого твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывают, предпочтительно - несколько раз, из н-пентана и получают (4К,68)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(йодметил)тетрагидропиран-2он (ДИ 99,3 %) (6а) в виде бесцветных иголок с выходом 43%. Эта простая стадия придает молекулам необходимую хиральность. Реакцию можно проводить при температуре от -10 до 10°С. Предпочтительно при 0°С. И в этом случае можно использовать экстракцию простыми эфирами и алканами, как и выше, предпочтительно с помощью 1-ВиМеО. Оптически чистое соединение, (4К,68)-4-(третбутилдиметилсилилокси)-6-(йодметил)тетрагидропиран-2-он, можно выделить в промышленном масштабе с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография).
Диастереоизомеры (в предпочтительном варианте осуществления начальным является соотношение 6а:6Ь = 4:1) можно разделить при комнатной температуре на колонке с диоксидом кремния с нормальной фазой (РΗЕNОМЕNЕX 4,6x150 мм, бр = 5 мкм) с использованием смесей гексана с 1-ВиМеО разного состава в качестве подвижной фазы.
Выражение оптически чистое соединение означает, что средний диастереоизомерный избыток (ДИ) составляет более 96 %, предпочтительно более 99 %, более предпочтительно более 99,7 % (ДИ 99% означает, что определенное с помощью ВЭЖХ среднее соотношение составляет 99,5 %/0,5 %. Оптически чистое соединение, (4К,68)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(йодметил)тетрагидропиран-2-он, также альтернативно получают из (4К,68)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(хлорметил)-тетрагидропиран-2она (У1а, Х=С1), который можно получить из не содержащего защитной группы (4К,68)-6-(хлорметил)4-гидрокситетрагидропиран-2-она. (4К,68)-6-(Хлорметил)-4-гидрокситетрагидропиран-2-он можно получить с помощью ферментативной однореакторной тандемной альдольной реакции, катализируемой дезоксирибозо-5-фосфатальдолазой (ДЕРА) с последующей стадией химического окисления, как описано в публикации Ргос. №111. Асаб. 8с1. И8А 2004, 101, 5788-5793. Аналогичную методику можно использовать, если К обозначает защитную группу, не являющуюся приведенной в качестве примера третбутилдиметилсилильной.
На шестой стадии реакции ((28,4К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-оксотетрагидро-2Н-пиран2-ил)метил ацетат (7) получают из (4К,68)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(йодметил)тетрагидропиран-2-она. Реакцию можно проводить при температуре от 0 до 130°С. Предпочтительно при 120°С. Реакцию можно проводить в амидных растворителях, выбранных из группы, включающей Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), Ν,Ν-диметилацетамид (ДМА), Ν-метилпирролидон (ММР), Ν,Ν'
- 7 014449 диметилприпиленмочевину (ДМПМ) и гексаметилфосфортриамид (НМРА); диметилсульфоксид (ДМСО) и уксусную кислоту (АсОН). Предпочтительно - в АсОН. Реакцию проводят в течение до одного дня, предпочтительно - в течение от 1 до 17 ч. Ацилирование (замену йода) можно проводить с помощью ацилирующего реагента, выбранного из группы, включающей ЫаОАс, КОАс, ЫОАс, СкОАс, АдОАс, СиОАс, Са(ОАс)2, Мд(ОАс)2 и К4ЫОАс, использующегося в качестве нуклеофильного реагента. Предпочтительно - с помощью ЫОАс или АдОАс. Выделение неочищенного продукта путем экстракции можно проводить с помощью АсОЕ1, простых эфиров и алканов, как и выше, предпочтительно - с помощью 1-ВиМеО.
На седьмой стадии реакции ((28,4В)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-оксотетрагидро-2Н-пиран2-ил)метил ацетат (7) дезацетилируют с получением (4В,68)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6(гидроксиметил)-тетрагидропиран-2-она (8). Реакцию можно проводить с использованием гидроксидов щелочных металлов, но предпочтительным является наиболее селективный реагент. Дезацетилирование также можно проводить с помощью ферментов: свиной панкреатической липазы, липазы ΜΥ, липазы Р8, липазы А1, липазы Саий1йа и алкалазы, или реагентов, выбранных из группы, включающей гуанидин и гуанидин/гуанидинийнитрат, НВЕ4хЕ12О/МеОН и ВР3хЕьО/МеСН ИВИ/МеОН, гидразин/МеОН и гидразингидрат/ТГФ, цианид/МеОН, 12/МеОН или оловосодержащих катализаторов, таких как димеры диалкилхлорстаннилгидроксидов, такие как [1-Ви28пОН(С1)]2. Димеры диалкилхлорстаннилгидроксидов являются предпочтительными и [1-Ви28пОН(С1)]2 является наиболее предпочтительным. Реакцию с использованием [1-Ви28пОН(С1)]2 можно проводить при температуре от 0 до 40°С. Предпочтительно - при 25°С. Реакцию можно проводить в спиртах, таких как: МеОН, Е1ОН, ί-РтОН, или в смесях этих спиртов с простыми эфирами, такими как ТГФ, Е12О, 1-Рг2О, 1-ВиМеО. Для реакции дезацетилирования можно использовать 5-15 мол.% оловосодержащего катализатора. Реакцию проводят в течение до 1 дня, предпочтительно в течение 4-17 ч. Выделение продукта можно провести путем кристаллизации. Для этой цели, как и выше, можно использовать алканы или простые эфиры, предпочтительно гексан.
На восьмой стадии реакции (28,4В)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-оксотетрагидро-2В-пиран2-карбальдегид (9) получают из (4В,68)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-2-она (8) с помощью подходящей методики окисления, такой как методики окисления при катализе диметилсульфоксидом (окисление по Шверну: пара ДМСО-(СОС1)2), методика ПфитцнераМоффата: пара ДМСО-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), методика Парика-Деринга: пара ДМСО8О3хРу), методики окисления при катализе Ν-оксоаммониевыми соединениями, пара (2,2,6,6тетраметил-1-пиперидинилоксил (ТЕМРО) - окислитель), методики окисления органическим гипервалентным соединением йода, таким как перйодинан Десса-Мартина (ПДМ) или о-йодоксибензойная кислота (1ВХ или 81ВХ), методики окисления содержащими хром(У1) окислителями, такими как реагент Коллинза (СгО3хРу2), пиридинийдихромат (ПДХ) (пара ПДХ-активированные молекулярные сита 4А), пиридинийхлорхромат (ПХХ), методики окисления производными марганца, такими как МпО2 и ВаМпО4, методики окисления тетра-н-пропиламмонийперрутенатом: Рг4^КиО4 - (ТПАП). Реакции можно проводить при температуре от 0 до 40°С (перйодинан Десса-Мартина и пара ПДХ-активированные молекулярные сита 4А) и от -80 до -40°С (окисление по Шверну). Реакцию можно проводить в СНС13, СН2С12, ионной жидкости (ИЖ), такой как 1-бутил-3-метилимидазолийтетрафторборат (ВМ1МВГ4) или ДМСО. Реакцию проводят в течение 1-24 ч. Выделение неочищенного продукта путем экстракции можно проводить с помощью АсОЕ1, простых эфиров и алканов, как и выше. Предпочтительно с помощью РНМе. МТВЕ или АсОЕ1.
Аналогичные условия проведения реакции также можно использовать в способах, входящих в объем настоящего изобретения, когда Ы не обозначает использующийся в настоящем изобретении третбутилдиметилсилил и Р2 не обозначает использующийся в настоящем изобретении Е1. В связи с этим длительность описанных в настоящем изобретении реакций может быть изменена и обычно она зависит от условий проведения реакции, в особенности от температуры, использующихся растворителей и наличия катализатора.
Полученные соединения общей формулы IX можно использовать для синтеза статинов. Последующие стадии реакции будут разными в зависимости от конечного синтезируемого соединения.
Реакцию сочетания по Виттигу для соединения формулы IX проводят в присутствии сильного основания, предпочтительно - амида или силазана, наиболее предпочтительно - выбранного из группы, включающей натриевую соль гексаметилдисилазана, калиевую соль гексаметилдисилазана, литиевую соль гексаметилдисилазана, диизопропиламид лития, гидрид натрия, бутиллитий и реагенты Гриньяра, при температуре от - 80 до 40°С в органическом растворителе или смеси органических растворителей, предпочтительно - в толуоле или смеси другого органического растворителя с толуолом или тетрагидрофураном и способ может дополнительно включать обработку реакционной смеси, включающую стадии: (необязательно) концентрирование реакционной смеси; подкисление реакционной смеси в присутствии воды и экстрагирование продукта несмешивающимся с водой органическим растворителем; (необязательно) промывка раствора продукта в органическом растворителе водой, водным раствором соли щелочного металла или соли аммония и/или водным раствором неорганической кислоты; (необязательно)
- 8 014449 промывка раствора продукта в органическом растворителе смесью вода/полярный апротонный органический растворитель; (необязательно) сушка раствора осушающим агентом; концентрирование раствора с получением остатка, предпочтительно - выпариванием; и очистка остатка с помощью хроматографии на колонке с диоксидом кремния.
В предпочтительном варианте осуществления, относящемся к росувастатину, на следующей стадии реакции (23,4В)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-карбальдегид (9) при условиях сочетания по Виттигу (в присутствии основания) вводят в реакцию с ((4-(4-фторфенил)-6изопропил-2-(Ы-метилметилсульфонамидо)пиримидин-5-ил)метил)трифенилфосфонийгалогенидом или любой другой ((4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(Ы-метилметилсульфонамидо)пиримидин-5ил)метил)фосфониевой солью или альтернативно диизопропил ({4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2[метил(метилсульфонил)амино]-5-пиримидинил}метилфосфонатом или любым другим ({4-(4фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-5-пиримидинил}метилфосфонатным сложным эфиром и получают Х-(5-((Е)-2-((23,4К)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-оксотетрагидро-2Нпиран-2-ил)винил)-4-(4-фторфенил)-6-изопропилпиримидин-2-ил)-Ы-метилметансульфонамид (10). В качестве основания можно использовать литиевую соль гексаметилдисилазана (ЫНМЭЗ), калиевую соль гексаметилдисилазана (КНМЭЗ), натриевую соль гексаметилдисилазана (ПаНМОЗ), диизопропиламид лития (ДАЛ), гидрид натрия, бутиллитий или реагенты Гриньяра, предпочтительно можно использовать натриевую соль гексаметилдисилазана и реакцию можно проводить в простых эфирах, выбранных из группы, включающей ТГФ, Е12О, 1-Рг2О, 1-ВиМеО; алканах, выбранных из группы, включающей пентан, гексан, гептан, толуоле или в смесях этих растворителей. Предпочтительными растворителями являются безводный толуол и тетрагидрофуран. Реакцию можно проводить при температуре от -80 до 40°С. Предпочтительно - от 0 до 30°С. Реакцию проводят в течение 1-12 ч. Выделение неочищенного продукта путем экстракции можно проводить с помощью АеОЕ1, простых эфиров или алканов, как и выше. Предпочтительно - с помощью 1-ВиМеО.
Силильную защитную группу можно удалить и лактон раскрыть и получить свободную кислоту росувастатина или ее соль, необязательно с амином, которую можно превратить в полукальциевую соль.
Удаление защитной группы можно проводить при температуре от 0 до 80°С. Предпочтительно - от 25 до 60°С в подходящем растворителе, предпочтительно в растворителе, выбранном из группы, включающей спирты, ТГФ, ацетонитрил, метилтетрагидрофуран, диоксан, СН2С12, более предпочтительно - в спиртах и ТГФ. Можно использовать обычные реагенты, применяющиеся для удаления защитных групп, такие как фторид аммония, ЕеС13, ТМ8С1/НГ-2Н2О хлорэтилхлорформиат (ХЭФ), Рй3РСН2СОМеВт. Раскрытие лактона предпочтительно проводить в смеси ТГФ/Н2О состава от 4:1 до 2:1, а также в чистом ТГФ при температуре от 20 до 60°С с помощью подходящей щелочи, такой как ЫаОН, КОН, аммиак или амины. Гидролиз проводят в течение от 30 мин (при 60°С) до 2 ч (при 20°С). После этого выпаривание растворителей при пониженном давлении можно проводить при температуре от 10 до 50°С и превращение в кальциевую соль, предпочтительно путем прибавления Са(ОАс)2хН2О, можно проводить при температуре от 0 до 40°С и его можно прибавлять одной порцией или по каплям в течение от 5 до 60 мин. После прибавления Са(ОАс)2хН2О суспензию можно перемешивать при температуре от 0 до 40°С в течение от 30 мин до 2 ч.
Для получения других статинов (28,4К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-оксотетрагидро-2Нпиран-2-карбальдегид (9) при аналогичных условиях сочетания по Виттигу вводят в реакцию с подходящим реагентом и затем при необходимости проводят гидрирование.
Статин, содержащий азот, такой как аторвастатин, можно получить аналогичным образом путем использования соединения формулы У1а, в которой X обозначает цианогруппу, путем превращения в амин и циклизации с помощью подходящего производного с получением промежуточного продукта, который после обработки можно превратить в указанный статин, содержащий азот. Так (6а) в присутствии цианида можно превратить в 2-((2В,4В)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2ил)ацетонитрил и последующее восстановление цианогруппы и последующая конденсация с циклизацией аминогруппы с помощью соответствующего предшественника дает статин, содержащий азот, предпочтительно производное аторвастатина.
Ниже кратко описаны объекты настоящего изобретения:
Первым главным объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы У1а
.о
X' в которой X обозначает галоген, предпочтительно - йод; и Κι обозначает защитную группу, предпочтительно - силил или бензил [более предпочтительно - выбранную из группы, включающей необязательно замещенный С1-С8триалкилсилил, С1-С8диалкиларилсилил, С1-С8алкилдиарилсилил, где алкилы могут быть одинаковыми или разными], включающий стадии:
- 9 014449 (необязательно) введение в реакцию алкил-3(8)-гидрокси-4-хлорбутирата формулы I
в которой К2 обозначает необязательно замещенный СгС8алкил или С5-С7циклоалкил, или, альтернативно -СООК2 также может образовать амид формулы -СОХКДА, в которой Ка и 1% могут независимо обозначать Н, необязательно замещенный С1-С8алкил или С5-С7циклоалкил, арил или совместно с N могут образовать гетероцикл, с йодидом с образованием алкил-3(8)-гидрокси-4-йодбутирата формулы II
в которой К2 является таким, как выше;
введение защитной группы в соединение формулы II с получением защищенного производного формулы III
в которой К1 и К2 являются такими, как выше;
введение соединения формулы III в реакцию с винилмагнийгалогенидом (предпочтительно - винилмагнийхлоридом) в присутствии галогенида меди(Т) и фосфита формулы
в которой все К', К и К' являются одинаковыми или разными и обозначают С1-С4алкил, С5С7циклоалкил или арил, который необязательно может быть замещенным, с получением алкена формулы IV
в которой К1 и К2 являются такими, как выше гидролиз (предпочтительно - щелочью с последующим подкислением) соединения формулы IV с получением соединения формулы V
введение в реакцию соединения формулы V, в которой К1 является таким, как выше, с источником галогена (предпочтительно - выбранным из группы, включающей: йод, бром, хлор, галогениды и оксогалогениды щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, интергалогены, галогенацетаты, Νйодсукцинимид (ΝΆ), Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8), биспиридинйодонийтетрафторборат и гипервалентные галогенсодержащие электрофильные реагенты) в присутствии ΝαΙ 1СО3; и (необязательно) разделение смеси диастереоизомеров, полученной на предыдущей стадии.
В одном объекте настоящего изобретения соединение формулы УТа выделяют с оптической чистотой, определенной с помощью ВЭЖХ, превышающей 99% ДИ.
Другим объектом настоящего изобретения является применение растворителя, выбранного из группы, включающей ΐ-ВиМеО, 1-Рг2О, пентан, гексан, гептан, циклопентан, циклогексан, АсОЕ1, метиленхлорид, хлороформ и их смесь (смеси) при осуществлении любого из способов, описанных выше, и применение вакуумной перегонки при осуществлении способа очистки полученных соединений при осуществлении любого из способов, заявленных выше.
В дополнение к описанному выше способу получения соединения VI вторым главным объектом настоящего изобретения дополнительно является способ получения соединения формулы IX
- 10 014449 в которой Κι является таким, как определено выше, из соединения формулы У1а
в которой X обозначает галоген, алкилсульфонил или арилсульфонил и в которой эти сульфонилпроизводные можно получить из галогенсодержащих соединений по обычным методикам.
Более предпочтительно, если в последнем описанном способе соединение формулы IX
в которой Κ_ι является таким, как определено выше, получают способом, включающим одну или большее количество стадий, выбранных из группы, включающей
д) превращение соединения формулы С’!а
в которой X обозначает галоген, алкилсульфонил или арилсульфонил, в соединение формулы VII
в которой В4 обозначает (необязательно галоген-, алкил-, арил-, алкилокси- или арилоксизамещенный) С1-С4алкил;
И) превращение соединения формулы VII в соединение формулы VIII
ί) превращение соединения формулы VIII путем окисления в соединение формулы IX
Характерными особенностями соответствующих стадий является то, что стадию д) проводят с использованием ацилирующего реагента, выбранного из группы, включающей №ОЛс, ЫОЛс, КОАс, (АОЛс, АдОАс, СиОАс, Мд(ОАс)2, Са(ОАс)2, В|\ОАС: стадию И) проводят путем дезацетилирования оловоорганическим соединением, выбранным из группы, включающей дибутилоловооксид и [IБи28иОН(С1)]2, или по реакции с ферментом, выбранным из группы, включающей свиную панкреатическую липазу, липазу ΜΥ, липазу Р8, липазу А1, липазу СапбМа и алкалазу, или с реагентом, выбранным из группы, включающей гуанидин и гуанидин/гуанидинийнитрат, НВР4хЕ12О/МеОН и ВР3хЕ12О/МеСХ,
- 11 014449
ΏΒυ/МеОН, гидразин/МеОН и гидразингидрат/ТГФ, цианид/МеОН, 12/МеОН; стадию ί) проводят с помощью методики окисления, выбранной из группы, включающей: методики окисления при катализе диметилсульфоксидом (окисление по Шверну: пара ДМСО-(СОС1)2), методика Пфитцнера-Моффата: пара ДМСО-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), методика Парика-Деринга: пара ДМСО-8О3хРу), методики окисления при катализе Ν-оксоаммониевыми соединениями (пара (2,2,6,6-тетраметил-1пиперидинилоксил (ТЕМРО) - окислитель), методики окисления органическим гипервалентным соединением йода, выбранным из группы, включающей перйодинан Десса-Мартина (ПДМ) и ойодоксибензойную кислоту (ΙΒΧ или 8ΙΒΧ), методики окисления содержащими хром(У0 окислителями, выбранными из группы, включающей реагент Коллинза (СгО3хРу2), пиридинийдихромат (ПДХ) (пара ПДХ-активированные молекулярные сита 4А), пиридинийхлорхромат (ПХХ), методики окисления производными марганца, выбранными из группы, включающей МпО2 и ВаМпО4, и методики окисления тетра-н-пропиламмонийперрутенатом: Ργ4Ν+ КиО4 - (ТПЛП).
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы
или его соли, амида или лактона, в которой Не! выбран из группы, включающей
/
включающий получение промежуточного продукта формулы νΐα
в которой Κ1 и X являются такими, как определено выше, способом, который является первым главным объектом настоящего изобретения, описанным выше получение промежуточного продукта формулы IX
- 12 014449
в которой К1 является таким, как определено выше, из промежуточного продукта формулы \'!а способом, который является вторым главным объектом настоящего изобретения, описанным выше; и введение промежуточного продукта формулы IX в реакцию с соединением формулы
в которой А может обозначать связь или О, и в которой Кх, Ку и Κζ являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно замещенный С1-С3алкил, или С3-С6циклоалкил, или С1-С8алкенил, или С-С.циклоалке'нил, или арил,
X- обозначает анион (предпочтительно - галогенидный или алканоатный) и Не! является таким, как определено выше, и необязательно включающий одну или большее количество последующих стадий,
в которой К! и Не! являются такими, как определено выше, превращают в соединение формулы XI
в которой К1 и Не! являются такими, как определено выше, или его соль, амид или лактон. Предпочтительно, если Не! обозначает гетероциклический каркас росувастатина формулы
Другим предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ получения росувастатина, характеризующийся тем, что он включает стадии (необязательно) введение в реакцию алкил3(8)-гидрокси-4-хлорбутирата формулы I
в которой К2 обозначает необязательно замещенный С1-С8алкил или С5-С7циклоалкил, или, альтернативно -СООК2 также может образовать амид формулы -СОХКК,, в которой Ка и К, могут независимо обозначать Н, необязательно замещенный С1-С8алкил или С5-С7циклоалкил, арил или совместно с N могут образовать гетероцикл, с йодидом с образованием алкил-3(8)-гидрокси-4-йодбутирата формулы II
- 13 014449
в которой К2 является таким, как выше;
(необязательно) введение защитной группы в соединение формулы II с получением защищенного производного формулы III
в которой К1 и К2 являются такими, как выше;
введение соединения формулы III в реакцию с винилмагнийгалогенидом в присутствии галогенида медиД) и фосфита формулы:
в которой все К', К и К' являются одинаковыми или разными и обозначают С1-С4алкил, С5С7циклоалкил или арил, который необязательно может быть замещенным, с получением алкена формулы IV
в которой К1 и К2 являются такими, как выше;
гидролиз соединения формулы IV с получением соединения формулы V Βι
О О
введение в реакцию соединения формулы V, в которой К1 является таким, как выше, с источником галогена в присутствии ПаНСО3 с получением соединения формулы VI;
(необязательно) разделение смеси диастереоизомеров, полученной на предыдущей стадии, с получением соединения формулы У!а
в которой X обозначает галоген и К1 является таким, как выше; превращение соединения формулы VIа в соединение формулы VII
ΥΥ
в которой К1 является таким, как выше, и К4 выбран из группы, включающей (необязательно галоген-, или алкокси-, или арилоксизамещенный) С1-С4алкил; превращение соединения формулы VII в соединение формулы VIII
в которой К1 является таким, как выше;
- 14 014449 превращение соединения формулы VIII путем окисления в соединение формулы IX,
в которой Кх является таким, как выше;
введение указанного соединения формулы IX в реакцию с соединением формулы
в которой Кх, Ку и Κζ являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно замещенный Сх-С8алкил, или С3-С6циклоалкил, или Сх-С8алкенил, или С5-С6циклоалкенил, или арил,
X- обозначает анион; (предпочтительно - галогенидный или алканоатный) и удаление защитной группы Кх необязательно очистку и превращение полученного соединения в кальциевую соль.
Объектом настоящего изобретения также является применение для синтеза статинов промежуточного продукта XI
характеризующегося тем, что он получен из промежуточного продукта формулы У!а
в которой X обозначает галоген, арилсульфонил или алкилсульфонил и Кх обозначает защитную группу и также применение для синтеза статинов промежуточного продукта формулы
в которой Кх обозначает необязательно замещенный Сх-С8триалкилсилил, Сх-С8диалкиларилсилил, Сх-С8алкилдиарилсилил, где алкилы могут быть одинаковыми или разными и Κχ обозначает (необязательно галоген-, алкил-, арил-, алкилокси- или арилоксизамещенный) Сх-С4алкил. Новые соединения формулы
в которой Кх обозначает необязательно замещенный Сх-С8триалкилсилил, Сх-С8диалкиларилсилил, Сх-С8алкилдиарилсилил, где алкилы и арилы могут быть одинаковыми или разными и Κχ обозначает (не
- х5 014449 обязательно галоген-, алкил-, арил-, алкилокси- или арилоксизамещенный) С1-С4алкил, также являются объектами настоящего изобретения, также как и их применение в качестве промежуточных продуктов для синтеза статинов, предпочтительно росувастатина, предпочтительно, если Κ4 обозначает СН3, С(СНз)з, СН2С1, СНС12, СС1з, СРз, СН2ОСН3, СН.-ОСРЙ,. СН.-ОРР. СН.-РР. СНРЙ2, СН-СН-Р11. СН=СНСН2СН3 или СН2СН2(С=О)СН3), более предпочтительно, если Κ1 обозначает третбутилдиметилсилил и Κ4 обозначает СН3.
Объектом настоящего изобретения также являются соединения формулы (и его применение для синтеза статинов, предпочтительно росувастатина)
в которой Κ1 обозначает необязательно замещенный Сг^триалкилсилил, Сг^дналкиларилсилил, СгСзалкилдиарилсилил, где алкилы и арилы могут быть одинаковыми или разными, предпочтительно - в которой Κ1 обозначает трет-бутилдиметилсилил.
К этому также относится способ превращения соединения формулы в соединение формулы
характеризующийся растворением в хлороформе, дихлорметане, гексане или толуоле, предпочтительно - толуоле, предпочтительно в течение более 24 ч, более предпочтительно более 150 ч.
Более предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы X
включающий реакцию Виттига, в котором соединение формулы IX
вводят в реакцию с соединением формулы
в которой Л может обозначать связь или О и в которой Кх, Ку и Κζ являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно замещенный С1-С8алкил, или С3-С6циклоалкил,
- 16 014449 или С1-С8алкенил, или С5-С6циклоалкенил, или арил,
К1 обозначает защитную группу,
X обозначает анион и Не! выбран так, что он образует гетероциклический каркас статина, характеризующийся тем, что реакцию проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей хлороформ, дихлорметан и гексан, и предпочтительно в толуоле.
Предпочтительно, если Не! выбран из группы, включающей
Другим предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ получения росувастатина включающий реакцию Виттига, в котором соединение формулы IX
в которой А может обозначать связь или О и в которой Кх, Ку и Κζ являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно замещенный С1-С8алкил, или С3-С6циклоалкил, или С1-С8алкенил, или С5-С6циклоалкенил, или арил,
К1 обозначает защитную группу,
X обозначает анион и Не! выбран так, что он образует гетероциклический каркас статина, характеризующийся тем, что реакцию проводят в толуоле.
Описанная выше реакция Виттига предпочтительно характеризуется тем, что соединение формулы IX растворяют в толуоле по меньшей мере за 6 ч до проведения реакции и/или тем, что ее проводят в
- 17 014449 присутствии сильного основания при температуре от -80 до 40°С, предпочтительно от 0 до 40°С, более предпочтительно - от 10 до 35°С. Предпочтительно, если сильное основание выбрано из группы, включающей амиды металлов и силазаны, гидриды металлов, алкилпроизводные лития и арилпроизводные лития, более предпочтительно - из группы, включающей: литиевую соль гексаметилдисилазана, натриевую соль гексаметилдисилазана, калиевую соль гексаметилдисилазана, диизопропиламид лития, гидрид натрия, бутиллитий и реагенты Гриньяра.
В одном объекте настоящего изобретения описанный выше способ дополнительно включает обработку реакционной смеси, включающую указанную ниже последовательность стадий:
(необязательно) концентрирование реакционной смеси; подкисление реакционной смеси в присутствии воды и экстрагирование продукта несмешивающимся с водой органическим растворителем; (необязательно) промывка раствора продукта в органическом растворителе водой, водным раствором соли щелочного металла или соли аммония и/или водным раствором неорганической кислоты;
(необязательно) промывка раствора продукта в органическом растворителе смесью вода/полярный апротонный органический растворитель;
(необязательно) сушка раствора осушающим агентом; концентрирование раствора с получением остатка, предпочтительно выпариванием; и очистка остатка.
Предпочтительными объектами настоящего изобретения являются статины, выбранные из группы, включающей росувастатин, церивастатин, флувастатин, питавастатин, бервастатин, аторвастатин и их аналоги, характеризующиеся тем, что они получены способом, описанным в настоящем изобретении, и фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и статин, выбранный из группы, включающей кальциевую соль росувастатина, натриевую соль флувастатина, кальциевую соль аторвастатина, полученный способом, в котором применяется промежуточный продукт формулы УТа
в которой X'' обозначает галоген и Κι обозначает защитную группу.
Различные варианты осуществления настоящего изобретения представлены в приведенных ниже примерах.
Пример 1. Этил-3(8)-гидрокси-4-йодбутират (2)
К раствору этил-3(8)-гидроксихлорбутирата (1) (639,0 г, 3,84 моль) в сухом ацетоне (7,7 л) прибавляют безводный \а1 (2300 г, 15,34 моль). Смесь энергично перемешивают при 58-60°С в течение 120 ч в атмосфере аргона. Ацетон отгоняют при пониженном давлении при 40-60°С. Остаток разбавляют водой (5,75 л) и затем прибавляют насыщенный раствор ΝίοΥΟ; (1,53 л) и ΐ-ВиМеО (2,3 л). Смесь энергично перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем органический слой отделяют и водную фазу дополнительно экстрагируют с помощью ΐ-ВиМеО (2x1,15 л). Объединенные органические слои промывают водой (800 мл) и сушат (М§ЗО4). Выпаривание растворителя при пониженном давлении (20 мбар) при 40°С дает 949,9 г (96%) этил-3(8)-гидрокси-4-йодбутирата (2) в виде желтого масла (чистота по данным ГХ - 85,9%). Продукт, обладающий чистотой по данным ГХ (газовая хроматография), равной 98-99%, можно получить перегонкой в вакууме (73-89°С при 0,180-0,330 мбар) неочи щенного продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС1э): δ 4,17 (ς, I = 7,2 Гц, 2Н), 3,99 (т, 1Н), 3,34 (άά, I = 10,3 и 5,2 Гц, 1Н), 3,28 (άά, I = 10,3 и 5,7 Гц, 1Н), 3,21 (Ъг 8, 1Н), 2,67 (άά, I = 16,5 и 4,3 Гц, 1Н), 2,58 (άά, I = 16,5 и 7,9 Гц, 1Н), 1,27 (ΐ, I = 7,2 Гц, 3Н).
13С ЯМР (75 МГц, СЭС1э): δ 171,7, 67,4,61,0,40,7, 14,1, 12,0.
Пример 2. Этил-3(8)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-йодбутират (3)
К раствору имидазола (252,3 г, 7,36 моль) в сухом ДМФ (7,6 л) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды прибавляют этил-3(8)-гидрокси-4-йодбутират (2) (949,6 г, 3,68 моль, чистота по данным ГХ - 85,9 %) и безводный NаI (1106 г, 7,36 моль). Суспензию охлаждают до 0°С и порциями прибавляют трет-бутил(хлор)диметилсилан (838 г, 5,56 моль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в
- 18 014449 течение 1,5 ч и затем перемешивают в течение 15,5 ч при температуре от 0°С до температуры окружающей среды. Затем смесь охлаждают до 0°С и прибавляют Н2О (4,2 л). После 2 ч перемешивания прибавляют дополнительное количество Н2О (6,2 л) и насыщенный раствор Ка282О3 (0,5 л). Продукт экстрагируют с помощью ΐ-БиМеО. Объединенные органические слои промывают водой и сушат (М§8О4). Эфир полностью удаляют при пониженном давлении (20 мбар) при 60°С и получают желтый маслообразный остаток. Этот остаток дополнительно очищают перегонкой в вакууме (80-89°С при 0,150-0,310 мбар) и получают 1193,5 г (97%) этил-3(8)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-йодбутирата (3) в виде бледножелтого масла (чистота по данным ГХ - 96,1%).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 4,13 (ςά, 1 = 7,2 и 2,1 Гц, 2Н), 4,01 (т, 1Н), 3,28 (άά, 1 = 10,2 и 4,2 Гц, 1Н), 3,24 (άά, 1 = 10,2 и 6,0 Гц, 1Н), 2,66 (άά, 1 = 15,3 и 4,8 Гц, 1Н), 2,51 (άά, 1 = 15,3 и 7,2 Гц, 1Н), 1,26 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 0,87 (з, 9Н), 0,10 (з, 3Н), 0,05 (з, 3Н).
13С ЯМР (75 МГц, СЭС13): δ 170,8, 68,3, 60,5, 42,5, 25,6, 17,9, 14,1, 12,9, -4,6, -5,0. Пример 3. Этил-3(К)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-гексеноат (4)
К суспензии Си1 (83,64 г, 437,0 ммоль) в сухом ТГФ (875 мл) в атмосфере аргона при температуре от -44 до -31°С в течение 15 мин при энергичном перемешивании прибавляют винилмагнийхлорид (1,9 М в ТГФ, 460,0 мл, 874,0 ммоль). Полученную темную взвесь перемешивают в течение 15 мин и при -42°С одной порцией прибавляют ДМПМ (112 г, 874,0 ммоль) и затем при -40°С по каплям прибавляют (в течение 5 мин) Р(ОЕ1)3 (160,1 мл, 874,0 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и при температуре от -40 до -36°С в течение 15 мин прибавляют раствор (8)-этил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-йодбутирата (3) (162,7 г, 437,0 ммоль) в ТГФ (220 мл). Перемешивание продолжают в течение 1 ч при температуре от -40 до -35°С и затем смеси дают нагреваться до 11°С в течение 3,5 ч. Реакцию останавливают при -2°С (насыщенный раствор ΝΗ4Ο, 1,0 л) и перемешивают при 10°С в течение 30 мин. Продукт экстрагируют с помощью 1-Рг2О или ΐ-ВиМеО. Частичное выпаривание растворителя при пониженном давлении дает желтый раствор, который промывают с помощью 0,1 М Н28О4, водой и сушат (М§8О4). Эфир полностью удаляют при пониженном давлении (15 мбар) при 80°С и получают желтый маслообразный остаток. Этот остаток дополнительно очищают перегонкой в вакууме (64-72°С при 0,10-0,44 мбар) и получают 80,8 г (67,8%) этил3(К)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-гексеноата (4) в виде бесцветного масла (чистота по данным ГХ 96%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 5,81 (άάΐ, 1 = 17,8, 9,6 и 7,2 Гц, 1Н), 5,11-5,03 (т, 2Н), 4,21 (квинтет, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 4,12 (ςΐ, 1 = 7,1 и 1,5 Гц, 2Н), 2,43 (ά, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 2,43 (ά, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 2,31-2,25 (т, 2Н), 1,26 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 0,87 (з, 9Н), 0,07 (з, 3Н), 0,04 (з, 3Н).
13С ЯМР (75 МГц, СЭС13): δ 171,7, 134,1, 117,6, 68,9, 60,2, 42,1, 42,1, 25,7, 17,9, 14,1,-4,6,-5,0.
Пример 4. (К)-3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5-гексеновая кислота (5)
К раствору этил-3(К)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-гексеноата (4) (80,60 г, 295,8 ммоль) в МеОН (500 мл) прибавляют 40 % раствор КОН (150 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч при 40°С. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды и МеОН удаляют при пониженном давлении (20 мбар) при 42°С. Полученное коричневое твердое вещество растворяют в Н2О (700 мл). Раствор промывают с помощью ΐ-ВиМеО (1x340 мл + 3x215 мл) и затем подкисляют с помощью 4 н. НС1 (222 мл) до рН = 2. Желтое масло, которое отделяется от воды, экстрагируют с помощью ΐ-ВиМеО (6x110 мл). Объединенные органические слои промывают водой и сушат (М§8О4). Эфир полностью удаляют при пониженном давлении (15 мбар) при 40°С и получают оранжево-красный маслообразный остаток (68,2 г, 94,3 %). Этот остаток дважды фильтруют через тонкий слой диоксида кремния с использованием ΐ-ВиМеО в качестве растворителя и получают (К)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-гексеновую кислоту (5) (67,1 г, 93%) в виде желтого масла (чистота по данным ГХ - 97,3%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 11,03 (Ьг з, 1Н), 5,80 (άάΐ, 1 = 17,8, 9,5 и 7,2 Гц, 1Н), 5,13-5,11 (т, 1Н), 5,08-5,06 (т, 1Н), 4,20 (квинтет, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 2,54 (άά, 1 = 15,1 и 5,1 Гц, 1Н), 2,46 (άά, 1 = 15,1 и 7,1 Гц, 1Н), 2,33-2,28 (т, 2Н), 0,88 (з, 9Н), 0,09 (з, 3Н), 0,07 (з, 3Н).
13С ЯМР (75 МГц, СЭС13): δ 178,1, 133,8, 118,1, 68,8, 42,0, 41,8, 25,7, 17,9, -4,5, -5,0.
- 19 014449
Пример 5. (4К,68)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-6-(йодметил)тетрагидропиран-2-он (6а)
= (8)
К раствору (К)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-гексеновой кислоты (5) (68,00 г, 278,2 ммоль) в сухом МеСЫ (950 мл) при температуре окружающей среды прибавляют безводный ЫаНСО3 (708,3 г, 8,347 моль). При перемешивании суспензию охлаждают до 0°С. Затем при энергичном перемешивании к суспензии одной порцией прибавляют йод (2х2,9 г, 834,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 4 ч и затем прибавляют ΐ-БиМеО ИЛИ 1-Рг2О (4х0 мл) и насыщенный раствор №282О3 (820 мл). Органический слой отделяют и водную фазу дополнительно экстрагируют с помощью 1БиМеО ИЛИ 1-Рг2О (5x200 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд8О4). Растворители в основном удаляют при пониженном давлении (20 мбар) при 40°С и получают оранжевый маслообразный остаток. Этот остаток растворяют в ΐ-ВиМеО или 1-Рг2О (200 мл) и раствор дополнительно промывают насыщенным раствором Ха282О3 (2хх00 мл) и водой (2хх00 мл). Органический слой сушат (Мд8О4). Растворитель полностью удаляют при пониженном давлении (20 мбар) при 50°С и получают желтый маслообразный остаток (99,96 г, 97%), который затвердевает при температуре ниже х0°С и получают 77:23 смесь (4К,68)-4-(третбутилдиметилсилилокси)-6-(йодметил)тетрагидропиран-2-она (6а) и (4К,6К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(йодметил)тетрагидропиран-2-она (6Ь) в виде бледно-желтого твердого вещества. Неочищенную смесь растворяют в подвижной фазе (гексан и ΐ-БиМеО) и при комнатной температуре последовательно инжектируют в прибор для ВЭЖХ с использованием колонки с диоксидом кремния с нормальной фазой (РНΕNОМΕNΕX 4,6хх50 мм, йр = 5 мкм) и элюируют в изократическом режиме. Активные фракции (соответствующие всему пику) препаративного разделения собирают и анализируют с помощью того же прибора и обнаруживают, что 97% площади пика соответствует (6а) и 0,х5% соответствует (6Ь) и что содержатся некоторые другие примеси.
В качестве альтернативы хроматографическому разделению это твердое вещество 7 раз перекристаллизовывают из н-пентана и получают 43,6 г (42,6%) (4К,68)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6(йодметил)тетрагидропиран-2-она (6а) (ДИ 99,3%, ВЭЖХ) в виде бесцветных иголок. Температура плавления = 64°С (пик ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия).
хН ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ: 4,60 (йй!, хН, 1= хх,3, 5,0, 3,2 Гц, 6-Нах), 4,35 (Ьг квинтет, хН, I = 3,5 Гц, 4-НеЧ), 3,40 (й, 2Н, 1= 5,0 Гц, СИЗ), 2,59 (й, 2Н, 1= 3,5 Гц, 3-СН2), 2,х0 (йййй, хН,й= х3,9,3,9,3,2, х,7 Гц, 5НеЧ), х,76 (ййй, хН, 3= х3,7, хх,3,2,х Гц, 5-Нах), 0,89 (8, 9Н, 81С (СН3)3), 0,09, (8, 6Н, 81(СН3)2).
х3С ЯМР (75 МГц, СОС13) δ: х69,0, 73,9, 63,х, 38,7, 36,2, 25,5, х7,7, 8,6, -5,х, -5,х.
Пример 6. ((28,4К)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил ацетат (7)
К раствору (4К,68)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(йодметил)тетрагидропиран-2-она (6а) (40,00 г, х08,0 ммоля) в АсОН (660 мл) прибавляют АдОАс (20,03 г, П8,8 ммоля). Затем полученную смесь нагревают при х25°С в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомитовую фильтрующую среду (Се1йе®). Полученный фильтрат выпаривают и получают остаток. К этому остатку при
- 20 014449 бавляют ЕЮАс (500 мл) и воду (600 мл). Органический слой отделяют и водный слой повторно промывают с помощью ЕЮАс (5x150 мл). Объединенные органические слои промывают водой (4x300 мл), рассолом (5x300 мл) и сушат над безводным М§804, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают 30,28 г (92,6%) ((28,4К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-оксотетрагидро-2Н-пиран2-ил)метилацетата (7) в виде желтого масла (чистота по данным ВЭЖХ - 98%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 4,93 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 4,30 (άά, 1 = 12 Гц, 1 = 3 Гц, 1Н), 4,21 (άά, 1 = 12 Гц, 1 = 5 Гц, 1Н), 2,62 (ά, 1 = 4 Гц, 2Н), 2,11 (з, 3Н), 1,84-1,80 (т, 2Н), 0,89 (з, 9Н), 0,09, 0,09 (2з, 6Н).
13С ЯМР (75 МГц, СЭС13): δ 170,4, 169,1, 73,3, 65,5, 63,0, 38,9, 32,2, 20,5, 17,7, -5,1, -5,2.
Пример 7. (4В,68)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-2-он (8)
((28,4К)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метилацетат (7) (8,36 г, 27,64 ммоль) и [1-Ви28п0Н(С1)]2 (1,577 г, 2,764 ммоль) растворяют в смеси МеОН/ТГФ (280 мл). Реакционную смесь перемешивают при 23-25°С в течение 27 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью ΐ-ВиМеО/гексан) и получают неочищенный продукт в виде белого твердого вещества (5,59 г, 78%). Перекристаллизация из н-гексана дает (3,90 г, 54%) (4К,68)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6(гидроксиметил)тетрагидропиран-2-она (8) в виде белых иголок. Температура плавления = 102°С (пик ДСК).
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 4,80 (т, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 3,91 (άά, 1 = 12 Гц, 1 = 3 Гц,1Н), 3,66 (άά, 1 = 12 Гц, 1 = 5 Гц,1Н), 2,60 (ά,Ι = 4 Гц, 2Н), 2,31 (Ьз, 1Н), 1,97-1,75 (т, 2Н), 0,88 (з, 9Н), 0,09, 0,08 (2з, 6Н).
13С ЯМР (75 МГц, СОС13) δ: 170,1, 76,8, 64,7, 63,4, 39,2, 31,9, 25,6, 17,9, -4,9, -5,0.
Пример 8. (28,4К)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-карбальдегид (9)
Смесь (4К,68)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-2-она (8) (150 мг, 0,58 ммоль) и перйодинана Десса-Мартина (380 мг, 0,86 ммоль) в СН2С12 (15 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Смесь разбавляют с помощью ΐ-ВиМеО (20 мл), промывают насыщенным раствором Ха282О3, насыщенным раствором ХаНСО3, сушат (М§804) и концентрируют и получают 130 мг (87%) неочищенного (28,4К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6оксотетрагидро-2Н-пиран-2-карбальдегида (9), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 9,82 (з, 1Н), 5,09 (άά, 1 = 11 Гц, 1 = 4 Гц,1Н), 4,38 (т, 1Н), 2,67 (ά, 1 = 4 Гц, 2Н), 2,18-2,10 (т, 1Н), 1,91-1,81 (т, 1Н), 0,89 (з, 9н), 0,09, (з, 6Н).
13С ЯМР (75 МГц, СОС13) δ: 199,4, 168,0, 79,2, 62,9, 39,6, 31,4, 25,6, 17,9, -4,9.
Гидрат (9) обладает следующими спектрами ЯМР:
'И ЯМР (300 МГц, ТГФ-ά^ δ: 5,27 (ά, 1 = 6 Гц, 1Н, ОН), 5,19 (ά, 1= 6 Гц, 1Н, ОН), 4,90-4,85 (т, 1Н), 4,44-4,38 (т, 2Н), 2,58 (άά, 1= 17 Гц, 1= 4 Гц,1Н), 2,44-2,36 (т, 1Н), 1,92-1,87 (т, 2Н), 0,91 (з, 9Н), 0,10, (з, 6Н).
13С ЯМР (75 МГц, ТГФ-ά^ δ: 168,7, 91,7, 79,0, 65,1, 40,3, 31,0, 26,2, 18,7, -4,8, -4,8.
- 21 014449
Пример 9. А(5-((Е)-2-((28,4К)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2ил))винил)-4-(4-фторфенил)-6-изопропилпиримидин-2-ил)-Аметилметансульфонамид (10)
Пример а)
При перемешивании к холодной (-30°С) суспензии ((4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(А метилметилсульфонамидо)пиримидин-5-ил)метил)трифенилфосфонийбромида (376 мг, 0,55 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) прибавляют литиевую соль гексаметилдисилазана в ТГФ (0,42 мл 1,33 М раствора, 0,55 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, охлаждают до -78°С и обрабатывают раствором (28,4К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2карбальдегида (9) (130 мг, 0,50 ммоля) в 5 мл тетрагидрофурана. Через 60 мин раствор нагревают до температуры окружающей среды, перемешивают в течение 10 мин и обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония. Водную фазу экстрагируют с помощью ΐ-ВиМеО (2x10 мл) и объединенные органические слои сушат и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью ΐ-ВиМеО/гексан) и получают 190 мг (65%) А(5-((Е)-2-((28,4К)-4-(третбутилдиметилсилилокси)-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил)винил)-4-(4-фторфенил)-6-изопропилпиримидин-2-ил)А-метилметансульфонамида (10) в виде белого аморфного твердого вещества.
Пример Ь)
При
перемешивании суспензии
РОМе >0 ίο 30 ’С ((4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(Аметилметилсульфонамидо)пиримидин-5-ил)метил)трибутилфосфоний-2,2,2-трифторацетата (260 мг, 0,4 ммоль) при комнатной температуре в сухом толуоле (4 мл) порциями в течение 10 мин прибавляют натриевую соль гексаметилдисилазана в толуоле (0,67 мл 0,6М раствора, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 60 мин и при комнатной температуре обрабатывают раствором (28,4К)-4-(третбутилдиметилсилилокси)-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-карбальдегида (9) (105 мг, 0,40 ммоля) в 13 мл сухого толуола. После 24 ч перемешивания при комнатной температуре раствор обрабатывают насы щенным раствором хлорида аммония или водой. Водную фазу экстрагируют с помощью ΐ-ВиМеО (2x10 мл) и объединенные органические слои сушат и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью ΐ-ВиМеО/гексан) и получают 104 мг (45%) Ν-(5-((Ε)-2((28,4К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил)винил)-4-(4-фторфенил)-6изопропилпиримидин-2-ил)-Аметилметансульфонамида (10) в виде белого аморфного твердого вещест ва.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 7,62 (άά, 1 = 9 Гц, 1 = 5 Гц, 2Н), 7,09 (ΐ, 1 =9 Гц, 2Н), 6,69 (άά, 1 = 16 Гц, 1 = 1 Гц, 1Н), 5,49 (άά, 1 = 16 Гц, 1 = 6 Гц, 1Н), 5,22-5,16 (т, 1н), 4,29-4,27 (т, 1Н), 3,56 (з, 3Н), 3,50 (з, 3Н), 3,32 (септет, 1Н), 2,61-2,59 (т, 2Н), 1,80-1,73 (т, 1Н), 1,64-1,54 (т, 1Н), 1,26 (ά, 1= 1 Гц, 6Н), 0,87 (з, 9Н), 0,07, 0,06 (2з, 6Н).
13С ЯМР (75 МГц, СОС13) δ: 174,9, 169,5, 163,5, 163,2 (ά, 1С.Р = 250 Гц), 157,4, 134,7, 134,1 (ά, 1С.Р = 3
- 22 014449
Гц), 132,0 (ά, 1с-Р = 8 Гц), 125,3, 120,5, 115,0 (ά, 1с-Р = 22 Гц), 75,3, 63,2, 42,3, 39,2, 36,2, 33,0, 32,1, 25,5, 21,5, 17,8, -5,0, -5,0.
Пример 10. Кальциевая соль (3К,58,Е)-7-(4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(Аметилметилсульфонамидо)пиримидин-5-ил)-3,5-дигидрогепт-6-еновой кислоты(11)
При перемешивании к раствору А(5-((Е)-2-((28,4К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил)винил)-4-(4-фторфенил)-6-изопропилпиримидин-2-ил)-Аметилметансульфонамида (10) (190 мг, 0,33 ммоль) в 3 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют раствор фторида аммония (73 мг, 1,97 ммоль)/АсОН (2 мл) в ТГФ. Реакционную смесь нагревают до 60°С, перемешивают в течение 5 ч, обрабатывают с помощью 3 мл водного раствора хлорида аммония и несколько раз экстрагируют с помощью !-ВиМеО. Объединенные органические слои промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток растворяют в 3 мл 4:1 смеси ТГФ/Н2О. Прозрачный раствор нагревают до 30°С и порциями прибавляют 8,0 М №ОН (0,044 мл, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 2 ч и получают прозрачный желтый раствор. Затем ТГФ полностью удаляют при пониженном давлении (20 мбар) при 40°С. Оставшийся водный раствор разбавляют с помощью Н2О до 1,5 мл и промывают с помощью АсОЕ! (2x1 мл). После отделения от органического слоя водную фазу отгоняют при пониженном давлении (20 мбар) при 40°С для полного удаления растворенного АсОЕ!. Оставшийся прозрачный раствор росувастатината натрия (1,3 мл) разбавляют с помощью Н2О до 1,5 мл и нагревают до 40°С. При энергичном перемешивании к раствору росувастатината натрия в течение 5 мин при 40°С по каплям прибавляют Са(ОАс)2хН2О (44 мг, 0,25 ммоль в 0,3 мл Н2О) для осаждения кальциевой соли росувастатина. После окончания прибавления суспензию перемешивают в течение еще 30 мин при 40°С. Белый осадок отфильтровывают. Затем влажное белое твердое вещество суспендируют в Н2О (1 мл) и энергично перемешивают в течение 1 ч при 20°С. Нерастворившийся осадок собирают фильтрованием, промывают с помощью Н2О (1 мл) и сушат в вакууме при 40°С и получают 143 мг (87 %) кальциевой соли росувастатина (11) в виде белого порошкообразного вещества.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулы IX в которой К1 обозначает защитную группу, из соединения формулы VII в которой К4 обозначает (необязательно замещенный галогеном, С1-С8алкилом, арилом, С1С8алкилокси или арилокси) С1-С4алкил.
- 2. Способ по предыдущему пункту, в котором соединение формулы VII- 23 014449 в которой X обозначает галоген, С1-С8алкилсульфонил или арилсульфонил.
- 3. Способ по п.1, в котором соединение формулы IX в которой К1 является таким, как определено выше, получают способом, включающим одну или более стадий, выбранных из:а) превращения соединения формулы VII в соединение формулы VIIIЬ) превращения соединения формулы VIII путем окисления в соединение формулы IX
- 4. Способ по предыдущему пункту, который дополнительно включает стадии:a) необязательно, превращение соединения формулы VIа, в которой X обозначает С1С8алкилсульфонил или арилсульфонил, в соединение формулы VIа, в которой X обозначает галоген; иb) превращение соединения формулы VIа в которой X обозначает галоген, С1-С8алкилсульфонил или арилсульфонил, в соединение формулы VII в которой Кд обозначает (необязательно замещенный галогеном, С1-С8алкилом, арилом, С1С8алкилокси или арилокси) С1-С4алкил.
- 5. Способ по одному из пп.2 и 4, в котором соединение формулы VIа- 24 014449 в которой X обозначает галоген и К1 обозначает защитную группу, получают с помощью следующих стадий:а) (необязательно) взаимодействие алкил-3(8)-гидрокси-4-хлорбутирата формулы I, он о в которой К2 обозначает С1-С8алкил или С5-С7циклоалкил или, альтернативно, -СООК2 также может образовать амид формулы -СОХЕДК,, в которой Ка и Кь могут независимо обозначать Н, С1-С8алкил или С5-С7циклоалкил, арил или совместно с N могут образовать гетероцикл, с йодидом с образованием алкил-3(8)-гидрокси-4-йодбутирата формулы IIОН О в которой К2 является таким, как определено выше;Ь) введение защитной группы в соединение формулы II с получением защищенного производного формулы III в которой К1 и К2 являются такими, как определено выше;с) взаимодействие соединения формулы III с винилмагнийгалогенидом в присутствии галогенида медиф и производного фосфита формулы в которой все К', К и К' являются одинаковыми или разными и обозначают С1-С4алкил, С5С7циклоалкил или арил, с получением алкена формулы IV, в которой К1 и К2 являются такими, как определено вышеά) гидролиз соединения формулы IV с получением соединения формулы V ΐ1О о он ·е) взаимодействие соединения формулы V, в которой К1 является таким, как определено выше, с источником галогена в присутствии \а11С’О3 иί) (необязательно) разделение смеси диастереоизомеров, полученной на предыдущей стадии.
- 6. Способ по п.4, в котором стадию ь) проводят с использованием ацилирующего реагента, выбранного из группы, включающей ХаО.Ас, Ь1ОАс, КОАс, СзОАс, АдОАс, СиОАс, Мд(ОАс)2, Са(ОАс)2, адОАс.
- 7. Способ по п.3, в котором стадию а) проводят путем дезацетилирования оловоорганическим соединением, выбранным из группы, включающей дибутилоловооксид или [1-Ви28пОН(С1)]2, или путем реакции с ферментом, выбранным из группы, включающей свиную панкреатическую липазу, липазу ΜΥ, липазу Р8, липазу А1, липазу С’апсМа и алкалазу, или с реагентом, выбранным из группы, включающей гуанидин и гуанидин/гуанидинийнитрат, НВЕ4хЕ12О/МеОН и ВЕ3хЕ12О/МеС^ ΏΒϋ/МеОН, гидразин/МеОН и гидразингидрат/ТГФ, цианид/МеОН, ^/МеОН, и/или где стадию Ь) проводят с помощью реакции окисления, выбранной из группы, включающей реакции окисления при катализе диметилсульфоксидом (окисление по Шверну: пара ДМСО-(СОС1)2), методика Пфитцнера-Моффата: пара ДМСОдициклогексилкарбодиимид (ДЦК), методика Парика-Деринга: пара ДМСО-8О3хРу), реакции окисления при катализе Ν-оксоаммониевыми соединениями (пара (2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилоксил (ТЕМРО) - окислитель), реакции окисления органическим гипервалентным соединением йода, выбран- 25 014449 ным из группы, включающей перйодинан Десса-Мартина (ПДМ) и о-йодоксибензойную кислоту (IВX или 8IВX), реакции окисления содержащими хром(VI) окислителями, выбранными из группы, включающей реагент Коллинза (СгО3хРу2), пиридинийдихромат (ПДХ) (пара ПДХ-активированные молекулярные сита 4 А), пиридинийхлорхромат (ПХХ), реакции окисления производными марганца, выбранными из группы, включающей МпО2 и ВаМпО4, или реакции окисления тетра-нпропиламмонийперрутенатом: Ργ4Ν+ КиО4 - (ТПАП).
- 8. Способ получения соединения формулы или его соли, амида или лактона, в которой Не! выбран из группы, включающей включающий:а) получение промежуточного продукта формулы VII в которой К4 обозначает (необязательно замещенный галогеном, С1-С8алкилом, арилом, С1С8алкилокси или арилокси) С1-С4алкил, иЬ) получение промежуточного продукта формулы IX в которой К1 обозначает защитную группу, из промежуточного продукта формулы VII ис) взаимодействие промежуточного продукта формулы IX с соединением формулы- 26 014449 в которой Кх, Ку и Κζ являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей С1С8алкил, или С3-С6циклоалкил, или С1-С8алкенил, или С5-С6циклоалкенил, или арил,X- обозначает анион иНе! является таким, как определено выше, и необязательно включающий одну или более последующих стадий, на которых соединение формулы X в которой К1 и Не! являются такими, как определено выше, превращают в соединение формулы XI в которой К1 и Не! являются такими, как определено выше, или его соль, амид или лактон.
- 9. Способ по предыдущему пункту, в котором соединение формулы VII получают из соединения формулы VIа в которой X обозначает галоген, С1-С8алкилсульфонил или арилсульфонил.
- 10. Способ получения росувастатина, характеризующийся тем, что он включает стадии:а) (необязательно) взаимодействие алкил-3(8)-гидрокси-4-хлорбутирата формулы I он о в которой К2 обозначает С1-С8алкил или С5-С7циклоалкил или, альтернативно, -СООК2 также может образовать амид формулы -СОЫК.аКЬ, в которой Ка и КЬ могут независимо обозначать Н, С1-С8алкил или С5-С7циклоалкил, арил или совместно с N могут образовать гетероцикл, с йодидом с образованием алкил-3(8)-гидрокси-4-йодбутирата формулы II в которой К2 является таким, как определено выше;Ь) (необязательно) введение защитной группы в соединение формулы II с получением защищенного- 27 014449 производного формулы III в которой К| и К2 являются такими, как определено выше;с) взаимодействие соединения формулы III с винилмагнийгалогенидом в присутствии галогенида меди(1) и фосфита формулы в которой все К', К и К' являются одинаковыми или разными и обозначают СгС4алкил, С5С7циклоалкил или арил, с получением алкена формулы IV в которой К1 и К2 являются такими, как определено выше;ά) гидролиз соединения формулы IV с получением соединения формулы Vе) взаимодействие соединения формулы V, в которой К1 является таким, как определено выше, с источником галогена в присутствии \а11СО3 с получением соединения формулы VI;I) (необязательно) разделение смеси диастереоизомеров, полученной на предыдущей стадии, с получением соединения формулы УТа в которой X обозначает галоген и К1 является таким, как определено выше; д) превращение соединения формулы VIа в соединение формулы VII в которой К1 является таким, как определено выше, и К4 выбран из группы, включающей (необязательно замещенный галогеном, или алкокси, или арилокси) С1-С4алкил;
- 11) превращение соединения формулы VII в соединение формулы VIII в которой К1 является таким, как определено выше;ΐ) превращение соединения формулы VIII путем окисления в соединение формулы IX- 28 014449 в которой Κ1 является таким, как определено выше;_ί) взаимодействие указанного соединения формулы IX с соединением формулы в которой Кх, Ку и Κζ являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей С1С8алкил, или С3-С6циклоалкил, или С1-С8алкенил, или С5-С6циклоалкенил, или арил,X обозначает анион; ик) удаление защитной группы Κ1, необязательно очистку и превращение полученного соединения в кальциевую соль.11. Способ по любому из пп.9 и 11, в котором анионом X является галогенидный или алканоатный анион.
- 12. Применение для синтеза статинов промежуточного продукта формулы в которой Κ1 обозначает С1-С8триалкилсилил, С1-С8диалкиларилсилил, С1-С8алкилдиарилсилил, где алкилы могут быть одинаковыми или разными, и Κ4 обозначает (необязательно замещенный галогеном, С1-С8алкилом, арилом, С1-С8алкилокси или арилокси) С1-С4алкил.
- 13. Соединение формулы в которой Κ1 обозначает С1-С8триалкилсилил, С1-С8диалкиларилсилил, С1-С8алкилдиарилсилил, где алкилы и арилы могут быть одинаковыми или разными, и обозначает (необязательно замещенный галогеном, С1-С8алкилом, арилом, С1-С8алкилокси или арилокси) С1-С4алкил.
- 14. Соединение формулы в которой Κ1 обозначает С1-С8триалкилсилил, С1-С8диалкиларилсилил, С1-С8алкилдиарилсилил, где алкилы и арилы могут быть одинаковыми или разными.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05021706A EP1775299A1 (en) | 2005-10-05 | 2005-10-05 | Process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors |
| PCT/EP2006/009599 WO2007039287A1 (en) | 2005-10-05 | 2006-10-04 | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200800916A1 EA200800916A1 (ru) | 2008-10-30 |
| EA014449B1 true EA014449B1 (ru) | 2010-12-30 |
Family
ID=36579293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200800916A EA014449B1 (ru) | 2005-10-05 | 2006-10-04 | СПОСОБ СИНТЕЗА ИНГИБИТОРОВ HMG-CoA РЕДУКТАЗЫ |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8269001B2 (ru) |
| EP (3) | EP1775299A1 (ru) |
| JP (1) | JP5150501B2 (ru) |
| CN (1) | CN101277966B (ru) |
| AU (1) | AU2006299018B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0616977A2 (ru) |
| CA (1) | CA2624471C (ru) |
| EA (1) | EA014449B1 (ru) |
| SI (2) | SI2341054T1 (ru) |
| WO (1) | WO2007039287A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008119810A2 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-09 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Processes for the preparation of statins, particularly rosuvastatin, and intermediates for the preparation thereof |
| CN101952453B (zh) * | 2008-01-23 | 2015-02-25 | 力奇制药公司 | ((2s,4r)-4,6-二羟基四氢-2h-吡喃-2-基)甲基羧酸酯及使用2-脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶的制备方法 |
| EP2264015A1 (en) * | 2009-02-02 | 2010-12-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Key intermediates for the synthesis of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP2336116A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP3178812A1 (en) | 2010-11-12 | 2017-06-14 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of pitavastatin calcium |
| KR20160126700A (ko) | 2015-04-24 | 2016-11-02 | 미래파인켐 주식회사 | 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 |
| KR101953575B1 (ko) | 2016-10-24 | 2019-05-24 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 스타틴계 고지혈증 치료제 합성을 위한 새로운 중간체 합성 및 이를 이용한 로수바스타틴 합성 공정 개발 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986000307A2 (en) * | 1984-06-22 | 1986-01-16 | Sandoz Ag | Pyrazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use |
| US4625039A (en) * | 1983-12-21 | 1986-11-25 | Sandoz Pharm. Corp. | 4-trisubstituted silyl protected hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl-aldehyde intermediates |
| US5292891A (en) * | 1991-02-21 | 1994-03-08 | Chisso Corporation | Optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-4-ones and method for preparing same and method for preparing optically active compound for synthesis of physiologically active substance and optically active intermediate compound |
| WO2005047276A2 (de) * | 2003-11-11 | 2005-05-26 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur herstellung von statinen |
-
2005
- 2005-10-05 EP EP05021706A patent/EP1775299A1/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-10-04 CN CN2006800367851A patent/CN101277966B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-04 EP EP11160276.9A patent/EP2341054B1/en not_active Not-in-force
- 2006-10-04 SI SI200631832T patent/SI2341054T1/sl unknown
- 2006-10-04 JP JP2008533929A patent/JP5150501B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-04 EP EP06806036.7A patent/EP1937696B1/en not_active Not-in-force
- 2006-10-04 EA EA200800916A patent/EA014449B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-04 BR BRPI0616977-5A patent/BRPI0616977A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-10-04 WO PCT/EP2006/009599 patent/WO2007039287A1/en active Application Filing
- 2006-10-04 US US12/088,019 patent/US8269001B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-04 AU AU2006299018A patent/AU2006299018B2/en not_active Ceased
- 2006-10-04 SI SI200631637T patent/SI1937696T1/sl unknown
- 2006-10-04 CA CA2624471A patent/CA2624471C/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4625039A (en) * | 1983-12-21 | 1986-11-25 | Sandoz Pharm. Corp. | 4-trisubstituted silyl protected hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl-aldehyde intermediates |
| WO1986000307A2 (en) * | 1984-06-22 | 1986-01-16 | Sandoz Ag | Pyrazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use |
| US5292891A (en) * | 1991-02-21 | 1994-03-08 | Chisso Corporation | Optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-4-ones and method for preparing same and method for preparing optically active compound for synthesis of physiologically active substance and optically active intermediate compound |
| WO2005047276A2 (de) * | 2003-11-11 | 2005-05-26 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur herstellung von statinen |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| BENNETT F. ET AL.: "Chiral synthons for the elaboration of mevinic acid analogues", TETRAHEDRON LETTERS 1988, UNITED KINGDOM, vol. 29, no. 38, 1988, pages 4865-4868, XP002410916, ISSN: 0040-4039, see synthesis of compound 15 and 16 from 14, in page 4867 * |
| BENNETT F. ET AL.: "METHYL (3R)-3-HYDROXYHEX-5-ENOATE", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, CHEMICAL SOCIETY. LETCHWORTH, GB, vol. 1, 1991, pages 133-140, XP002178272, ISSN: 0300-922X, cited in the application, see Scheme I in page 135 * |
| CARDILLO G. ET AL.: "SYNTHESIS OF MALYNGOLIDE AN ANTIBIOTIC FROM THE MARINE BLUE-GREEN ALGA LYNGBYA-MAJUSCULA", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 46, no. 12, 1981, pages 2439-2442, XP002421325, ISSN: 0022-3263, compound 1 in scheme III (page 2440) * |
| CATTANEO D. ET AL.: "Therapeutic use of HMG-CoA reductase inhibitors: Current practice and future perspectives", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS 2004, UNITED KINGDOM, vol. 14, no. 11, 2004, pages 155Z-1566, XP002386337, ISSN: 1354-3776, page 1555; figure 1 * |
| GHORPADE S. R. ET AL.: "Efficient synthesis of optically pure (4R,6S)-4-(tert-butyldimethylsi lyloxy)-6-(hydroxymethyl)tetrahydropyran-2-one and its enantiomer," THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 5 OCT. 2001, vol. 66, no. 20, 5 October 2001 (2001-10-05), pages 6803-6806, XP002386338, ISSN: 0022-3263, Scheme 1 and benzoates of lactones 1 (see page 6806) * |
| HAREAU G. P-J ET AL.: "Synthesis of optically active 5-(tert-butyldimethylsiloxy)-2-cyclohexenone and its 6-substituted derivatives as useful chiral building blocks for the synthesis of cyclohexane rings. Synthesis of carvone, penienone, and penihydrone", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 22 APR 1999, UNITED STATES, vol. 121, no. 15, 22 April 1999 (1999-04-22), pages 3640-3650, XP002412553, ISSN: 0002-7863, Scheme 2, page 3641 * |
| KOBAYASHI Y. ET AL.: "Synthesis of macrosphelides H and G", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 43, no. 24, 10 June 2002 (2002-06-10), pages 4381-4384, XP004357600, ISSN: 0040-4039, cited in the application, see Scheme 1 in page 4382, and references 10 and 14 * |
| MADDRELL S. J. ET AL.: "Nitrile Hydratase Enzymes in Organic Synthesis: Enantioselective Synthesis of the Lactone Moiety of the Mevinic Acids", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, ML, vol. 37, no. 33, 12 August 1996 (1996-08-12), pages 6001-6004, XP004030596, ISSN: 0040-4039, see Scheme 3 in page 6003 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2007039287A1 (en) | 2007-04-12 |
| SI2341054T1 (sl) | 2015-06-30 |
| EA200800916A1 (ru) | 2008-10-30 |
| BRPI0616977A2 (pt) | 2011-07-05 |
| EP1937696B1 (en) | 2013-05-22 |
| EP2341054B1 (en) | 2014-06-25 |
| EP1775299A1 (en) | 2007-04-18 |
| CA2624471C (en) | 2015-01-20 |
| JP2009510151A (ja) | 2009-03-12 |
| JP5150501B2 (ja) | 2013-02-20 |
| CN101277966B (zh) | 2013-03-27 |
| CN101277966A (zh) | 2008-10-01 |
| EP1937696A1 (en) | 2008-07-02 |
| EP2341054A1 (en) | 2011-07-06 |
| SI1937696T1 (sl) | 2013-10-30 |
| US20080300406A1 (en) | 2008-12-04 |
| AU2006299018B2 (en) | 2013-02-14 |
| US8269001B2 (en) | 2012-09-18 |
| CA2624471A1 (en) | 2007-04-12 |
| AU2006299018A1 (en) | 2007-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA014449B1 (ru) | СПОСОБ СИНТЕЗА ИНГИБИТОРОВ HMG-CoA РЕДУКТАЗЫ | |
| AU747219C (en) | Process for the production of semi synthetic statins via novel intermediates | |
| CA2680693A1 (en) | Preparation of rosuvastatin | |
| KR20100091267A (ko) | 유기 화합물의 제조 방법 | |
| US20110269962A1 (en) | Process for preparing statins | |
| KR20090110883A (ko) | 로수바스타틴의 제조 방법 | |
| AU656858B2 (en) | Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol | |
| US5434289A (en) | Process for producing optically active β-hydroxyketone | |
| KR20050088255A (ko) | 1-아세톡시-3-(치환페닐)프로펜 화합물 | |
| WO2005058861A1 (en) | Process for preparing simvastatin. | |
| US4606865A (en) | Methods for the preparation of α-bromodiethylcarbonate | |
| EP1651627A2 (en) | Process for preparation of oxetan-2-ones | |
| KR100625346B1 (ko) | 심바스타틴의 제조 방법 | |
| KR100619434B1 (ko) | 와인랩아마이드의 새로운 제조방법 | |
| JP2971966B2 (ja) | ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体の製造法 | |
| JPH06145107A (ja) | β−ケトカルボン酸エステルの製造法 | |
| KR20000021998A (ko) | 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물을 제조하는 방법 | |
| JPH0812641A (ja) | ｓｙｎ−２，４−ペンタンジオール誘導体とその製造方法 | |
| JPH07252202A (ja) | 光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法 | |
| JPH07242613A (ja) | プロテアーゼ阻害物質及びその製法 | |
| JPH1160513A (ja) | シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法 | |
| JP2004352715A (ja) | Ｎ−メチル−ｎ−フェニルアミノアクロレインの合成 | |
| JPH08231482A (ja) | 光学活性アロフェニルノルスタチン誘導体の製造方法 | |
| JPH0710853A (ja) | ３−アシル−１，３−チアゾリジン−２−チオン類の製造法 | |
| JP2000034281A (ja) | ２−アラルキルオキシピリジン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM |