JPH0812641A - ｓｙｎ−２，４−ペンタンジオール誘導体とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 （３Ｒ，５Ｓ）−６−シアノ−３，５−イソ
プロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサンエステル
の合成中間体として有用な新規なｓｙｎ−２，４−ペン
タンジオール誘導体を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ）で表わされるｓｙｎ−２，４−
ペンタンジオール誘導体。 【化１】 （式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は互いに同じでも異なっていても
よく水素原子、アシル基、アルキル基又はトリメチルシ
リル基、またはＲ₁ とＲ₂ が結合して環を形成したイソ
プロピリデン基を示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害剤として有用な薬剤の製造に使用することがで
きる新規なｓｙｎ−２，４−ペンタンジオール誘導体と
その製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】下記式（Ａ）で表わされる（３Ｒ，５
Ｓ）−６−シアノ−３，５−イソプロピリデン−３，５
−ジヒドロキシヘキサン酸エステル（以下化合物（Ａ）
という）はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を製造す
る際の重要な構造的要素である［例えばＵＳ特許第５，
００３，０８０号、同第５，０９７，０４５号、特開平
３−５０２７９８号など］。

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中Ｒは低級アルキル基を示す。）

【０００５】従来、化合物（Ａ）の合成法としてイソア
スコルビン酸を出発原料として得られる（Ｒ）−４−シ
アノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル［ＵＳ特許第
４，６１１，０６７号］を利用する方法が提案されてい
る［P.L.Brown 等；Tetrahedron Lett., Vol.33, 2279
(1992)及びその中に引用されている文献など］。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら上記の従
来法ではイソアスコルビン酸から（３Ｒ，５Ｓ）−６−
シアノ−３，５−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロ
キシヘキサン酸エステルに至る反応工程が著しく長いこ
と、出発原料のイソアスコルビン酸を含め、反応剤が高
価であることなどの欠点を有しており、化合物（Ａ）を
効率良く簡便に製造する方法の開発が望まれていた。

【０００７】本発明の目的は、化合物（Ａ）を合成中間
体として有用な新規なｓｙｎ−２，４−ペンタンジオー
ル誘導体を提供することにある。さらに本発明の目的
は、この新規なｓｙｎ−２，４−ペンタンジオール誘導
体を用いて化合物（Ａ）を効率良く製造する方法を提供
することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の上記課題は、下
記式（Ｉ）で表わされるｓｙｎ−２，４−ペンタンジオ
ール誘導体によって達成された。

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は互いに同じでも異
なっていてもよく、水素原子、アシル基、アルキル基、
トリメチルシリル基またはＲ₁ とＲ₂ が結合して環を形
成したイソプロピリデン基を示す。） 式（Ｉ）で表わされる化合物において、Ｒ₁ 、Ｒ₂ のア
シル基としては脂肪酸アシル基（炭素数１〜６のものが
好ましく、例えばホルミル、アセチルなど）、芳香族ア
シル基（例えばベンゾイルなど）があげられる。Ｒ₁ 、
Ｒ₂ のアルキル基としては炭素数１〜４の低級アルキル
（例えばメチル、エチル、プロピルなど）があげられ
る。このようなアシル化物は、対応のジヒドロキシ化合
物をこの技術分野でよく知られている如く酸無水物又は
酸ハライドによって通常の条件下でアシル化することに
よって容易に調製できる。

【００１１】本発明によれば式（Ｉ）で表わされるｓｙ
ｎ−２，４−ペンタンジオール誘導体は例えば下記に示
す反応スキームにより安価な２，４−ペンタンジオンか
ら容易に合成することができる。

【００１２】

【化４】

【００１３】すなわち２，４−ペンタンジオン（２）の
両末端をアシル基交換反応によりクロル化し、得られた
１，５−ジクロロ−２，４−ペンタンジオン（３）を還
元することにより１，５−ジクロロ−２，４−ペンタン
ジオール（４）を得る。これを塩基処理することにより
ジエポキシド（５）に変換することができる。上記反応
スキームにおいて反応原料である化合物（３）は文献に
記載された方法［Bull.Chem.Soc.Jpn.,46, 562 (1973)
］に従い、２，４−ペンタンジオン（２）を無水塩化
アルミニウムの存在下、塩化クロロアセチルと反応させ
ることにより得られる。化合物（４）は水素化ホウ素ナ
トリウムの如き還元剤で、化合物（３）の二つのカルボ
ニル基を同時に還元することにより容易に得られる。こ
の還元反応は水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合には
メタノール、エタノールなどの有機溶媒中、または該有
機溶媒と水との混合溶媒中、１〜３当量の還元剤を用
い、−７８℃〜０℃、１〜２時間の反応により完結す
る。得られるジオールはｓｙｎ／ａｎｔｉ＝７／３の混
合物である。化合物（５）は常法に従い、ジエチルエー
テル等の有機溶媒中、（４）を粉砕された水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等での塩基処理することにより得
られる。化合物（５）をジエチルアルミニウムクロリド
の存在下、トリメチルシリルニトリルで開環させると
３，５−ビス（トリメチルシロキシ）ヘプタン−１，７
−ジニトリルが得られる。このものはｓｙｎ／ａｎｔｉ
＝７／３の混合物であるが、注意深いカラムクロマトグ
ラフィーにより二つのジアステレオマーは分離すること
ができ、化合物（６）であるｓｙｎ−３，５−ビス（ト
リメチルシロキシ）ヘプタン−１，７−ジニトリルを得
ることができる。

【００１４】この反応は１０〜３０℃、反応時間８〜１
２時間で行うことができる。次に化合物（６）を脱シリ
ル化して化合物（７）を得る。この反応は化合物（６）
をエタノール、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、
フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモ
ニウムフルオリドなどのフッ素化合物により、あるいは
単に１０〜２０％の希塩酸と反応させることにより脱ト
リメチルシリル化が進行し、化合物（７）を与える。次
いでヒドロキシル基を保護してアセトニド（８）を形成
するものである。（８）は直接（６）からも合成可能で
ある。前記の脱シリル化は反応温度２０〜６０℃、反応
時間１〜２時間で行われる。ヒドロキシ化合物（７）の
化合物（８）への反応は化合物（７）をアセトンなどの
有機溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｄ−カンファー
スルホン酸等の酸触媒の存在下、２，２−ジメトキシプ
ロパンと反応させることにより、３位及び５位のヒドロ
キシル基を同時に保護したイソプロピリデンアセタール
を形成せしめて行うことができる。化合物（７）に２，
２−ジメトキシプロパンを反応温度１０〜３０℃、反応
時間８〜１２時間で反応させて行うことができる。上記
において化合物（７）のヒドロキシル基を常法によりア
シル基で保護してもよい。

【００１５】あるいは化合物（８）は同様な条件下、
３，５−ビス（トリメチルシロキシ）ヘプタン−１，７
−ジニトリルをｓｙｎ／ａｎｔｉ混合物のまま２，２−
ジメトキシプロパンと反応させ、生じた二つのジアステ
レオマーを分別再結晶することによっても得られる。

【００１６】化合物（６）、（７）、（８）に至る経路
としてはこれらに限定されるものではなく、例えば化合
物（３）の段階でクロル基をシアノ基に変換し、次いで
ジアステレオ選択的還元反応により（７）を得る、ある
いは化合物（４）や（５）をシアン化ナトリウム、シア
ン化カリウム等のシアン化合物と反応させ、得られた反
応混合物から（７）を取り出しても良い。（７）は常法
により容易に（６）、（８）に変換できる。本発明によ
り得られたｓｙｎ−２，４−ペンタンジオール誘導体
（式（Ｉ）の化合物）はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害剤の重要な構造的要素である前記化合物（Ａ）の合成
中間体として有用である。例えば、本発明により得られ
るｓｙｎ−３，５−ジヒドロキシヘプタン−１，７−ジ
ニトリルあるいはｓｙｎ−３，５−イソプロピリデン−
３，５−ジヒドロキシヘプタン−１，７−ジニトリルは
ニトリル加水分解能を有する微生物を作用させることに
より光学活性な化合物（Ａ）へと導くことができる（例
えば浅野、有機合成協会誌、４７，７４９（１９８
９））。また、ニトリル化合物（８）のニトリル基を公
知の方法に準じて、酸存在下で加水分解し、エステル化
する方法によっても実施できる。

【００１７】

【発明の効果】本発明の化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤の構造的要素である前記化合物（Ａ）の合
成中間体として有用である。本発明の化合物を用いれば
前記化合物（Ａ）を効率的に得ることができる。

【００１８】

【実施例】次に本発明を実施例に基づきさらに詳細に説
明する。 実施例１（ｓｙｎ−３，５−ビス（トリメチルシロキ
シ）ヘプタン−１，７−ジニトリル（６）の合成） 工程１．１，５−ジクロロ−２，４−ペンタンジオン
（３）の合成 無水塩化アルミニウム８８．６ｇ（０．６６５ｍｏｌ）
と二塩化エチレン２５０ｍｌの混合物に、２，４−ペン
タンジオン６６．５ｇ（０．６６４ｍｏｌ）を氷冷によ
り１０〜２０℃を保ちながら加える。次いで塩化クロロ
アセチル１５０．０ｇ（１．３３０ｍｏｌ）を同温度で
加える。６５℃で３時間撹拌し、冷却後、濃塩酸１００
ｍｌと氷１ｋｇの混合物に反応液を一気に注ぐ。分液
し、有機層を水で洗浄、次いで溶媒を留去する。残留物
を硫酸銅・五水和物１００ｇ（０．４００ｍｏｌ）の温
水４００ｍｌ溶液に加え、激しく撹拌しながら放冷す
る。生じた１，５−ジクロロ−２，４−ペンタンジオン
の灰青色銅キレートを集め、二塩化エチレンで洗浄す
る。１０％希硫酸５００ｇと二塩化エチレン３００ｍｌ
の混合物に銅キレートを投入し、結晶が完全に溶解する
まで室温で撹拌する。有機層を分液、水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。生じた結晶を
ｎ−ヘキサンより再結し、４６．５ｇ（０．２７５ｍｏ
ｌ、４１．０％）の淡黄色標記化合物を得た。

【００１９】工程２．１，５−ジクロロ−２，４−ペン
タンジオール（４）の合成 水素化ホウ素ナトリウム４．８ｇ（０．１２８ｍｏ
ｌ）、水７０ｍｌ、メタノール１００ｍｌの混合物を−
７８℃に冷却し、これに工程１で得られた１，５−ジク
ロロ−２，４−ペンタンジオン２０．０ｇ（０．１１８
ｍｏｌ）のメタノール１００ｍｌ溶液を滴下する。同温
度で１時間撹拌後、１０％希塩酸１００ｍｌでクエンチ
し、さらに室温に戻して１時間撹拌する。一旦溶媒を留
去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ア
ンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、さらに水洗、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。生じた結晶をｎ−
ヘキサンで洗浄し、１７．１ｇ（０．０９９ｍｏｌ、８
４．０％）の白色標記化合物を得た。この物の一部を取
り、常法に従って、ヘキサメチルジシラザン等でヒドロ
キシル基をトリメチルシロキシ基に変換し、ガスクロマ
トグラフィーで分析したところ、ｓｙｎ／ａｎｔｉ＝７
／３であることがわかった。 白色結晶：ｍ．ｐ．６７．０〜６９．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：3372, 3270, 2960, 1428, 14
00, 1334, 1292, 1075,1047, 748¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：1.67〜1.87(two d,2
H), 2.73(br.s,2H), 3.53 〜3.65(m,4H), 4.03〜4.39
(m,2H)

【００２０】工程３．１，２：４，５−ジアンヒドロ−
３−デオキシペンチトール（５）の合成 工程２で得られた１，５−ジクロロ−２，４−ペンタン
ジオール２２．５ｇ（０．１３０ｍｏｌ）をジエチルエ
ーテル８００ｍｌに溶解し、氷冷する。これに微紛末化
した水酸化カリウム５１．３ｇ（０．７７８ｍｏｌ）を
投入し、そのまま２時間撹拌する。吸引濾過により不溶
解分を除き、濾液を氷冷下減圧濃縮すると標記化合物
（５）が微黄色オイルとして得られる。粗収量１３．２
ｇ（１０１％）。この物は特に精製せず、次の工程に用
いることができる。

【００２１】工程４．ｓｙｎ−３，５−ビス（トリメチ
ルシロキシ）ヘプタン−１，７−ジニトリル（６）の合
成 ジエチルアルミニウムクロリドの１５％ｎ−ヘキサン溶
液１ｍｌとトリメチルシリルニトリル５．５ｇ（５６ｍ
ｍｏｌ）の混合物に工程３で得られた１，２：４，５−
ジアンヒドロ−３−デオキシペンチトール２．５ｇ（２
５ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１２時間撹拌す
る。１０％希塩酸で加水分解後、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し
た。得られた微黄色オイル７．８ｇをガスクロマトグラ
フィーで分析したところ、ｓｙｎ／ａｎｔｉ＝７／３で
あった。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製を行うことにより２．６ｇ（８．４ｍｍｏ
ｌ，３４．６％）の標記化合物（６）を得た。 無色オイル： ＩＲ（ＮａＣｌ，ｃｍ^-1）： 2954, 2898, 2248, 1419,
1376, 1254, 841¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣｌ₄ ＋ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：0.10
(s,18H), 1.54 〜1.74(m,2H), 2.39〜2.64(two d,4H),
3.78〜4.17(m,2H)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.29, 26.8, 44.2,
65.5, 117.1

【００２２】実施例２（ｓｙｎ−３，５−ジヒドロキシ
ヘプタン−１，７−ジニトリル（７）の合成） ｓｙｎ−３，５−ビス（トリメチルシロキシ）ヘプタン
−１、７−ジニトリル１．５ｇ（５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
１０ｍｌに溶解し、これに室温下、テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムフルオリドの１ｍｏｌ／リットルＴＨＦ溶
液１１ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間
撹拌する。加水分解後、酢酸エチルで抽出し、有機層を
水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃
縮した。得られた粘稠オイルをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにかけ、０．６ｇ（４ｍｍｏｌ、８０．０
％）の標記化合物を得た。 無色オイル： ＩＲ（ＮａＣｌ，ｃｍ^-1）：3356, 2934, 2250, 1414,
1331, 1075¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：1.6
1〜1.80(m,2H), 2.53〜2.62(two d,4H), 4.01〜4.32(m,
2H), 5.13(d,2H)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ）：26.5, 42.1, 6
6.0, 118.6

【００２３】実施例３（ｓｙｎ−３，５−イソプロピリ
デン−３，５−ジヒドロキシヘプタン−１，７−ジニト
リル（８）の合成） ｓｙｎ−３，５−ジヒドロキシヘプタン−１，７−ジニ
トリル０．４６ｇ（３ｍｍｏｌ）をアセトン４ｍｌに溶
解し、２，２−ジメトキシプロパン３ｍｌ、Ｄ−カンフ
ァースルホン酸１０ｍｇを加える。室温で１２時間撹拌
した後、減圧下に濃縮する。残留物に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を留去した。得られた粗結晶をイソプロパ
ノールより再結して０．４１ｇ（２ｍｍｏｌ、６６．７
％）の標記化合物を得た。 白色結晶：ｍ．ｐ．９３．０〜９４．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：2990, 2936, 2250, 1383, 12
24, 1162, 1118, 985¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：1.40(s,6H), 1.60〜
2.02(m,2H), 2.52〜2.62(two d,4H), 3.94〜4.28(m,2H)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：24.5, 29.4, 64.5,
99.9, 116.4

【００２４】実施例４ 化合物（８）は以下の方法でも合成できる。すなわち、
実施例３においてｓｙｎ−３，５−ジヒドロキシヘプタ
ン−１，７−ジニトリルの代りに、実施例１、工程４で
得られる粗３，５−ビス（トリメチルシロキシ）ヘプタ
ン−１，７−ジニトリルをｓｙｎ／ａｎｔｉ＝７／３の
混合物のまま１．０ｇ用いた他は同様な反応及び後処理
操作を行い、３，５−イソプロピリデン−３，５−ジヒ
ドロキシヘプタン−１，７−ジニトリルのｓｙｎ／ａｎ
ｔｉ＝７／３の混合物を得た。この物をイソプロパノー
ルより再結することにより０．３５ｇ（１．８ｍｍｏ
ｌ、５２．９％）の白色結晶を得、この物はガスクロマ
トグラフィーによる分析の結果、純度１００％のｓｙｎ
−３，５−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘ
プタン−１，７−ジニトリルであった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表わされるｓｙｎ−２，
   ４−ペンタンジオール誘導体。 【化１】 （式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は互いに同じでも異なっていても
   よく水素原子、アシル基、アルキル基又はトリメチルシ
   リル基、またはＲ₁ とＲ₂ が結合して環を形成したイソ
   プロピリデン基を示す。）
2. 【請求項２】 １，２：４，５−ジアンヒドロ−３−デ
   オキシペンチトールをトリメチルシリルニトリルで開環
   させて、ｓｙｎ−３，５−ビス（トリメチルシロキシ）
   ヘプタン−１，７−ジニトリルを得、必要により１）こ
   れをさらに脱シリル化してｓｙｎ−３，５−ジヒドロキ
   シヘプタン−１，７−ジニトリルを得るか、又は２）こ
   れにさらに２，２−ジメトキシプロパンを反応させてｓ
   ｙｎ−３，５−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキ
   シヘプタン−１，７−ジニトリルを得ることを特徴とす
   るｓｙｎ−２，４−ペンタンジオール誘導体の製造方
   法。