JP2004352715A - N−メチル−n−フェニルアミノアクロレインの合成 - Google Patents
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Abstract
【課題】医薬品の中間体として有用なアクロレイン誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】式(I)
のN−メチル−N−フェニルアミノアクロレインの製造方法であって、N−メチルホルムアニリドおよび式(III)
(式中、RはC3〜C4アルキルである)のアルキルビニルエーテルを反応させることを含み、N−メチルホルムアニリドと前記式(III)のアルキルビニルエーテルの間の反応がジオキサン、アセトニトリルおよび/またはクロロベンゼンから選択される溶媒中、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンの存在下で行われるN−メチル−N−フェニルアミノアクロレインの製造方法。
【効果】従来法の欠点がなく、高収率でアクロレイン誘導体が得られる。
【選択図】なし
【解決手段】式(I)
のN−メチル−N−フェニルアミノアクロレインの製造方法であって、N−メチルホルムアニリドおよび式(III)
(式中、RはC3〜C4アルキルである)のアルキルビニルエーテルを反応させることを含み、N−メチルホルムアニリドと前記式(III)のアルキルビニルエーテルの間の反応がジオキサン、アセトニトリルおよび/またはクロロベンゼンから選択される溶媒中、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンの存在下で行われるN−メチル−N−フェニルアミノアクロレインの製造方法。
【効果】従来法の欠点がなく、高収率でアクロレイン誘導体が得られる。
【選択図】なし
Description
本発明は、式(I)
フェナールは、以下に化学式が報告されている、フルバスタチン(CAS登録番号93957−54−1)などのHMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物の調製の出発原料として用いられる。
さらに詳細に述べると、国際特許第84/82131号および米国特許第4739073号に開示されるように、化合物(I)は、POCl3の存在下、アセトニトリル中の化合物(IV)
(I)を製造する方法は、たとえば、J.O.C.の57巻、3250〜3252頁(1992年)、英国特許945536号および米国特許第5118853号に開示されている。さらに詳細に述べると、J.O.C.の記事は、POCl3の存在下、ジクロロメタン中でN−メチルホルムアニリドをエチルビニルエーテルと反応させる方法を開示している。英国特許945536号は、ホスゲンの存在下、ジクロロエタン中でN−メチルホルムアニリドをエチルビニルエーテルと反応させる方法を開示している。米国特許第5118853号は、塩化オキサリルの存在下、ジクロロメタン中でN−メチルホルムアニリドをエチルビニルエーテルと反応させる方法を開示している。
しかしながら、上記の方法はすべて、よく知られた安全上の理由から、工業的プロセスでは通常避けている低沸点塩素化溶剤を使用することを特徴としている。
本発明の目的は、従来の知られた方法の欠点が無く、かつより高い収率をもたらす可能性があるほかのフェナール製造方法を見つけることである。
本発明の方法によれば、N−メチルホルムアニリド(1当量)および式(III)のアルキルビニルエーテル(1〜2当量、好ましくは1当量)
反応の後処理は、得られた中間生成物を二相系において加水分解し、その結果所望のアクロレイン(I)を得るために、水酸化アルカリまたは炭酸アルカリの水溶液を反応混合物に添加することにより実施することができ、別法として、溶剤を蒸発させ、そうして得られた残留物を、tert−ブチルメチルエーテル、クロロベンゼンおよび/またはトルエンから選択された溶剤とともに水酸化アルカリまたは炭酸アルカリの水溶液で溶解することができる。
アクロレイン(I)は、各層の分離後、有機層を蒸発させた後の残留物が粗製化合物として得られる。
本発明の実施例によれば、このようにして得られたアクロレインは、−20〜10℃の温度で(好ましくは約−15℃で)tert−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノールおよび/またはイソプロパノール(tert−ブチルメチルエーテルが好ましい)から再結晶させることができる。
しかしながら、本発明の方法は、加水分解後に、再結晶がもはや必要でないような高純度を有し、それ以上精製せずにフェナールの調製に使用できる粗製N−メチル−N−フェニルアミノアクロレイン(I)を提供する。
したがって、この方法の好ましい変法では、例示した方法に従って溶剤の蒸発から生じる粗製物(I)がアセトニトリルに溶解され、フェナール(II)の調製に使用される。
より好ましくは、説明した方法の別の変法において、請求の範囲記載の溶剤中での、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲン、N−メチルホルムアニリドおよび式(III)のアルキルビニルエーテルの反応の粗製混合物は、全く精製せずに(II)の「その場」調製に使用される。
以下の実施例は、本発明の代表的な実施例を説明している。しかしながら、これらは説明のためだけのものであることを理解すべきである。
(実施例1)
N−メチル−N−フェニルアミノアクロレイン
N−メチルホルムアニリド(30g)、ブチルビニルエーテル(22.2g)を10〜15℃で攪拌しながら1、4−ジオキサン25mlに溶解した溶液に、ビス−トリクロロメチルカーボネート(28.3g)を1、4−ジオキサン50mlに溶解した溶液を90分で滴下する。反応混合物を攪拌しながら室温で一晩維持し、その後、減圧下で溶剤を蒸発させる。tert−ブチルメチルエーテル(75ml)および水(55ml)を加え、混合物を約5〜10℃に冷却し、水酸化ナトリウム30%水溶液(55g)を添加することによりpHを約7に補正する。各相を分離した後、水層をtert−ブチルメチルエーテル(70ml)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させる。残留物にtert−ブチルメチルエーテル(50ml)を加え、この混合物を90分間−15℃で冷却する。沈殿物をブフナー漏斗でろ過しtert−ブチルメチルエーテルで2回(25ml×2)洗い、真空下、室温で一晩乾燥させる。純粋な化合物25.21gが得られる(70%モル収率)。
N−メチル−N−フェニルアミノアクロレイン
N−メチルホルムアニリド(30g)、ブチルビニルエーテル(22.2g)を10〜15℃で攪拌しながら1、4−ジオキサン25mlに溶解した溶液に、ビス−トリクロロメチルカーボネート(28.3g)を1、4−ジオキサン50mlに溶解した溶液を90分で滴下する。反応混合物を攪拌しながら室温で一晩維持し、その後、減圧下で溶剤を蒸発させる。tert−ブチルメチルエーテル(75ml)および水(55ml)を加え、混合物を約5〜10℃に冷却し、水酸化ナトリウム30%水溶液(55g)を添加することによりpHを約7に補正する。各相を分離した後、水層をtert−ブチルメチルエーテル(70ml)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させる。残留物にtert−ブチルメチルエーテル(50ml)を加え、この混合物を90分間−15℃で冷却する。沈殿物をブフナー漏斗でろ過しtert−ブチルメチルエーテルで2回(25ml×2)洗い、真空下、室温で一晩乾燥させる。純粋な化合物25.21gが得られる(70%モル収率)。
(実施例2)
N−メチル−N−フェニルアミノアクロレイン
N−メチルホルムアニリド(30g)、ブチルビニルエーテル(22.2g)を10℃で攪拌しながらクロロベンゼン25mlに溶解した溶液に、ビス−トリクロロメチルカーボネート(24.3g)をクロロベンゼン50mlに溶解した溶液を2時間で滴下する。反応混合物を攪拌しながら室温で一晩維持する。水(50ml)を加え、この混合物を約5〜10℃に冷却し、水酸化ナトリウム30%水溶液(50ml)を添加することによってpHを約7に補正する。各相を分離した後、水層をクロロベンゼン(50ml)で抽出し、合わせた有機層を水(20ml)で洗い、減圧下で蒸発させる。残留物にtert−ブチルメチルエーテル(50ml)を加え、この混合物を1時間−15℃で冷却する。沈殿物をブフナー漏斗でろ過しtert−ブチルメチルエーテルで2回(25ml×2)洗い、真空下、30〜35℃で一晩乾燥させる。純粋な化合物24.66gが得られる(69%モル収率)。
N−メチル−N−フェニルアミノアクロレイン
N−メチルホルムアニリド(30g)、ブチルビニルエーテル(22.2g)を10℃で攪拌しながらクロロベンゼン25mlに溶解した溶液に、ビス−トリクロロメチルカーボネート(24.3g)をクロロベンゼン50mlに溶解した溶液を2時間で滴下する。反応混合物を攪拌しながら室温で一晩維持する。水(50ml)を加え、この混合物を約5〜10℃に冷却し、水酸化ナトリウム30%水溶液(50ml)を添加することによってpHを約7に補正する。各相を分離した後、水層をクロロベンゼン(50ml)で抽出し、合わせた有機層を水(20ml)で洗い、減圧下で蒸発させる。残留物にtert−ブチルメチルエーテル(50ml)を加え、この混合物を1時間−15℃で冷却する。沈殿物をブフナー漏斗でろ過しtert−ブチルメチルエーテルで2回(25ml×2)洗い、真空下、30〜35℃で一晩乾燥させる。純粋な化合物24.66gが得られる(69%モル収率)。
(実施例3A)
N−メチル−N−フェニルアミノアクロレイン
N−メチルホルムアニリド(30g)、ブチルビニルエーテル(22.2g)を10〜15℃で攪拌しながら1、4−ジオキサン25mlに溶解した溶液に、ビス−トリクロロメチルカーボネート(28.3g)を1、4−ジオキサン50mlに溶解した溶液を90分で滴下する。反応混合物を攪拌しながら室温で一晩維持し、その後、減圧下で溶剤を蒸発させる。トルエン(50ml)および水(200ml)を加え、混合物を約5〜10℃に冷却し、水酸化ナトリウム15%水溶液(30ml)を添加することによりpHを約7に補正する。各相を分離した後、水層をトルエンで2回(50ml×2)で抽出し、合わせた有機層を水(50ml)で洗い、減圧下で蒸発させる。得られた残留物(32.3g、HPLC分析によれば純粋な生成物28.7gを含む、81%モル収率)は、それ以上の精製を行わずに次の合成ステップに使用される。
N−メチル−N−フェニルアミノアクロレイン
N−メチルホルムアニリド(30g)、ブチルビニルエーテル(22.2g)を10〜15℃で攪拌しながら1、4−ジオキサン25mlに溶解した溶液に、ビス−トリクロロメチルカーボネート(28.3g)を1、4−ジオキサン50mlに溶解した溶液を90分で滴下する。反応混合物を攪拌しながら室温で一晩維持し、その後、減圧下で溶剤を蒸発させる。トルエン(50ml)および水(200ml)を加え、混合物を約5〜10℃に冷却し、水酸化ナトリウム15%水溶液(30ml)を添加することによりpHを約7に補正する。各相を分離した後、水層をトルエンで2回(50ml×2)で抽出し、合わせた有機層を水(50ml)で洗い、減圧下で蒸発させる。得られた残留物(32.3g、HPLC分析によれば純粋な生成物28.7gを含む、81%モル収率)は、それ以上の精製を行わずに次の合成ステップに使用される。
(実施例3B)
3−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル]−2−プロペナール
実施列3aから生じる粗製アクロレインを使用する。5℃で冷却したアセトニトリル(35ml)中の3−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール(35.8g)、オキシ塩化リン(31.4g)の懸濁液に、粗製アクロレイン(実施列3aからの32.3g)をアセトニトリル(40ml)に溶解した溶液を30分で滴下する。その後反応混合物を60℃に加温し、攪拌しながら60℃で4時間維持する。水(300ml)を加え、60℃で1時間維持した後生成した固体をブフナー漏斗でろ過し水75mlで洗う。湿った固体(49.7g)をトルエン(250ml)に溶解してセライト(1g)および木炭(0.5g)を加え、この混合物を室温で30分間攪拌する。固体をろ過した後、減圧で溶媒を留去し、残留物を75℃でイソプロパノール(72ml)に溶解する。この溶液を20℃に冷却し、室温で1時間攪拌する。沈殿物をブフナー漏斗でろ過しイソプロパノール(15ml)で2回洗い、真空下、60℃で乾燥させる。生成物30.2g(70%モル収率)が得られる。
3−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル]−2−プロペナール
実施列3aから生じる粗製アクロレインを使用する。5℃で冷却したアセトニトリル(35ml)中の3−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール(35.8g)、オキシ塩化リン(31.4g)の懸濁液に、粗製アクロレイン(実施列3aからの32.3g)をアセトニトリル(40ml)に溶解した溶液を30分で滴下する。その後反応混合物を60℃に加温し、攪拌しながら60℃で4時間維持する。水(300ml)を加え、60℃で1時間維持した後生成した固体をブフナー漏斗でろ過し水75mlで洗う。湿った固体(49.7g)をトルエン(250ml)に溶解してセライト(1g)および木炭(0.5g)を加え、この混合物を室温で30分間攪拌する。固体をろ過した後、減圧で溶媒を留去し、残留物を75℃でイソプロパノール(72ml)に溶解する。この溶液を20℃に冷却し、室温で1時間攪拌する。沈殿物をブフナー漏斗でろ過しイソプロパノール(15ml)で2回洗い、真空下、60℃で乾燥させる。生成物30.2g(70%モル収率)が得られる。
(実施例4A)
N−メチル−N−フェニルアミノアクロレイン
N−メチルホルムアニリド(100g)、ブチルビニルエーテル(74.12g)を5℃で攪拌しながらクロロベンゼン85mlに溶解した溶液に、ビス−トリクロロメチルカーボネート(87.84g)をクロロベンゼン170mlに溶解した溶液を2時間で滴下する。反応混合物を攪拌しながら室温で一晩維持する。この混合物を約5℃で冷却し、水酸化ナトリウム15%水溶液(348ml)を添加することによりpHを約7に補正する。各相を分離した後、水層をクロロベンゼン(90ml)で抽出し、合わせた有機層を水(100ml)で洗い、減圧下で蒸発させる。得られた残留物(116.9g、HPLC分析によれば純粋な生成物104.8gを含む、88%モル収率)は、それ以上の精製を行わずに次の合成ステップに使用される。
N−メチル−N−フェニルアミノアクロレイン
N−メチルホルムアニリド(100g)、ブチルビニルエーテル(74.12g)を5℃で攪拌しながらクロロベンゼン85mlに溶解した溶液に、ビス−トリクロロメチルカーボネート(87.84g)をクロロベンゼン170mlに溶解した溶液を2時間で滴下する。反応混合物を攪拌しながら室温で一晩維持する。この混合物を約5℃で冷却し、水酸化ナトリウム15%水溶液(348ml)を添加することによりpHを約7に補正する。各相を分離した後、水層をクロロベンゼン(90ml)で抽出し、合わせた有機層を水(100ml)で洗い、減圧下で蒸発させる。得られた残留物(116.9g、HPLC分析によれば純粋な生成物104.8gを含む、88%モル収率)は、それ以上の精製を行わずに次の合成ステップに使用される。
(実施例4B)
3−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル]−2−プロペナール
実施列4aから生じる粗製アクロレインを使用する。5℃で冷却したアセトニトリル(128ml)中の3−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール(130.7g)、オキシ塩化リン(114.6g)の懸濁液に、粗製アクロレイン(実施列4aからの116.9g)をアセトニトリル(145ml)に溶解した溶液を60分で滴下する。その後反応混合物を60℃に加温し、攪拌しながら60℃で6時間維持する。水(1100ml)を加え、60℃で1時間維持した後、生成した固体をブフナー漏斗でろ過し、水(250ml×3)で洗う。湿った固体(131g)をトルエン(1050ml)に溶解してセライト(2.7g)および木炭(4g)を加え、この混合物を室温で30分間攪拌する。固体をろ過した後、混合物を水で洗い(500ml×2)、各相を分離し、減圧において有機溶媒を留去し、残留物を75℃でイソプロパノール(260ml)に溶解する。この溶液を10℃で冷却し、1時間攪拌する。沈殿物をブフナー漏斗でろ過し、イソプロパノールで洗い(60ml×3)、真空下、60℃で乾燥させる。生成物84.2g(53%モル収率)が得られる。
3−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル]−2−プロペナール
実施列4aから生じる粗製アクロレインを使用する。5℃で冷却したアセトニトリル(128ml)中の3−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール(130.7g)、オキシ塩化リン(114.6g)の懸濁液に、粗製アクロレイン(実施列4aからの116.9g)をアセトニトリル(145ml)に溶解した溶液を60分で滴下する。その後反応混合物を60℃に加温し、攪拌しながら60℃で6時間維持する。水(1100ml)を加え、60℃で1時間維持した後、生成した固体をブフナー漏斗でろ過し、水(250ml×3)で洗う。湿った固体(131g)をトルエン(1050ml)に溶解してセライト(2.7g)および木炭(4g)を加え、この混合物を室温で30分間攪拌する。固体をろ過した後、混合物を水で洗い(500ml×2)、各相を分離し、減圧において有機溶媒を留去し、残留物を75℃でイソプロパノール(260ml)に溶解する。この溶液を10℃で冷却し、1時間攪拌する。沈殿物をブフナー漏斗でろ過し、イソプロパノールで洗い(60ml×3)、真空下、60℃で乾燥させる。生成物84.2g(53%モル収率)が得られる。
(実施例5)
3−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル]−2−プロペナール
N−メチルホルムアニリド(30g)、ブチルビニルエーテル(22.2g)を5℃で攪拌しながらアセトニトリル15mlに溶解した溶液に、ビス−トリクロロメチルカーボネート(26.1g)をアセトニトリル70mlに溶解した溶液を80分で滴下する。反応混合物を攪拌しながら5℃で一晩維持し、その後、オキシ塩化リン(31.4g)を30分で滴下し、次いで、反応混合物を5℃で15分間攪拌する。3−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール(35.8g)およびアセトニトリル(25ml)を加える。混合物を80℃に加温し、攪拌しながら24時間維持する。実施例3bで説明したように反応混合物を後処理して生成物を得る(69%収率)。
3−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル]−2−プロペナール
N−メチルホルムアニリド(30g)、ブチルビニルエーテル(22.2g)を5℃で攪拌しながらアセトニトリル15mlに溶解した溶液に、ビス−トリクロロメチルカーボネート(26.1g)をアセトニトリル70mlに溶解した溶液を80分で滴下する。反応混合物を攪拌しながら5℃で一晩維持し、その後、オキシ塩化リン(31.4g)を30分で滴下し、次いで、反応混合物を5℃で15分間攪拌する。3−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール(35.8g)およびアセトニトリル(25ml)を加える。混合物を80℃に加温し、攪拌しながら24時間維持する。実施例3bで説明したように反応混合物を後処理して生成物を得る(69%収率)。
(実施例6)
3−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル]−2−プロペナール
溶媒としてクロロベンゼンを使用して実施例5と同様に生成物を合成する(70%収率)。
3−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル]−2−プロペナール
溶媒としてクロロベンゼンを使用して実施例5と同様に生成物を合成する(70%収率)。
Claims (14)
- 前記溶媒がクロロベンゼンであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- Rがエチル、n−プロピル、n−ブチルおよび/またはイソブチルから選択されることを特徴とする請求項1から2に記載の方法。
- 前記反応が0〜50℃の温度で行われることを特徴とする請求項1から3に記載の方法。
- 前記反応が15〜25℃の温度、好ましくは約20℃で行われることを特徴とする請求項1から4に記載の方法。
- ホスゲン1.0〜1.3当量、ジホスゲン0.5〜0.65当量またはトリホスゲン0.34〜0.43当量をN−メチルホルムアニリドおよび前記式(III)のアルキルビニルエーテルの等モル溶液に加えることを特徴とする請求項1から5に記載の方法。
- 水酸化アルカリまたは炭酸アルカリの水溶液を添加し、各相を分離し、蒸発させて有機層の残留物にすることにより、反応混合物を後処理することを特徴とする請求項1から6に記載の方法。
- 溶剤を蒸発させ、そうして得られた残留物を、tert−ブチルメチルエーテル、クロロベンゼンおよび/またはトルエンから選択された溶剤とともに、水酸化アルカリまたは炭酸アルカリの水溶液で溶解することにより反応混合物を後処理することを特徴とする請求項1から6に記載の方法。
- 各層の分離後、前記N−メチル−N−フェニルアミノアクロレイン(I)がエーテルにより水相から抽出されることを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 前記エーテルがtert−ブチルメチルエーテルであることを特徴とする請求項9に記載の方法。
- 前記N−メチル−N−フェニルアミノアクロレイン(I)を、−20〜0℃の温度、好ましくは約−15℃でtert−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノールおよび/またはイソプロパノール(tert−ブチルメチルエーテルが好ましい)から再結晶することを特徴とする請求項7から10に記載の方法。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の式(I)のN−メチル−N−フェニルアミノアクロレインの製造方法を含む3−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル]−2−プロペナールの製造方法。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)のN−メチル−N−フェニルアミノアクロレインの製造方法を含むフルバスタチンの製造方法。
- 式(I)の粗製N−メチル−N−フェニルアミノアクロレインは、さらに反応させて3−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル]−2−プロペナールを得る以前に、精製および/または再結晶を行わないことを特徴とする請求項12または13に記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
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