JP3018296B2

JP3018296B2 - グリシジルエーテルの製造法

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Publication number: JP3018296B2
Application number: JP1335206A
Authority: JP
Inventors: 清川村; 富夫大田
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1988-12-26
Filing date: 1989-12-26
Publication date: 2000-03-13
Anticipated expiration: 2015-03-13
Also published as: DE68913965D1; JPH02256672A; DE68913965T2; WO1990007506A1; EP0406438A4; ES2050425T3; US5359097A; EP0406438A1; ATE102931T1; EP0406438B1

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬品、特にβ−アドレナリン遮断作用を
有する化合物を製造するために有用なグリシジルエーテ
ルの新規な製造法に関する。

〔従来の技術〕

高血圧、狭心症、不整脈などの循環器系薬剤として治
療用途に広く使用されているβ−アドレナリン遮断剤の
多くは、下記の式（Ｉ）を有するオキシプロパノールア
ミンである。

（式中のArはアリール基等の母核を、Ｒは低級アルキル
等を示す）これらの製造法は種々報告されているが、下記の方法
が多く用いられている。

すなわち、アリールアルコールにエポキシ化合物を作
用させてグリシジルエーテルを製造し、次いでアミンを
作用させて目的のアリールオキシプロパノールアミンを
製造している。

この反応のうち、第２工程であるグリシジルエーテル
とアミンの反応は一般に副反応も起こらず収率が良いた
め、特に問題はないが、第１工程のアリールアルコール
とエポキシ化合物との反応については、副反応、特に光
学異性体の製造においては光学純度の低下などに問題が
ある。その実施法として下記の方法が報告されている。

特公昭60−54317号公報、特開昭57−167981号公報、
J.Med.Chem.15（３）260〜266（1972）など。

J.Am.Chem.Soc.101 3666（1979）、Chem.Pharm.Bul
l.35（９）3691〜3698（1987）など。

特開昭60−208973号公報、Chem.Pharm.Bull.35（９）
3691〜3698（1987）。

Ｙ＝CF₃SO₂− J.Am.Chem.Soc.101 3666（1979）。

J.Med.Chem.15（３）260〜266（1972）、 J.Med.Chem.23（10）1122〜1126（1980）。

これらの方法のうち、（１）及び（２）の方法は水酸
化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を用いて加熱する
ため、原料のアリールアルコールが塩基に対して不安定
な場合には好ましくない。例えば、母核にニトロキシ
基、アシルアミノ基、アルキルアミノカルボニルアルコ
キシ基、アルコキシカルボニル基等が存在している場合
には、塩基によってこれらの基が脱離もしくは加水分解
しやすいという欠点がある。また、この方法を光学活性
体の製造に用いると、得られるグリシジルエーテルの光
学純度が低下するという欠点がある。（３）の方法にお
いては、光学純度の低下はきわめて小さいが、光学活性
なグリシジルスルホネート類を製造する必要があり、工
業的に不利な方法である。（４）の方法は収率が低く、
除去しにくい数種の副成物が生じるという欠点を有す
る。

〔問題点を解決するための手段〕本発明は、前記の欠点を有しない、グリシジルエーテ
ルの製造法に関するもので、工業的に有利な方法を提供
するものである。

本発明は、3,4−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニ
トロキシ−2H−１−ベンゾピラン〔以下化合物（II）と
いう〕に、四級アンモニウム塩（II）の存在下、水を添
加せずにエピハロヒドリン（IV）を作用させることを特
徴とする、3,4−ジヒドロ−８−（2,3−エポキシ）プロ
ポキシ−３−ニトロキシ−2H−１−ベンゾピラン〔以下
化合物（IV）という〕の製造法である。

この反応を式で示すと、下記のとおりである。

式中のＸはハロゲン原子を示す。ハロゲン原子として
は塩素原子、臭素原子、沃素原子が好ましい。

第１工程では目的物（Ｖ）のほかに化合物（VI）が得
られるが、この化合物（VI）を塩基で処理することによ
り目的物（Ｖ）が生成する。

本発明のグリシジルエーテルの製造法は、塩基触媒を
用いず、また反応温度も室温程度で進行するので、好ま
しくない副反応や、化学純度の低下もきわめて起こりに
くい有利な方法である。また第２工程の塩基処理も、冷
却下もしくは室温で行えるので、塩基による障害はきわ
めて小さい。

光学活性体の製造に際しては、化合物（II）及び（I
V）として適当な光学活性体を用いることにより、光学
純度の高い目的化合物（Ｖ）を得ることができる。

本反応においては、アリール基等の母核の置換基の配
置は保持され、側鎖２位の配置は反転する。したがっ
て、式（II）の化合物と、（Ｒ）である化合物（IV）を
反応させると（２′Ｓ）である化合物（Ｖ）が得られ
る。同様に式（II）の化合物と（Ｓ）である化合物（I
V）を反応させると、（２′Ｒ）である化合物（Ｖ）が
得られる。

本反応に用いられるエピハロヒドリン（IV）の光学活
性体は、微生物を用いて容易に製造することができる
（例えば特開昭61−132196号、同62−40298号公報参
照）ので、この化合物を用いることは工業的に有利であ
る。また、最終目的である化合物（Ｉ）〔3,4−ジヒド
ロ−８−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ）
プロポキシ−３−ニトロキシ−2H−１−ベンゾピラン〕
を製造するに際しては、本発明の製造方法の第１工程及
び第２工程に加え、アミンを反応させる工程を１ポット
反応で行うことができる。

本発明に用いられる四級アンモニウム塩（III）とし
ては、次式（式中のR₁ないしR₄は同一もしくは異なった低級アルキ
ル基、アリール基又はアルアルキル基、Ｘ′はハロゲン
原子を示す）で表わされる化合物が好ましい。化合物
（VII）のＸ′のためのハロゲン原子としては、例えば
塩素原子、臭素原子、沃素原子等が好ましい。第２工程
で用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナト
リウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート
などのアルコラート類、1,8−ジアゾビシクロ〔5.4.0〕
ウンデサ−７−エンなどがあげられる。

本反応の第１工程は、化合物（II）と１〜10モル量の
化合物（IV）を1/2〜1/50モル量の四級アンモニウム塩
（III）の存在下に０〜30℃で10〜150時間反応させるこ
とによって進行する。反応はクロロホルム、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン等の溶
媒中で行うことができるが、化合物（IV）を過剰に用い
て溶媒を兼ねることもできる。

反応終了後、生成物を分離、精製して第２工程を行う
こともできるが、生成物を分離せずに直ちに第２工程を
行うことが工業的に有利である。すなわち第１工程終了
後の反応液に、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ
−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ドなどの溶媒と塩基１〜２モルを加え−10〜＋30℃で数
分間ないし数時間反応させることによって第２工程の反
応は終了する。

反応終了後の分離、精製は通常の方法を適当に組み合
せて行うことができる。

本発明方法は、安価な原料を用い、副反応及び光学純
度の低下が極めて起こりにくい工業的に有利な方法であ
る。

実施例１ 3,4−ジヒドロ−８−（2,3−エポキシ）プロポキシ−３
−ニトロキシ−2H−１−ベンゾピランの製造： 3,4−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−2
H−１−ベンゾピラン4.0g及びテトラメチルアンモニウ
ムクロライド207mgをエピクロロヒドリン5.2gに加え、
室温で48時間攪拌した。反応後、水酸化ナトリウム1.2g
のメタノール60ml溶液を室温で攪拌下に加え、さらに２
時間攪拌した。反応液に濃硫酸0.3gのメタノール4ml溶
液を加え、５分間攪拌したのち、溶媒を留去した。残渣
にクロロホルム及び水を加えて抽出し、クロロホルム層
を分取して、水洗後乾燥した。クロロホルムを留去し、
残渣にヘキサン30mlを加えて析出物を濾取すると、無色
結晶性粉末として目的物4.9g（収率96.8％）が得られ
た。

このものの物理化学的性質は、特開昭57−167981号公
報に記載の同一化合物のものと一致した。

実施例２（２′Ｓ），（3R）−3,4−ジヒドロ−８−（2,3−エポ
キシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−2H−１−ベンゾピ
ランの製造：（3R）−3,4−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニト
ロキシ−2H−１−ベンゾピラン700mg及びテトラメチル
アンモニウムクロライド70mgを（Ｒ）−エピクロロヒド
リン（光学純度98％ee以上）920mgに加え、室温で48時
間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム240mgのメタノ
ール12ml溶液を室温で攪拌下に加え、さらに２時間攪拌
した。反応液に酢酸120mgを加えて５分間攪拌したの
ち、溶媒を留去した。残渣にクロロホルム及び水を加え
て抽出し、クロロホルム層を分取して乾燥した。クロロ
ホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：クロロホルム）で精製したのち、アセト
ン−ヘキサンより再結晶して無色針状晶の目的物794mg
（収率89.6％）を得た。

融点:127〜128℃ 比旋光度：▲〔α〕²⁵ _D▼＋24.7゜（ｃ＝３、CHCl₃） IR値及び¹H−NMR値は、Chem.Pharm.Bull.35（９）369
1〜3698（1987）に記載の同一化合物のものと一致し
た。

実施例３（２′Ｓ），（3S）−3,4−ジヒドロ−８−（2,3−エポ
キシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−2H−１−ベンゾピ
ランの製造：（3S）−3,4−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニト
ロキシ−2H−１−ベンゾピラン、（Ｒ）−エピクロロヒ
ドリン及びテトラメチルアンモニウムクロライドを用い
て、実施例２と同様に反応、処理して目的物を得た。

収率:89％融点:136〜138.5℃ 比旋光度：▲〔α〕²⁵ _D▼−30.5゜（ｃ＝３、CHCl₃）実施例４（２′Ｒ），（3R）−3,4−ジヒドロ−８−（2,3−エポ
キシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−2H−１−ベンゾピ
ランの製造：（3R）−3,4−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニト
ロキシ−2H−１−ベンゾピラン、（Ｓ）−エピクロロヒ
ドリン（光学純度98％ee以上）及びテトラメチルアンモ
ニウムクロライドを用いて、実施例２と同様に反応、処
理して目的物を得た。

収率:91.0％融点:136〜138℃ 比旋光度：▲〔α〕²⁵ _D▼＋31.3゜（ｃ＝３、CHCl₃）実施例５（２′Ｒ），（3S）−3,4−ジヒドロ−８−（2,3−エポ
キシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−2H−１−ベンゾピ
ランの製造：（3S）−3,4−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニト
ロキシ−2H−１−ベンゾピラン、（Ｓ）−エピクロロヒ
ドリン及びテトラメチルアンモニウムクロライドを用い
て、実施例２と同様に反応、処理して目的物を得た。

収率:91.5％融点:126〜127℃ 比旋光度：▲〔α〕²⁵ _D▼−24.2゜（ｃ＝３、CHCl₃）実施例６（２′Ｓ），（3R）−ニプラジロール〔（２′Ｓ），
（3R）−3,4−ジヒドロ−８−（３−イソプロピルアミ
ノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−2H
−１−ベンゾピラン〕の製造：（3R）−3,4−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニト
ロキシ−2H−１−ベンゾピラン400mg、（Ｒ）−エピク
ロロヒドリン528mg及びテトラブチルアンモニウムブロ
マイド72mgを用い、実施例２と同様に反応、処理して
（２′Ｓ），（3R）−3,4−ジヒドロ−８−（2,3−エポ
キシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−2H−１−ベンゾピ
ランを得た。このものを精製することなく、メタノール
10mlに溶解し、イソプロピルアミン5.2mlを加えて75℃
で１時間攪拌した。反応液を常法により処理して得られ
た粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶
媒：クロロホルム−アンモニアのメタノール溶媒（10％
W/W）（15:1）〕で精製して目的物550mg（収率88.9％）
を得た。

IR値及び¹H−NMR値は、Chem.Pharm.Bull.35（９）369
1〜3698（1987）に記載の同一化合物のものと一致し
た。

このものを光学活性担体を用いて、別途合成したラセ
ミ体を標品とする高速液体クロマトグラフィーによって
測定したところ、（２′Ｓ），（3R）体：（２′Ｒ），
（3R）体＝93.1:6.9であった。

実施例７（２′Ｓ），（3R）−ニプラジロールの製造：（3R）−3,4−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニト
ロキシ−2H−１−ベンゾピラン、（Ｒ）−エピクロロヒ
ドリン及びテトラエチルアンモニウムアイオダイドを用
い、実施例６と同様に反応、処理して目的物を得た。

収率:91.7％このものを光学活性担体を用いた高速液体クロマトグ
ラフィーによって測定したところ、（２′Ｓ），（3R）
体：（２′Ｒ），（3R）体＝93.9:6.1であった。

実施例８（２′Ｓ），（3R）−ニプラジロールの製造：（3R）−3,4−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニト
ロキシ−2H−１−ベンゾピラン、（Ｒ）−エピクロロヒ
ドリン及びテトラエチルアンモニウムアイオダイドを用
い、実施例６と同様に反応、処理して目的物を得た。

収率:88.0％このものを光学活性担体を用いた高速液体クロマトグ
ラフィーによって測定したところ、（２′Ｓ），（3R）
体：（２′Ｒ），（3R）体＝94.9:5.1であった。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】3,4−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニ
トロキシ−2H−１−ベンゾピランに、四級アンモニウム
塩の存在下、水を添加せずにエピハロヒドリンを作用さ
せることを特徴とする、3,4−ジヒドロ−８−（2,3−エ
ポキシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−2H−１−ベンゾ
ピランの製造法。
【請求項２】3,4−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニ
トロキシ−2H−１−ベンゾピランに、四級アンモニウム
塩の存在下、水を添加せずにエピハロヒドリンを作用さ
せ、次いで塩基で処理することを特徴とする、3,4−ジ
ヒドロ−８−（2,3−エポキシ）プロポキシ−３−ニト
ロキシ−2H−１−ベンゾピランの製造法。
【請求項３】（3R）−3,4−ジヒドロ−８−ヒドロキシ
−３−ニトロキシ−2H−１−ベンゾピランに（Ｒ）−エ
ピハロヒドリンを作用させて、（２′Ｓ），（3R）−3,
4−ジヒドロ−８−（2,3−エポキシ）プロポキシ−３−
ニトロキシ−2H−１−ベンゾピランを製造することを特
徴とする第１又は第２請求項記載の方法。
【請求項４】（3S）−3,4−ジヒドロ−８−ヒドロキシ
−３−ニトロキシ−2H−１−ベンゾピランに（Ｒ）−エ
ピハロヒドリンを作用させて、（２′Ｓ），（3S）−3,
4−ジヒドロ−８−（2,3−エポキシ）プロポキシ−３−
ニトロキシ−2H−１−ベンゾピランを製造することを特
徴とする第１又は第２請求項記載の方法。
【請求項５】（3R）−3,4−ジヒドロ−８−ヒドロキシ
−３−ニトロキシ−2H−１−ベンゾピランに（Ｓ）−エ
ピハロヒドリンを作用させて、（２′Ｒ），（3R）−3,
4−ジヒドロ−８−（2,3−エポキシ）プロポキシ−３−
ニトロキシ−2H−１−ベンゾピランを製造することを特
徴とする第１又は第２請求項記載の方法。
【請求項６】（3S）−3,4−ジヒドロ−８−ヒドロキシ
−３−ニトロキシ−2H−１−ベンゾピランに（Ｓ）−エ
ピハロヒドリンを作用させて、（２′Ｒ），（3S）−3,
4−ジヒドロ−８−（2,3−エポキシ）プロポキシ−３−
ニトロキシ−2H−１−ベンゾピランを製造することを特
徴とする第１又は第２請求項記載の方法。
【請求項７】四級アンモニウム塩が、テトラ低級アルキ
ルアンモニウムハライドである第１又は第２請求項記載
の方法。