JP3168563B2 - ホスネートｎｍｄａ拮抗剤の調製用ｎ−トリチルアスパラギン酸誘導体類 - Google Patents
ホスネートｎｍｄａ拮抗剤の調製用ｎ−トリチルアスパラギン酸誘導体類Info
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
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- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種のベータケトホスホネートNMDA拮抗
剤の調製に有用な、新規な（Ｒ）−ジメチルＮ−トリチ
ルアスパルテート及び新規な（Ｒ）−アルキルＮ−トリ
チル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体
類に関する。
剤の調製に有用な、新規な（Ｒ）−ジメチルＮ−トリチ
ルアスパルテート及び新規な（Ｒ）−アルキルＮ−トリ
チル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体
類に関する。
ベータ−ケトホスホネートNMDA拮抗剤類は、癲癇、神
経の外傷であって例えば卒中、心停止、低血糖症、及び
脳又は脊髄の物理的な損傷などによって起こるもの、神
経変性病（neurogenerative diseases）、不安の処置、
及び苦痛の軽減に重要である［欧州出願番号第9110795
5.6号、ジェフリー・Ｐ・ホィッテン（Jeffrey P.Whitt
en）、名称「複素環式NMDA拮抗剤」1991年５月16日出
願］。NMDA受容器複合体において作用する興奮性アミノ
酸拮抗剤のこの類は、Ｒが水素、メチル又はエチルであ
る場合の式Ｉによって記載できる。
経の外傷であって例えば卒中、心停止、低血糖症、及び
脳又は脊髄の物理的な損傷などによって起こるもの、神
経変性病（neurogenerative diseases）、不安の処置、
及び苦痛の軽減に重要である［欧州出願番号第9110795
5.6号、ジェフリー・Ｐ・ホィッテン（Jeffrey P.Whitt
en）、名称「複素環式NMDA拮抗剤」1991年５月16日出
願］。NMDA受容器複合体において作用する興奮性アミノ
酸拮抗剤のこの類は、Ｒが水素、メチル又はエチルであ
る場合の式Ｉによって記載できる。
式Ｉの（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン
誘導体類は、（Ｒ）−アスパラギン酸をCBZオキサゾロ
ンとして保護し、生ずる酸を酸塩化物に転化し、次にク
プレート（銅酸塩）でカップリングして、ベータ−ケト
ホスホネートを生ずることにより合成されてきた。２段
階の脱保護は、クロマトグラフィ後、式Ｉの所望の
（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導体を
生じた。
誘導体類は、（Ｒ）−アスパラギン酸をCBZオキサゾロ
ンとして保護し、生ずる酸を酸塩化物に転化し、次にク
プレート（銅酸塩）でカップリングして、ベータ−ケト
ホスホネートを生ずることにより合成されてきた。２段
階の脱保護は、クロマトグラフィ後、式Ｉの所望の
（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導体を
生じた。
本発明の新規な（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチルアス
パルテート及び新規な（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル−
４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体類は、
ベータ−ケトホスホネートNMDA拮抗剤類の調製に有用で
ある。これらの化合物類は、入手の容易な（Ｒ）−アス
パラギン酸から、高いキラリティー（立体配置）を維持
したまま式Ｉの（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノル
バリン誘導体類を生ずる。更に、本発明の新規な（Ｒ）
−ジアルキルＮ−トリチルアスパルテート及び新規な
（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル−４−オキソ−５−ホス
ホノノルバリネート誘導体類を使用すると、高い収量で
より短時間の合成が可能となり、銅の使用を回避でき
る。しかも、本発明の（Ｒ）−ジメチルＮ−トリチルア
スパラルテート及び（Ｒ）−メチルＮ−トリチル−４−
オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体類を使用す
ると、各段階で安定な結晶物質を与え、このためクロマ
トグラフィの必要が回避される。
パルテート及び新規な（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル−
４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体類は、
ベータ−ケトホスホネートNMDA拮抗剤類の調製に有用で
ある。これらの化合物類は、入手の容易な（Ｒ）−アス
パラギン酸から、高いキラリティー（立体配置）を維持
したまま式Ｉの（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノル
バリン誘導体類を生ずる。更に、本発明の新規な（Ｒ）
−ジアルキルＮ−トリチルアスパルテート及び新規な
（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル−４−オキソ−５−ホス
ホノノルバリネート誘導体類を使用すると、高い収量で
より短時間の合成が可能となり、銅の使用を回避でき
る。しかも、本発明の（Ｒ）−ジメチルＮ−トリチルア
スパラルテート及び（Ｒ）−メチルＮ−トリチル−４−
オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体類を使用す
ると、各段階で安定な結晶物質を与え、このためクロマ
トグラフィの必要が回避される。
発明のまとめ 本発明は、式IIの新規な（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリ
チルアスパルテート及び式IIIの新規な（Ｒ）−アルキ
ルＮ−トリチル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン
誘導体類を提供する。
チルアスパルテート及び式IIIの新規な（Ｒ）−アルキ
ルＮ−トリチル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン
誘導体類を提供する。
式中ＲとＲ′は同時にメチル又はエチルである。
本発明は更に、式IIの（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチ
ルアスパルテートの使用法を提供しており、この方法
は、（ａ）式IIの（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチルアス
パルテートを適当な金属ジメチルメチルホスホネートと
反応させて、式IIIの（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル−
４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体を得、
（ｂ）式IIIのこの（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル−４
−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体を適当な
酸水溶液又はヨウ化トリメチルシリルと反応させる、と
いう段階からなる。ＲとＲ′が同時にメチルであるのが
好ましい。本明細書で使用されるPhは、未置換フェニル
環を表わす。
ルアスパルテートの使用法を提供しており、この方法
は、（ａ）式IIの（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチルアス
パルテートを適当な金属ジメチルメチルホスホネートと
反応させて、式IIIの（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル−
４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体を得、
（ｂ）式IIIのこの（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル−４
−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体を適当な
酸水溶液又はヨウ化トリメチルシリルと反応させる、と
いう段階からなる。ＲとＲ′が同時にメチルであるのが
好ましい。本明細書で使用されるPhは、未置換フェニル
環を表わす。
本発明は更に、式Ｉの（Ｒ）−４−オキソ−５−ホス
ホノノルバリン誘導体類の製法を提供しており、この方
法は、（ａ）式IIの（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチルア
スパルテートを適当な金属ジメチルメチルホスホネート
と反応させて、式IIIの（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル
−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体を
得、（ｂ）式IIIのこの（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル
−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体を適
当な酸又は適当なトリメチルシリルハライドと反応させ
る、という段階からなる。ＲとＲ′が同時にメチルであ
るのが好ましい。
ホノノルバリン誘導体類の製法を提供しており、この方
法は、（ａ）式IIの（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチルア
スパルテートを適当な金属ジメチルメチルホスホネート
と反応させて、式IIIの（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル
−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体を
得、（ｂ）式IIIのこの（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル
−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体を適
当な酸又は適当なトリメチルシリルハライドと反応させ
る、という段階からなる。ＲとＲ′が同時にメチルであ
るのが好ましい。
式IIの新規な（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチルアスパ
ルテート及び式IIIの新規な（Ｒ）−アルキルＮ−トリ
チル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体
は、当業者に周知の認められた手順及び技術を用いて調
製できる。これらの化合物類を調製する一般的な合成手
順は反応経路Ａに記載されている。
ルテート及び式IIIの新規な（Ｒ）−アルキルＮ−トリ
チル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体
は、当業者に周知の認められた手順及び技術を用いて調
製できる。これらの化合物類を調製する一般的な合成手
順は反応経路Ａに記載されている。
反応経路Ａは、式IIの（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチ
ルアスパルテート及び式IIIの新規な（Ｒ）−アルキル
Ｎ−トリチル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネー
ト誘導体類の合成手順を提供している。
ルアスパルテート及び式IIIの新規な（Ｒ）−アルキル
Ｎ−トリチル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネー
ト誘導体類の合成手順を提供している。
段階（ａ）で、当業者に周知の認められた手法及び手
順によって、（Ｒ）−アスパラギン酸（１）をエステル
化すると、（Ｒ）−ジアルキルアスパルテート（２）を
生ずる。例えば、メタノール又はエタノールのような適
当なアルコール中で、（Ｒ）−アスパラギン酸（１）の
懸濁液に塩化チオニルのような適当な活性化剤を加える
ことにより、（Ｒ）−アスパラギン酸（１）は（Ｒ）−
ジアルキルアスパルテート（２）に転化される。典型的
には、０℃〜室温の温度範囲で、10時間ないし３日間に
わたり反応体類を一緒にかきまぜる。生ずる（Ｒ）−ジ
アルキルアスパルテート（２）は、溶媒蒸発によって反
応帯域から回収される。
順によって、（Ｒ）−アスパラギン酸（１）をエステル
化すると、（Ｒ）−ジアルキルアスパルテート（２）を
生ずる。例えば、メタノール又はエタノールのような適
当なアルコール中で、（Ｒ）−アスパラギン酸（１）の
懸濁液に塩化チオニルのような適当な活性化剤を加える
ことにより、（Ｒ）−アスパラギン酸（１）は（Ｒ）−
ジアルキルアスパルテート（２）に転化される。典型的
には、０℃〜室温の温度範囲で、10時間ないし３日間に
わたり反応体類を一緒にかきまぜる。生ずる（Ｒ）−ジ
アルキルアスパルテート（２）は、溶媒蒸発によって反
応帯域から回収される。
段階（ｂ）で、（Ｒ）−ジアルキルアスパルテート塩
酸塩（２）をトリフェニルメチルクロライド及び適当な
塩基、例えばトリエチルアミンで処理することにより、
（Ｒ）−ジアルキルアスパルテート塩酸塩（２）は式II
の（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチルアスパルテートに転
化される。典型的には、アセトニトリルのような適当な
有機溶媒中で、反応体類を接触させる。室温で２−24時
間にわたり、反応体類を一緒にかきまぜる。生ずる式II
の（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチルアスパルテートは、
当業者に知られた抽出法によって、反応帯域から回収さ
れる。
酸塩（２）をトリフェニルメチルクロライド及び適当な
塩基、例えばトリエチルアミンで処理することにより、
（Ｒ）−ジアルキルアスパルテート塩酸塩（２）は式II
の（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチルアスパルテートに転
化される。典型的には、アセトニトリルのような適当な
有機溶媒中で、反応体類を接触させる。室温で２−24時
間にわたり、反応体類を一緒にかきまぜる。生ずる式II
の（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチルアスパルテートは、
当業者に知られた抽出法によって、反応帯域から回収さ
れる。
段階（ｃ）で、式IIの（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチ
ルアスパルテートを構造（３）の適当な金属メチルジメ
チルホスホネートで処理することにより、式IIの（Ｒ）
−ジアルキルＮ−トリチルアスパルテートは式IIIの
（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル−４−オキソ−５−ホス
ホノノルバリネート誘導体類に転化される。構造（３）
の適当な金属化合物類はリチウムメチルジメチルホスホ
ネート、カリウムメチルジメチルホスホネート、ナトリ
ウムメチルジメチルホスホネート、マグネシウムメチル
ジメチルホスホネート等を包含する。典型的には、テト
ラヒドロフランのような適当な無水有機溶媒中で、反応
体類を接触させる。典型的には、−78℃ないし−40℃の
温度範囲で、15分ないし５時間にわたり、反応体類を一
緒にかきまぜる。式IIIの（Ｒ）−アルキルＮ−トリチ
ル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体類
は、当業者に知られているとおり、酸中和に続いて抽出
法によって、反応帯域から回収される。これを再結晶に
よって精製できる。
ルアスパルテートを構造（３）の適当な金属メチルジメ
チルホスホネートで処理することにより、式IIの（Ｒ）
−ジアルキルＮ−トリチルアスパルテートは式IIIの
（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル−４−オキソ−５−ホス
ホノノルバリネート誘導体類に転化される。構造（３）
の適当な金属化合物類はリチウムメチルジメチルホスホ
ネート、カリウムメチルジメチルホスホネート、ナトリ
ウムメチルジメチルホスホネート、マグネシウムメチル
ジメチルホスホネート等を包含する。典型的には、テト
ラヒドロフランのような適当な無水有機溶媒中で、反応
体類を接触させる。典型的には、−78℃ないし−40℃の
温度範囲で、15分ないし５時間にわたり、反応体類を一
緒にかきまぜる。式IIIの（Ｒ）−アルキルＮ−トリチ
ル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体類
は、当業者に知られているとおり、酸中和に続いて抽出
法によって、反応帯域から回収される。これを再結晶に
よって精製できる。
反応経路Ａで使用される出発材料は、当業者に容易に
入手できる。
入手できる。
以下の実施例は、反応経路Ａで記載された典型的な合
成を示している。これらの実施例は例示的なものにすぎ
ず、いかなる形でも本発明の範囲を制限する意図はない
ことが理解されよう。本明細書で使用される以下の用語
は、示された意味をもっている。「ｇ」はグラムを指
す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」はミリリットル
を指す。「bp」は沸点を指す。「mp」は融点を指す。
「℃」は摂氏の度数を指す。「mmHg」は水銀のミリメー
トルを指す。「μＬ」はマイクロリットルを指す。「μ
ｇ」はマイクログラムを指す。また、「μＭ」はマイク
ロモルを指す。
成を示している。これらの実施例は例示的なものにすぎ
ず、いかなる形でも本発明の範囲を制限する意図はない
ことが理解されよう。本明細書で使用される以下の用語
は、示された意味をもっている。「ｇ」はグラムを指
す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」はミリリットル
を指す。「bp」は沸点を指す。「mp」は融点を指す。
「℃」は摂氏の度数を指す。「mmHg」は水銀のミリメー
トルを指す。「μＬ」はマイクロリットルを指す。「μ
ｇ」はマイクログラムを指す。また、「μＭ」はマイク
ロモルを指す。
実施例１ （Ｒ）−ジメチルＮ−トリチルアスパルテー
ト 段階（ａ） （Ｒ）−ジメチルアスパルテート塩酸塩 （Ｒ）−アスパラギン酸（39.9g,0.30モル）をメタノ
ール（250mL）に懸濁し、０℃に冷却し、窒素雰囲気下
に置く。塩化チオニル（50.1g,0.42モル）を0.5時間か
けて滴加する。室温に暖め、48時間かきまぜる。溶媒を
蒸発させ、残留物をエーテルですり砕き、濾過によって
集めると、表題化合物を白色固体（60.1g,100％）とし
て生ずる。
ト 段階（ａ） （Ｒ）−ジメチルアスパルテート塩酸塩 （Ｒ）−アスパラギン酸（39.9g,0.30モル）をメタノ
ール（250mL）に懸濁し、０℃に冷却し、窒素雰囲気下
に置く。塩化チオニル（50.1g,0.42モル）を0.5時間か
けて滴加する。室温に暖め、48時間かきまぜる。溶媒を
蒸発させ、残留物をエーテルですり砕き、濾過によって
集めると、表題化合物を白色固体（60.1g,100％）とし
て生ずる。
1H NMR（DMSO−d6）δ4.3（t,1H）,3.75（s,3H）,3.
67（m,2H） 段階b:（Ｒ）−ジメチルＮ−トリチルアスパルテート （Ｒ）−ジメチルアスパルテート塩酸塩（57g,0.288
モル）、トリフェニルメチルクロライド（75.0g,0.27モ
ル）及びアセトニトリルを混合する。よくかきまぜ、ト
リエチルアミン（85mL,0.27モル）を２時間かけて滴加
する。生ずる混合物を更に４時間かきまぜ、次に酢酸エ
チル（500mL）を加える。飽和塩化ナトリウム（500mL）
で洗い、クロロホルム（100mL）を加える。有機相を分
離し、乾燥（Na2SO4）し、残留物まで蒸発させる。メタ
ノール（250mL）を加え、結晶化を起こすためにかきま
ぜる。濾過すると、表題化合物を白色固体（83g,74％）
として生ずる。
67（m,2H） 段階b:（Ｒ）−ジメチルＮ−トリチルアスパルテート （Ｒ）−ジメチルアスパルテート塩酸塩（57g,0.288
モル）、トリフェニルメチルクロライド（75.0g,0.27モ
ル）及びアセトニトリルを混合する。よくかきまぜ、ト
リエチルアミン（85mL,0.27モル）を２時間かけて滴加
する。生ずる混合物を更に４時間かきまぜ、次に酢酸エ
チル（500mL）を加える。飽和塩化ナトリウム（500mL）
で洗い、クロロホルム（100mL）を加える。有機相を分
離し、乾燥（Na2SO4）し、残留物まで蒸発させる。メタ
ノール（250mL）を加え、結晶化を起こすためにかきま
ぜる。濾過すると、表題化合物を白色固体（83g,74％）
として生ずる。
1H NMR（CDCl3）δ7.5−7.25（m,15H）,4.78（m,1
H）,4.72（s,3H）,3.3（s,3H）,2.95（bs,1H）,2.62
（m,2H）． 実施例２ （Ｒ）−メチルＮ−トリチル−４−オキソ−
５−（ジメチルホスホノ）ノルバリネート ジメチルメチルホスホネート（83mL,0.766モル）を無
水テトラヒドロフラン（800mL）に溶解し、−78℃に冷
却し、不活性雰囲気下に置く。ｎ−ブチルリチウム（2.
5M溶液306mL、0.766モル）を15分間かけて滴加する。生
ずる透明溶液を更に0.5時間かきまぜる。溶液を−78℃
に保持しながら、やはり−78℃で、この溶液を無水テト
ラヒドロフラン（200mL）中の（Ｒ）−ジメチルＮ−ト
リチルアスパルテート（71g,0.182モル）の別の溶液
に、15分間かけて滴加する。更に0.5時間かきまぜ、酢
酸（45mL）で停止させ、室温に暖める。酢酸エチル（50
0mL）と飽和重炭酸ナトリウム（250mL）を加える。有機
相を分離し、シリカゲルに通して濾過し、溶媒を蒸発さ
せると、固体残留物を生ずる。結晶化（ｔ−ブチルメチ
ルエーテル／ヘキサン）させると、表題化合物を白色固
体（61.0g,69％）として生ずる。
H）,4.72（s,3H）,3.3（s,3H）,2.95（bs,1H）,2.62
（m,2H）． 実施例２ （Ｒ）−メチルＮ−トリチル−４−オキソ−
５−（ジメチルホスホノ）ノルバリネート ジメチルメチルホスホネート（83mL,0.766モル）を無
水テトラヒドロフラン（800mL）に溶解し、−78℃に冷
却し、不活性雰囲気下に置く。ｎ−ブチルリチウム（2.
5M溶液306mL、0.766モル）を15分間かけて滴加する。生
ずる透明溶液を更に0.5時間かきまぜる。溶液を−78℃
に保持しながら、やはり−78℃で、この溶液を無水テト
ラヒドロフラン（200mL）中の（Ｒ）−ジメチルＮ−ト
リチルアスパルテート（71g,0.182モル）の別の溶液
に、15分間かけて滴加する。更に0.5時間かきまぜ、酢
酸（45mL）で停止させ、室温に暖める。酢酸エチル（50
0mL）と飽和重炭酸ナトリウム（250mL）を加える。有機
相を分離し、シリカゲルに通して濾過し、溶媒を蒸発さ
せると、固体残留物を生ずる。結晶化（ｔ−ブチルメチ
ルエーテル／ヘキサン）させると、表題化合物を白色固
体（61.0g,69％）として生ずる。
1H NMR（CDCl3）δ7.5−7.25（m,15H）,3.82（s,3
H）,3.79（s,3H）,3.75（t,3H）,3.08（d,2H）,2.88
（m,2H）,1.65（bs,1H）． 式Ｉの（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン
誘導体類は、反応経路Ｂに示すように、式IIIの（Ｒ）
−アルキルＮ−トリチル−４−オキソ−５−ホスホノノ
ルバリネート誘導体類から調製できる。
H）,3.79（s,3H）,3.75（t,3H）,3.08（d,2H）,2.88
（m,2H）,1.65（bs,1H）． 式Ｉの（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン
誘導体類は、反応経路Ｂに示すように、式IIIの（Ｒ）
−アルキルＮ−トリチル−４−オキソ−５−ホスホノノ
ルバリネート誘導体類から調製できる。
反応経路Ｂは、式Ｉの（Ｒ）−４−オキソ−５−ホス
ホノノルバリン誘導体類をつくるために、式IIIの
（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル−４−オキソ−５−ホス
ホノノルバリネート誘導体類を使用する一般的な方法を
提供している。
ホノノルバリン誘導体類をつくるために、式IIIの
（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル−４−オキソ−５−ホス
ホノノルバリネート誘導体類を使用する一般的な方法を
提供している。
段階a1で、式IIIの適当な（Ｒ）−アルキルＮ−トリ
チル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体
類のホスホネートメチルエステル官能基を切り離すと、
対応する式I aの（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノ
ルバリン誘導体を生ずる。
チル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体
類のホスホネートメチルエステル官能基を切り離すと、
対応する式I aの（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノ
ルバリン誘導体を生ずる。
例えば、式IIIの適当な（Ｒ）−アルキルＮ−トリチ
ル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体を
ヨウ化トリメチルシリルや臭化トリメチルシリルのよう
な適当なトリメチルシリルハライドの２モル当量で処理
する。典型的には、アセトニトリルや塩化メチレンのよ
うな適当な有機溶媒中で、反応体を接触させる。典型的
には、室温で２−10時間にわたり、反応体類を一緒にか
きまぜる。生ずる式I aの（Ｒ）−４−オキソ−５−ホ
スホノノルバリン誘導体は、この技術で知られたとおり
に、抽出法によって反応帯域から回収される。これをク
ロマトグラフィで精製できる。
ル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体を
ヨウ化トリメチルシリルや臭化トリメチルシリルのよう
な適当なトリメチルシリルハライドの２モル当量で処理
する。典型的には、アセトニトリルや塩化メチレンのよ
うな適当な有機溶媒中で、反応体を接触させる。典型的
には、室温で２−10時間にわたり、反応体類を一緒にか
きまぜる。生ずる式I aの（Ｒ）−４−オキソ−５−ホ
スホノノルバリン誘導体は、この技術で知られたとおり
に、抽出法によって反応帯域から回収される。これをク
ロマトグラフィで精製できる。
段階a2で、式IIIの適当な（Ｒ）−アルキルＮ−トリ
チル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体
類のホスホネートメチルエステル及びカルボキシレート
官能基を切り離すと、対応する式I bの（Ｒ）−４−オ
キソ−５−ホスホノノルバリン誘導体を生ずる。
チル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体
類のホスホネートメチルエステル及びカルボキシレート
官能基を切り離すと、対応する式I bの（Ｒ）−４−オ
キソ−５−ホスホノノルバリン誘導体を生ずる。
例えば、式IIIの適当な（Ｒ）−アルキルＮ−トリチ
ル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体を
塩酸、臭化水素酸、硫酸等のような適当な強い鉱酸水溶
液で処理する。典型的には、室温ないし還流温度の温度
範囲で、５分ないし２時間にわたり、反応体類を一緒に
かき混ぜる。生ずる式I bの（Ｒ）−４−オキソ−５−
ホスホノノルバリン誘導体は、溶媒蒸発によってその塩
酸塩として反応帯域から回収される。これをこの技術で
知られたとおりに、プロピレンオキシド処理によって、
その遊離塩基に転化できる。
ル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体を
塩酸、臭化水素酸、硫酸等のような適当な強い鉱酸水溶
液で処理する。典型的には、室温ないし還流温度の温度
範囲で、５分ないし２時間にわたり、反応体類を一緒に
かき混ぜる。生ずる式I bの（Ｒ）−４−オキソ−５−
ホスホノノルバリン誘導体は、溶媒蒸発によってその塩
酸塩として反応帯域から回収される。これをこの技術で
知られたとおりに、プロピレンオキシド処理によって、
その遊離塩基に転化できる。
任意付加的に行なってもよい段階ｂで、式I aの適当
な（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導体
のカルボキシレート官能基を切り離すと、段階a2ですで
に述べたとおりに、式I bの（Ｒ）−４−オキソ−５−
ホスホノノルバリン誘導体を生ずる。
な（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導体
のカルボキシレート官能基を切り離すと、段階a2ですで
に述べたとおりに、式I bの（Ｒ）−４−オキソ−５−
ホスホノノルバリン誘導体を生ずる。
以下の実施例は、式Ｉの（Ｒ）−４−オキソ−５−ホ
スホノノルバリン誘導体類を形成させるための、式III
の（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル−４−オキソ−５−ホ
スホノノルバリネート誘導体類の典型的な使用法を提示
している。この実施例は、例示的なものにすぎず、いか
なる形でも本発明の範囲を限定する意図のものでないと
理解されるべきである。
スホノノルバリン誘導体類を形成させるための、式III
の（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル−４−オキソ−５−ホ
スホノノルバリネート誘導体類の典型的な使用法を提示
している。この実施例は、例示的なものにすぎず、いか
なる形でも本発明の範囲を限定する意図のものでないと
理解されるべきである。
実施例３ （Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリ
ン （Ｒ）−メチルＮ−トリチル−４−オキソ−５（ジメ
チルホスホノ）−ノルバリネート（1.0g,2.02mmol）を5
M塩酸水溶液（10mL）に加え、15時間還流する。生ずる
溶液を蒸発させると残留物を生じ、これをメタノール
（8mL）中に取り上げる。プロピレンオキシド（0.5mL）
を加え、0.5時間かきまぜる。生ずる固体を濾過し、メ
タノール（5mL）で洗う。生ずる固体を水（30mL）中に
取り上げ、凍結乾燥すると、表題化合物を白色固体とし
て生ずる。
ン （Ｒ）−メチルＮ−トリチル−４−オキソ−５（ジメ
チルホスホノ）−ノルバリネート（1.0g,2.02mmol）を5
M塩酸水溶液（10mL）に加え、15時間還流する。生ずる
溶液を蒸発させると残留物を生じ、これをメタノール
（8mL）中に取り上げる。プロピレンオキシド（0.5mL）
を加え、0.5時間かきまぜる。生ずる固体を濾過し、メ
タノール（5mL）で洗う。生ずる固体を水（30mL）中に
取り上げ、凍結乾燥すると、表題化合物を白色固体とし
て生ずる。
1H NMR（D2O,300MHz）4.3（m,1H）,3.48（m,2H）,3.1
2（m,2H）； 13C NMR（D2O,300MHz）208.283,175.121,52.161,52.1
10,46.106; 31P NMR（D2O,121MHz）12.4; MS（FAB）m/e 212（Ｍ＋H+）,167（Ｍ＋H+ −HCO
2H）,139（＋H3PO3CH2COCH3）,132（＋CH3COCH2CH（NH3
＋）CO2H）． 分析:C5H10NO6・Ｏ・5H2Oの計算値:C,27.28;H,5.04;
N,6.45; 測定値:C,27.38;H,4.77;N,6.45（Tg％損失＝4.4）．
2（m,2H）； 13C NMR（D2O,300MHz）208.283,175.121,52.161,52.1
10,46.106; 31P NMR（D2O,121MHz）12.4; MS（FAB）m/e 212（Ｍ＋H+）,167（Ｍ＋H+ −HCO
2H）,139（＋H3PO3CH2COCH3）,132（＋CH3COCH2CH（NH3
＋）CO2H）． 分析:C5H10NO6・Ｏ・5H2Oの計算値:C,27.28;H,5.04;
N,6.45; 測定値:C,27.38;H,4.77;N,6.45（Tg％損失＝4.4）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラディシル， デュアン イー. アメリカ合衆国 46268 インディアナ 州 インディアナポリス オークシヨッ トレーン 7705 (56)参考文献 特開 平３−130295（ＪＰ，Ａ) ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｓ 66：11166ｘ（1967) ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒ ｉｅｓ，1989，Ｎｏ．401，ｐａｇｅｓ 51−71 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 229/24 C07F 9/38 C07F 9/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】式 ［式中ＲとＲ′は同時にエチルである］の化合物。
- 【請求項２】式 ［式中Ｒはメチル又はエチル］の化合物。
- 【請求項３】（ａ） 式 ［式中ＲとＲ′は同時にメチル又はエチルである］の化
合物を適当な金属ジメチルメチルホスホネートと反応さ
せて、式 ［式中Ｒはメチル又はエチル］の化合物を得； （ｂ）得られた該化合物を適当な酸と反応させる； 段階からなる（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバ
リン誘導体類の製法。 - 【請求項４】請求項２の化合物を適当なトリメチルシリ
ルハライドと反応させることからなる、（Ｒ）−４−オ
キソ−５−ホスホノノルバリンエステル誘導体類の製
法。 - 【請求項５】（ａ） 請求項２の化合物を適当なトリメ
チルシリルハライドと反応させて、（Ｒ）−４−オキソ
−５−ホスホノノルバリンエステル誘導体類を得； （ｂ） この（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバ
リンエステル誘導体類を適当な酸と反応させる； 段階からなる（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバ
リン誘導体類の製法。 - 【請求項６】式 ［式中ＲとＲ′は同時にメチル又はエチルである］の化
合物を適当な金属ジメチルメチルホスホネートと反応さ
せることからなる、請求項２の化合物をつくるために該
式の化合物を使用する方法。 - 【請求項７】請求項２の化合物を適当な酸と反応させる
ことからなる、（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノル
バリン誘導体類をつくるために請求項２の化合物を使用
する方法。 - 【請求項８】請求項２の化合物を適当なトリメチルシリ
ルハライドと反応させることからなる、（Ｒ）−４−オ
キソ−５−ホスホノノルバリンエステル誘導体類をつく
るために請求項２の化合物を使用する方法。 - 【請求項９】ａ） 請求項２の化合物を適当なトリメチ
ルシリルハライドと反応させて、（Ｒ）−４−オキソ−
５−ホスホノノルバリンエステル誘導体類を得； ｂ） この（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリ
ンエステル誘導体類を適当な酸と反応させる； 段階からなる（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバ
リン誘導体類をつくるために請求項２の化合物を使用す
る方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79283491A | 1991-11-15 | 1991-11-15 | |
| US792,834 | 1991-11-15 | ||
| PCT/US1992/008739 WO1993010075A1 (en) | 1991-11-15 | 1992-10-13 | N-trityl aspartic acid derivatives for preparing phosphonate nmda antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07501523A JPH07501523A (ja) | 1995-02-16 |
| JP3168563B2 true JP3168563B2 (ja) | 2001-05-21 |
Family
ID=25158215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50924593A Expired - Fee Related JP3168563B2 (ja) | 1991-11-15 | 1992-10-13 | ホスネートｎｍｄａ拮抗剤の調製用ｎ−トリチルアスパラギン酸誘導体類 |
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|---|---|
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| DK (1) | DK0613459T3 (ja) |
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| FI (1) | FI942248A (ja) |
| GR (1) | GR3019587T3 (ja) |
| HU (1) | HU214055B (ja) |
| IL (1) | IL103710A (ja) |
| MX (1) | MX9206448A (ja) |
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1994
- 1994-05-13 FI FI942248A patent/FI942248A/fi unknown
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-
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- 1996-04-09 GR GR960400979T patent/GR3019587T3/el unknown
Non-Patent Citations (2)
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|---|
| ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，１９８９，Ｎｏ．４０１，ｐａｇｅｓ ５１−７１ |
| ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ ６６：１１１６６ｘ（１９６７） |
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| Publication number | Publication date |
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| CA2121835A1 (en) | 1993-05-27 |
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| HU214055B (en) | 1997-12-29 |
| EP0613459B1 (en) | 1996-03-06 |
| EP0613459A1 (en) | 1994-09-07 |
| NO305314B1 (no) | 1999-05-10 |
| IL103710A (en) | 1998-02-08 |
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| FI942248A (fi) | 1994-05-13 |
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