KR900004907B1 - N-술파모일-3-[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오]프로피온 아미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

N-술파모일-3-[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오]프로피온 아미딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

N-술파모일-3-[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오] 프로피온 아미딘 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반구조식(I)으로 표시되는 N-술파모일-3-[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오] 프로피온 아미딘 유도체를 제조하는 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
본 발명의 목적화합물인 일반구조식(I)의 구아니티노티아졸 유도체는 위산분비억제제로써 매우 유용한 공지의 화합물로써 그 제조방법은 일본공개특허 제80-118,476호, 제81-05,469호, 제81-55,383호, 제81-122,368호 및 제81-108,777호, 영국특허 제2,052,478호 및 제2,055,800호, 유럽특허 제87,274호 및 제128,736호, 국내특허공고 제83-2478호에 자세히 나타난바 있다.
본 발명은 종래의 공지방법과 전혀 다른 새로운 제조방법으로써, 다음 구조식(II)의 이미데이트 화합물과 다음 구조식(III)의 술파미드 화합물을 비양자성 용매에 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 제조하고, 이 일반식(IV)의 화합물을 탈실릴화 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 매우 경제적인 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
(상기 일반식에서 R1은 메틸, 에틸등의 저급 알킬기이고, R2는 트리메틸실릴, 디메틸(t-부틸)실릴기등의 저급 트리알킬실릴기를 나타낸다).
본 발명을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
술파미드를 적당한 용매에 현탁시킨 후 당량의 실릴화 반응시약을 사용하여 일반식(III)의 트리알킬실릴화 술파미드를 제조하였다. 즉, R2가 트리메틸실릴기인 술파미드를 제조하는 경우를 들어보면, 술파미드를 적당한 용매에 현탁시킨 후 헥사메틸디실라잔(HMDS)를 가하고 가열환류시키면 반응액이 현탁상태로부터 서서히 맑은 투명액으로 변하면서 트리메틸실릴화 술파미드가 제조된다. 이를 감압하에서 농축시켜 R2가 트리메틸실릴기인 일반식(III)의 술파미드를 분리한다.
이 반응에서 HMDS 대신에 트리메틸클로로실릴을 실릴화 반응시약으로 사용하는 것은 반응조절과 결과물의 분리방법등에서 바람직하지 않았다. R2가 디메틸(t-부틸)실릴기인 술파미드는 술파미드를 유기염기의 존재하에서 t-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 제조하였다. 이러한 실릴화 반응은 반응용매로 아세토니트릴, 디클로로에탄, 테트라히드로후란등과 같은 비양자성 극성용매가 적당하였고 반응온도는 가열환류에 가까운 70-80℃내외가 적당하였다. 또한 반응이 진행됨에 따라 현탁액이 투명한 용액으로 바꾸어져 용이하게 반응의 진행을 식별할 수 있었다. 이와 같이 제조한 일반식(III)의 화합물을 적당한 용매에 녹여 일반식(II)의 이미데이트 화합물과 반응시키면 R이 트리알킬실릴기인 일반식(IV)의 화합물이 고수율로 제조되었다. 이 반응은 50℃내외에서 온화하게 진행되었고, 이 반응의 용매로는 아세토니트릴, 테트라히드로후란, 디메틸포름아미드등과 같은 비양자성 유기용매가 적당하였다. 이와 같이 제조한 일반식(IV)의 화합물에서 보호기로 작용하는 트리알킬실릴기를 수소원자로 비보호시키면, 목적하는 일반식(I)의 화합물이 수득되었다. 이와 같은 트리알킬실릴기 제거반응은 단순하게 물 또는 저급 알콜로 처리하여도 일어났는데, 이를 보다 가속화시키기 위하여 세슘 플루오라이드, 리튬 할라이드, 테트라알킬암모니움 할라이드등을 촉매로 사용하여도 좋았다.
본 발명의 제조방법은 일반식(I)의 이미데이트 화합물과 술파미드를 반응시키는 공지의 제조방법에서 그 수율이 50%내외인데 반하여 전수율이 90%으로 높고 반응시간이 짧으며 부생성물이 전혀 생성되지 않는다는 커다란 장점을 가지고 있다.
본 발명을 다음 일반식을 들어 요약하면 다음과 같다.
Figure kpo00005
(상기 반응식에서 R1은 메틸, 에틸등의 저급 알킬기이고 R2는 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기등의 저급 트리알킬실릴기를 나타낸다).
본 발명을 다음 실시예를 들어 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
9.8g의 술파미드를 아세토니트릴(50ml)에 현탁시키고 헥사메틸디실라잔(12ml)를 가한후 3시간내외 가열환류시킨다. 반응현탁물이 완전히 맑은 용액이 되면 가열환류를 중단하고 감압하에서 용매를 증류시켜 제거한다. 16.8g의 트리메틸실릴 술파미드가 수득된다.
녹는점 : 57-58℃
NMR(CDCl3) : δ0.3(s, 6H)
[실시예 2]
실시예 1에서 제조한 16.8g의 트리메틸실릴 술파미드를 100ml의 아세토니트릴에 녹이고, 메틸3-[[(2-구아닐-4-티아졸일)메틸]티오]프로피온 이미데이트(24.6g)을 가하고 50℃내외에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응용매는 감압하에서 제거하고 건조시키면 N-트리메틸실릴술파모일-3-[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오]프로피온 아미딘(34g)이 수득된다. 여기에 뜨거운 디메틸포름아미드(18ml)를 가하여 녹이고 물에 가한 후 서냉시키면 24g내외의 N-술파모일-3-[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오]프로피온 아미딘이 순수하게 수득된다.
녹는점 : 163-164℃
NMR(DMSO-d6) : δ6.45(1H, s), 3.60(2H, s), 2.65(2H, m), 2.50(2H, m).
[실시예 3]
12g의 술파미드를 아세토니트릴(50ml)에 현탁시키고 여기에 트리에틸아민(15ml)를 가한다. 상온에서 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(15g)을 가한 후 2시간 동안 교반시키고 다시 가열환류시키면서 3시간 동안 교반시킨다.
용매를 감압하에서 제거하고 디클로로메탄으로 추출한 후 소량의 물로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축시키면 14g내외의 t-부틸디메틸실릴 술파미드가 수득된다. 이 화합물을 아세토니트릴(100ml)에 녹이고 여기에 메틸 3-[[(2-구아니디노-4-티아졸일)메틸]티오]프로피온 이미데이트(18g)을 가한후, 50℃내외에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 용매를 감압하에서 제거하여 29g내외의 N-(t-부틸디메틸실릴)술파모일-3-[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오] 프로피온 아미딘을 수득한다.
이 화합물을 뜨거운 디메틸포름아미드(19ml)에 녹인 후 테트라부틸암모니움 플루오라이드 삼수화물(18g)에 녹아 있는 뜨거운 물에 서서히 적가시킨 후 서냉시키면 결정성의 N-술파모일-3-[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오] 프로피온 아미딘(14g)이 수득된다.
[실시예 4]
14.8g의 술파미드를 아세토니트릴(50ml)에 현탁시킨 후, 헥사메틸디실라잔(16ml)를 가하고 맑은 용액이 될 때까지 가열환류시킨다. 맑은 용액이 되면 용매를 감압하에서 농축하고 무수 아세토니트릴(80ml)를 가한다. 메틸 3-[[(2-구아니디노-4-티아졸일)메틸티오]프로피온 이미데이트(27.3g)을 가한 후 40℃내외에서 12시간내외로 교반시킨다. 반응이 종결되면 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사물을 메탄올(50ml)에 녹인다. 상온에서 교반시키면, N-술파모일-3-[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오] 프로피온 아미딘이 서서히 결정형태로 분리되어 나온다.
결정이 분리되어 나오기 시작하면 4℃에 방치시킨다. 깨끗한 결정성의 목적물이 완전히 분리되어 나오면 여과한다. 빙냉수로 세척하고 건조시키면 30g내외의 목적물이 순수하게 수득된다.
이 반응에서 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 트리메틸실릴기를 비보호시켜 수율 89%으로 목적물을 제조하였다. 또한 리튬 플루오라이드를 촉매로 첨가하여 메탄올에서 비보호반응시켰을 때에도 반응이 온화하게 빨리 진행되었다.

Claims (2)

  1. 다음 구조식(II)의 이미데이트 화합물과 다음 구조식(III)의 술파미드 화합물을 비양자성 용매에서 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(IV)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00006
    (상기 구조식에서 R1은 메틸·에틸등의 저급 알킬기이고, R2는 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기등의 저급 트리알킬실릴기이다).
  2. 다음 구조식(I)의 화합물을 상기 일반식(IV)의 화합물으로부터 탈실릴화 반응시켜 제조함을 특징으로 하는 다음 구조식(I)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00007
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