DE3831162A1 - Verfahren zur herstellung von 3-(((2-(diaminomethylen)amino)-4-thiazolyl)methyl)thio-n-sulfamoylpropionamidin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-(((2-(diaminomethylen)amino)-4-thiazolyl)methyl)thio-n-sulfamoylpropionamidin

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-[[[2-(Diaminomethylen)amino]-4-thiazolyl]- methyl]thio-N-sulfamoylpropionamidin der Formel (I):
Aus den Patentveröffentlichungen EP 87 274 und 1 28 736, JP 1 00 284 und 1 00 889 sowie US 44 96 737 sind verschiedene Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Formel (I) bekannt. Diese bekannten Verfahren umfassen jedoch verschiedene komplizierte Reinigungsschritte zum Erhalt der reinen Verbindung gemäß Formel (I) und können deshalb nicht als vorteilhafte Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Formel (I) in hohen Ausbeuten betrachtet werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Formel (I) in hohen Ausbeuten und ohne Nebenprodukte zur Verfügung zu stellen.
Erfindungsgemäß wird ein neues Verfahren offenbart, durch das die Verbindung gemäß Formel (I) durch Umsetzung von monogeschütztem Sulfamid der Formel (II) mit einer Imidatverbindung der Formel (III) und nachfolgender Schutzgruppenentfernung hergestellt wird. Zusätzlich weist das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil auf, daß die Verbindung gemäß Formel (I) ohne Nebenprodukte in hohen Ausbeuten hergestellt und leicht isoliert und gereinigt werden kann:
wobei R₁ eine Trialkylsilylgruppe, wie Trimethylsilyl- oder t- Butyldimethylsilyl-Gruppe, und R₂ eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl-, Ethyl- und/oder Propylgruppen, sind.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
wobei R₁ und R₂ die zuvor gegebene Bedeutung besitzen.
Die Verbindung gemäß Formel (IV) wurde aus der Umsetzung von der Verbindung gemäß Formel (II) mit der Verbindung gemäß Formel (III) in hohen Ausbeuten hergestellt.
Die Umsetzung der Verbindung gemäß Formel (II) mit der Verbindung gemäß Formel (III) wird bei einer Temperatur von 30°C bis 70°C, vorzugsweise 50°C, in einem aprotischem Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Sulfolan und/oder N,N-Dimethylformamid über 8 bis 12 Stunden durchgeführt.
Das mono-geschützte Sulfamid gemäß Formel (II) kann leicht aus der Umsetzung von Sulfamid mit Hexamethyldisilazan oder t-Butyldimethylsilylchlorid hergestellt und in situ verwendet werden. Hierbei ist es nicht nötig, die Verbindung gemäß Formel (IV) zu isolieren. Ohne Isolierung spaltet die Verbindung gemäß Formel (IV), die wie zuvor beschrieben hergestellt wurde, in situ die R₁-Schutzgruppe in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Essigsäure, Alkohole, Wasser, Tetraalkylammoniumfluoriden, Lithiumhalogeniden und Cäsiumhalogeniden in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol unter Bildung der Verbindung (I) in nahezu quantitativer Ausbeute ab.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt in hohen Ausbeuten und ohne Nebenprodukte zu dem gewünschten Produkt, während die bekannten Verfahren mit nur relativ geringen Ausbeuten und gleichzeitig unter Auftreten von einigen Nebenprodukten wie eine dimere Sulfamoylamidinverbindung (I. Yanagisawa et al., J. Med. chem., 1987, 30, 1787) zu dem Produkt führen.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von N-Trimethylsilylsulfonamid
Zu einer Suspension von Sulfonamid (9,8 g) in Acetonitril (100 ml) wurde eine Lösung von Hexamethyldisilazan (12 ml) in Acetonitril (10 ml) zugegeben und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt; es wurde eine klare Lösung erhalten.
Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt; N-Trimethylsilylsulfamid (16,8 g) wurde als kristalliner Festkörper erhalten.
Schmelzpunkt: 57-58°C (nicht korrigiert),
1 H NMR(CDCl₃): δ 0,3 (s, 9 H, -SiCMe₃).
Beispiel 2 Herstellung von 3-[[[2-(Diaminomethylen)amino]-4-thiazolyl]- methyl]thio-N-sulfamoylpropionamidin
Zu einer Lösung von N-Trimethylsilylsulfamid (26,7 g) in Acetonitril (150 ml) wurden Methyl 3-[[[2-(diaminomethylen)- amino]-4-thiazolyl]methyl]thio-propionimidat (24,6 g) zugesetzt und 12 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt; es wurde eine sirupartige Masse erhalten, die aus einer Mischung von N-Silylprodukt, N- Silylsulfamid und kleinen Mengen an desilyliertem Sulfamid besteht. Die Mischung wurde in Methanol (150 ml) gelöst; unter Rühren bei Zimmertemperatur wurde über einen Zeitraum von 3 Stunden eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (5 g) in Wasser (15 ml) zugesetzt. Über Nacht schieden sich einige Festkörper ab; die Mischung wurde einige Stunden bei 4°C sich selbst überlassen. Die Festkörper wurden durch Filtrieren gesammelt und aus DMF-H₂O umkristallisiert; es wurden 24,2 g der gewünschten Verbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 163-164°C,
1 H NMR(DMSO-d₆): δ 6,45 (s, 1 H), 3,60 (s, 2 H), 2,65 (m, 2 H), 2,50 (m, 2 H).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von N-(t-butyldimethylsilyl)sulfamid (3,5 g) in Acetonitril (15 ml) wurden 2,5 g Methyl-3-[[[2-(diaminomethylen) amino]-4-thiazolyl]methyl]thiopropionimidat zugesetzt und 12 Stunden bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum durch Destillieren entfernt; es wird eine sirupartige Masse erhalten, die in Methanol gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (2 g) in Wasser (5 ml) versetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und ergab 2,1 g 3- [[[2-(diaminomethylen)amino]-4-thiazolyl]methyl]thio-N-sulfamoylprop-ionamidin.
Beispiel 4
Zu einer Suspension von Sulfamid (14,8 g) in Acetonitril (70 ml) wurde Hexamethyldisilazan (16 ml) zugegeben und 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und in wasserfreiem Acetonitril (80 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Methyl-3-[[(2-amidino-4- thiazolyl)methyl]thio]propionimidat (27,3 g) zugesetzt und 12 Stunden bei 40-50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert; es wurde eine sirupartige Masse erhalten, die in 150 ml Methanol gelöst wurde. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur gerührt und mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (5 g) in Wasser (15 ml) versetzt. Sobald sich Kristalle abschieden, wurde die Suspension auf 4°C gekühlt und über Nacht stehengelassen. Die Kristalle wurden gesammelt und mit etwas kaltem Methanol gewaschen und aus DMF-H₂O umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 28 g der gewünschten n-Sulfamoylamidinverbindung erhalten.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist zur Verwendung als H₂- Blocker oder als Antagonist zu Histamin-H₂-receptoren ebenso wie als Mittel gegen peptischen Ulcer geeignet.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von 3-[[[2-(Diaminomethylen)- amino]-4-thiazolyl]methyl]thio-N-sulfamoylpropionamidin gemäß Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man
  • (a) ein mono-geschütztes Sulfamid gemäß Formel (II) mit einer Imidatverbindung gemäß Formel (III) zur Bildung der N- geschützten Sulfamoylamidinverbindung gemäß Formel (IV) umsetzt und
  • b) die N-geschützte Sulfamoylamidinverbindung gemäß Formel (IV) von der Schutzgruppe freisetzt: wobei R₁ eine Trialkylsilylgruppe wie Trimethylsilyl- oder t- Butyldimethylsilylgruppe und R₂ eine niedrige Alkylgruppe wie Methyl-, Ethyl- und/oder Propylgruppe sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsstufe (a) bei einer Temperatur von etwa 50°C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsstufe (a) in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Formel (IV) in situ zur Entfernung der Schutzgruppe weiter verwendet wird.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsstufe (b) unter geeigneter Katalyse durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als geeigneter Katalysator Essigsäuren, Alkohole, Wasser, Tetraalkylammoniumfluoride, Lithium- und/oder Cäsiumhalogenide verwendet werden.
DE3831162A 1988-06-10 1988-09-13 Verfahren zur herstellung von 3-(((2-(diaminomethylen)amino)-4-thiazolyl)methyl)thio-n-sulfamoylpropionamidin Granted DE3831162A1 (de)

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