DE3831162C2 - - Google Patents

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DE3831162C2
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Dong Soo Kim
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HANIL PHARMACEUTICAL IND CO Ltd SEOUL/SOUL KR
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-[(2-Guanidino-thiazol-4-yl)-methylthio]- N-sulfamoylpropionamidin der Formel (I):
Aus den Patentveröffentlichungen EP 87 274 und 1 28 736, JP 1 00 284 und 1 00 889 sowie US 44 96 737 sind verschiedene Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Formel (I) bekannt. Diese bekannten Verfahren umfassen jedoch verschiedene komplizierte Reinigungsschritte zum Erhalt der reinen Verbindung gemäß Formel (I) und können deshalb nicht als vorteilhafte Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Formel (I) in hohen Ausbeuten betrachtet werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Formel (I) in hohen Ausbeuten und ohne Nebenprodukte zur Verfügung zu stellen.
Erfindungsgemäß wird ein neues Verfahren offenbart, durch das die Verbindung gemäß Formel (I) durch Umsetzung von monogeschütztem Sulfamid der Formel (II) mit einer Imidatverbindung der Formel (III) und nachfolgender Schutzgruppenentfernung hergestellt wird. Zusätzlich weist das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil auf, daß die Verbindung gemäß Formel (I) ohne Nebenprodukte in hohen Ausbeuten hergestellt und leicht isoliert und gereinigt werden kann:
wobei R₁ eine Trimethylsilyl- oder t- Butyldimethylsilyl-Gruppe ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
wobei R₁ die zuvor gegebene Bedeutung besitzt.
Die Verbindung gemäß Formel (IV) wurde aus der Umsetzung von der Verbindung gemäß Formel (II) mit der Verbindung gemäß Formel (III) in hohen Ausbeuten hergestellt.
Die Umsetzung der Verbindung gemäß Formel (II) mit der Verbindung gemäß Formel (III) wird bei einer Temperatur von 30°C bis 70°C, vorzugsweise 50°C in Acetonitril über 8 bis 12 Stunden durchgeführt.
Das mono-geschützte Sulfamid gemäß Formel (II) kann leicht aus der Umsetzung von Sulfamid mit Hexamethyldisilazan oder t-Butyldimethylsilylchlorid hergestellt und in situ verwendet werden. Hierbei ist es nicht nötig, die Verbindung gemäß Formel (IV) zu isolieren. Ohne Isolierung spaltet die Verbindung gemäß Formel (IV), die wie zuvor beschrieben hergestellt wurde, in situr die R₁ Schutzgruppe durch Behandlung mit einer wäßrigen Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Methanol oder Ethanol unter Bildung der Verbindung (I) in nahezu quantitativer Ausbeute ab.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt in hohen Ausbeuten und ohne Nebenprodukte zu dem gewünschten Produkt, während die bekannten Verfahren mit nur relativ geringen Ausbeuten und gleichzeitig unter Auftreten von einigen Nebenprodukten wie eine dimere Sulfamoylamidinverbindung (I. Yanagisawa et al., J. Med. chem., 1987, 30, 1787) zu dem Produkt führen.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von N-Trimethylsilylsulfonamid
Zu einer Suspension von Sulfonamid (9,8 g) in Acetonitril (100 ml) wurde eine Lösung von Hexamethyldisilazan (12 ml) in Acetonitril (10 ml) zugegeben und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt; es wurde eine klare Lösung erhalten.
Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt; N-Trimethylsilylsulfamid (16,8 g) wurde als kristalliner Festkörper erhalten.
Schmelzpunkt: 57-58°C (nicht korrigiert)
1H NMR(CDCl₃): δ 0,3 (s, 9H, -SiCMe₃)
Beispiel 2 Herstellung von 3-[(2-Guanidino-thiazol-4-yl)-methylthio]- N-suflamoylpropionamidin
Zu einer Lösung von N-Trimethylsilylsulfamid (26,7 g) in Acetonitril (150 ml) wurden Methyl 3-[(2-guanidino-thiazol-4- yl)-methylthio]propionimidat (24,6 g) zugesetzt und 12 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt; es wurde eine sirupartige Masse erhalten, die aus einer Mischung von N-Silylprodukt, N- Silylsulfamid und kleinen Mengen an desilyliertem Sulfamid besteht. Die Mischung wurde in Methanol (150 ml) gelöst; unter Rühren bei Zimmertemperatur wurde über einen Zeitraum von 3 Stunden eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (5 g) in Wasser (15 ml) zugesetzt. Über Nacht schieden sich einige Festkörper ab; die Mischung wurde einige Stunden bei 4°C sich selbst überlassen. Die Festkörper wurden durch Filtrieren gesammelt und aus DMF-H₂O umkristallisiert; es wurden 24,2 g der gewünschten Verbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 163-164°C
1H NMR(DMSO-d₆): δ 6,45 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,50 (m, 2H).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von N-(t-Butyldimethylsilyl)sulfamid (3,5 g) in Acetonitril (15 ml) wurden 2,5 g Methyl 3-[(2-guanidino- thiazol-4-yl)-methylthio]propionimidat zugesetzt und 12 Stunden bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum durch Destillieren entfernt; es wird eine sirupartige Masse erhalten, die in Methanol gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (2 g) in Wasser (5 ml) versetzt wurde. Die Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und ergab 2,1 g 3- [(2-Guanidino-thiazol-4-yl)-methylthio]-N-sulfamoylpropionamidin- amoylpropionamidin.
Beispiel 4
Zu einer Suspension von Sulfamid (14,8 g) in Acetonitril (70 ml) wurde Hexamethyldisilazan (16 ml) zugegeben und 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und in wasserfreiem Acetonitril (80 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Methyl-3-[[(2-amidino-4- thiazolyl)methyl]thio]propionimidat (27,3 g) zugesetzt und 12 Stunden bei 40-50°C gerührt. Die Reaktionsmischtung wurde konzentriert; es wurde eine sirupartige Masse erhalten, die in 150 ml Methanol gelöst wurde. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur gerührt und mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (5 g) in Wasser (15 ml) versetzt. Sobald sich Kristalle abschieden, wurde die Suspension auf 4°C gekühlt und über Nacht stehengelassen. Die Kristalle wurden gesammelt und mit etwas kaltem Methanol gewaschen und aus DMF-H₂O umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 28 g der gewünschten n-Sulfamoylamidin verbindung erhalten.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist zur Verwendung als H₂- Blocker oder als Antagonist zu Histamin-H₂-receptoren ebenso wie als Mittel gegen peptischen Ulcer, geeignet.

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von 3-[(2-Guanidino-thiazol-4- yl)methylthio]-N-sulfamoylpropionamidin gemäß Formel (I) dadurch gekennzeichnet, daß
    • a) Trimethylsilylsulfamid oder N-(t-Butyldimethylsilyl)sulfamid gemäß Formeln (II) H₂NSO₂NHSiMe₃, H₂NSO₂NHSiMe₂t-Bu (II)mit Methyl-3-[(2-guanidino-thiazol-4-yl)-methylthio]propanimidat gemäß der Formel (III) in Acetonitril bei 30 bis 70°C unter Bildung des N-geschützten Sulfamoylamidins der Formel (IV) umgesetzt wird, und
    • b) nach Entfernung des Lösungsmittels und Aufnahme des so erhaltenen Konzentrats in Methanol oder Ethanol die N-Schutzgruppe aus der Verbindung der Formel IV durch Behandlung mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Wasser abgespalten wird.
DE3831162A 1988-06-10 1988-09-13 Verfahren zur herstellung von 3-(((2-(diaminomethylen)amino)-4-thiazolyl)methyl)thio-n-sulfamoylpropionamidin Granted DE3831162A1 (de)

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DE3831162A Granted DE3831162A1 (de) 1988-06-10 1988-09-13 Verfahren zur herstellung von 3-(((2-(diaminomethylen)amino)-4-thiazolyl)methyl)thio-n-sulfamoylpropionamidin

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