WO2005005409A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten 2,6-dioxopiperidin-3-yl-verbindungen - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to the preparation of substituted 2,6-dioxopiperidin-3-yl compounds, in particular substituted l-oxo-2- (2- 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindole compounds.
- Substituted l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindoles are known - as are their use as pharmaceutically active compounds, especially for the reduction of cytokines, e.g. Tumor Necrosis Factor (TNF ⁇ ). Methods for producing these connections are also known. However, there is a need to be able to produce these compounds with more readily available starting materials, as well as cheaper and purer.
- TNF ⁇ Tumor Necrosis Factor
- the present invention relates to processes for the preparation of compounds of the general formula (I):
- substituents Ri, R 2 , R 3 and R nitro (-N0 2 ), amino (-NH 2 ), or -NHR 5 , or -N (R 5 ) R 6 ; the remaining three substituents of R 1, R 2 , R 3 and R independently of one another are hydrogen, (C ⁇ _) alkyl or (C ⁇ -) alkoxy; ' R 5 and R 6 independently of one another (C ⁇ _) alkyl, or a protective group; which is characterized in that a compound of the general formula (II):
- R 7 each amino (-NH 2 ) or -0 ⁇ (NH 4 + ), or -OH, or -0-
- Ri or R 2 are preferably nitro or -NHR 5 , preferably nitro.
- R 2 , R 3 , R, R 5 and R ß independently of one another are hydrogen.
- R ' I or R 2 r, preferably R i, are preferably nitro, -NHR 5 or -N (Rs) R6.
- R * ⁇ means nitro.
- R 7 preferably denotes amino (-NH 2 ) or methoxy.
- R -O-alkyl
- the compound is heated in the presence of an amine source, preferably formamide, to a temperature in the range from 80 ° C. to 180 ° C., preferably 160 ° C. to 170 ° C., ammonia being split off. By adding water, the product precipitates and can be filtered off.
- the compound of the general formula (II) is prepared by first reacting a compound of the general formula (III) with a compound of the general formula (IV) to give the compound of the general formula (V):
- R 9 (C 1 - 4), preferably methoxy, alkoxy or halogen; and then the substituents R 8 are converted into substituents R 7 of the compound of the formula (II).
- Solvent preferably at room temperature, treated.
- the protective groups R 5 and R & are preferably removed by treatment with a suitable acid, for example with formic acid, acetic acid and / or trifluoroacetic acid, preferably with formic acid.
- a suitable acid for example with formic acid, acetic acid and / or trifluoroacetic acid, preferably with formic acid.
- the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I), which is characterized in that
- Example 1 Preparation of 2- (4-nitro-l-oxo-l, 3-dihydro-isoindol-2-yl) pentanedioic acid dimethyl ester, compound of the formula (V)]
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Abstract
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 Nitro, Amino, oder -NHR5, oder -N(R5)R6; die verbleibenden drei Substituenten von R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, ( C1-4)-Alkyl oder (C1-4)-Alkoxy; R5 und R6 unabhängig voneinander (C1-4)-Alkyl, oder eine Schutzgruppe bedeuten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin einer der Substituenten R'1, R'2, R'3, R'4 Nitro, oder -NHR5, oder -N(R5)R6; und die verbleibenden Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben; R7 jeweils Amino oder -O-(NH4+), oder -OH, oder -O-Alkyl, oder lineares oder verzweigtes (C1-12)-Alkyl, bedeuten; unter Abspaltung von NH3 und/oder Wasser; oder Alkyl-OH (für R7 = -O-Alkyl), umsetzt; und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet.
Description
Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-6-Dioxo- piperidin-3-yl-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von substituierten 2, 6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen, insbesondere von substituierten l-Oxo-2- (2- 6-dioxopiperidin-3- yl) isoindolverbindungen.
Substituierte l-Oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindole sind bekannt- ebenso deren Verwendung als pharmazeutisch wirksame Verbindungen, insbesondere zur Reduktion von Zyto- kinen, z.B. des Tumornekrosefaktors- (TNFα) . Auch Ver- fahren zur Herstellung dieser Verbindungen sind bekannt. Es besteht jedoch das Bedürfnis, diese Verbindungen mit besser verfügbaren Ausgangsmaterialien sowie günstiger und reiner herstellen zu können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) :
worin einer der Substituenten Ri, R2, R3 und R Nitro (-N02) , Amino (-NH2) , oder -NHR5, oder -N(R5)R6; die verbleibenden drei Substituenten von Ri, R2, R3 und R unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cι_ ) -Alkyl oder (Cχ- ) -Alkoxy;'
R5 und R6 unabhängig voneinander (Cι_ ) -Alkyl, oder eine Schutzgruppe; welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) :
worin einer der Substituenten R'I, R'2, R'3, R' Nitro (-N0 ) , oder
-NHR5, oder -N(R5)R6," und die verbleibenden drei Substitu- enten von R'i, R'2f R'3 und R'4 sowie R5 und Re die oben angegebenen Bedeutung haben;
R7 jeweils Amino (-NH2) oder -0~(NH4 +), oder -OH, oder -0-
Alkyl, oder lineares oder verzweigtes (Cι_ι2) -Alkyl, bedeuten; für R7 = -NH2: unter Abspaltung von NH3, oder für R7 = -0~(NH4 +) : unter Abspaltung von Wasser und NH3, oder für R7 = -OH: in Gegenwart eines geeigneten Reagenzes wie
Formamid oder Ammoniak unter Abspaltung von Wasser; oder für R = -O-Alkyl: in Gegenwart eines geeigneten Reagenzes wie Formamid oder Ammoniak unter Abspaltung von Alkyl-OH umsetzt; und anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen
R5 und Rß abspaltet.
Ri oder R2, vorzugsweise Ri, bedeuten vorzugsweise Nitro oder -NHR5, vorzugsweise Nitro.
Vorzugsweise bedeuten R2, R3, R , R5 und Rß unabhängig voneinander Wasserstoff.
R5 und Rβ als Schutzgruppe bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise Trialkylsilyl, Alkyloxycarbonyl oder Phenyl- oxycarbonyl, vorzugsweise Boc (= tert . -Butyloxycarbonyl) ; oder Trialkylsilyl. R'I oder R 2 r vorzugsweise R i, bedeuten vorzugsweise Nitro, -NHR5 oder -N(Rs)R6. Vorzugsweise bedeutet R*χ Nitro. R7 bedeutet vorzugsweise Amino (-NH2) oder Methoxy.
Bevorzugt ist die Herstellung von in 4-Stellung substitu- ierten l-Oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindolverbin- dungen, insbesondere von l-Oxo-4-nitro-2- (2, 6-dioxopiperi- din-3-yl) isoindol [auch als 3- (4-Nitro-l-oxo-l, 3-dihydro- isoindol-2-yl) -piperidin-2, 6-dion bezeichnet] und l-Oxo-4- amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) isoindol [auch als 3- (4- Amino-l-oxo-1, 3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidin-2 , 6-dion bezeichnet] .
Die Reaktionsbedingungen für die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangsmaterialien ist aus analogen Reaktionen bekannt. Bedeutet R7 Amino (-NH2) , so erhitzt man die
Verbindung der Formel (II) vorzugsweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie beispielsweise Formamid, oder in Substanz auf eine Temperatur im Bereich von 80°C bis 180°C, vorzugsweise 160°C bis 170°C, wobei sich Ammoniak abspaltet. Durch Zusetzen von Wasser fällt dann das Produkt aus und kann abfiltriert werden.
Bedeutet R = -O-Alkyl, so wird die Verbindung in Gegenwart einer Aminquelle, vorzugsweise Formamid auf eine Temperatur im Bereich von 80°C bis 180°C, vorzugsweise 160°C bis 170°C erhitzt, wobei sich Ammoniak abspaltet. Durch Zusetzen von Wasser fällt dann das Produkt aus und kann abfiltriert werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) stellt man her, indem man zuerst eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zur Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt:
worin die Substituenten R i, R 2 , R3; R die für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben;
Hai Halogen, vorzugsweise Chlor;
Re (C1-.4) -Alkoxy, vorzugsweise Methoxy;
R9 (C1-4) -Alkoxy oder Halogen, vorzugsweise Methoxy, bedeuten; und anschliessend die Substituenten R8 in Substituenten R7 der Verbindung der Formel (II) umwandelt.
Die Umwandlung der Substituenten R8 in Substituenten R7 der Verbindung der Formel (II) (für R7 = Amino) geschieht dadurch, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit Ammoniak oder einem Alkaliamid in einem geeigneten
Lösungsmittel, vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandelt.
Die Reaktionsbedingungen für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (V) sind aus analogen Reaktionen bekannt. Bedeutet beispielsweise Ri oder R2 Nitro, so kann im weiteren die entsprechende Amino¬ verbindung mittels Hydrierung gewonnen werden.
Die Schutzgruppen R5 und R& entfernt man vorzugsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, beispielsweise
mit Ameisensäure, Essigsäure und/oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise mit Ameisensäure. Methoden für die Isolierung der einzelnen Verbindungen, beispielsweise der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch sowie für deren weitere Reinigung sind dem Fachmann bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) sind an sich bekannt.
In diesem Sinne betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zur Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt;
(b) die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in eine Verbindung der Formel (II) umwandelt;
(c) für R = -NH2: die Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter Abspaltung von NH3 erhitzt; oder (d) für R = -O-Alkyl: die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart eines geeigneten Reagens unter Abspaltung von R7 umsetzt, und (e) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen R5 und Rβ abspaltet .
Dabei ist es erfindungsgemäss nicht immer nötig, die Verbindung der Formel (II) aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren. Es ist möglich aus der Verbindung der Formel (V) die Verbindung der Formel (I) direkt herzustellen, wobei die Verbindung der Formeln (II) intermediär gebildet wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 [Herstellung von 2- (4-Nitro-l-oxo-l, 3-dihydro- isoindol-2-yl) -pentandioic acid dimethyl ester, Verbindung der Formel (V) ]
In 100 ml Acetonitril werden 11 g (0.04 mol) 2-Brommethyl- 3-nitro-benzoesäure-methylester, 8 g (0.045 mol) Glutamin- säure-dimethyester und 5 g Natriumhydrogencarbonat über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Suspension wird anschlies- send im Vakuum eingeengt und mit Toluol und Wasser versetzt. Die Toluol Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und erneut im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus 30 g Isopropanol kristallisiert. Man erhält 10.5 g (78% der Theorie) der Verbindung 2- (4- Nitro-l-oxo-1, 3-dihydro-isoindol-2-yl) -pentandioic acid dimethyl ester.
H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ: 8.50 (1 H, d),8.18 (1 H, d) , 7.82 (1 H, t) , 5.05 (2H, s breit), 4.0-3.95 (1 H, m) , 3.77 (3H, s) 3.60 (3H, s), 2.55-2.2 (4H, m) .
Beispiel 2 [Herstellung von 2- (4-Nitro-l-oxo-l, 3-dihydro- isoindol-2-yl) -pentandioic acid diamine, Verbindung der Formel (II)]
In 15 ml eines 1:1 Gemisches aus Ammoniak (25%) und Metha- nol werden 3.5 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung [2- (4-Nitro-l-oxo-l, 3-dihydro-isoindol-2-yl) -pentandioic acid dimethyl ester] bei Raumtemperatur über Nacht verrührt. Die Suspension wird mit einer Nutsche filtriert und der abfiltrierte Feststoff mit Methanol gewaschen und anschliessend getrocknet. Es resultieren 2 g der Verbindung 2- (4-Nitro-l-oxo-l, 3-dihydro-isoindol-2-yl) -pentandioic acid diamine.
H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 8.51 (1 H, d) , 8.20 (1 H, d) , 7.85 (1 H, t) , 7.7 (1 H, s breit), 7.3 (2H, s breit), 6.8 (1 H, s breit), 5.25-4.65 (3H, ) , 2.25-1.95 (4H, m) .
Beispiel 3 [Herstellung von 3- (4-Nitro-l-oxo-l, 3-dihydro- isoindol-2-yl) -piperidin-2, 6-dion, Verbindung der Formel (I)]
In 5 ml Formamid werden 1.3 g der in Beispiel 2 hergestell- ten Diamin-Verbindung auf 160-170 'C erwärmt, wobei sich Ammoniak abspaltet. Nach erfolgter Reaktion wird die Reaktionsmischung gekühlt und mit 25 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0.7 g der Verbindung 3- (4-Nitro-l-oxo-l, 3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidin-2 , 6- dion erhalten.
Beispiel 4 [Herstellung von 3- (4-Nitro-l-oxo-l, 3-dihydro- isoindol-2-yl) -piperidine-2, 6-dion]
In 5 ml Formamid werden 1.3 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung 2- (4-Nitro-l-oxo-l, 3-dihydro-isoindol- 2-yl) -pentandioic acid dimethyl ester auf 160-170°C erwärmt. Nach erfolgtem Umsatz wird die Reaktionsmischung gekühlt und mit 25 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0.8 g der Verbindung 3- (4-Nitro-l- oxo-1, 3-dihydro-isoindol-2-yl) -piperidine-2, 6-dion erhalten.
Beispiel 5 [Herstellung von 3- (4-Nitro-l-oxo-l, 3-dihydro- isoindol-2-yl) -piperidine-2, 6-dione, Verbindung der Formel (I)]
In flüssigem Ammoniak werden 0.6 g Natrium zu Natriumamid umgesetzt. Dieser Mischung wird eine Lösung aus 3 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung [2- (4-Nitro-l-oxo-l, 3- dihydro-isoindol-2-yl) -pentandioic acid dimethyl ester] in 35 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Die Suspension wird in 50 ml Methanol aufgenommen, klar filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Man erhält 0.5 g der Verbindung 3- (4-Nitro-l-oxo-l, 3-dihydro-isoindol-2-yl) - piperidine-2, β-dione.
Claims
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge- meinen Formel (I) :
worin einer der Substituenten Ri, R2, R3 und R4 Nitro (-N02) ,
Amino (-NH2) , oder -NHR5, oder -N(R5)R6; die verbleibenden drei Substituenten von Ri, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CJ_4 ) -Alkyl oder (C1-4) -Alkoxy;
R5 und R unabhängig voneinander (C1-4) -Alkyl, oder eine
Schutzgruppe, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) :
worin einer der Substituenten R'I, R'2, R' 3, R'4 Nitro (-N02) , oder -NHR5, oder - (Rs)R6," und die verbleibenden drei Substituenten von R'i, R'2, R'3 und R'4 sowie R5 und Rβ die oben angegebenen Bedeutung haben;
R7 jeweils Amino (-NH2) oder -0~(NH4 +), oder -OH, oder -O-Alkyl, oder lineares oder verzweigtes (Cι-ι2) -Alkyl, bedeuten; für R7 = -NH2: unter Abspaltung von NH3, oder für R7 = -0~(NH4 +) : unter Abspaltung von Wasser und NH3, oder für R = -OH: in Gegenwart eines geeigneten Reagenzes wie
Formamid oder Ammoniak unter Abspaltung von Wasser; oder für R7 = -O-Alkyl: in Gegenwart eines geeigneten Reagenzes wie Formamid oder Ammoniak unter Abspaltung von Alkyl-OH, umsetzt; und anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen
R5 und Rß abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri oder R2, vorzugsweise Ri, Nitro oder -NHR5, vorzugsweise Nitro, bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2, R3, R4, R5 und Rβ unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekenn- zeichnet, dass R5 und R6 als Schutzgruppe unabhängig voneinander Trialkylsilyl, Alkyloxycarbonyl oder Phenyloxy- carbonyl, vorzugsweise Boc oder Trialkylsilyl, bedeuten.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch ge- kennzeichnet, dass R'I oder R'2, vorzugsweise R'I, Nitro, -
NHR5 oder - (Rs)R6, vorzugsweise Nitro, bedeuten.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass R7 Amino oder Methoxy bedeutet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) eine in 4- Stellung substituierte l-Oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3- yl) isoindolverbindungen, vorzugsweise l-Oxo-4-nitro-2- (2, 6- dioxopiperidin-3-yl) isoindol, oder l-Oxo-4-amino-2- (2, 6- dioxopiperidin-3-yl) isoindol bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, worin R Amino bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (II) in einem hochsiedenden Lösungsmittel, vorzugsweise Formamid, oder in Substanz auf eine Temperatur im Bereich von 80°C bis 180°C, vorzugsweise 160°C bis 170°C, erhitzt.
9. Verfahren nach Anspruch 1 , worin R = -O-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (II) in Gegenwart einer Aminquelle, vorzugsweise Formamid auf eine Temperatur im Bereich von 80°C bis 180°C, vorzugsweise 160°C bis 170°C erhitzt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppen R5 und RQ durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise mit Ameisensäure, Essigsäure und/oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise mit Ameisensäure, entfernt.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zur
Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt
worin die Substituenten R i, R 2, R 3, R 4 die für die
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) angegebenen
Bedeutungen nach Anspruch 1 haben;
Hai Halogen, vorzugsweise Chlor;
Rβ (Cι_4) -Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; und
R9 (C1-4) -Alkoxy oder Halogen, vorzugsweise Methoxy, bedeuten; und anschliessend die Substituenten Re in
Substituenten R der Verbindung der Formel (II) umwandelt,
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zur Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt;
(b) die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in eine Verbindung der Formel (II) umwandelt; (c) für R7 = -NH2 : die Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter Abspaltung von NH3 erhitzt; oder (d) für R7 = -O-Alkyl: die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart eines geeigneten Reagens unter Abspaltung von R7 umsetzt, und (e) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen R5 und Rβ abspaltet .
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