DE69838717T2 - Verfahren zur herstellung von imidazolonen - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Iin der R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet,
sowie ihrer Salze,
und Zwischenprodukte davon mit der allgemeinen Formel (IV)in der R C1-4-Alkyl bedeutet und R1 wie oben definiert ist.
- Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) handelt es sich um Zwischenprodukte von Verbindungen mit einer Angiotensin-II-antagonistischen Wirkung, die im ungarischen Patent Nr. 211839 und dem entsprechenden
US-Patent 5 270 317 beschrieben sind. - In der
US 5 270 317 wird allgemein die Umsetzung von α-Aminoamiden mit Alkylorthoestern unter sauren Bedingungen beschrieben, die zu den entsprechenden cyclischen 1,3-Diaza-4-oxocycloalk-1-enen führt, jedoch ohne Angabe eines Beispiels für die Synthese von Verbindungen der obigen Formel I. - Für den Durchschnittsfachmann ist es, auf Grundlage des Wissens aus dem Stand der Technik, nicht ersichtlich, dass dieser Reaktionsweg durchführbar ist, wenn man ein saures Medium anwendet, da bekannt ist, dass sich Orthoester unter dem Einfluss von Säuren zersetzen (Houben-Weyl, Band, VI/3, S. 315 (1965)). Außerdem ist gut bekannt, dass das einsame Elektronenpaar primärer Amine in einem sauren Medium nicht für weitere Reaktionen zur Verfügung steht, da es an der Salzbildung teilnimmt. Darüber hinaus ist bekannt, dass in einem sauren Medium primäre Amine und Orthoester auch zur Bildung von N-Aryl-N-alkylformamiden führen, aus denen die Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht gebildet werden können (J. Am. Chem. Soc. 78, S. 4778 (1956)).
- In Chem. Ber. 89, 1363 (1956) wird die obige Umsetzung, so wie sie in der
US 5 270 317 offenbart ist, für die Darstellung von 1,3-Disubstituierten Imidazolinonen unter neutralen Reaktionsbedingungen angewendet. - Ähnliche Reaktionen, die ohne die Verwendung saurer Katalysatoren durchgeführt werden, sind in J. Gen. Chem. USSR 54, 2414 (1984) beschrieben.
- Gemäß dem obigen Stand der Technik ist die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das mit guter Ausbeute verläuft und zu reinen Produkten führt, und die Bereitstellung eines geeigneten Zwischenprodukts.
- Die obige Aufgabe wird gemäß den unabhängigen Ansprüchen gelöst. Die abhängigen Ansprüche beziehen sich auf bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Iin der R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet,
sowie ihre Salze,
ist gekennzeichnet durch
die Umsetzung einer Verbindung der Formel IImit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
worin R C1-C4-Alkyl bedeutet
und
R1 dasselbe wie in Formel I bedeutet,
durch Erhitzen eines Gemischs von Verbindungen der Formeln II und III mit neutralem pH-Wert bei der Rückflusstemperatur des Gemisches
unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel IVin der R und R1 wie oben definiert sind,
und - – die Cyclisierung der Verbindung der Formel IV unter Erhalt der Verbindung der Formel I durch weitere Erhöhung der Temperatur des neutralen Reaktionsgemischs, sowie wahlweise
- – die Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz
- – oder die Freisetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem Salz dieser Verbindung.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, worin R Methyl und R1 n-Butyl bedeuten, bei 70–80°C unter Rückflussbedingungen durchgeführt wird.
- Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel I im Reaktionsgemisch in ihr Hydrochloridsalz umgewandelt und in Form dieses Salzes isoliert wird.
- Die Erfindung betrifft weiterhin Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IVin der
R C1-C4-Alkyl bedeutet
und
R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet. - Bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind N-(1-Carboxamidocyclopentyl-1)-formiminoethylether und N-(1-Carboxamidocyclopentyl-1)-pentaniminomethylether.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in sehr reinem Zustand in nahezu theoretischen Ausbeuten erhalten, selbst wenn nur äquivalente Mengen der Reaktanten verwendet werden.
- Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind nützliche Zwischenprodukte für das oben beschriebene Verfahren.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung mischt man die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, man führt die Umsetzung beim Siedepunkt der Mischung durch, die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel IV wird dann, wahlweise ohne Isolierung, cyclisiert, indem man die Temperatur der Reaktionsmischung auf 110–160°C erhöht, in einem neutralen Reaktionsmedium unter Destillations- oder Vakuumdestillationsbedingungen. Säuert man die die resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Reaktionsmischung an, so erhält man die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Säureadditionssalze.
- Die Verbindung der Formel II lässt sich wie in den obigen zwei Patenten in den Beispielen 2a und 2b beschrieben synthetisieren, wobei man die Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß J. Am. Chem. Soc. 68, S. 1923 (1946) darstellen kann.
- Weitere Details des erfindungsgemäßen Verfahrens werden durch die folgenden Beispiele erläutert, ohne die Ansprüche auf den Inhalt der Beispiele zu beschränken.
- Beispiel 1
- 2-Butyl-1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-en-4-onmonohydrochlorid 20 g (0,156 mol) 1-Aminocyclopentan-1-carboxamid und 31 g (0,19 mol) Trimethylorthovalerat werden 1 h bei 70–80°C unter Rückfluss gehalten. Der Kühler wird dann durch einen "Nicht-Rückfluss-"Kühler ersetzt, wobei weiter erhitzt und gerührt wird, um flüchtige Komponenten abzudestillieren. Die Umsetzung wird im Vakuum beendet. Der Rückstand wird dann in 150 ml Aceton gelöst, der pH-Wert wird auf 1–2 eingestellt und nach dem Abkühlen der resultierenden Suspension wird das Produkt abfiltriert. Man erhält 31 g der Titelverbindung, Ausbeute 86,4%.
IR: 3600-2200: vibr, NH; 1779: γ C = O; 1642 γ C, 1517: δ NH (IRFT Perkin Elmer)
1H-NMR: 0,9 ppm T(CH3), 1,34 ppm S(CH2), 1,73 ppm Q (CH2), 1,78-2,01 ppm M Cyclopentan (CH2); 2,78 ppm T (CH2); 9–15 ppm (NH, N)
MS: 194, 179, 166, 165, 152, 124, 84, 83, 54, 41
DC: Laufmittel Chloroform:Methanol = 6,1, DC-Platte Kieselgel GF254.
Nachweis: I2-Dämpfe Rf = 0,64 - Beispiel 2
- 1,3-Diazaspiro[4,4]non-1-en-4-onmonohydrochlorid 20 g (0,156 mol) 1-Aminocyclopentan-1-carboxamid und 28 g (0,19 mol) Trimethylorthoformiat werden 1 h unter Rückfluss gehalten. Der Kühler wird dann durch einen "Nicht-Rückfluss-"Kühler ersetzt und die Temperatur wird auf 140°C erhöht. Der Rückstand wird dann in 150 ml Aceton gelöst, der pH-Wert wird mit konzentrierter Salzsäure auf 1–2 eingestellt und nach dem Abkühlen der resultierenden Suspension wird das Produkt abfiltriert.
- Man erhält 25 g der Titelverbindung; Ausbeute 92,2%.
Schmp.: 219–221°C (Zers.) IR: 1663 cm–1C=N 1739 cm–1C=O 3197 cm–1H (NH) MH+: 139 - Beispiel 3
- N-(1-Carboxamidocyclopentyl-1)-formiminoethylether 12,8 g (0,1 mol) 1-Amino-1-carboxamidocyclopentan und 15 g (0,101 mol) Triethylorthoformiat werden 1 h auf 80°C erhitzt. Während der Umsetzung gebildete flüchtige Materialien wurden im Hochvakuum abdestilliert. Die verbliebenen 18 g (97,8%) an öligem Material wurden durch IR und MS als die Titelverbindung identifiziert.
IR: 1650 cm–1: CO(CONH) 1625 cm–1: C=N 3350 cm–1: H(Amid) MH+: 185 - Beispiel 4
- N-(1-Carboxamidocyclopentyl-1)-pentaniminomethylether 12,8 g (0,1 mol) 1-Amino-1-carboxamidocyclopentan und 16,2 g (0,1 mol) Trimethylorthovalerat wurden 1 h bei 80°C gerührt. Bei der Umsetzung gebildete flüchtige Materialien wurden im Hochvakuum abdestilliert. Die verbliebenen 22,6 g (99%) an öligem Material wurden durch IR und MS als die Titelverbindung identifiziert.
IR: 1650 cm–1: CO(CONH) 1630 cm–1: C=N 3297 cm–1: H(Amid) MH+: 227
Claims (6)
- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,in der R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet, sowie ihrer Salze, gekennzeichnet durch – Umsetzung einer Verbindungen der Formel II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
worin bedeuten: R C1-C4-Alkyl und R1 dasselbe wie in Formel I, durch Erhitzen eines Gemischs von Verbindungen der Formeln II und III mit neutralem pH-Wert bei der Siedetemperatur des Gemisches unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
in der R und R1 wie oben definiert sind, und – Cyclisierung der Verbindung der Formel IV unter Erhalt der Verbindung der Formel I durch weitere Erhöhung der Temperatur des neutralen Reaktionsgemischs sowie wahlweise – Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz – oder Freisetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem Salz dieser Verbindung.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, worin R Methyl und R1 n-Butyl bedeuten, bei 70 bis 80°C unter Rückflussbedingungen durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel I im Reaktionsgemisch in ihr Hydrochlorid umgewandelt und in Form dieses Salzes isoliert wird.
- Verbindungen der allgemeinen Formel IV,in der bedeuten: R C1-C4-Alkyl und R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
- N-(1-Carboxamidocyclopentyl-1)-formininoethylether.
- N-(1-Carboxamidocyclopentyl-1)-pentaniminomethylether.
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