DE3806009C2

DE3806009C2 - Zwischenprodukte 8-{4'-[4''-(Pyrimidin-2'''-yl)-piperazin-1''-yl]-but-2'-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion beziehungsweise 8-{4'-[4''-(Pyrimidin-2'''-yl)-piperazin-1''-yl]-but-2'-enyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion und Verfahren zur Herstellung von 8-{4'-[4''-(Pyrimidin-2'''-yl)-piperazin-1''-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion, Verfahren zur Herstellung der genannten Zwischenprodukte, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di-(on)-8-prop-2'-in zur Herstellung der letzteren

Info

Publication number: DE3806009C2
Application number: DE3806009A
Authority: DE
Inventors: Zoltan Dr Budai; Geb Boros Gregor; Tibor Dr Mezei; Geb Esses Reiter; Geb Juhasz Tajthy
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1987-02-25
Filing date: 1988-02-25
Publication date: 1996-09-12
Anticipated expiration: 2008-02-26
Also published as: FR2615853A1; AT395851B; ATA47688A; CA1300141C; GB2201417A; GB2201417B; DK99388A; IL85545A0; DE3806009A1; BE1001464A3; PL152958B1; NL8800484A; YU36288A; FI880895A; FI880895A0; SE8800651D0; CS274423B2; IT1217342B; CS122288A2; GR1002245B

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Her stellung von 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]- butyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dionen, neue Zwischenpro dukte bei diesem Verfahren darstellende 8-{4′-[4′′-(Pyrimi din-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza-spi ro[4,5]decan-7,9-dion beziehungsweise 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin- 2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-enyl}-8-aza-spiro[4,5]de can-7,9-dion, ein Verfahren zur Herstellung der letzteren und diese enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9- di-(on)-8-prop-2′-in zur Herstellung der letzteren Ver bindungen.

8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-butyl}- 8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel

ist ein bekannter wertvoller anxioselektiver Wirkstoff (britische Patentschrift 13 32 194).

Zur Herstellung dieser Verbindung sind mehrere Verfahren bekannt.

Nach der britischen Patentschrift 13 32 194 wird das 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-butyl}-8- aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel I in der Weise her gestellt, daß 8-Oxa-spiro[4,5]-decan-7,9-dion mit 1-[4′-(Amino)- butyl]-4-[pyrimidin-2′′-yl]-piperazin umgesetzt wird. Die Umsetzung wird in Pyridin beim Siedepunkt des Reaktionsge misches durchgeführt. Das gewünschte 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin- 2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]de can-7,9-dion der Formel I wird in Form eines Rohproduktes in mittelmäßigen Ausbeuten erhalten. Das Rohprodukt wird in Form der freien Base entweder durch Kristallisation oder durch fraktionierte Vakuumdestillation gereinigt. Der Nach teil der erstgenannten Reinigungsverfahrensweise liegt in den hohen Verlusten. Die fraktionierte Destillation wird wie derum bei hoher Temperatur (240 bis 265°C) unter niedrigem Druck (13,3 Pa) durchgeführt und stellt eine schwere thermi sche Belastung dar und führt daher zu einer Schädigung des Produktes.

Nach einem in der britischen Patentschrift 13 32 194 be schriebenen anderen Verfahren wird 8-[4′-(Chlor)-butyl]-8- aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion mit N-[Pyrimidin-2′-yl]-pipe razin in Gegenwart von Natriumcarbonat in n-Butanol beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches 3 Tage lang umgesetzt. Die sehr lange Reaktionszeit schließt eine wirtschaftliche Durchführung dieses Verfahrens im Betriebsmaßstab aus. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß die Reinigung des Pro duktes sehr kompliziert und mit hohem Aufwand verbunden ist. Ein noch weiterer Nachteil des Verfahrens liegt darin, daß das bei der Herstellung des 8-[4′-(Chlor)-butyl]-8-aza- spiro[4,5]decan-7,9-dion verwendete 1-(Brom)-4-(chlor)-butan sehr schwer zugänglich ist.

Nach einem in der britischen Patentschrift 13 32 194 be schriebenen weiteren Verfahren wird aus 8-Oxa-spiro[4,5]de can-7,9-dion zuerst das 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion her gestellt. Durch Umsetzen von N-[Pyrimidin-2′-yl]-piperazin und 1-(Brom)-4-(chlor)-butan wird 1-[4′-(Chlor)-butyl]-4- [pyrimidin-2′-yl]-piperazin hergestellt, welches auf die obige Weise mit 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion zur Umsetzung gebracht wird. Dieser Syntheseweg enthält mehrere, chemisch nur schwer durchführbare Stufen. Das gewünschte Endprodukt 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-butyl}-8- aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel I kann in zur pharmazeutischen Anwendung geeigneter Form nur nach mehreren Reinigungsstufen erhalten werden. Ein wei terer Nachteil besteht in der schweren Zugänglichkeit des als Ausgangsstoff eingesetzten 1-(Brom)-4-(chlor)-butanes.

Das 1-[4′-(Amino)-butyl]-4-[pyrimidin-2′′-yl]-piperazin kann in der Weise hergestellt werden, daß 1-[Pyrimidin-2′-yl]- piperazin mit 3-(Chlor)-propionitril in n-Butanol als Medium beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches während einer länge ren Zeit (etwa 16 Stunden) erhitzt wird. Das erhaltene Zwi schenprodukt muß durch Kristallisieren gereinigt werden (Ausbeute 70%). Das als Zwischenprodukt erhaltene Nitril wird in einer Ausbeute von etwa 70% katalytisch hydriert (britische Patentschrift 13 32 194).

Nach der ungarischen Patentschrift 1 87 999 wird das 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-butyl}-8- aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel I wie folgt her gestellt: Aus 1-[4′-(Chlor)-butyl]-4-[pyrimidin-2′-yl]-pipe razin wird zunächst das spiro-quaternäre Ammonium-piperazin- Derivat der Formel

gebildet, welches in Gegenwart einer starken Base mit 8-Aza- spiro[4,5]decan-7,9-dion umgesetzt wird. Dieses Verfahren ist mit schwerwiegenden Nachteilen verbunden. Die Ausbeute ist niedrig, die Synthese besteht aus viel Stufen und die Reinigung des Produktes stößt auf Schwierigkeiten.

Nach der schweizerischen Patentschrift 6 47 518 wird das 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion zunächst mit 1,4-Di-(brom)- butan umgesetzt, worauf das erhaltene 4-(Brom)-butyl-Derivat mit Piperazin umgesetzt und das erhaltene Produkt schließlich mit 2-(Chlor)-pyrimidin zur Umsetzung gebracht wird. Das Ziel dieses Verfahrens ist die Herstellung der mit dem ¹⁴C-Isotop markierten Verbindung und das Verfahren ist zur Verwirklichung im Betriebsmaßstab ungeeignet.

Nach der spanischen Patentschrift 5 36 286 wird das Kaliumsalz des 8-Aza-spiro[4,5]-decan-7,9-diones mit 4-(Chlor)-butyraldehyd umgesetzt, worauf das erhaltene Pro dukt unter reduktiven Bedingungen mit N-[Pyrimidin-2-yl]- piperazin umgesetzt wird. Dieses Verfahren ist nur von theoretischer Bedeutung und spielt bei der Herstellung im Betriebsmaßstab keine Rolle.

Nach einem bekannten Verfahren wird 8-Aza-spiro[4,5]decan- 7,9-di-(on)-8-prop-2′-in der Formel III in der Weise herge stellt, daß 8-Oxa-spiro[4,5]decan-7,9-dion und Propargylamin in Pyridin 15 Stunden lang zum Sieden erhitzt werden, wonach das dünne Reaktionsgemisch eingeengt und der Rück stand durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt wird (Yao-Hua Wu und Mitarbeiter: J. Med. Chem. 12 [1969], 876 bis 881). Die gewünschte 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di- (on)-8-prop-2′-in der Formel III wird mit einer Ausbeute von 76% erhalten.

Das obige bekannte Verfahren ist mit mehreren Nachteilen verbunden, welche besonders im Betriebsmaßstab schwerwiegend sind. Die Reaktionszeit ist sehr lang (15 Stunden) und die Reaktionstemperatur ist hoch (über 115°C). Die spezifische Ausnutzung des Reaktionsvorrichtungsvolumens ist ungünstig und die Handhabung, Behandlung, Regenerierung und Vernichtung des als Lösungsmittel verwendeten Pyridins ist problematisch und umweltunfreundlich. Ein weiterer Nachteil liegt darin, daß das als Ausgangsstoff verwendete Propargylamin mit hohem Aufwand verbunden und schwer zugänglich ist.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile der bekannten Verfahren ein Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin- 2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]de can-7,9-dion der Formel I, welches auch im Betriebsmaßstab günstig, einfach und wirtschaftlich durchführbar ist, von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen ausgeht und das 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-butyl}-8- aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel I in guten Aus beuten und in reinem Zustand liefert, ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte dieses Verfahrens und ein Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe zur Herstellung der letzteren, welches auch im Betriebsmaßstab günstig durchführbar ist, zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstel lung von 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]- butyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel

und dessen Säureadditionssalzen, welches dadurch gekenn zeichnet ist, daß 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin- 1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion bezie hungsweise 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]- but-2′-enyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der allge meinen Formel

worin
A für einen Äthinylrest der Formel -C≡C-
oder einen Äthenylrest der Formel

steht,

hydriert werden und gegebenenfalls das erhaltene 8-{4′-[4′′- (Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-butyl}-8-aza-spi ro[4,5]decan-7,9-dion der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt wird.

Vorteilhaft wird das Hydrieren mit Wasserstoff in Gegen wart eines Metallkatalysators durchgeführt. Vorzugsweise wird das Hydrieren unter Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur durchgeführt. Ferner ist es zweckmäßig, das Hydrieren in einem inerten organi schen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchzuführen. Als inertes organisches Lösungsmittel beziehungsweise Lösungs mittelgemisch wird beziehungsweise werden in erster Linie 1 oder mehr niedere(r) aliphatische(r) Alkohol(e), insbesondere Methanol und/oder Äthanol, verwendet.

Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]- but-2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel II, bei welchem A für einen Äthinylrest steht, oder anders ausgedrückt der Formel

hydriert. Bei dieser Ausführungsform wird als Metallkatalysator vorteilhaft ein Palladium- oder Raney-Nickel-Katalysator verwendet. Besonders vorteilhaft wird das Hydrieren in Gegenwart eines auf Kohle aufgebrachten Palladium-Katalysators durchgeführt.

Das erhaltene 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin- 1′′-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch auf bekannte Weise ganz einfach isoliert werden. Beispielsweise kann in der Weise vorgegangen werden, daß der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft wird. Der Katalysator kann in das Hydrierungs verfahren ohne weitere Behandlung zurückgeführt werden.

Das gewünschte 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin- 1′′-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel I wird in einem sehr reinem Zustand erhalten und ist zu pharma zeutischen Zwecken ohne weitere Reinigung geeignet.

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin- 1′′-yl]-but-2′-enyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel II, bei welchem A für einen Äthenylrest steht, oder anders ausgedrückt der Formel

hydriert. Bei dieser Ausführungsform wird zum Hydrieren als Metallkatalysator vorteilhaft ein Palladium-Katalysator verwendet.

Das gegebenenfalls erfolgende Überführen des das so erhaltenen 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]- butyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-diones der Formel I in Säureadditionssalze kann auf übliche Weise durch Umsetzen des ersteren mit der entsprechenden Säure in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Zur Salzbildung werden zweckmäßig pharmazeutisch brauchbare anorganische Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder organische Säuren, zum Beispiel Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure oder Bernsteinsäure, verwendet.

Die im obigen erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangs stoffe verwendeten 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin- 1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion und 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-enyl}- 8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch 8-{4′-[4′′-(Pyri midin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza-spi ro[4,5]decan-7,9-dion beziehungsweise 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin- 2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-enyl}-8-aza-spiro[4,5]de can-7,9-dion der allgemeinen Formel
worin
A für einen Äthinylrest der Formel -C≡C-
oder einen Äthenylrest der Formel

steht,
sowie ihre Säureadditionssalze.

Die Verbindungen 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin- 1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion und 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-enyl}- 8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der allgemeinen Formel II sind wie bereits gesagt einerseits bei der Herstellung des 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-butyl}- 8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-diones der Formel I verwend bare wertvolle Zwischenprodukte und haben andererseits selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) Zur Herstellung des 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)- piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan- 7,9-diones der Formel II, bei welchem A für einen Äthinylrest steht, 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di-(on)- 8-prop-2′-in der Formel mit 1-(Pyrimidin-2′-yl)-piperazin der Formel einer Mannich-Kondensation unterworfen wird oder
b) zur Herstellung des 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)- piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan- 7,9-diones der Formel II, bei welchem A für einen Äthinylrest steht, 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di-(on)- 8-prop-2′-in der Formel mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der allgemeinen FormelR-Mg-Hlg (V)worin
R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und
Hlg Chlor, Jod oder Brom bedeutet,
umgesetzt wird, das erhaltene 8-Aza-spiro[4,5]decan- 7,9-di(on)-8-prop-2′-inylmagnesiumhalogenid der all gemeinen Formel worin
Hlg die vorstehende Bedeutung hat,
mit mindestens einer moläquivalenten Menge von Tri oxymethylen oder Formaldehyd umgesetzt wird, der er haltene substituierte Aminoalkohol 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di-(on)-8-but-2′-in-4′-ol der Formel in den reaktionsfähigen Ester des letzteren der all gemeinen Formel worin
X eine reaktionsfähige Estergruppe bedeutet,
überführt wird und der letztere mit 1-(Pyrimidin-2′- yl)-piperazin der Formel umgesetzt wird und gegebenenfalls
c) zur Herstellung des 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)- piperazin-1′′-yl]-but-2′-enyl}-8-aza-spiro[4,5]decan- 7,9-diones der Formel II, bei welchem A für einen Äthenylrest steht, das 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin- 2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza-spi ro[4,5]decan-7,9-dion der Formel II, bei welchem A für einen Äthinylrest steht, partiell hydriert wird

und in an sich bekannter Weise gegebenenfalls das erhaltene 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin- 1′′-yl]-but-2′-enyl}-8-aza-spiro[4,5]decan- 7,9-dion beziehungsweise 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)- piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan- 7,9-dion der allgemeinen Formel II in ein Säureaddi tionssalz überführt wird oder das erhaltene Säureaddi tionssalz des 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)- piperazin-1′′-yl]-but-2′-enyl}-8-aza-spiro[4,5]decan- 7,9-diones beziehungsweise 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)- piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan- 7,9-diones der allgemeinen Formel II in das freie 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but- 2′-enyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion beziehungs weise 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′- yl]-but-2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der allgemeinen Formel II und/oder in ein anderes Säure additionssalz überführt wird.

Die Mannich-Kondensation der Variante a) des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens kann auf an sich be kannte Weise durchgeführt werden (Calvin A. Buehler, Donald E. Pearson: Survey of Organic Syntheses [USA 1970], Vol. 1, Seite 465). Vorteilhaft wird zur Mannich-Kondensation als Formaldehyd Paraformaldehyd ver wendet. Vorzugsweise wird die Mannich-Kondensation unter Erwärmen, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsge misches, durchgeführt. Es ist auch bevorzugt, die Mannich- Kondensation in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, insbesondere 1 oder mehr Äther(n), ganz besonders Dioxan, durchzuführen. Weitere Beispiele für Äther sind Diäthyläther und Tetrahydrofuran.

Ferner ist es vorteilhaft, diese Umsetzung in Gegen wart einer Schwermetallverbindung, wie Kupferverbindung, beispielsweise von Kupfer(II)-acetat, vorzunehmen. Das ge wünschte 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]- but-2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel IIA kann aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise, zum Beispiel durch Extrahieren mit einem geeigneten Lösungs mittel, isoliert werden.

Beispiele für Alkylreste, für welche R in den bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangs substanzen verwendeten Alkylmagnesiumhalogeniden der all gemeinen Formel V steht, sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- und Isobutylreste. Vorzugsweise wird bei der Variante b) des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens zur Umsetzung des 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di-(on)-8-prop- 2′-ines der Formel III mit dem Alkylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel V als Alkylmagnesiumhalogenid, Methylmag nesiumjodid, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumchlorid, Äthylmagnesiumjodid, Äthylmagnesiumchlorid oder Äthylmagne siumbromid verwendet. Vorteilhaft wird diese Umsetzung in einem möglichst wasserfreien ätherischen Medium unter Er wärmen durchgeführt.

Die weitere Umsetzung des so erhaltenen 8-Aza-spiro[4,5]de can-7,9-di-(on)-8-prop-2′-inylmagnesiumhalogenides der allgemeinen Formel VI erfolgt vorzugsweise ohne dessen Iso lieren. Vorteilhaft wird bei der Variante b) des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens die Umsetzung des 8-Aza-spi ro[4,5]decan-7,9-di-(on)-8-prop-2′-inylmagnesiumhalogenides der allgemeinen Formel VI mit dem Trioxymethylen oder Formal dehyd unter Erwärmen durchgeführt, wobei der Formaldehyd gasförmig eingesetzt wird. Die Zugabe des Formaldehydes in Form von gasförmigem Formaldehyd ist bevorzugt. Vorzugsweise wird das Trioxymethylen oder der Formaldehyd in einer Menge von 1 bis 1,1 Mol, insbesondere 1 bis 1,05 Mol, je 1 Mol des 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di(on)-8-prop-2′-inyl magnesiumhalogenides der allgemeinen Formel VI verwendet. Das erhaltene 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di-(on)-8-but-2′- in-4′-ol der Formel VII kann durch Einengen der ätherischen Lösung gewonnen werden.

Das Überführen des so erhaltenen 8-Aza-spiro[4,5]decan- 7,9-di-(on)-8-but-2′-in-4′-oles der Formel VII in einen reaktionsfähigen Ester desselben der allgemeinen Formel VIII nach der Variante b) des obigen erfindungsgemäßen Ver fahrens kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di-(on)-8- but-2′-in-4′-ol der Formel VII in einen solchen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel VIII, bei welchem X für ein Halogenatom, einen Alkylsulfonyl rest, insbesondere mit 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en), oder einen gegebenenfalls, insbesondere durch 1 oder mehr Akylrest(e) mit 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) und/oder Halogenatom(e), substituierten Arylsulfonyloxyrest steht, überführt, besonders bevorzugt in einen solchen, bei welchem X für ein Chlor-, Brom-, oder Jodatom oder einen Methylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy-, p-(Brom)-phenylsul fonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest steht. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform dieser Stufe der Variante b) des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens wird zum Überführen des 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di-(on)-8- but-2′-in-4′-oles der Formel VII in einen reaktionsfähigen Ester desselben der allgemeinen Formel VIII als Veresterungs mittel p-Toluolsulfonylchlorid verwendet. Vorteilhaft wird bezie hungsweise werden bei dieser Umsetzung auch 1 oder mehr säurebindende(s) Mittel, insbesondere 1 oder mehr Alkali amid(e) wie Natriumamid, verwendet. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen durchgeführt werden.

Die weitere Umsetzung des so erhaltenen reaktionsfähigen Esters es 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di(on)-8-but-2′-in- 4′-oles der allgemeinen Formel VIII mit dem 1-(Pyrimidin-2′- yl)-piperazin der Formel IV der Variante b) des erfindungs gemäßen Verfahrens kann nach oder vorteilhaft ohne dessen Isolieren in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung des reaktionsfähigen Esters des 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di-(on)-8-but-2′-in-4′-oles der allgemeinen Formel VIII mit dem 1-(Pyrimidin-2′-yl)-piperazin der Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, insbesondere 1 oder mehr aroma tischen Kohlenwasserstoff(en), ganz besonders Benzol, Toluol und/oder Xylol, durchgeführt. Die Umsetzung wird vor zugsweise unter Erwärmen vorgenommen und besonders vorteil haft kann beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches gearbei tet werden.

Das so erhaltene 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piper azin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel IIA kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Verfahrensweisen, zum Beispiel durch Eindampfen isoliert werden.

Zweckmäßig wird das partielle Hydrieren des 8-{4′-[4′′- (Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza- spiro[4,5]decan-7,9-diones der Formel II, bei welchem A für einen Äthinylrest steht, das heißt der Formel IIA, zum 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but- 2′-enyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel II, bei welchem A für einen Äthenylrest steht, das heißt der Formel IIb, der gegebenenfalls Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens katalytisch durchgeführt. Dabei wird vorteilhaft in Gegenwart eines vergifteten Katalysators, vorzugsweise Metallkatalysators gearbeitet. Nach einer besonders vor teilhaften Ausführungsform dieser Verfahrensvariante wird ein mit Chinolin, Calciumcarbonat oder Bleiacetat vergifteter Palladiumkatalysator eingesetzt (Org. Synth. Coll. Vol.3 [1955], 629). Dieses partielle Hydrieren wird vorzugsweise bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck durchgeführt. Es wird zweckmäßig in 1 oder mehr inerten organischen Lösungs mittel(n), vorzugsweise in 1 oder mehr niederen aliphatischen Alkohol(en), insbesondere Methanol und/oder Äthanol, vorge nommen. Das erhaltene 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piper azin-1′′-yl]-but-2′-enyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel IIB kann nach bekannten Verfahrensweisen, zum Beispiel durch Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrates, isoliert werden.

Das gegebenenfalls erfolgende Überführen des erhaltenen 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′- inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-diones beziehungsweise 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′- enyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-diones der allgemeinen Formel II in Säureadditionssalze kann nach bekannten Ver fahrensweisen durchgeführt werden. Zur Salzbildung werden zweckmäßig pharmazeutisch brauchbare anorganische Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder organische Säuren, zum Beispiel Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Bernstein säure, oder Weinsäure verwendet. Die Salzbildung kann im all gemeinen in der Weise vorgenommen werden, daß die 8-{4′-[4′′- (Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza- spiro[4,5]decan-7,9-dion- beziehungsweise 8-{4′-[4′′-(Pyri midin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-enyl}-8-aza-spi ro[4,5]decan-7,9-dion Base der allgemeinen Formel II in einem inerten Lösungsmittel mit einer moläquivalenten Menge der entsprechenden Säure umgesetzt wird.

Das 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but- 2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion beziehungsweise 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-enyl}- 8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der allgemeinen Formel II kann aus seinen Säureadditionssalzen auf bekannte Weise, zum Beispiel durch Behandlung mit einer Base, freigesetzt werden.

Das im obigen erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoff verwendete 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di-(on)-8-prop-2′in der Formel III ist eine bekannte Verbindung.

Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche durch einen Gehalt an 1 oder mehr erfindungsgemäßen Verbindung(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen inerten festen und/oder flüssigen Träger- und/oder Hilfsstoff(en), gekennzeichnet sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits gesagt wertvolle therapeutische Eigenschaften.

Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di-(on)-8-prop-2′-in der Formel III, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 8-Aza-spiro[4,5]-decan-7,9-di-(on) der Formel

in 1 oder mehr Lösungsmittel(n) in Gegenwart von 1 oder mehr säurebinden den Mittel(n) mit einem Propargylhalogenid der allgemeinen Formel

worin
Hal für ein Brom-, Chlor- oder Jodatom
steht,
umgesetzt wird.

Diesbezüglich beruht die Erfindung auf der überraschenden Feststellung, daß das gewünschte 8-Aza-spiro[4,5]decan- 7,9-di-(on)-8-prop-2′-in der Formel III durch Umsetzen des 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di-(on)-es der Formel X mit einem Propargylhalogenid der allgemeinen Formel XI unter einfachen Bedingungen auf eine auch im Betriebsmaßstab leicht zu ver wirklichende Weise hergestellt werden kann.

Vorzugsweise wird als Propargylhalogenid der allge meinen Formel XI Propargylbromid verwendet.

Das 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di-(on) der Formel X und Propargyl halogenid der allgemeinen Formel XI werden vorzugsweise in äquimolaren Mengen verwendet, das Propargylhalogenid der allgemeinen Formel XI kann jedoch auch in einem geringen Überschuß von etwa 10 bis 20 Mol-% eingesetzt werden.

Bei dieser Umsetzung kann als Reaktionsmedium jedes or ganische Lösungsmittel, welches unter den angewandten Be dingungen mit den Reaktionsteilnehmern nicht reagiert und den Reaktionsablauf nicht in ungünstiger Weise beeinflußt, verwendet werden. Vorzugsweise wird beziehungsweise werden als inerte(s) Lösungsmittel 1 oder mehr Äther, Ester, Nitril(e) und/oder Keton(e) verwendet. Dabei wird beziehungsweise werden be sonders bevorzugt als inerte(s) organische(s) Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat, Acetonitril, Aceton oder Methyläthylketon oder ein Gemisch derselben verwendet.

Vorzugsweise wird beziehungsweise werden bei der letzt genannten Umsetzung als säurebindende(s) Mittel 1 oder mehr Al kalicarbonat(e), insbesondere Natriumcarbonat und/oder Ka liumcarbonat, verwendet. Es können aber auch andere anorganische Basen, wie Erdalkalimetallcarbonate, zum Beispiel Calciumcarbonat, Alkalibicarbonate, zum Beispiel Natriumbi carbonat und/oder Kaliumbicarbonat, Alkalihydride, zum Beispiel Natriumhydrid und/oder Alkaliamide, zum Beispiel Natriumamid, eingesetzt werden. Auch tertiäre Amine, wie Trialkylamine, zum Beispiel Triäthylamin, können als säure bindende Mittel verwendet werden.

Diese Umsetzung kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Im allgemeinen kann bei Temperaturen von 45 bis 110°C, vorzugsweise 55 bis 100°C, gearbeitet werden. Die Reaktionstempera tur hängt vor allem vom verwendeten Lösungsmittel ab.

Die Umsetzung geht sehr schnell vonstatten und die Reaktionszeit beträgt nur einige Stunden.

Das Reaktionsgemisch kann auf eine sehr einfache Weise aufgearbeitet werden. So kann in der Weise vorgegangen werden, daß das Reaktionsgemisch abgekühlt wird, die un löslichen Substanzen, wie Alkalicarbonate und Alkalihaloge nide durch Filtrieren oder Zentrifugieren entfernt werden und das Filtrat eingedampft wird. Das gewünschte 8-Aza-spi ro[4,5]decan-7,9-di-(on)-8-prop-2′-in der Formel III wird in einer solchen Reinheit erhalten, daß eine weitere Reinigung sich erübrigt. Eine Probe von analytischer Reinheit kann durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck erhalten werden.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Her stellung von 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′- yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel I und zur Herstellung der bei diesem verwendeten Zwischenpro dukte sowie Ausgangsstoffe zur Herstellung der letzteren sind zusammengefaßt wie folgt:

a) Es ist keine lange Reaktionszeit erforderlich.
b) Die Anwendung einer 100°C übersteigenden Reaktionstemperatur erübrigt sich.
c) Die mit der Regenerierung und Beseitigung des Pyri dins verbundenen Nachteile sind behoben.
d) Das Verfahren ist viel umweltfreundlicher als die bekannten Verfahren.
e) Das Verfahren ist auch im Betriebsmaßstab günstig und wirtschaftlich durchführbar.
f) Die spezifische Ausnutzung der Vorrichtungen ist günstig.
g) Es werden hohe Ausbeuten erhalten.
h) Es wird ein hoher Reinheitsgrad erzielt.
i) Es kann von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen aus gegangen werden.
j) Das erhaltene Zwischenprodukt kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Herstellung der Verbindung der Formel I Beispiel 1 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-butyl}-8- aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion

Zu einer Lösung von 38,15 g (0,1 Mol) 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}- 8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion und 150 ml Äthanol wird 1 g eines Palladium/Knochenkohle Katalysators zugegeben, worauf die Mischung bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck unter intensivem Rühren so lange hydriert wird, bis die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand kommt (2 Äquivalente Wasserstoff, etwa 5 l). Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und kann zur weiteren Hydrierung ohne ir gendwelche Behandlung eingesetzt werden. Das Lö sungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Es werden 36,85 g der in Titel angegebenen Verbindung erhalten, Ausbeute 95,6%. F.: 91-99°C (der in der Literatur angegebene Schmelzpunkt ist 90-98°C).

Analyse auf Formel C₂₁H₃₁N₅O₂ (385,52):
berechnet: C 65,43, H 8,11, N 18,17%;
gefunden: C 65,01, H 8,00, N 18,15%.

Aus der obigen Base wird mit eine äquivalente Menge Chlorwasserstoff enthaltendem salzsaurem Äthanol das Hydrochlorid gebildet. Das Salz schmilzt bei 200-202°C (der in der Literatur angegebene Schmelzpunkt beträgt 201,5-202,5°C).

Analyse auf die Formel C₂₁H₃₂N₅O₂ · HCl (421,98):
berechnet: C 59,77, H 7,65, N 4,30, Cl^- 8,40%;
gefunden: C 59,51, H 7,50, N 4,26, Cl^- 8,37%.

Herstellung der Verbindung der Formel IIA Beispiel 2 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}- 8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion

In einen mit Rührer und Rückflußkühler versehenen 250-ml-Rundkolben werden 20,5 g (0,1 Mol) 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion-8-prop-2′-in, 25 ml Dioxan, 17,2 g (0,105 Mol) 1-(Pyrimidin-2′-yl)-pipe razin, 3,6 g Paraformaldehyd und 0,2 g Kupfer(II)- acetat eingewogen. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt, danach auf Raum temperatur gekühlt, in Wasser gegossen und dreimal mit je 50 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden mit Aktivkohle geklärt und auf einem heißen Wasserbad eingeengt. Es werden 33,95 g der im Titel genannten Verbindungen erhalten, Ausbeute 89%, F.: 78-80°C (Petroläther).

Analyse auf die Formel C₂₁H₂₇N₅O₂ (381,49):
berechnet: C 66,12, H 7,13, N 18,36%;
gefunden: C 66,02, H 7,22, N 18,30%.

Beispiel 3 8-{4′-[4-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}- 8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion

Zu einer aus 15,6 g (0,11 Mol) Methyljodid und 2,68 g (0,11 g-Atom) Magnesium in 170 ml wasser freiem Äther hergestellten Grignard-Verbindung wird unter kräftigem Rühren eine Lösung von 20,5 g (0,1 Mol) 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di-(on)-8-prop- 2′-in in 50 ml wasserfreiem Äther tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird so lange zum Sieden erhitzt, bis die Methangasent wicklung aufhört, wonach 3 g (0,1 Mol) Trioxy methylen (oder 0,1 Mol wasserfreies gasförmiges Formaldehyd) zugegeben bzw. eingeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt und danach in eine Lösung von 10 g Ammoniumchlorid in 35 ml eiskaltem Wasser gegossen. Die ätherische Lösung wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.

Der ölige Rückstand (22,8 g, 96%) wird ohne Reinigung mit einer Suspension von 4,9 g (0,1 Mol) Natriumamid in 70 ml wasserfreiem Benzol vermischt, wonach nach Aufhören der Ammoniak gasentwicklung bei Raumtemperatur 19 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben werden. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch einige Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und nacheinander mit 40 ml Wasser, 40 ml einer gesättig ten Natriumbicarbonatlösung und 40 ml Wasser gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zur Benzollösung werden 17,2 g (0,105 Mol) 1- (Pyrimidin-2′-yl)-piperazin zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch zum Sieden erhitzt wird. Das Ge misch wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlö sung und Wasser gewaschen und die Benzollösung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Die ausgeschie denen Kristalle werden abfiltriert. Es werden in Form von weißen Kristallen 23,65 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 62%. F.: 78-79°C.

Analyse auf die Formel C₂₁H₂₇N₅O₂ (381,49):
berechnet: C 66,12, H 7,13, N 18,36%;
gefunden: C 65,85, H 7,02, N 18,10%.

Herstellung der Verbindung der Formel IIB Beispiel 4 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-enyl}- 8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion

In einen Hydrierungsapparat werden 38,15 g (0,1 Mol) 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]- but-2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion, 150 ml Äthanol, 1 g eines Palladium/Knochenkohle Kataly sators und 1 ml "Chinolin S"-Desaktivator eingewogen. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge (1 Mol äquivalente) hydriert. Der Katalysator wird abfil triert und das Filtrat eingeengt. Es werden 37,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Aus beute 97%.

Analyse auf die Formel C₂₁H₂₉N₅O₂ (383,5):
berechnet: C 65,77, H 7,62, N 18,26%;
gefunden: C 65,18, H 27,47, N 18,15%.

Herstellung der Verbindung der Formel III Beispiel 5 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di-(on)-8-prop-2′-in

In einen mit Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler versehenen Rundkolben werden 167,2 g (100 Mol) 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di-(on), 130,86 g (1,1 Mol) Propargylbromid, 138,2 g (1,0 Mol) Kaliumcarbonat und 250 ml Acetonitril einge wogen. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden lang unter Rühren und Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und das Fil trat wird eingedampft. Es werden 178,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 87%. Der Siedepunkt des erhaltenen farblosen viskosen Öls beträgt 150°C/53,31 Pa.

Analyse auf die Formel C₁₂H₁₅NO₂ (205,26)
berechnet: C 70,22, H 7,36, N 6,82%;
gefunden: C 71,10, H 7,42, N 6,80%.

Beispiel 6

Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß man das Kaliumcarbonat durch 105,9 g (1,0 Mol) Natriumcarbonat ersetzt. Es wer den 162,2 g der im Beispiel 5 genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 79%, Siedepunkt: 150°C/53,31 Pa.

Beispiel 7

Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß man das Acetonitril durch 250 ml Tetrahydrofuran ersetzt. Es werden 149,84 g der im Beispiel 5 genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 73%, Siedepunkt 150°C/53,31 Pa.

Beispiel 8

Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß man das Acetonitril durch 240 ml Dioxan ersetzt. Es werden 170,4 g der im Beispiel 5 genannten Verbindung erhalten, Aus beute 83%, Siedeunkt: 150°C/53,32 Pa.

Beispiel 9

Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß man das Acetonitril durch 320 ml Äthylacetat ersetzt. Es werden 145,7 g der im Beispiel 5 genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 71%, Siedepunkt: 150°C/53,32 Pa.

Beispiel 10

Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß man das Acetonitril durch 290 ml Aceton ersetzt. Es werden 153,95 g der im Beispiel 5 genannten Verbindung erhalten, Aus beute 75%, Siedepunkt: 150°C/53,32 Pa.

Beispiel 11

Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß man das Acetonitril durch 250 ml Methyläthylketon ersetzt. Es werden 178,6 g der im Beispiel 5 genannten Ver bindung erhalten, Ausbeute 87%, Siedepunkt: 150°C/53,32 Pa.

Claims

1. 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but- 2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion beziehungsweise 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]- but-2′-enyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der allgemeinen Formel worin
A für einen Äthinylrest der Formel -C≡C-
oder einen Äthenylrest der Formel steht,
sowie ihre Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin- 2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-butyl}-8-aza-spiro[4,5]decan- 7,9-dion der Formel und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin- 1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion beziehungsweise 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin- 1′′-yl]-but-2′-enyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der allgemeinen Formel worin
A für einen Äthinylrest der Formel -C≡C-
oder einen Äthenylrest der Formel steht,
hydriert und gegebenenfalls das erhaltene 8-{4′-[4′′- (Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-butyl}-8-aza- spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hydrieren in Gegenwart eines Metallkatalysators durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hydrieren unter Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hydrieren in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches Lösungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemisch 1 oder mehr niedere(n) aliphatische(n) Alkohol(e), insbesondere Methanol und/oder Äthanol, verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Hydrieren des 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)- piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan- 7,9-diones der Formel II, bei welchem A für einen Äthinylrest steht, als Metallkatalysator einen Palladium- oder Raney-Nickel-Katalysator verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Hydrieren des 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin- 2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-enyl}-8-aza-spi ro[4,5]decan-7,9-diones der Formel II, bei welchem A für einen Äthylenylrest steht, als Metallkatalysator einen Palladium-Katalysator verwendet.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) zur Herstellung des 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)- piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan- 7,9-diones der Formel II, bei welchem A für einen Äthinylrest steht, 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9- di-(on)-8-prop-2′-in der Formel mit 1-(Pyrimidin-2′-yl)-piperazin der Formel einer Mannich-Kondensation unterwirft oder
b) zur Herstellung des 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)- piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]de can-7,9-diones der Formel II, bei welchem A für einen Äthinylrest steht, 8-Aza-spiro[4,5]de can-7,9-di-(on)-prop-2′-in der Formel mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der allgemeinen FormelR-Mg-Hlg (V)worin
R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atom(en) steht und
Hlg Chlor, Jod oder Brom bedeutet,
umsetzt, das erhaltene 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9- di-(on)-8-prop-2′-inylmagnesiumhalogenid der all gemeinen Formel worin
Hlg die vorstehende Bedeutung hat,mit mindestens einer moläquivalenten Menge von Trioxymethylen oder Formaldehyd umsetzt, den er haltenen substituierten Aminoalkohol 8-Aza- spiro[4,5]decan-7,9-di-(on)-8-but-2′-in-4′-ol der Formel in den reaktionsfähigen Ester des letzteren der all gemeinen Formel worin
X eine reaktionsfähige Estergruppe bedeutet,
überführt und den letzteren mit 1-(Pyrimidin-2′- yl)-piperazin der Formel umsetzt, und gegebenenfalls
c) zur Herstellung des 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′- yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-enyl}-8-aza-spi ro[4,5]decan-7,9-diones der Formel II, bei welchem A für einen Äthenylrest steht, das 8-{4′-[4′′-(Pyri midinyl-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8- aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel II, bei welchem A für einen Äthinylrest steht, partiell hydriert,

und in an sich bekannter Weise gegebe nenfalls das erhaltene 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′- yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-enyl}-8-aza-spiro[4,5]de can-7,9-dion beziehungsweise 8-{4′-[4′′-(Pyri midin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8-aza- spiro[4,5]decan-7,9-dion der allgemeinen Formel II in ein Säureadditionssalz überführt oder das erhaltene Säureadditionssalz des 8-{4′-[4′′-(Pyri midin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-enyl}-8-aza- spiro[4,5]decan-7,9-diones beziehungsweise 8-{4′- [4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′- inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-diones der allge meinen Formel II in das freie 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin- 2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-enyl}-8-aza- spiro[4,5]decan-7,9-dion beziehungsweise 8-{4′- [4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but- 2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der all gemeinen Formel II und/oder in ein anderes Säure additionssalz überführt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Mannich-Kondensation als Formaldehyd Para formaldehyd verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch ge kennzeichnet, daß man die Mannich-Kondensation unter Erwärmen, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktions gemisches, durchführt.

12. Verfahren nach Anspruch 9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Mannich-Kondensation in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungs mittelgemisch, insbesondere 1 oder mehr Äther(n), ganz besonders Dioxan, durchführt.

13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umsetzung des 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9- di(on)-8-prop-2′-ines der Formel III mit dem Alkyl magnesiumhalogenid der allgemeinen Formel V als Alkylmag nesiumhalogenid, Methylmagnesiumjodid, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesium chlorid, Äthylmagnesiumjodid, Äthylmagnesiumchlorid oder Äthylmagnesiumbromid verwendet.

14. Verfahren nach Anspruch 9 oder 13, dadurch ge kennzeichnet, daß man die Umsetzung des 8-Aza-spiro[4,5]de can-7,9-di-(on)-8-prop-2′-ines der Formel III mit dem Alkylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel V in einem ätherischen Medium unter Erwärmen durchführt.

15. Verfahren nach Anspruch 9, 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 8-Aza-spi ro[4,5]decan-7,9-di-(on)-8-prop-2′-inylmagnesiumhalo genides der allgemeinen Formel VI mit dem Trioxy methylen oder Formaldehyd unter Erwärmen durchführt, wobei man den Formaldehyd gasförmig einsetzt.

16. Verfahren nach Anspruch 9 oder 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung des 8-Aza- spiro[4,5]decan-7,9-di-(on)-8-prop-2′-inylmagnesium halogenides der allgemeinen Formel VI mit dem Trioxy methylen oder Formaldehyd das Trioxymethylen oder den Formaldehyd in einer Menge von 1 bis 1,1 Mol, insbe sondere 1 bis 1,05 Mol, je 1 Mol des 8-Aza-spi ro[4,5]-decan-7,9-di-(on)-8-prop-2′-inylmagnesiumhalo genides der allgemeinen Formel VI verwendet.

17. Verfahren nach Anspruch 9 oder 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man das 8-Aza-spiro[4,5]decan- 7,9-di-(on)-8-but-2′-in-4′-ol der Formel VII in einen solchen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel VIII, bei welchem X für ein Halogenatom, einen Alkyl sulfonyloxyrest oder einen, gegebenenfalls substituierten, Arylsulfonyloxyrest steht, überführt.

18. Verfahren nach Anspruch 9 oder 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man das 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9- di-(on)-8-but-2′-in-4′-ol der Formel VII in einen solchen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel VIII, bei welchem X für ein Chlor-, Brom- oder Jod atom oder einen Methylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyl oxy-, p-(Brom)-phenylsulfonyloxy- oder p-Toluolsul fonyloxyrest steht, überführt.

19. Verfahren nach Anspruch 9 oder 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Überführen des 8-Aza-spi ro-[4,5]decan-7,9-di-(on)-8-but-2′-in-4′-oles der For mel VII in einen reaktionsfähigen Ester desselben der allgemeinen Formel VIII als Veresterungsmittel p-Toluolsulfonylchlorid verwendet.

20. Verfahren nach Anspruch 9 oder 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des reakions fähigen Esters, des 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9-di-(on)- 8-but-2′-in-4′-oles der allgemeinen Formel VIII mit dem 1-(Pyrimidin-2′-yl)-piperazin der Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lö sungsmittelgemisch, insbesondere 1 oder mehr aroma tischen Kohlenwasserstoff(en), ganz besonders Benzol, Toluol und/oder Xylol, durchführt.

21. Verfahren nach Anspruch 9 bis 20, dadurch gekenn zeichnet, daß man das partielle Hydrieren des 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]- but-2′-inyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-diones der Formel II, bei welchem A für einen Äthinylrest steht, zum 8-{4′-[4′′-(Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin- 1′′-yl]-but-2′-enyl}-8-aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel II, bei welchem A für einen Äthenylrest steht, in Gegenwart eines vergifteten Katalysators durchführt.

22. Verfahren nach Anspruch 9 bis 21, dadurch gekennzeich net, daß man zum partiellen Hydrieren des 8-{4′-[4′′- (Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8- aza-spiro[4,5]decan-7,9-diones der Formel II, bei wel chem A für einen Äthinylrest steht, zum 8-{4′-[4′′- (Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-enyl}-8- aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel II, bei wel chem A für einen Äthenylrest steht, als Katalysator einen mit Chinolin, Calciumcarbonat oder Bleiacetat vergifteten Palladiumkatalysator verwendet.

23. Verfahren nach Anspruch 9 bis 22, dadurch gekennzeich net, daß man das partielle Hydrieren des 8-{4′-[4′′- (Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8- aza-spiro[4,5]decan-7,9-diones der Formel II, bei wel chem A für einen Äthinylrest steht, zum 8-{4′-[4′′- (Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-enyl}-8- aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel II, bei wel chem A für einen Äthenylrest steht, bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck durchführt.

24. Verfahren nach Anspruch 9 bis 23, dadurch gekennzeich net, daß man das partielle Hydrieren des 8-{4′-[4′′- (Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-inyl}-8- aza-spiro[4,5]decan-7,9-diones der Formel II, bei wel chem A für einen Äthinylrest steht, zum 8-{4′-[4′′- (Pyrimidin-2′′′-yl)-piperazin-1′′-yl]-but-2′-enyl}-8- aza-spiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel II, bei wel chem A für einen Äthenylrest steht, in 1 oder mehr nie deren aliphatischen Alkohol(en), insbesondere Methanol und/oder Äthanol, durchführt.

25. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen inerten festen und/oder flüssigen Träger- und/oder Hilfsstoff(en).

26. Verfahren zur Herstellung von 8-Aza-spiro[4,5]decan- 7,9-di-(on)-8-prop-2′-in der Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man 8-Aza-spiro[4,5]decan-7,9- di(on) der Formel in 1 oder mehr inerten Lösungsmittel(n) in Gegenwart von 1 oder mehr säurebindenden Mittel(n) mit einem Propargylhalogenid der allgemeinen Formel worin
Hal für ein Brom-, Chlor- oder Jodatom steht,
umsetzt.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man als Propargylhalogenid der allgemeinen Formel XI Propargylbromid verwendet.

28. Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekenn zeichnet, daß man als inerte(s) Lösungsmittel 1 oder mehr Äther, Ester, Nitril(e) und/oder Keton(e) ver wendet.

29. Verfahren nach Anspruch 26 bis 28, dadurch gekenn zeichnet, daß man als inerte(s) organische(s) Lösungs mittel Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat, Acetoni tril, Aceton oder Methyläthylketon oder ein Gemisch derselben verwendet.

30. Verfahren nach Anspruch 26 bis 29, dadurch gekennzeich net, daß man als säurebindende(s) Mittel 1 oder mehr Alkalicarbonat(e), insbesondere Natriumcarbonat und/oder Kaliumcarbonat, verwendet.