NL8800484A - Piperazinederivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. - Google Patents
Piperazinederivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8800484A NL8800484A NL8800484A NL8800484A NL8800484A NL 8800484 A NL8800484 A NL 8800484A NL 8800484 A NL8800484 A NL 8800484A NL 8800484 A NL8800484 A NL 8800484A NL 8800484 A NL8800484 A NL 8800484A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- sheet
- process according
- formula sheet
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
f ' NL 34.820-Kp/ab k
Piperazinederivaten en werkwijze voor de bereiding ervan
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe en verbeterde werkwijze voor de bereiding van farmaceutisch werkzame piperazinederivaten en op nieuwe tus-senprodukten, te gebruiken bij de bereiding daarvan alsmede 5 op een werkwijze voor de bereiding van de genoemde tussen-produkten.
Volgens één aspect van de onderhavige uitvinding gaat het om een werkwijze voor de bereiding van het therapeutisch actieve bekende 8-|4-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl7“ 10 -butyl^-3-aza-1-spiro/4,57 decaan-7,9-dion met formule 1 van het formuleblad.
Het is bekend, dat het 8-|/4-(2-pyrimidinyl)-1--piperazinyl7“butyl|-8-aza-spiro/4/57decaan-7,9-dion met formule 1 van het formuleblad waardevolle anxioselectieve 15 eigenschappen bezit (Brits octrooischrift nr. 1.332.194).
In de stand der techniek zijn er diverse methoden beschreven voor de bereiding van de verbinding met formule 1 van het formuleblad.
Volgens het Britse octrooischrift nr. 1.332.194 20 wordt de verbinding met formule 1 van het formuleblad bereid door omzetting van 8-oxa-spiro/4,57decaan-7,9-dion met 1-(4--aminobutyl)-4-(2'-pyrimidinyl)-piperazine. De reactie wordt uitgevoerd in pyridine bij het kookpunt van het reactiemeng-sel. De gewenste verbinding met formule 1 wordt in ruwe vorm 25 verkregen in een middelmatige opbrengst. Het ruwe produkt wordt gezuiverd in de vrije base vorm door kristallisatie of gefractioneerde destillatie onder vacuüm. Het nadeel van de bovengenoemde eerste zuiveringsmethode is dat de verliezen significant zijn, bij het uitvoeren van de fractionele 30 destillatie onder vacuüm bij hoge temperatuur (240-265°C) en bij lage druk (13,3 Pa), hetgeen een ernstige thermische belasting veroorzaakt en tot ontleding van het produkt leidt.
Volgens een andere methode, die beschreven is in Britse octrooischrift nr. 1.332.194 wordt 8-(4-chloorbutyl)-35 -8-aza-spiro-/4,57decaan-7,9-dion omgezet met N-(2-pyrimidi- ,8800484 % - 2 - nyl)-piperazine in de aanwezigheid van natriumcarbonaat in n--butanol bij het kookpunt van het reactiemengsel gedurende 3 dagen. De extreem lange reactietijd maakt de werkwijze ongeschikt voor de bereiding op economisch industriële schaal.
5 Een ander nadeel is, dat het produkt alleen gezuiverd kan worden met behulp van ingewikkelde en omslagtige methoden.
Een ander nadeel schuilt in het feit, dat bij de bereiding van 8-(4-chloorbutyl)-8-aza-spiro^4,5?decaan-7,9-dion als uitgangsmateriaal gebruikte 1-broom-4-chloor-butaan een zeer 10 moeilijk beschikbare verbinding is, die slechts bereid kan worden onder toepassing van ingewikkelde methoden.
Volgens een andere werkwijze, die beschreven is in het Britse octrooischrift nr. 1.332.194 wordt 8-oxa-spiro-/4,57decaan-7,9-dion eerst omgezet in 8-aza-spiro/4,57decaan-15 -7,9-dion. Het uit N-(2-pyrimidinyl)-piperazine en 1-broom--4-chloor-butaan bereidde 1-(4-chloorbutyl)-4-(2-pytimidinyl)--piperazine wordt omgezet met 8-aza-spiro/4,57decaan-7,9-dion. Deze methode omvat diverse trappen, die zeer delicaat zijn en slechts onder moeilijke omstandigheden kunnen worden uit-20 gevoerd. De aldus verkregen verbinding met formule 1 van het formuleblad is geschikt voor farmaceutische doeleinden echter slechts na veelvuldige zuivering. Een ander nadeel schuilt in de moelijke verkrijgbaarheid van het 1-broom-4-chloor-butaan, dat als uitgangsmateriaal wordt gebruikt.
25 Het 1-(4-aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazine kan bereid worden door omzetting van 1-(2-pyrimidinyl)-piperazine met 3-chloorpropionitril in n-butanol als medium bij het kookpunt van het reactiemengsel gedurende een lange tijdsperiode (de reactietijd bedraagt 16 uur). Het aldus ver-30 kregen tussenprodukt diende te worden onderworpen aan zuivering door kristallisatie (opbrengst 70 %). Het tussenprodukt nitril wordt katalytisch gehydrogeneerd onder druk met een opbrengst van circa 70 % (Brits octrooischrift nr. 1332.194).
In het Hongaarse octrooischrift nr. 187.999 wordt 35 een andere werkwijze beschreven. De verbinding met de formule 1 van het formuleblad wordt als volgt bereid: uit 1-(4-chloor-butyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazine wordt eerst het spiro .8800484 - 3 - quaternaire ammoniumpiperazinederivaat met formule 9 van -het formuleblad bereid, dat vervolgens wordt omgezet met 8--aza-spiro/4,57“decaan-7,9-dion in aanwezigheid van een sterke base. Deze werkwijze gaat gepaard met een aantal nadelen.
5 De opbrengst is laag, de synthese is een uit meer trappen bestaande methode, terwijl het verkregen verontreinigde pro-dukt slechts moeilijk kan worden gezuiverd.
Volgens een Zwitsers octrooischrift nr. 647.518 wordt het 8-aza-spiro/4,5/decaan-7,9-dion eerst omgezet met 10 1,4-dibroom-butaan, waarna het aldus verkregen 4-broom-butylderivaat wordt behandeld met piperazine, gevolgd door omzetting van het aldus verkregen produkt met 2-chloorpyrimidine. Het doel van de uitvinding is de bereiding van een 14 verbinding, die gelabeld is met C isotroop en is derhalve 15 slechts van theoretisch belang.
Volgens het Spaanse octrooischrift nr. 536,286 wordt het caliumzout van 8-aza-spiro/4,57decaan-7,9-dion omgezet met 4-chloor-butyraldehyde, waarna het aldus verkregen produkt wordt omgezet met N-(2-pyrimidinyl)-piperazine 20 onder reductieve omstandigheden. Deze werkwijze is eveneens slechts van academisch belang en is ongeschikt voor bereiding op industriële schaal.
Het is het doel van de uitvinding het verschaffen van een werkwijze, die de nadelen van de hierboven genoemde 25 bekende methoden opheft en de gunstige bereiding van de verbinding met formule 1 van het formuleblad bovendien op industriële schaal mogelijk maakt onder gebruikmaking van gemakkelijk beschikbare uitgangsmaterialen. Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een werkwijze, die 30 de gewenste verbinding met formule 1 van het formuleblad oplevert in een goede opbrengst en met hoge zuiverheid.
Volgens de onderhavige uitvinding gaat het om een werkwijze voor de bereiding van 8-^4-/4-(2-pyriraidinyl)--1-piperaziny17~butylj-8-aza-spiro/4,5/-decaan-7,9-dion met 35 formule 1 van het formuleblad alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad (waarin A -C=C- of -CH=CH- voorstelt) wordt gehydrogeneerd en de ,8600484 o - 4 - hierbij verkregen verbindingen met formule 1 van het formuleblad desgewenst wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezout ervan. Volgens een uitvoeringsvorm van de werkwijze van de onderhavige uitvinding wordt de verbinding 5 met formule 2A gehydrogeneerd. De reactie kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een metaalkatalysator met waterstof. Als katalysator kan bij voorkeur palladium of Raney-nikkel worden gebruikt. Men kan in het bijzonder voordelig te werk gaan door uitvoeren van de hydrogenering in aanwezigheid van 10 een palladiumkatalysator, die aangebracht is op een houts-kooldrager. Hydrogenering van de verbinding met formule 2a van het formuleblad kan uitgevoerd worden in een inert organische oplosmiddel. Als reactiemiddel kunnen bij voorkeur lagere alifatische alcoholen - in het bijzonder methanol of 15 ethanol - worden gebruikt. De hydrogenering kan bij voorkeur worden uitgevoerd onder atmosferische druk bij kamertemperatuur .
De verbinding met formule 1 van het formuleblad kan uit het reactiemengsel worden geïsoleerd onder toepassing 20 van bekende methoden. Zo kan men bijvoorbeeld de katalysator verwijderen door filtratie en door indamping van het filtraat. De katalysator kan direct opnieuw worden gebruikt in de hydro-generingscyclus zonder verdere behandeling.
De aldus verkregen verbinding met formule 1 van 25 het formuleblad is zeer zuiver en is geschikt voor farmaceutische toepassing zonder enige speciale zuivering.
Volgens een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze van de onderhavige uitvinding wordt de verbinding met de formule 2B van het formuleblad gereduceerd. De reactie kan 30 worden uitgevoerd door katalytische hydrogenering. Als metaalkatalysator kan bij voorkeur palladium worden gebruikt. De reactie kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel. Als reactiemedium worden bij voorkeur lagere alifatische alcoholen - in het bijzonder methanol of ethanol -35 gebruikt. Hydrogenering van de verbinding met formule 2B van het formuleblad kan bij voorkeur worden uitgevoerd onder atmosferische druk bij kamertemperatuur.
De aldus verkregen verbinding met formule 1 van * 8 8 0 04 84 - 5 - het formuleblad kan in zuuradditiezout ervan worden omgezet en onder toepassing van bekende methoden. Hierbij kan elk farmaceutisch geschikt anorganisch zuur (bijv. zoutzuut, waterstofbromide, zwavelzuur, salpeterzuur enz.) worden ge-5 bruikt of een organisch zuur (bijv. malelnezuur, fumaarzuur, melkzuur, appelzuur, wijsteenzuur enz.).
De uitgangsmaterialen met de algemene formule 2 van het formuleblad zijn nieuwe verbindingen.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uit-10 vinding gaat het om nieuwe verbindingen met de algemene formule 2 van het formuleblad (waarin A -C=C- of -CH=CH- voorstelt) .
Hierbij worden dus de volgende nieuwe verbindingen verkregen: 8 4-/-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl7“but-2-inyl -15 -8-aza-spiro/4,57decaan-7,9-dion met formule 2A; 8- 4-/4- (2--pyrimidinyl)-1-piperazinyl7~buteen-2-yl -8-aza-spiro/4,57“ decaan-7,9-dion met formule 2B.
De verbindingen met de algemene formule 2 van het formuleblad zijn aan de ene kant geschikte tussenprodukten 20 voor de bereiding van de therapeutisch werkzame bekende verbinding met formule 1 van het formuleblad, terwijl aan de andere kant deze verbindingen op zichzelf waardevolle farmaceutische eigenschappen hebben.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uit-25 vinding gaat het om farmaceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad (waarin A de bovenvermelde betekenissen heeft) of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan vermengd met geschikt inerte dragers.
30 De farmaceutische preparaten volgens de onderha vige uitvinding kunnen op voor bij farmaceutische industrie bekende wijze worden bereid en bevatten gebruikelijke farmaceutische dragers en hulpstoffen.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uit-35 vinding gaat het om een werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 2 van het formuleblad (waarin A -C=C- of -CH=CH- voorstelt) alsmede zuuradditiezouten ervan, met het kenmerk, dat . 8 8 0 C < '> - 6 - a) voor de bereiding van de verbinding met formule 2a het propinederivaat met de formule 3 van het formuleblad wordt onderworpen aan een Mannich-condensatie met een amine met formule 4 van het formuleblad of 5 b) voor de bereiding van de verbinding met formu le 2a van het formuleblad het propionderivaat met de formule 3 van het formuleblad wordt omgezet met een alkylmagnesium-halogenide met formule 5 van het formuleblad (waarin R C^_^-alkyl en Hlg chloor, jood of broom is), omzetting van 10 de aldus verkregen verbinding met algemene formule 6 van het formuleblad (waarin Hlg de bovenvermelde betekenissen heeft) met ten minste één molaire equivalent hoeveelheid trioxymethy-leen of formaldehyde, gevolgd door omzetting van de gesubstitueerde aminoalcohol met de formule 7 van het formuleblad 15 in een reactieve ester met de algemene formule 8 van het formuleblad (waarin X een reactieve estergroep voorstelt), waarna de aldus verkregen verbinding met de algemene formule 8 van het formuleblad wordt omgezet met een piperazinederivaat en met de formule 4 van het formuleblad; of 20 c) voor de bereiding van een verbinding met for mule 2b van het formuleblad wordt de verbinding met formule 2a van het formule onderworpen aan partiële hydrogenering; en desgewenst wordt de aldus verkregen verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad omgezet in een zuur-25 additiezout ervan of wordt de base uit een zuuradditiezout vrijgemaakt.
Volgens de methode a) wordt de verbinding met de algemene formule 2A bereid door het onderwerpen van het propinederivaat met formule 3 van het formuleblad aan Mannich-30 condensatie met een amine met formule 4 van het formuleblad.
De Mannich-condensatie wordt uitgevoerd onder toepassing van op zichzelf bekende methoden /Calvin A. Buehler, Donald E. Pearson; Survey of Organic Syntheses (V.S. 1970) deel 1, biz. 465/. Men kan bij voorkeur te werk gaan onder gebruik-35 making van formaldehyde in de vorm van paraformaldehyde. De reactie kan bij voorkeur worden uitgevoerd onder verhitting, in het bijzonder tot het kookpunt van het reactiemengsel. De .8800484 - 7 - reactie kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel. Als reactiemedium kan bij voorkeur een ether (bijv. diethylether, dioxan or tetrahydrofuran) worden gebruikt.
Uit het reactiemengsel van de verbinding met formule 2A van 5 het formuleblad op op zichzelf bekende wijze worden geïsoleerd (bijv. door extractie met een geschikt organisch oplosmiddel).
In de eerste trap van methode b) wordt het pro-pinederivaat met formule 3 van het formuleblad omgezet met een alkylmagnesiumhalogenide met de algemene formule 5 van 10 het formuleblad. R stelt een rechte of vertakte alkylketen voor met 1-4 koolstofatomen (bijv. methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl enz.). Als verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad kan bij voorkeur methylmagnesiumjood, methylmagnesiumbromide, methylmagnesiumchloride, ethyl-15 magnesiumjood, ethylmagnesiumchloride of ethylmagnesium-bromide worden gebruikt. De reactie van de verbindingen met de algemene formules 3 en 5 van het formuleblad kan bij voorkeur worden uitgevoerd in een watervrijetherisch medium onder verhitting.
20 De aldus verkregen verbinding met de algemene formule 6 van het formuleblad wordt omgezet - bij voorkeur zonder isoleren - met ten minste één molaire equivalente hoeveelheid trioxymethyleen of paraformaldehyde. Het gebruik van gasvormig formaldehyde verdient de voorkeur. Het trioxymethy-25 leen of formaldehyde wordt bij voorkeur gebruikt in een hoeveelheid van 1-1,1 mol - in het bijzonder 1,0 - 1,05 mol -ten opzichte van 1 mol van de verbinding met de algemene formule 6 van het formuleblad. De reactie kan bij voorkeur worden uitgevoerd onder verhitting. De verbinding met de alge-30 mene formule 7 van het formuleblad kan worden geïsoleerd door indampen van de etherische oplossing.
De aldus verkregen verbinding met de algemene formule 7 van het formuleblad wordt omgezet in een ester met de algemene formule 8 van het formuleblad onder toepassing van 35 op zichzelf bekende methoden. X stelt bij voorkeur halogeen (bijv. chloor, broom of jood) voor dan wel alkylsulfonyloxy (bijv. methaansulfonyloxy) of arylsulfonyloxy (bijv. fenyl-
. 8 8 CM
- 8 - sulfonyloxy, p-broomfenylsulfonyloxy, £-tolueensulfonyloxy enz.). Hen kan bij voorkeur te werk gaan door omzetting van de verbinding met formule 7 van het formuleblad met £-tolu-eensulfonylchloride. De reactie kan worden uitgevoerd bij 5 kamertemperatuur of bij zacht verwarmen.
De aldus verkregen verbinding met de algemene formule 8 van het formuleblad wordt omgezet - zonder of na isoleren, bij voorkeur direct zonder isolering - met een piperazinederivaat met de algemene formule 4 van het formule-10 blad. De reactie kan op een op zichzelf bekende wijze worden uitgevoerd. De reactie kan bij voorkeur worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel. Als reactiemedium kunnen bijv. aromatische koolwaterstoffen (bijv. benzeen, tolueen, xyleen enz.) worden gebruikt. De reactie kan bij voorkeur 15 worden uitgevoerd onder verhitting, in het bijzonder bij het kookpunt van het reactiemengsel.
De aldus verkregen verbinding met de algemene formule 2A van het formuleblad kan op een op zichzelf bekende wijze worden geïsoleerd (bijv. door indampen van het reactie-20 mengsel).
Volgens methode c) wordt de verbinding met formule 2B bereid door onderwerpen van de formule 2A aan partiele hydrogenering. Reductie wordt uitgevoerd door katalytische hydrogenering, bij voorkeur in aanwezigheid van een 25 vergiftigde metaalkatalysator. Men kan bij voorkeur te werk gaan door gebruikmaking van een palladiumkatalysator, vergiftigd met chinoline, calciumcarbonaat of loodacetaat. Het is in het bijzonder voordelig wanneer er gebruik wordt gemaakt van een met chinoline vergiftigde katalysator /Örg.
30 Synth. Coll, deel 3, 629 (195517. Partiële hydrogenering kan bij voorkeur worden uitgevoerd bij kamertemperatuur onder atmosferische druk. De reactie kan bij worden uitgevoerd in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel. Als reactiemedium kan met voordeel een lagere alifatisch alcohol (bijv.
35 methanol of ethanol) worden gebruikt. De aldus verkregen verbinding met formule 2B kan op een op zichzelf bekende wijze worden geïsoleerd (bijv. door filtratie van de katalysator . 8 8 0 0 k fc 4 - 9 - en indamping van het filtraat).
De verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad kan worden omgezet in een zuuradditiezout daarvan onder toepassing van bekende methoden. Voor de zoutvorming 5 kunnen bij voorkeur farmaceutisch aanvaardbare anorganische of organisch zuren worden gebruikt (bijv. zoutzuur, waterstof bromide, zwavelzuur, salpeterzuur of maleïnezuur, fumaar-zuur, melkzuur, appelzuur, wijsteenzuur, barnsteenzuur enz.).
De zoutvorming kan met voordeel worden uitgevoerd door om-10 zetting van de vrije base met de algemene formule 2 van het formuleblad met equivalente hoeveelheid van het overeenkomstige zuur in een inert organisch oplosmiddel.
De verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad kan uit zijn zuuradditiezout worden vrijgemaakt 15 op een op zichzelf bekende wijze door behandeling met een geschikte base.
Het 8-aza-spiro/4,5?decaan-7,9-dion-8-prop-2-ine met formule 3 van het formuleblad, die bij de bovengenoemde procedure zoals het uitgangsmateriaal wordt gebruikt, is een 20 bekende verbinding.
Volgens nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding gaat het om een werkwij ze voor de bereiding van 8-aza-spiro/4,5/decaan-7,9-dion-8-prop-2-ine met formule 3 van het formuleblad, met het kenmerk, dat 8-aza/4,57decaan-25 -7,9-dion met formule 10 van het formuleblad wordt omgezet met een propargylhalogenide met de algemene formule 11 van het formuleblad (waarin Hal broom, chloor of jood voorstelt) in een inert oplosmiddel in aanwezigheid van een zuurbindend middel.
30 Het is bekend dat 8-aza-spiro7.4,5/decaan-7,9-dion- -8-prop-2-ine met de formule 3 van het formuleblad bereid kan worden door verhitting van een mengsel van S-oxa-spiro/i, 5/-decaan-7,9-dion en propargylamine in pyridine door 15 uur te koken, gevolgd door indampen van het verdunde reactiemengsel 35 en zuiveren van het residu door destillatie onder vacuüm /Yao-Gua Wu et al: J. Med. Chem. Jl_2, 876-881 (1969)7. De verbinding met formule 3 van het formuleblad wordt in een opbrengst van 76 % verkregen.
, 8 8 0 f / - 10 -
De bovengenoemde werkwijze gaat met verscheidene nadelen gepaard, die in het bijzonder ernstig zijn bij de bereiding op industriële schaal. De reactietijd is zeer lang (15 uur), terwijl de toegepaste temperatuur hoog is (boven 115°C).
5 De specifieke toepassing het volume van de reactor is ongunstig. De behandeling, winning en het elimineren van het als oplosmiddel gebruikte pyridine is problematisch en vormt ernstige gevaren voor de verontreiniging van het milieu. Een ander nadeel schuilt in het feit, dat het als uitgangsmateri-10 aal gebruikte propargylamine een moeilijk beschikbare en dure stof is.
Een verder doel van de uitvinding is het opheffen van de bovengenoemde nadelen van de bekende procedures en het ontwikkelen van een economische werkwijze voor de bereiding 15 van de verbinding van formule 3 van het formuleblad, welke werkwijze gemakkelijk op industriële schaal kan worden uitgevoerd.
De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de erkenning, dat bij omzetting van 8-aza-spiro/4,57decaan-7,9-20 -dion met de algemene formule 10 van het formuleblad met een propargylhalogenide met de formule 11 van het formuleblad de verbinding met formule 3 van het formuleblad wordt verkregen in een goede opbrengst en een hoge zuiverheid op een simpele manier.
25 Als verbinding met de algemene formule 11 van het formuleblad wordt bij voorkeur propargylbromide gebruikt.
De uitgangsmaterialen met formules 10 en 11 van het formuleblad kunnen equimolaire hoeveelheden worden gebruikt waarbij echter propargylhalogenide met de algemene 30 formule 11 van het formuleblad gebruikt kan worden in een geringe 10-20-mol %-overmaat.
De reactie kan worden uitgevoerd in elk geschikt inert organisch oplosmiddel. Als reactiemedium kan elk organisch oplosmiddel worden gebruikt, mits dit geen reactie aan-35 gaat met de componenten en de reactie niet op een nadelige manier beïnvloedt. De toepassing van een ether verdient de voorkeur (bijv. tetrahydrofuran, dioxaan enz.), ester (bijv.
. 8 8 0 om - Ί1 - ·? etylacetaat), nitril (bijv. acetonnitril). of keton (bijv. ace-ton of methylethylketon) of een mengsel ervan als reactieme-dium.
De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van 5 een zuurbindend middel. Voor dit doel kan bij voorkeur een alkalicarbonaat worden gebruikt (in het bijzonder natrium of kaliumcarbonaat) of kan een anorganische base worden gebruikt, bijv. een aardalkalimetaalcarbonaat (bijv. calciumcarbonaat), een alkaliwaterstofcarbonaat (bijv.
10 natrium of kaliumwaterstofcarbonaat), een alkalihydride (bijv. natriumhydride) of alkaliamide(bijv. natriumamide enz.).
Bovendien kunnen ook tertiaire organische basen worden gebruikt als zuurbindend middel (bijv. trialkylaminen, zoals triethylaminen).
15 De reactietemperatuur kan variëren binnen ruime grenzen. In het algemeen kan gewerkt worden met 45-110°C, bij voorkeur bij 55-100°C. De reactietemperatuur is afhankelijk van het gebruikte oplosmiddel.
De reactie vindt snel plaats, waarbij de reactie-20 tijd enkele uren bedraagt.
Het reactiemengsel kan op een eenvoudige manier worden opgewerkt. Zo kan men bijv. te werk gaan door afkoelen van het reactiemengsel, verwijderen van de onoplosbare stoffen (alkalicarbonaat, alkalihalogenide) door filtratie 25 of centrifugeren en indamping vah het filtraat. De verbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad wordt derhalve in een sterk zuivere vorm verkregen, welke verbinding direct gebruikt kan worden voor de verdere reacties zonder verdere zuivering. Het monster met analytische zuiverheid van het 30 produkt kan verkregen worden door gefractioneerde destillatie onder vacuüm.
De voordelen van de bovengenoemde werkwijze van de onderhavige uitvinding kunnen als volgt worden samengevat: - er is geen lange reactietijd vereist; 35 - de reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur die de 100°C niet overschrijdt; ,8SC 04 84 -Ιον * * - er wordt geen pyridine gebruikt met het gevolg, dat de problemen, die gepaard gaan met het winnen en elimineren van dit oplosmiddel, opgeheven zijn; - de werkwijze is gunstiger voor het milieu; 5 - de werkwijze is bovendien zeer geschikt om op industriële schaal te worden uitgevoerd; - de specifieke benutting van de inrichting is gungstig; - de opbrengst is zeer hoog; - de gewenste verbinding met de formule 3 van het formuleblad 10 wordt in zeer zuivere toestand verkregen en er kan direct worden gebruikt voor verdere omzetting zonder nadere zuivering.
Nadere bijzonderheden van de werkwijze zijn te vinden in de volgende voorbeelden zonder de omvang van de 15 bescherming daartoe te beperken.
Bereiding van de verbinding met formule 1 van het formuleblad Voorbeeld I
8-14-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl7~butylj-8-20 -aza-sprio/4,57decaan-7,9-dion
Aan een oplossing van 38,15 g (0,1 mol) 8-[4-/4--(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl7”but-2-in-ylJ-8-aza-spiro/4,5/-decaan-7,9-dion in 150 ml ethanol werd 1 g van een palladium/ houtskool-katalysator toegevoegd, waarna het mengsel onder 25 atmosferische druk en bij kamertemperatuur onder krachtig roeren werd gehydrogeneerd totdat het waterstofverbruik ophield (2 equivalenten waterstof, circa 5 liter). De katalysator werd door filtratie verwijderd en kon direct worden toegepast in de volgende hydrogeneringsstap. Het filtraat 30 werd onder vacuüm ingedampt. Hierbij werd 36,85 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 95,6 %. Smeltpunt; 91-99°C (het in de literatuur beschreven smeltpunt was 90-98°C).
Analyse voor de formule C„.H_.N_0o (385,52) 4 I j I 0 4 35 Berekend; C % = 65,43; H % = 8,11; N % = 18,17;
Gevonden: C % = 65,01; H % = 8,00; N % = 18,15.
. 8 8 0 1· *% - 13 -
De bovengenoemde base werd omgezet in het hydrochloride door omzetting met een equimolaire hoeveelheid waterstof chloride in ethanol. Het hydrochloride smolt bij 5 200-202°C (het in de literatuur beschreven smeltpunt bedroeg 201,5-202,5°C).
Analyse voor de formule C21H^C1N,.02HC1 (421,98)
Berekend: C % = 59,11} H % = 7,65; N % = 4,3 ; Cl %= 8,40;
Gevonden: C % = 59,51; H % = 7,50; N % = 4,26; Cl"%= 8,37.
10 Bereiding van de verbinding met de formule 2A
van het formuleblad Voorbeeld II
8-f4-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl7-but-2--in-ylj-8-aza-spiro/4,57decaan-7,9-dion 15 In een 250 ml rondbodemkolf, voorzien van een roerder en terugvloeikoeler werden 20,5 g (0,1 mol) 8-aza--spiro/4,57decaan-7,9~dion-8-prop-2-ine, 25 ml dioxaan, 17,2 g (0,105 mol) 1-(2-pyrimidinyl)-piperazine, 3,6 g paraformaldehyde en 0,2 g cüpri(II)acetaat geïntroduceerd. Het 20 reactiemengsel werd gedurende 3 uur tot koken verhit, vervolgens tot kamertemperatuur afgekoeld en in water uitgegoten en drie keer telkens met 50 ml benzeen geëxtraheerd.
De verenigde benzeenoplossingen werden helder gemaakt met behulp van geactiveerde houtskool en vervolgens op een heet-25 waterbad ingedampt. Hierbij werd 33,95 g van de. gewenste verbinding verkregen, opbrengst 89 %, smeltpunt: 78-80°C (petroleum-ether) .
Analyse voor de formule (381 ,49)
Berekend: C % 66,12; H % = 7,13; N % = 18,36; 30 Gevonden: C % 66,02; H % = 7,22; N % = 18,30.
Voorbeeld III
8-(4-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl7~but--2-ln-yl]-8-aza-spiro/4,57decaan-7,9-dion Een Grignard-verbinding werd bereid uit 15,6 g 35 (0,11 mol) methyljodide en 2,68 g (0,11 g-atoom) magnesium in 170 ml watervrije ether, waarna onder krachtig roeren druppelsgewijs een oplossing van 20,5 g (0,1 mol) 8-aza- . t i f-«' f i — - - — —· -14- r .
-spiro/4,57decaan-7,9-dion-8-prop-2-ine en 50 ml watervrij ether werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot kookpunt verhit tot geen methaangas meer werd gevormd, waarna 3 g (0,1 mol) trioxymethyleen (of 0,1 mol watervrij gasvormig 5 formaldehyde) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot koken verhit gedurende nog eens 4 uur en vervolgens werd uitgegoten in een oplossing van 10 g ammoniumchloride en 35 ml ijskoud water. De etherische oplossing werd afgezonderd, boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt.
10 Het olieachtige residu (22,8 g, 96 %) werd zonder verdere zuivering vermengd met een suspensie van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide en 70 ml watervrij benzeen, waarna na beëindiging van het ontwijken van het ammoniagas bij kamertemperatuur 19 g (0,1 mol) £-tolueen-sulfonylchloride werd 15 toegevoegd. Na voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel bij kamertemperatuur gedurende enkele uren geroerd en achtereenvolgens gewassen met 40 ml water, 40 ml van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en 40 ml water, gevolgd door drogen boven watervrijmagnesiumsulfaat. Aan de 20 benzeenoplossing werd 17,2 g (0,105 mol) 1-(2-pyrimidinyl)--piperazine toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende enkele uren tot koken werd verhit. Het reactiemengsel werd met een waterige natriumbicarbonaatoplossing in water gewassen, waarna de benzeenoplossing onder vacuüm werd ingedampt. 25 Het residu werd opgenomen in petroleumether, waarna de kristallen werden afgefiltreerd. Van de gewenste verbinding werd hierbij 23,65 g verkregen in de vorm van witte kristallen, opbrengst 62 %, smeltpunt: 78.79°C.
Analyse voor de formule C Η N O (381,49)
l* I tL / D A
30 Berekend: C % = 66,12; H % = 7,13; N % = 18,36;
Gevonden: C % = 65,85; H % = 7,02; N % = 18,10.
Bereiding van de verbinding met formule 2B van het formuleblad Voorbeeld IV
8-f 4-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl7~but-2-in-3 5 -yl]-8-aza-spiro/4,57decaan-7,9-dion
In een hydrogeneringsapparaat werden 38,15 g . 8 8. D C 4 é 4 9 - 15 - (0,1 mol) 4-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyV-but-2-in- -yl}- 8-aza-spiro/4,5/decaan-7,9-dion, 150 ml ethanol, 1 g van een palladium/houtskool-katalysator en 1 ml "Quinoline S" deactivator ingewogen. Het reactiemengsel werd bij kamertempe-5 ratuur gehydrogeneerd zolang tot de theoretische hoeveelheid waterstof (1 molair equivalent) was opgenomen. De katalysator werd gefiltreerd, waarna het filtraat werd ingedampt. Hierbij werd 37,2 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 97 %.
10 Analyse voor de formule (383,5)
Berekend: C % = 65,77; H % = 7,62; N % = 18,26;
Gevonden: C % = 65,18; H % = 7,47; N % = 18,15.
Bereiding van de verbinding met formule 3 van het formuleblad 15 Voorbeeld V
8-aza-spiro/~4,5 7 decaan-7,9-dion-8-prop-2-ine In een rondbodemkolf, voorzien van een roerder, druppeltrechter en terugvloeikoeler werd een mengsel van 167,2 g (1,0 mol) 8-aza-spiro/“4,57decaan-7,9-dion, 130,86 20 g (1,1 mol) propargylbromide, 133,2 g (1,0 mol) kaliumcarbo-naat met 250 ml acetonitril toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder roeren tot koken verhit gedurende enkele uren, en vervolgens tot kamertemperatuur afgekoeld, gefiltreerd waarna tenslotte het oplosmiddel werd verwijderd. Hierbij 25 werd 178,6 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 87 %, kookpunt: 150°C/53,31 Pa. Kleurloze visceuze olie.
Analyse voor de formule (205,26)
Berekend: C % = 70,22; H % = 7,36; N % = 6,82;
Gevonden: C % = 71,10; H % = 7,42; N % = 6,80.
30 Voorbeeld VI
De procedure van voorbeeld I werd herhaald, met dien verstande, dat kaliumcarbonaat werd vervangen door 105,9 g (1,0 mol) natriumcarbonaat. Hierbij vrordt 162,2 g van het in voorbeeld V gedefinieerde product verkregen, opbrengst 35 79 %, kookpunt: 150°C/53,31 Pa.
Voorbeeld VII
De in voorbeeld V beschreven procedure werd herhaald, met dien verstande, dat acetonitril werd vervangen • 8 8 0 ύ h L* 4 - 16 - door 250 ml tetrahydrofuran. Hierbij werd 149,84 g van het product volgens voorbeeld V verkregen, opbrengst 73 %, kookpunt: 150°C/53,31 Pa.
Voorbeeld VIII
5 De in voorbeeld V beschreven procedure werd her
haald, behalve dat acetonitril" werd vervangen door 240 ml dioxan. Hierbij werd 170,4 g van het product volgens voorbeeld V verkregen, opbrengst 83 %, kookpunt: 150°C/53,52 Pa. Voorbeeld IX
10 De in voorbeeld V beschreven procedure werd her haald, behalve dat acetonitril werd vervangen door 320 ml ethylacetaat. Hierbij werd 145, 7 g van het product volgens voorbeeld V verkregen, opbrengst 75 %, kookpunt: 150°C/ 53,32 Pa.
15 Voorbeeld X
De in voorbeeld V beschreven procedure werd her haald, behalve dat acetonitril werd vervangen door 290 ml aceton. Hierbij werd 153,95 g van het product volgens voorbeeld V verkregen, opbrengst 75 %, kookpunt: 150/53,32 Pa.
20 Voobeeld XI
De in voorbeeld V beschreven procedure werd her haald, behalve dat acetonitril werd vervangen door 250 ml ethylketon. Hierbij werd 178,6 g van het product volgens voorbeeld V verkregen, opbrengst 87 %, kookpunt: 150°C/ 25 53,32 Pa.
. 6 8 t ‘ ^ j·
Claims (37)
1. Werkwijze voor de bereiding van 8-^4-/4-(2--pyrimidinyl) -1 -piperazinyl7-butyl^-8-aza-spiro/4, Vdecaan--7,9-dion met formule 1 van het formuleblad en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, met het ken-5 m e r k, dat een verbinding met de algemene formule 2 wordt gehydrogeneerd (waarin A -C=C- of -CH=CH- voorstelt) en de aldus verkregen verbinding met formule 1 van het formuleblad desgewenst wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat de verbinding met formule 2A van het formuleblad wordt gehydrogeneerd.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het k e n m e r k, dat de verbinding met formule 2D wordt ge- 15 hydrogeneerd.
4. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de verbinding met de formule 2A van het formuleblad wordt gehydrogeneerd in aanwezigheid van een metaalkatalysator.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, m e t h e t kenmerk, dat de als metaalkatalysator palladium of Raney-nikkel wordt gebruikt,
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de hydrogenering wordt uitgevoerd onder 25 atmosferische druk bij kamertemperatuur.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de hydrogenering wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het 30kenmerk, dat als inert organisch oplosmiddel een lager alifatisch alcohol - bij voorkeur methanol of ethanol - wordt gebruikt.
9. Werkwijze volgens, conclusie 1 of 3, met het kenmerk, dat de hydrogenering van de verbinding 35 met de algemene formule 2B plaatsvindt in aanwezigheid van . 8 ε cf.. ·. - 18 - een metaalkatalysator.
10 Hal broom, chloor of jood is, in een inert oplosmiddel in aanwezigheid van een zuurbindend middel.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat als metaalkatalysator een palladiumkataly-sator wordt gebruikt.
11. Verbindingen met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin A -C=C- of -CH=CH- voorstelt en zuuradditiezouten ervan.
12. Verbinding met de formule 2A en zuuradditiezouten ervan.
13. Verbinding met de formule 2B en zuuradditie zouten ervan.
14. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 2 van het formuleblad (waarin A -C=C-of -CH=CH- voorstelt) alsmede zuuradditiezouten ervan, met 15 h e t kenmerk, dat a) voor de bereiding van de verbinding met formule 2A van het formuleblad het propinederivaat met formule 3 van het formuleblad wordt onderworpen aan Mannich-condensatie met een amine met formule 4 van het formuleblad;of 20 b) voor de bereiding van de verbinding met formule 2A van het formuleblad het propinederivaat met de formule 3 van het formuleblad met een alkylmagnesiumhalogenide met de algemene formule 5 van het formuleblad (waarin R een C^_^-alkyl voorstelt en Hlg chloor, jood of broom is), waarna de aldus ver-25 kregen verbinding met de algemene formule 6 van het formuleblad (waarin Hlg de bovenvermelde betekenissen heeft) wordt omgezet met ten minste ëën eguimolaire hoeveelheid trioxy-methyleen of formaldehyde, gevolgd door omzetting van de aldus verkregen gesubstitueerde aminoalcohol met formule 7 van 30 het formuleblad in een reactieve ester met de algemene formule 8 van het formuleblad (waarin X een reactieve ester-groep is) gevolgd door omzetting van de aldus verkregen verbinding met de algemene formule 8 van het formuleblad met een piperazinederivaat met de algemene formule 4 van het 35 formuleblad; of c) voor de bereiding van de verbinding met formule 2B van het formuleblad wordt de verbinding met algemene formule 2A van het .8800484 5" - 19 - *· formuleblad onderworpen aan partiële hydrogenering; en, desgewenst, wordt de aldus verkregen verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad omgezet in een zuur-5 additiezout ervan of wordt de verbinding vrijgemaakt uit een zuuradditiezout.
15. Werkwijze volgens methode a) van conclusie 14, met het kenmerk., dat de Mannich-condensatie wordt uitgevoerd onder gebruikmaking van paraformaldehyde.
16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd onder verhitting, bij voorkeur bij het kookpunt van het reaetiemengsel.
17. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 14A, 15 en 16, met het kenmerk, dat de 15 reactie wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur een ether, in het bijzonder dioxaan.
18. Werkwijze volgens de methode b) van conclusie 14, met het kenmerk, dat als alkylmagnesi-umhalogenide met de algemene formule 5 van het formuleblad 20 methylmagnesiumbromide, methylmagnesiumchloride, ethylmag-nesiumjodide, ethylmagnesiumchloride of ethylmagnesiumbromide wordt gebruikt.
19. Werkwijze volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat de reactie van de verbindingen met de 25 algemene formules 3 en 5 wordt uitgevoerd in een. etherisch medium onder verhitting.
20. Werkwijze volgens methode b) van conclusie 14, met het kenmerk, dat de verbinding met de algemene formule 6 van het formuleblad wordt omgezet met 30 trioxymethyleen of gasvormig formaldehyde onder verhitting.
21. Werkwijze volgens conclusie 20, m e t h e t kenmerk, dat trioxymethyleen of formaldehyde wordt gebruikt in een hoeveelheid van 1-1,1 mol - bij voorkeur 1-1,05 mol - ten opzichte van 1 mol van de verbinding met de 35 algemene formule 6 van het formuleblad.
22. Werkwijze volgens methode b) van conclusie 14, met het kenmerk, dat een verbinding met de .8800484 * - 20 - formule 7 van het formuleblad wordt omgezet in een ester met de algemene formule 8 van het formuleblad, waarin X halogeen, alkylsulfonyloxy of arylsulfonyloxy is.
23. Werkwijze volgens conclusie 22, met het 5kenmerk, dat een ester met de algemene formule 8 van het formuleblad wordt bereid, waarin X chloor, broom, jood, mesyloxy, fenylsulfonyloxy, £-broomfenylsulfonyloxy of tosyloxy is.
24. Werkwijze volgens conclusie 22 of 23, met 10 h e t kenmerk, dat de verbinding met de formule 7 van het formuleblad wordt omgezet met £-tolueensulfonylchlo-ride.
25. Werkwijze volgens methode b) van conclusie 14, met het kenmerk, dat een verbinding met de 15 algemene formule 8 van het formuleblad wordt omgezet met het piperazinederivaat met de algemene formule 4 van het formuleblad in een inert organisch oplosmiddel - bij voorkeur aromatische koolwaterstof, in het bijzonder benzeen, tolueen of xyleen - onder verhitting.
26. Werkwijze volgens de methode c) van conclusie 14, met het kenmerk, dat de verbinding met de formule 2A van het formuleblad wordt gehydrogeneerd met behulp van waterstof in aanwezigheid van een vergiftigde katalysator tot de verbinding met de formule 2B van het formule-25 blad.
27. Werkwijze volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat een met chinoline, calciumcarbonaat of loodacetaat vergiftigde palladiumkatalysator wordt gebruikt.
28. Werkwijze volgens conclusie 26 of 27, met 30 h e t kenmerk, dat partiële hydrogenering wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur onder atmosferische druk.
29. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 26-28, met het kenmerk, dat de partiële hydrogenering wordt uitgevoerd in een lager alifatisch alco- 35 hol als medium, bij voorkeur in methanol of ethanol.
30. Farmaceutische preparaten met het kenmerk, dat deze als werkzaam bestanddeel een verbin- .8800(84 $ - 21 - «t* ding met de algemene formule 2 van het formuleblad (waarin A -C=0 of -CH=CH- voorstelt) of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan bevat vermengd met geschikte inerte farmaceutische dragers.
31. Werkwijze voor de bereiding van het 8-aza- -spiro/4,57decaan-7,9-dion-8-prop-2-ine, met het kenmerk, dat 8-aza-spiro/4,5/decaan-7,9-dion met formule 10 van het formuleblad wordt omgezet met een propargylhaloge-nide met de algemene formule 11 van het formuleblad, waarin
32. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat als verbinding met de algemene 11. van het formuleblad propargylbromide wordt gebruikt.
33. Werkwijze volgens conclusie 31 of 32, met het kenmerk, dat als inert oplosmiddel een ether, ester, nitril of keton wordt gebruikt.
34. Werkwijze volgens conclusie 33, m e t h e t kenmerk, dat als inert organisch oplosmiddel tetrahy- 20 drofuran, dioxan, ethylacetaat, acetonitril, aceton of methylethylketon wordt gebruikt.
35. Werkwijze volgens êên der voorgaande conclusies 31-34, met het kenmerk, dat als zuurbindend middel een alkalimetaalcarbonaat - bij voorkeur natrium 25 of kaliumcarbonaat - wordt gebruikt.
36. Werkwijze als in hoofdzaak beschreven met betrekking tot de voorbeelden.
37. Verbinding met formule 1 van het formuleblad, bereid volgens een werkwijze, volgens ëên der voorgaande con- 30 clusies 1-10. . 8 8 0 0 4 14
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU71687A HU197313B (en) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | Process for producing 8-azaspiro <4.5> decane-7,9-dione-8-propine-/2/ |
| HU71887A HU198477B (en) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | Process for producing pyrimidinyl piperazine derivatives |
| HU71887 | 1987-02-25 | ||
| HU71787 | 1987-02-25 | ||
| HU71687 | 1987-02-25 | ||
| HU71787A HU198204B (en) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | Process for production of derivatives of piperasine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8800484A true NL8800484A (nl) | 1988-09-16 |
Family
ID=27269942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8800484A NL8800484A (nl) | 1987-02-25 | 1988-02-25 | Piperazinederivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR880009955A (nl) |
| CN (1) | CN88100923A (nl) |
| AT (1) | AT395851B (nl) |
| BE (1) | BE1001464A3 (nl) |
| CA (1) | CA1300141C (nl) |
| CH (1) | CH677924A5 (nl) |
| CS (1) | CS274423B2 (nl) |
| DE (1) | DE3806009C2 (nl) |
| DK (1) | DK99388A (nl) |
| ES (1) | ES2009236A6 (nl) |
| FI (1) | FI880895A (nl) |
| FR (1) | FR2615853B1 (nl) |
| GB (1) | GB2201417B (nl) |
| GR (1) | GR1002245B (nl) |
| IL (1) | IL85545A (nl) |
| IT (1) | IT1217342B (nl) |
| NL (1) | NL8800484A (nl) |
| PL (1) | PL152958B1 (nl) |
| SE (1) | SE8800651L (nl) |
| YU (1) | YU46441B (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU217129B (hu) * | 1993-07-16 | 1999-11-29 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására |
| KR950014099A (ko) * | 1993-11-10 | 1995-06-15 | 장기하 | N-(2-피리미딜)피페라지닐 부틸아미드의 제조방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE300422B (nl) * | 1964-07-03 | 1968-04-29 | Astra Ab | |
| DE1545543B1 (de) * | 1964-07-03 | 1970-01-22 | Astra Apotekarnes Kem Fab | 4-Aminobutinylimide,ihre Salze und Verfahren zu deren Herstellung |
| US3354178A (en) * | 1965-04-09 | 1967-11-21 | Sterling Drug Inc | Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| JPS6310786A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規イミド誘導体およびその製造法 |
| JPS6310760A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | イミド誘導体の新規製造法 |
-
1988
- 1988-02-23 PL PL1988270815A patent/PL152958B1/pl unknown
- 1988-02-23 CH CH675/88A patent/CH677924A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 CN CN198888100923A patent/CN88100923A/zh active Pending
- 1988-02-25 BE BE8800218A patent/BE1001464A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 DK DK099388A patent/DK99388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-25 FI FI880895A patent/FI880895A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-02-25 DE DE3806009A patent/DE3806009C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-25 FR FR888802286A patent/FR2615853B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 SE SE8800651A patent/SE8800651L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-02-25 GR GR880100108A patent/GR1002245B/el unknown
- 1988-02-25 NL NL8800484A patent/NL8800484A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-02-25 AT AT0047688A patent/AT395851B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 YU YU36288A patent/YU46441B/sh unknown
- 1988-02-25 GB GB8804385A patent/GB2201417B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 ES ES8800543A patent/ES2009236A6/es not_active Expired
- 1988-02-25 KR KR1019880001939A patent/KR880009955A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-02-25 CA CA000559846A patent/CA1300141C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 CS CS122288A patent/CS274423B2/cs unknown
- 1988-02-25 IT IT19545/88A patent/IT1217342B/it active
- 1988-02-25 IL IL85545A patent/IL85545A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2201417A (en) | 1988-09-01 |
| PL270815A1 (en) | 1989-04-03 |
| KR880009955A (ko) | 1988-10-06 |
| CS122288A2 (en) | 1990-08-14 |
| IT1217342B (it) | 1990-03-22 |
| DE3806009C2 (de) | 1996-09-12 |
| IL85545A0 (en) | 1988-08-31 |
| SE8800651L (sv) | 1988-08-26 |
| YU46441B (sh) | 1993-10-20 |
| DK99388A (da) | 1988-08-26 |
| CH677924A5 (nl) | 1991-07-15 |
| FR2615853A1 (fr) | 1988-12-02 |
| CN88100923A (zh) | 1988-09-28 |
| DE3806009A1 (de) | 1988-09-08 |
| CA1300141C (en) | 1992-05-05 |
| IL85545A (en) | 1992-05-25 |
| IT8819545A0 (it) | 1988-02-25 |
| AT395851B (de) | 1993-03-25 |
| ES2009236A6 (es) | 1989-09-16 |
| GB2201417B (en) | 1990-10-31 |
| DK99388D0 (da) | 1988-02-25 |
| BE1001464A3 (fr) | 1989-11-07 |
| PL152958B1 (en) | 1991-02-28 |
| SE8800651D0 (sv) | 1988-02-25 |
| FR2615853B1 (fr) | 1991-01-04 |
| YU36288A (en) | 1989-10-31 |
| CS274423B2 (en) | 1991-04-11 |
| FI880895A (fi) | 1988-08-26 |
| ATA47688A (de) | 1992-08-15 |
| GR880100108A (el) | 1988-12-16 |
| GR1002245B (en) | 1996-04-22 |
| GB8804385D0 (en) | 1988-03-23 |
| FI880895A0 (fi) | 1988-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2753548C1 (ru) | Способ производства никотина | |
| EP0434561B1 (fr) | Dérivés de la napht-1-yl pipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP6441478B2 (ja) | ２置換１，４−ベンゼンジアミン及びその塩を調製する方法 | |
| JP3393891B2 (ja) | イミダゾール類の製造方法 | |
| HUE025985T2 (en) | Process for the preparation of 6-substituted-1- (2H) -isoquinolinones | |
| AU746721B2 (en) | Chemical synthesis of morpholine derivatives | |
| US5459274A (en) | Preparation of N-alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-amines | |
| NL8800484A (nl) | Piperazinederivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| JPS61134376A (ja) | イミダゾールの製法 | |
| US4697035A (en) | Process for the preparation of basically substituted phenylacetonitriles | |
| Sulmon et al. | A new method for the preparation of β-(alkylamino)-carbonyl compounds by rearrangement of β-chloroimines via azetidine intermediates | |
| EA011260B1 (ru) | Способ получения 3-(4-пиперидинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2(1h)-она | |
| JP4592680B2 (ja) | 置換イミダゾール誘導体の製造方法およびその製造方法で使用される中間体 | |
| SK13542003A3 (sk) | Spôsob chlórmetylácie tiofénu | |
| EP0578849B1 (en) | Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates | |
| EP0547092B1 (en) | Process for preparing 2-methyl-3,5-dialkylpyridines by dealkylation with sulfur | |
| WO1994020466A1 (fr) | Nouveaux derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP1661894A1 (en) | Process for production of 4-aminotetrahydropyrans and salts thereof with acids, intermediates for the process, and process for production thereof | |
| JPS5982366A (ja) | ケト中間体ならびにその用法および製造方法 | |
| JPS63225370A (ja) | ピペラジン誘導体の新規な製造方法、該誘導体の製造に用いられる新規中間体及びその製造方法、並びに該誘導体を含有する薬剤 | |
| CA1074305A (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds | |
| EP0713865A1 (fr) | Dérivés d'acide 2-aminobenzènesulfonique et de chlorure de 2-aminobenzènesulfonyle, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| SK287721B6 (en) | Process for producing quinoline carboxyaldehyde derivative and intermediate thereof | |
| WO2023100110A1 (en) | Process for preparing brivaracetam | |
| JPH06228103A (ja) | 新規なオクタヒドロアクリジン誘導体とその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |