PL152958B1 - Method for manufacturing piperazine derivatives - Google Patents
Method for manufacturing piperazine derivativesInfo
- Publication number
- PL152958B1 PL152958B1 PL1988270815A PL27081588A PL152958B1 PL 152958 B1 PL152958 B1 PL 152958B1 PL 1988270815 A PL1988270815 A PL 1988270815A PL 27081588 A PL27081588 A PL 27081588A PL 152958 B1 PL152958 B1 PL 152958B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dione
- reaction
- azaspiro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 152 958 POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr-Zgłoszono: 88 02 23 (P. 270815)
Pierwszeństwo: 87 02 25 Węgry
Zgłoszenie ogłoszono: 89 04 03
Opis patentowy opublikowano: 1991 09 30
Int. Cl.5 C07D 401/14
Twórcy wynalazku: Zoltan Budai, Livia Gregor nee Boros, Tibor Mezei, Klara Rćiter nee Esses, Eva J. Tajthy nee Juhasz
Uprawniony z patentu: EGIS GYÓGYSZERGYAR,
Budapeszt (Węgry)
Sposób wytwarzania pochodnych piperazyny
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych piperazyny aktywnych farmaceutycznie.
Sposób według wynalazku dotyczy, określając bardziej szczegółowo, wytwarzania aktywnego farmaceutycznie, znanego 8-{4-[4-(2-pirymidynylo))l-piperazynylo]-butylo} -8-aza-lspiro[4.5]dekano-7,9-dionu o wzorze 1.
Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 332 194 wiadomo, że 8-{4--4--2-pirymidynylo)-lpiperazynyloj-butylo) ^-azaspiro^^dekso^^-dion o wzorze 1 ma cenne właściwości selektywnego usuwania niepokoju.
Znanych jest kilka sposobów wytwarzania związków o wzorze 1.
Znany z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 332 194 sposób wytwarzania związku o wzorze 1 polega na poddaniu 8-oksaspiro[4,5]dekano-7,9[dionu reakcji z l-(4-aminobutylo)-4-(2[pirymidy[ nylo)-piperazyną. Reakcję prowadzi się w pirydynie, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Związek o wzorze 1 otrzymuje się w postaci surowej ze średnią wydajnością. Surowy produkt oczyszcza się w postaci zasady przez krystalizację lub frakcjonowaną destylację próżniową. Wadą pierwszej z tych metod oczyszczania są 'znaczne straty, natomiast frakcjonowaną destylację próżniową prowadzi · się w wysokiej temperaturze (240-265°C) i pod niskim ciśnieniem (13,3 Pa), co stanowi poważne obciążenie cieplne i wywołuje rozkład produktu.
Zgodnie z innym sposobem znanym z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 332 194 8-(4chlorobutylo)-8[azaspiro[4.5]dekanO[7.9-dion poddaje się reakcji z N-(2-pirymidynylo)piperazyną w obecności węglanu sodu w n-butanolu, prowadzonej w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w ciągu 3 dni. Długotrwałość reakcji powoduje, że sposób nie nadaje się do ekonomicznego stosowania w skali przemysłowej. Dalszą niedogodnością tego sposobu jest konieczność skomplikowanego i· drobiazgowego oczyszczania produktu. Kolejna wada polega na tym, że l-bromo-4chlorobutan używany jako związek wyjściowy do wytwarzania 8-(4-chlorobutylo)[8-azaspiro^^dekano^^-dionu jest związkiem bardzo trudno dostępnym, który wytwarza się wyłącznie skomplikowanymi sposobami.
152 958
Według jeszcze innego sposobu znanego z opisu patentowego nr 1 332194 8-oksaspiro[4,5|dekano-7,9-dion najpierw przekształca się w 8-azaspiro[4.5]dekano-7,9-dion. l-(4chlorobutylo)4-(2-pirymidy nylo)-piperazynę, otrzymaną w N-(2-pirymidynylo)-piperazyny i l-bromo-4chlorobutanu, poddaje się reakcji z 8-azaspiro[4,5]dekano-7,9-dionem. Proces ten obejmuje kilka etapów, które są bardzo wrażliwe i mogą być prowadzone jedynie z poważnymi trudnościami. Otrzymany związek o wzorze 1 nadaje się do celów farmaceutycznych dopiero po kilkakrotnym oczyszczeniu. Dalszą wadą tego sposobu jest trudna dostępność l-bromo-4-chlorobutanu używanego jako związek wyjściowy.
l-(4-Aminobutylo)-4-(2-pirymidynylo)-piperazynę wytwarza się przez· reakcję l-(2pirymidynyloj-piperazyny z 3-chloropropionitrylem w n-butanolu, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w dłuższym okresie czasu / czas reakcji wynosi 16 godzin. Otrzymany w ten sposób związek pośredni trzeba oczyścić przez krystalizację (wydajność 70%). Pośredni związek, nitryl, uwodornia się katalitycznie pod ciśnieniem z wydajnością około 70% (brytyjski opis patentowy 1 332 194).
Dalszy sposób znany jest z węgierskiego opisu patentowego nr 187 999, w którym wytwarzanie związku o wzorze 1 polega na tym, że najpierw z l-(4-chlorobutylo)-4-(2-pirymidynylo)-piperazyny wytwarza się czwartorzędową spiropochodną amoniową piperazyny o wzorze 8 i poddaje się ją reakcji z 8-azaspiro[4,5]dekano-7,9-dionem w obecności mocnej zasady. Proces ten ma wiele wad. Wydajność jest niska, proces wymaga przeprowadzenia wielu etapów syntezy, a otrzymany produkt daje się oczyścić tylko z dużą trudnością.
Według szwajcarskiego opisu patentowego nr 647518 najpierw poddaje się reakcji 8a7aspiro[4.5]dekano-7;9dion 7 1.4-dwubromobutanem, otrzymaną pochodną 4-bromobutylową zadaje się piperazyną a następnie otrzymany produkt poddaje się reakcji z 2-chloropirymidyną. Celem tego procesu jest wytwarzanie związku znaczonego izotopem węgla C14 i ma on raczej znaczenie teoretyczne.
Według hiszpańskiego opisu patentowego nr 536 286 sól potasową 8-azaspiro[4.5]dekano7,9-dionu poddaje się reakcji z aldehydem 4-chloromasłowym a otrzymany produkt poddaje się w warunkach redukujących reakcji z N-(2-pirymidynylo)-piperazyną. Ten proces ma również znaczenie akademickie i nie nadaje się do stosowania w skali przemysłowej.
Celem wynalazku jest znalezienie sposobu nie mającego wad opisanych wyżej, znanych sposobów i umożliwiającego korzystne wytwarzanie związku o wzorze 1 w skali przemysłowej, przy zastosowaniu dostępnych surowców. Ponadto celem wynalazku jest znalezienie sposobu, który pozwala otrzymać związek o wzorze 1 z dobrą wydajnością i wysoce czysty.
Sposób wytwarzania 8-{4--4--2-pirymidyyylo))-piperazynylo]butylo}-8-azaspiro[4.5]dekano7,9-dionu o wzorze 1 i jego dopuszczalnych farmakologicznie kwasowych soli addycyjnych polega na uwodornieniu związku o wzorze 2, w którym A oznacza grupę -C=C- lub -CH = CH-, i ewentualnie przekształceniu otrzymanego związku o wzorze 1 w dopuszczalną farmakologicznie, kwasową sól addycyjną.
Według jednego procesu uwodornia się związek o wzorze 2a. Reakcję można prowadzić w obecności katalizatora metalicznego z użyciem wodoru. Jako katalizator można korzystnie stosować pallad lub nikiel Raneya. Szczególnie korzystnie prowadzi się uwodornienie w obecności katalizatora palladowego naniesionego na węglowy nośnik. Uwodornienie związku o wzorze 2a można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Jako środowisko reakcji można stosować korzystnie niższe alkohole alifatyczne, zwłaszcza metanol lub etanol. Uwodornienie może być prowadzone korzystnie pod ciśnieniem atamosferycznym, w temperaturze pokojowej.
Związek o wzorze 1 wyodrębia się z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami. Można . odsączyć katalizator i odparować otzymany przesącz. Katalizator może być ponownie użyty do odwodorniania bez dodatkowej obróbki. Otrzymany w ten sposób związek o wzorze 1 jest wysoce czysty i nadaje się do zastosowania w farmacji bez specjalnego oczyszczania.
Według innego procesu redukuje się związek o wzorze 2b na drodze katalitycznego uwodornienia. Jako metaliczny katalizator korzystnie stosuje się pallad a reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Korzystnym środowiskiem reakcji są alkohole alifatyczne, zwłaszcza metanol lubetanol. Uwodornienie związku o wzorze 2bprowadzisię korzystnie pod ciśnie152 958 niem atmosferycznym w temperaturze pokojowej. Otrzymany w ten spoób związek o wzorze 1 można przekształcić znanymi sposobami w jego kwasową sól addycyjną. Mają zastosowanie dowolne sole kwasów nieorganicznych, np. kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego, siarkowego, azotowego itp., albo kwasów organicznych, np. kwasu maleinowego, fumarowego, mlekowego, jabłkowego, winowego, bursztynowego, itd.
Związki wyjściowe stosowane w sposobie według wynalazku o wzorze 2 są związkami nowymi, czyli nowymi związkami są związek o wzorze 2a, 8-{4-[[4(2-pirymidynylo)-lpiperazynylo]-butyn-2-ylo}-8-azaspiro[4.5]dekano-7,9 dion i związek o wzorze 2b, 8-{^^-[^^((^-3irymidynylo--l-piperazynylo]buten-2-ylo}-8-azaspiro[4.5]dekano-7,9 dion.
Związki o wzorze 2 są z jednej strony użyteczne jako związki wyjściowe do wytwarzania aktywnych terapeutycznie, znanych związków o wzorze 1, natomiast z drugiej strony mają jako takie cenne własności farmaceutyczne.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają jako składnik czynny związek o wzorze 2, w którym A ma wyżej podane znaczenie, lub jego dopuszczalną farmakologicznie, kwasową sól addycyjną w mieszaninie z odpowiednimi, obojętnymi, nośnikami.
Kompozycje farmaceutyczne wytwarza się znanymi w przemyśle farmaceutycznym sposobami i mogą one zawierać znane nośniki farmaceutyczne i składniki pomocnicze.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 2, w którym A ma wyżej podane znaczenie, i ich kwasowych soli addycyjnych polega na tym, że a-w celu otrzymania związku o wzorze 2a, pochodną propynową o wzorze 3 poddaje się kondensacji Mannicha z aminą o wzorze 4, albo b- w celu otrzymania związku o wzorze 2a, pochodną propynową o wzorze 3 poddaje się reakcji z halogenkiem alkilomagnezowym o wzorze R-Mg-Hlg, w którym R oznacza grupę Ci-4alkilową, a Hlg oznacza atom chloru, jodu lub bromu, otrzymany związek o wzorze 5, w którym Hlg ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z co najmniej jednym równoważnikiem molowym trioksanu, czyli 1,3,5-trójoksymetylenu, lub formaldehydu, przekształca się otrzymany podstawiony aminoalkohol o wzorze 6 w reaktywny ester o wzorze 7, w którym X oznacza reaktywną grupę estrową, i otrzymany zwązek o wzorze 7 poddaje się reakcji z pochodną piperazyny o wzorze 4, albo c/ w celu otrzymania związku o wzorze 2b, poddaje się związek o wzorze 2a częściowemu uwodornieniu i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o wzorze 2 w kwasową sól addycyjną albo uwalnia się zasadę z kwasowej soli addycyjnej.
Według sposobu a/ związek o wzorze 2a wytwarza się przez poddanie pochodnej propynowej o wzorze 3 kondensacji Mannicha z aminą o wzorze 4. Kondensację Mannicha prowadzi się metodami znanymi per se [Calvin A. Buehler, Donald E. Pearson: Survey of Organie Syntheses, (St. Zjedn. Ameryki, 1970- tom 1, str. 465]. Można postępować korzystnie stosując formaldehyd w postaci paraformaldehydu. Reakcję można prowadzić korzysnie podczas ogrzewania, zwłaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Korzystnym środowiskiem reakcji jest eter, np. eter etylowy, dioksan lub tetrahydrofuran. Związek o wzorze 2a wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób, np. przez eksteakcję odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym.
W pierwszym etapie sposobu b/ pochodną propynową o wzorze 3 poddaje się rakcji z halogenkiem alkilomagnezowym o wzorze R-Mg-Hlg, w którym R oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lug rozgałęzionym, zawierającą 1-4 atomów węgla, np.metylową, etylową, n-propylową, izobutylową itd. Jako związek o wzorze R-Mg-Hlg stosuje się korzystnie jodek metylomagnezowy, bromek metylomagnezowy, chlorek metylomagnezowy, jodek metylomagnezowy, chlorek etylomagnezowy lub bromek etylomagnezowy. Reakcję związku o wzorze 3 ze związkiem o wzorze R-Mg-Hlg prowadzi się korzystnie w bezwodnym środowisku eterowym, podczas ogrzewania. Otrzymany w ten sposób związek o wzorze 5 poddaje się, korzystnie bez wyodrębniania, reakcji z co najmniej jednym równoważnikiem molowym trioksanu lub paraformaldehydu.
Korzystne jest stosowanie gazowego formaldehydu. Trioksan lub formaldehyd stosuje się korzystnie w ilości 1-1,1 mola, korzystnie 1,^-1,05 mola na 1 mol związku o wzorze 5. Reakcję prowadzi się korzystnie podczas ogrzewania. Związek o wzorze 6 wyodrębnia się przez odparowanie roztworu eterowego. Otrzymany w ten sposób związek o wzorze 6 przekształca się w ester o wzorze 7 metodami znanymi pc se. We wzorze 7 X oznacza korzystnie atom chlorowca, np. chloru,
152 958 bromu lub jodu, grupę alkilosulfonyloksylową, np. metanosulfonyloksylową, albo arylosulfonyloksylową, np. fenylosulfonyloksylową, p-bromofenylosulfonyloksylową, p-toluenosulfonyloksylową itp. Korzystnie związek o wzorze 6 poddaje się reakcji z chlorkiem p-toluenosulfonylu. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej albo przy łagodnym ogrzewaniau.
Otrzymany w ten sposób związek o wzorze 7 poddaje się bez lub po wyodrębnieniu, korzystnie bezpośrednio bez wyodrębniania, reakcji z pochodną piperazyny o wzorze 4. Reakcję prowadzi się w sposób znany per se, korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Jako środowisko reakcji można stosować benzen, toluen, ksylen itd. Reakcję prowadzi się korzystnie podczas ogrzewania, zwłaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Otrzymany w ten sposób związek o wzorze 2a można wyodrębnić w znany sposób per se, np. przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej.
Według sposobu c/ związek o wzorze 2b wytwarza się przez poddanie związku o wzorze 2a częściowemu uwodornieniu. Redukcję tę prowadzi się przez uwodornienie katalityczne, korzystnie w obecności zatrutego katalizatora metalicznego. Korzystnie można stosować katalizator palladowy zatruty chinoliną, węglanem wapnia lub octanem ołowiu. Szczególnie korzystne jest użycie katalizatora zatrutego chinoliną [Org. Synth. Coli., tom 3, 629 (1955)]. Częściowe uwodornienie może być korzystnie prowadzone w temperaturze pokojowej, pod ciśnieniem atmosferycznym. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego. Jako środowisko reakcyjne stosuje się korzystnie niższy alkohol alifatyczny, np. metanol lub etanol. Otrzymany w ten sposób związek o wzorze 2b można wyodrębniać znanymi metodami, np. przez odsączenie katalizatora i odparowanie przesączu.
Związek o wzorze 2 przekształca się w jego kwasową sól addycyjną metodami znanymi per se. Do wytwarzania soli stosuje się korzystnie dopuszczalne farmakologicznie kwasy organiczne i nieorganiczne, np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, bursztynowy, Sól wytwarza się korzystnie przez poddanie zasady o wzorze 2 reakcji z ilością odpowiadającą równoważnikowi molowemu odpowiedniego kwasu, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym.
Związek o wzorze 2 można uwolnić z jego kwasowej soli addycyjnej w znany sposób, przez traktowanie odpowiednią zasadą.
Związek o wzorze 3, 8-azaspiro[4.5]dekano-7,9-diono-8-prop-2-yn, stosowany jako wyjściowy w powyższych reakcjach jest związkiem znanym.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 3, czyli 8-azaspiro[4,5]-dekano-7,9-diono-8-prop-2ynu, polega na poddaniu 8-azaspiro[4,5]dekano-7,9-dionu o wzorze 9 reakcji z halogenkiem propargilu o wzorze Hal-CH2-C=CH, w którym Hal oznacza atom bromu, chloru lub jodu, w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności środka wiążącego kwas.
Wiadomo, że 8-azaspiro[4,5]dekano-7,9-diono-8-prop-2-yn o wzorze 3 można otrzymać przez ogrzewanie w ciągu 15 godzin mieszaniny 8-oksaspiro[4,5[dekano-7,9-dionu i propargilowany w pirydynie do temperatury wrzenia, odparowanie rozcieńczonej mieszaniny reakcyjnej i oczyszczenie pozostałości przez destylację w próżni [Yac-gua Wn i in. “J. Med. Chem. 12, 876-881 (1969)]. Związek o wzorze 3 otrzymuje się z wydajnością 76%.
Sposób ten jest obarczony wieloma wadami, które są szczególnie poważne przy prowadzeniu go na skalę przemysłową. Czas reakcji jest bardzo długi, wynosi 15 godzin, a stosowana temperatura jest wysoka, gdyż wynosi ponad 115°C. Wykorzystanie objętości reaktora jest wystarczające. Stosowanie, odzyskiwanie i usuwanie pirydyny używanej jako rozpuszczalnik jest kłopotliwe i stanowi poważne niebezpieczeństwo zanieczyszczania środowiska. Dalszą wadą jest trudna dostępność i wysoki koszt propargiloaminy stosowanej jako związek wyjściowy.
Usunięto wady znanych sposobów przez zastosowanie reakcji 8-azaspiro[4.5]dekano-7,9dionu o wzorze 9 z halogenkiem propargilu o wzorze Hal-CH2-C=CH, w którym Hal ma wyżej podane znaczenie, w której otrzymuje się z dobrymi wydajnościami, wysoce czysty związek o wzorze 3, przy czym sposób ten nadaj się do łatwej realizacji w skali przemysłowej.
Jako związek o wzorze Hal-C’H2-C=CH stosuje się korzystnie bromek propargilu.
Związki wyjściowe o wzorach 9 i Hal-CH2-C=CH stosuje się w ilościach równomolowych, przy czym halogenek propargilu o wzorze Hal-CH2-C=CH można również stosować w małym, 10-20% nadmiarze w stosunku molowym.
152 958
Reakcję można stosować w dowolnym, odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, obojętnym wobec reagentów. Jako środowisko reakcji można stosować dowolny rozpuszczalnik organiczny, który nie wchodzi w reakcję z reagentami i nie wpływa niekorzystnie na przebieg reakcji. Korzystne jest zastosowanie jako środowiska reakcyjnego eteru, np. tetrahydrofuranu, dioksanu, itd., estru np. octanu etylu, nitrylu, np. acetonitrylu, lub ketonu, np. acetonu lub metyloketonu, albo ich mieszaniny.
Reakcję prowadzi się w obecności środka wiążącego kwas. W tym celu korzystnie stosuje się węglan alkaliczny, szczególnie węglan sodu lub potasu, ale również można stosować inne zasady organiczne, np. węglan metalu ziem alkalicznych ,np. węglan wapnia, wodorowęglan metalu alkalicznego, np. wodorowęglan sodu lub potasu, wodorek alkaliczny, np. wodorek sodu, albo amidek metalu alkalicznego, np. amidek sodu itp. Ponadto jako środek wiążący kwas mogą być również stosowane , trzeciorzędowe zasady organiczne, np. trójalkiloaminy, takie jak trójetyloamina.
Temperatura reakcji może wahać się w szerokim zakresie. Zwykle proces prowadzi się w temperaturze 45—110°C, korzystnie 55-100°C. Temperatura reakcji zależy od użytego rozpuszczalnika.
Reakcja zachodzi bardzo szybko, a czas reakcji wynosi do kilku godzin.
Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce w bardzo prosty sposób. Tak więc chłodzi się mieszaninę reakcyjną, usuwa się substancje nierozpuszczalne (węglan alkaliczny, halogenek alkaliczny) przez odsączenie lub odwirowanie i odparowuje się przesącz. W ten sposób otrzymuje się związek o wzorze 3 w bardzo czystej postaci, który może być używany do dalszej reakcji bezpośrednio. bez dalszego oczyszczania. Próbkę produktu o czystości analitycznej otrzymuje się przez frakcjonowaną destylację próżniową.
Sposób według wynalazku jest zilustrowany dokładniej w następujących przykładach, które w znacznej części dotyczą wytwarzania związków wyjściowych stosowanych w sposobie według wynalazku.
Przykład I. 8-{4--4--2-Pirymidynylo))--piperazynylo]-butylo}8-azaspiro[4,5]-dekano7,9dion.
Do roztworu 38,15 g (0,1 mola) 8-{4--4--2--irymidynylo))--piperazynylo]-butyn-2-ylo}-8azaspiro[4,5]dekano-7,9-dionu w 150 ml etanolu dodano 1 g katalizatora palladowego na węglu i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej, podczas energicznego mieszania, do czasu zakończenia pobierania wodoru (2 równoważniki wodoru, około 5 litrów). Katalizator usunięto przez odsączenie i można go było używać bezpośrednio w następnym etapie uwadorniania. Przesącz odparowano w próżni. Otrzymano w ten sposób 36.85 g wytwarzanego związku z wydajnością 95,6%. Temperatura topnienia 91-99°C (temperatura topnienia znana z literatury wynosi 90-98°C).
Analiza dla C-1H31N5O- (385,52)
Obliczono: % C 65,43 H8lU N 18,17
Znaleziono: % C 65,01 H 8,00 N 18,15
Zasadę tę przekształcono w chlorowodorek przez reakcję z równoważnikową ilością chlorowodorku w etanolu. Chlorowodorek topnieje w temperaturze 200-202°C (temperatura topnienia ujawniona w literaturze wynosi 201,5-202,5°C).
Analiza dla C2iH3iC1N5O2.HC1 (421,98)
Obliczono: % C 59,77 H 1^53 N 4,3 Cl 8,40
Znaleziono: % C 59,51 H 7,50 N 4,26 C 8,37
Wytwarzanie związku o wzorze 2a
Przykład II. 8-{4-[4--2-Pirymidynylo))l-piperazynylo]-butyn-2-ylo}-8-azaspiro[4,5]dekano-7,9-dion
W 250 ml, okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadło i chłodnicę zwrotną umieszczono 20,5g (0,1 mola) 8-azaspiro[4,5]dekano-7,9-diono-8-prop-2-ynu, 25 ml dioksanu, 17,2g (0,105 mola) l-(2-pirymidynylo)piperazyny, 3,6 g paraformaldehydu i 0,2 g octanu miedziowego (II). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 3 godziny, w temperaturze wrzenia, ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do wody i trzykrotnie ekstrahowano porcjami po 50 ml benzenu. Połączone roztwory benzenowe sklarowano węglem aktywowanym i odparowano na gorącej łaźni wodnej.
152 958
W ten sposób otrzymano 33,95 g związku z wydajnością 89%, temperatura topnienia 78-80°C (eter naftowy).
Analiza dla C21H27N5O2 (381,49)
Obliczono: % C 66,12 H 7^^3 N 18,36
Znaleziono: % C 66,02 H 7,22 N 18,30
Przykład III. 8-{4-[4-(2-Pirymidynylo))l-piperazynylo]-butyn2-ylo}-8-azaspiro[4,5Jdekano-7,9-dion
Związek Grignarda otrzymano z 15,6g (0,11 mola) jodku metylu i 2,68g (0,11 gramoatomu) magnezu w 170 ml bezwodnego eteru, po czym dodano kroplami, podczas energicznego mieszania roztwór 20,5 g (0,1 mola) 8-azaspiro[4,5]dekanO(7,9-dionO(8-propyn(8(nu i 50 ml bezwodnego eteru. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia do czasu aż zakończy się wywiązywanie gazowanie metanu, po czym dodano 3g (0,1 mola) trioksanu (albo 0,1 mola gazowego, bezwodnego formaldehydu). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez dalsze 4 godziny a następnie wylano do roztworu 10 g chlorku amonu i 35 ml lado wato zimnej wody. Oddzielono roztór eterowy, wysuszono go nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano.
Oleistą pozostałość (22,8 g, 96%) zmieszano bez dodatkowego oczyszczania z zawiesiną 3,9 g (0,1 mola) amidku sodu i 70 ml bezwodnego benzenu, po czym, po zakończeniu wydzielania się gazowego amoniaku, dodano w temperaturze pokojowej 19 g (0,1 mola) chlorku p-toluenosulfonowego. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano przez kilka godzin, w temperaturze pokojowej i przemywano kolejno 40 ml wody, 40 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i 40 ml wody, po czym suszono bezwodnym siarczanem magnezu. Do benzenowego roztworu dodano 17,2g (0,105 mola) l-^-pirymidynylolpiperazyny i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez kilka godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, roztwór benzenowy odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w eterze naftowym i odsączono kryształy. Otrzymano 23,65 g wytworzonego związku w postaci białych kryształów, wydajność 62%, temperatura topnienia 78-79°C.
Analiza dla C21H27N5O2 (381,49)
Obliczono: % C 66,12 H 7,13 N 18,36
Znaleziono: % C 65,85 H 7,02 N 18,10
Wytwarzanie związku o wzorze 2b
Przykład IV. 8-{4-(4-(2-Pirymίdynylo)-l(piperazyr!yloJ(buten(2-ylo}-8-azaspiro[4,5J( dekano-Y^-dion
Odważono do urządzenia uwodorniającego 38,15 g 0,1 mola/ 8-{4-(2--irymidynylo)-l( piperazynyloJ(butyn(2(ylo}(8(azaspiro[4,5]dekanO(7,9(dionu, 150 ml etanolu, 1g katalizatora palladowego na węglu i 1 ml deaktywatora “Quinoline S“. Mieszaninę reakcyjną uwodorniano w temperaturze pokojowej do czasu pobrania teoretycznej ilości wodoru (1 równoważnik molowy). Katalizator odsączono i przesącz odparowano. Otrzymano 37,2g wytwarzanego związku, wydajność 97%.
Analiza dla związku C2iH29N5O2 (383,5)
Obliczono: % C 65,77 H 7,62 N 18,26
Znaleziono: % C 65J8 H 7,47 N 1845
Wytwarzanie związku o wzorze 3
Przykład V. 8-Azaspiro[4,5]dekanO(7,9(dionO(8(prop(2(yn
Do okrągłodennej kolby wyposażonej w mieszadło, wkraplacz i chłodnicę zwrotną dodano mieszaninę 167,2 g (1,0 mol) 8-azaspiro[-4,5]dekano-7,9-dionu, 130,86 g (1,1 mola) bromku propargilu, 138,2g (1,0 mol) węglanu potasu i 250ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano kilka godzin, podczas mieszania, w temperaturze wrzenia a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono i usunięto rozpuszczalnik. Otrzymano 178,6g wytwarzanego związku, wydajność 87%, temperatura wrzenia 150°C/53,31 Pa. Jest to bezbarwny, lepki olej.
Analiza dla C12H15NO2 (205,26)
Obliczono: % C 70,22 H 7,36 N 6,82
Znaleziono: % C7140 H 7,42 N 6,80
152 958
Przykład VI. Postępowano według przykładu V z tym, że węglan potasu zastąpiono 105,9 g (1,0 mol) węglanu sodu. Otrzymano 162,2 g produktu określonego w przykładzie V, wydajność 79%, temperatura wrzenia 150°C/53,31 Pa.
Przykład VII. Postępowano według przykładu V z tym, że acetonitryl zastąpiono 25(0 ml tetrahydrofuranu. Otrzymano 149,84 g produktu z przykładu V, wydajność 73%, temperatura wrzenia 150°C/53,51 Pa.
Przykład VIII. Postępowano według przykładu V z tym, że acetonitryl zastąpiono 240ml dioksanu. Otrzymano 170,4g produktu z przykładu V, wydajność 83%, temperatura wrzenia 150°C/53,32Pa.
Przykład IX. Postępowano według przykładu V z tym, że acetonitryl zastąpiono 320 ml octanu etylu. Otrzymano 145,7 produktu z przykładu V, wydajność 71%, temperatura wrzenia 150°C/53,32Pa.
Przykład X. Postępowano wdług przykładu V z tym, że ocetonitryl zastąpiono 290ml acetonu. Otrzymano 153,95 g produktu z przykładu V, wydajność 75%, temperatura wrzenia 150°C/53,32Pa.
Przykład XI. Postępowano według przykładu V z tym, że acetonitryl zastąpiono 250ml metyloetyloketonu. Otrzymano 178,6g produktu z przykładu V, wydajność 87%, temperatura wrzenia 150°C/53,32Pa.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patento we1. Sposób wytwarzania 8-{4-[4-(2-pirymidynylo)l-piperazynylo]-butylo}-8-azaspiro[4,5]dekano-7,9-dionu o wzorze 1 i jego dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli addycyjnych, znamienny tym, że uwodornia się związek o wzorze 2, w którym A oznacza grupę -C=C- lub -CH = OH, i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w dopuszczalną farmakologicznie, kwasową sól addycyjną.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że uwodornia się związek o wzorze 2a w obecności metalicznego katalizatora.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako katalitator stosuje się pallad lub nikiel Raneya.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym, w temperaturze pokojowej.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że uwodornienie prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako obojętny rozpuszczalnik organiczny stosuje się niższy alkohol alifatyczny, korzystnie metanol lub etanol./3 _ Ν_ b , ,Wzór 2Ρ ΝΓ/Ο^ CH2 ο c- ch2- lf~N^O)Wzór 2αWzór 3 Wzór 4 θθ1' CHf C«C-Mg-HlgWzór 5Q\_jj-ch2-c-c-ch2oh θ Wzór 6Wzór SSh %Wzór 9Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.Cena 3000 zł
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU71687A HU197313B (en) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | Process for producing 8-azaspiro <4.5> decane-7,9-dione-8-propine-/2/ |
| HU71887A HU198477B (en) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | Process for producing pyrimidinyl piperazine derivatives |
| HU71787A HU198204B (en) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | Process for production of derivatives of piperasine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL270815A1 PL270815A1 (en) | 1989-04-03 |
| PL152958B1 true PL152958B1 (en) | 1991-02-28 |
Family
ID=27269942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988270815A PL152958B1 (en) | 1987-02-25 | 1988-02-23 | Method for manufacturing piperazine derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR880009955A (pl) |
| CN (1) | CN88100923A (pl) |
| AT (1) | AT395851B (pl) |
| BE (1) | BE1001464A3 (pl) |
| CA (1) | CA1300141C (pl) |
| CH (1) | CH677924A5 (pl) |
| CS (1) | CS274423B2 (pl) |
| DE (1) | DE3806009C2 (pl) |
| DK (1) | DK99388A (pl) |
| ES (1) | ES2009236A6 (pl) |
| FI (1) | FI880895A (pl) |
| FR (1) | FR2615853B1 (pl) |
| GB (1) | GB2201417B (pl) |
| GR (1) | GR1002245B (pl) |
| IL (1) | IL85545A (pl) |
| IT (1) | IT1217342B (pl) |
| NL (1) | NL8800484A (pl) |
| PL (1) | PL152958B1 (pl) |
| SE (1) | SE8800651L (pl) |
| YU (1) | YU46441B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU217129B (hu) * | 1993-07-16 | 1999-11-29 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására |
| KR950014099A (ko) * | 1993-11-10 | 1995-06-15 | 장기하 | N-(2-피리미딜)피페라지닐 부틸아미드의 제조방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE300422B (pl) * | 1964-07-03 | 1968-04-29 | Astra Ab | |
| DE1545543B1 (de) * | 1964-07-03 | 1970-01-22 | Astra Apotekarnes Kem Fab | 4-Aminobutinylimide,ihre Salze und Verfahren zu deren Herstellung |
| US3354178A (en) * | 1965-04-09 | 1967-11-21 | Sterling Drug Inc | Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| JPS6310786A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規イミド誘導体およびその製造法 |
| JPS6310760A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | イミド誘導体の新規製造法 |
-
1988
- 1988-02-23 PL PL1988270815A patent/PL152958B1/pl unknown
- 1988-02-23 CH CH675/88A patent/CH677924A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 CN CN198888100923A patent/CN88100923A/zh active Pending
- 1988-02-25 BE BE8800218A patent/BE1001464A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 DK DK099388A patent/DK99388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-25 FI FI880895A patent/FI880895A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-02-25 DE DE3806009A patent/DE3806009C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-25 FR FR888802286A patent/FR2615853B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 SE SE8800651A patent/SE8800651L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-02-25 GR GR880100108A patent/GR1002245B/el unknown
- 1988-02-25 NL NL8800484A patent/NL8800484A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-02-25 AT AT0047688A patent/AT395851B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 YU YU36288A patent/YU46441B/sh unknown
- 1988-02-25 GB GB8804385A patent/GB2201417B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 ES ES8800543A patent/ES2009236A6/es not_active Expired
- 1988-02-25 KR KR1019880001939A patent/KR880009955A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-02-25 CA CA000559846A patent/CA1300141C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 CS CS122288A patent/CS274423B2/cs unknown
- 1988-02-25 IT IT19545/88A patent/IT1217342B/it active
- 1988-02-25 IL IL85545A patent/IL85545A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2201417A (en) | 1988-09-01 |
| NL8800484A (nl) | 1988-09-16 |
| PL270815A1 (en) | 1989-04-03 |
| KR880009955A (ko) | 1988-10-06 |
| CS122288A2 (en) | 1990-08-14 |
| IT1217342B (it) | 1990-03-22 |
| DE3806009C2 (de) | 1996-09-12 |
| IL85545A0 (en) | 1988-08-31 |
| SE8800651L (sv) | 1988-08-26 |
| YU46441B (sh) | 1993-10-20 |
| DK99388A (da) | 1988-08-26 |
| CH677924A5 (pl) | 1991-07-15 |
| FR2615853A1 (fr) | 1988-12-02 |
| CN88100923A (zh) | 1988-09-28 |
| DE3806009A1 (de) | 1988-09-08 |
| CA1300141C (en) | 1992-05-05 |
| IL85545A (en) | 1992-05-25 |
| IT8819545A0 (it) | 1988-02-25 |
| AT395851B (de) | 1993-03-25 |
| ES2009236A6 (es) | 1989-09-16 |
| GB2201417B (en) | 1990-10-31 |
| DK99388D0 (da) | 1988-02-25 |
| BE1001464A3 (fr) | 1989-11-07 |
| SE8800651D0 (sv) | 1988-02-25 |
| FR2615853B1 (fr) | 1991-01-04 |
| YU36288A (en) | 1989-10-31 |
| CS274423B2 (en) | 1991-04-11 |
| FI880895A (fi) | 1988-08-26 |
| ATA47688A (de) | 1992-08-15 |
| GR880100108A (el) | 1988-12-16 |
| GR1002245B (en) | 1996-04-22 |
| GB8804385D0 (en) | 1988-03-23 |
| FI880895A0 (fi) | 1988-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| KR930009793B1 (ko) | 벤조피란 유도체 및 이의 제조방법 | |
| CZ20031692A3 (cs) | Způsob výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonů | |
| SCARBOROUGH et al. | Pyrrolidines. VI. Synthesis of 4-(1-Substituted 3-Pyrrolidinylmethylamino)-and 4-(1-Substituted 3-Pyrrolidinylmethoxy) quinazolines1 | |
| PL152958B1 (en) | Method for manufacturing piperazine derivatives | |
| DE69619863T2 (de) | Verfahren zur herstellung von anti-malaria arzneimittel | |
| JP2011506284A (ja) | ５−（２−エチルジヒドロ−１ｈ−インデン−２−イル）−１ｈ−イミダゾール及びその塩の調製方法 | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| US4751298A (en) | Production of 1-(3-hydroxy-propyl)-1,4-diazepane and 1,4-bis(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propyl-diazepane derivatives thereof | |
| JP2835413B2 (ja) | フェノチアジン誘導体およびその製造方法 | |
| CA1120046A (en) | Amidines | |
| JP4592680B2 (ja) | 置換イミダゾール誘導体の製造方法およびその製造方法で使用される中間体 | |
| WO2008037783A1 (en) | Process for preparing 2-oxo-2,5-dihydro-1h-pyrido[3,2-b]indole-3-carbonitriles | |
| US6207825B1 (en) | Method for production of pyrrolidinone derivatives | |
| KR19990008411A (ko) | 4-히드록시-2-피롤리돈의 개량 제법 | |
| EP0199485B1 (en) | Intermediates and process | |
| CN109748885B (zh) | 一种色瑞替尼中间体及色瑞替尼的制备方法 | |
| KR100426534B1 (ko) | 아젤라스틴의 개선된 합성방법 | |
| US4376860A (en) | Pyridyl ketone | |
| JPS63225370A (ja) | ピペラジン誘導体の新規な製造方法、該誘導体の製造に用いられる新規中間体及びその製造方法、並びに該誘導体を含有する薬剤 | |
| KR100368895B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| KR810000293B1 (ko) | 치환아미노 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| DK148684B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aryl-alkylaminer | |
| US4568744A (en) | Benzylpyrimidine synthesis and intermediates | |
| CA1074305A (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds |