CZ20031692A3 - Způsob výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonů - Google Patents
Způsob výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031692A3 CZ20031692A3 CZ20031692A CZ20031692A CZ20031692A3 CZ 20031692 A3 CZ20031692 A3 CZ 20031692A3 CZ 20031692 A CZ20031692 A CZ 20031692A CZ 20031692 A CZ20031692 A CZ 20031692A CZ 20031692 A3 CZ20031692 A3 CZ 20031692A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- straight
- group
- optionally
- hydroxy
- Prior art date
Links
- IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one Chemical class O=C1N=NN=C2N=CN=C12 IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 57
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C1=CC=CC=C1OCC YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxybenzenecarboximidoyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1C(N)=N NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 2-(butanoylamino)propanoic acid Chemical compound CCCC(=O)NC(C)C(O)=O DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIRWKAJWTKAIMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCl VIRWKAJWTKAIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOGRANBHYCXFRO-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=NO ZOGRANBHYCXFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C#N DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFKRLGDJUVCTSY-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one sulfuryl dichloride Chemical class S(=O)(=O)(Cl)Cl.N=1N=NC(C=2C1N=CN2)=O FFKRLGDJUVCTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWWVIKPUDAUOQX-UHFFFAOYSA-N 2-o-[3-(butanoylamino)-1-ethoxy-1-oxobut-2-en-2-yl] 1-o-ethyl oxalate Chemical compound CCCC(=O)NC(C)=C(C(=O)OCC)OC(=O)C(=O)OCC VWWVIKPUDAUOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTMCEBZOWCIYQF-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1OCC XTMCEBZOWCIYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(C)=O QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(N)=O TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWHJKGKLAQZYHT-UHFFFAOYSA-N N1=NNC(C=C1)=O.O.O.O.Cl Chemical compound N1=NNC(C=C1)=O.O.O.O.Cl YWHJKGKLAQZYHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- NZMAJUHVSZBJHL-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylformamide Chemical compound CCCCN(C=O)CCCC NZMAJUHVSZBJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby sulfonamid-substituovaných imidažotriazinonů.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že sloučeniny, které jsou schopné inhibovat cyklický guanosin-3’,5’-monofosfát metabolisující fosfodiestrázy (cGMP-PDE’s) se mohou použít pro ošetření impotence (viz například EP-B-0 702 555; K. Murray, Drugs, News & Perspectives 6 (1993), 150).
Ve VO 99/24433 jsou popsané sulfonamid-substituované imidazotriazinony jako potentní inhibitory buď jedné nebo více fosfodiesteráz, metabolisujících cyklický guanosin-3’ ,5’-monoposfát (cGMP-PDE’s). Podle nomenklatury Beava a Reifsyndera (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) se jedná u těchto cGMP-PDE’s o fosfodiesteráza-isoenzymy PDE-I, PDE-II a PDE-V.
Podle VO 99/24433 se zde popisované sulfonamid-substituované imidazotriazinony vyrábějí z odpovídajících 2-ethoxyfenyl-substituovaných imidažotriazinonů reakcí s kyselinou chlorsulfonovou a následující reakcí s odpovídajícím aminem, jak je znázorněno pomocí následujícího reakčního schéma (R^ až R^ mají při tom ve VO 99/24433 uvedené významy).
NR3R4
->.
• · · ·
Při tomto způsobu se musí jako reagencie použít vysoce reaktivní kyselina chlorsulfonová. K tomu jsou imidazotriazinonsulfonylchloridy citlivé na hydrolysu, což může obzvláště při reakci tohoto způsobu výroby ve velkotechnickém měřítku vést k ne nepodstatným kolísáním výtěžků.
Úkolem předloženého vynálezu tedy je vypracovat způsob výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonů, při kterém by se vyloučily nevýhody výše uvedeného způsobu, známého ze stavu techniky.
Podstata vynálezu
Uvedený úkol byl vyřešen pomocí způsobu podle předloženého vynálezu. Obzvláště se při způsobu podle předloženého vynálezu vyloučí použití kyseliny chlorsulfonové zavedením kyseliny sulfonové přes reakci s kyselinou sírovou a následující reakcí s thionylchloridem. K tomu se reakce • · • · « *
s thionylchloridem a následující reakce s aminem provádí jednonádobovým způsobem, nakže není zapotřebí isolovat na hydrolysu citlivé imidazotriazinonsulfonylchloridové produkty. Tím se může vyřadit kolísání výtěžků na základě parciální hydrolysy těchto mezistupňů. Vzhledem k těmto výhodám je způsob podle předloženého vynálezu mnohem jednodušší v průmyslovém měřítku než způsob, popsaný ve VO 99/24433 .
Předmětem předloženého vynálezu tedy je způsob výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonů obecného vzorce I
ve kterém
Rl značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
O
R značí přímou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy ,
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný hydroxyskupinou nebo melhoxyskupinou, nebo
R3 a R4 společně s dusíkovým atomem tvoří piperidinylový, • · morfolinylový nebo thiomorolinylový kruh nebo zbytek vzorce
přičemž
R značí vodíkový atom, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, a heterocykleny, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R^ a R^, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo heterocykleny, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R^ a R^, jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná jednou až dvakrát, stejně nebo různě, hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou,
• « a/nebo heterocykleny, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R^ a , jsou popřípadě substituované piperidinylovou nebo pyrrolidinylovou skupinou a
R^ a r6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, vyznačující se tím, že se nechaj í reagovat sloučeniny obecného vzorce II
(Π), ve kterém maj í R
Rz
R5 a R6 výše uvedený význam, s kyselinou sírovou na sloučeniny obecného vzorce III
a potom s thionylchloridem a takto získaný produkt se nechá reagovat in sítu v inertním rozpouštědle s aminem obecného vzorce IV
H r3/N^r4 (IV), a výše uvedený význam, ve kterém maj í a popřípadě na odpovídající soli, hydráty nebo N-oxidy.
Podle výhodné formy provedení předloženého vynálezu u reaktandů a konečného produktu předmězného způsobu r! značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R značí přímou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy ,
R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, nebo
R^ a R^ společně s dusíkovým atomem tvoří piperidinylový nebo morfolinylový kruh nebo zbytek vzorce
-_ N-R7 přičemž r7 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo • · • · · ·
- Ί různě substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, a heterocykleny, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R3 a R4, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná jednou až dvakrát, stejně nebo různě, hydroxyskupinou, a
R3 a r6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy.
Podle obzvláště výhodné formy provedení předloženého vynálezu u reaktandů a konečného produktu předmězného způsobu
R4 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
O
R značí přímou alkylovou skupinu s az 4 uhlíkovými atomy ,
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí methylovou nebo ethylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, nebo • · · ·
R2 a společně s dusíkovým atomem tvoří piperidinylový nebo morfolinylový kruh nebo zbytek vzorce
přičemž značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, které jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituované hydroxvskupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, nebo cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, a heterocykleny, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod a R^, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, methylovou nebo ethylovou skupinou , a a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy.
Podle další obzvláště výhodné formy provedení předloženého vynálezu u reaktandů a konečného produktu předmězného způsobu
Rl značí methylovou nebo ethylovou skupinu,
R2 značí n-propylovou skupinu, • · • · · · • · · · • · · · a R4 jsou stejné nebo různé a značí methylovou nebo ethylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupínou, nebo a R4 společně s dusíkovým atomem tvoří piperidinylový nebo morfolinylový kruh nebo zbytek vzorce
přičemž
R značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, které jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituované hydroxyskupínou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupínou, nebo cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, a heterocykleny, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod a R4, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupínou, methylovou nebo ethylovou skupinou,
R^ značí vodíkový atom a r6 značí ethoxyskupinu.
V rámci předloženého vynálezu mají substituenty, pokud není uvedeno jinak, všeobecně následující významy :
Alkylová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Příkladně je ♦ · · · • ·
možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, pentylovou, isopentylovou, hexylovou nebo isohexylovou skupinu.
Alkoxyskupina značí všeobecně přes kyslíkový atom vázaný přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, pentoxyskupinu, isopentoxyskupinu, hexoxyskupinu a isohexoxyskupinu. Výrazy alkoxy a alkyloxy jsou synonyma.
Acylová skupina značí všeobecně přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je vázaná přes karbonylovou skupinu. Příkladně je možno uvést acetylovou, ethylkarbonylovou, propylkarbonylovou, isopropylkarbonylovou, butylkarbonylovou a isoutylkarbonylovou skupinu.
Alkoxykarbonylová skupina může být představována vzorcem —C—OAIkyl 11 O lkyl zde značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést následující alkoxykarbonylové zbytky: methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová nebo isobutoxykarbonylová skupina.
Cykloalkylová skupina značí všeobecně cyklický uhlovodíkový zbytek se 3 až 8 uhlíkovými atomy. Výhodná je cyklopropylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina.
---- 0 0
I 0 9 9 9 9 9 9 9 * 9 9 9 9 · β • · 9 9 9 9 9 9 Λ 9 *999 ··» 0 · · * • · 0 · 00 0 ·· « *
Příkladně je možno uvést cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou a cyklooktylovou skupinu.
Atom halogenu značí v rámci předloženého vynálezu atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Jako rozpouštědla pro jednotlivé kroky způsobu podle předloženého vynálezu jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethan, trichlorethylen nebo chlorbenzen a dále ethylester kyseliny octové, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton, dimethoxyethan nebo pyridin. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.
Obzvláště výhodně se reakce sloučenin obecného vzorce II s kyselinou sírovou provádí bez rozpouštědla a následující jednonádobová reakce s thionylchloridem výhodně bez rozpouštědla a navazující reakce s aminem obecného vzorce IV v xylenu.
Reakční teploty se mohou při krocích způsobu podle předloženého vynálezu všeobecně pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí -20 °C až 200 °C, výhodně 0 °C až 70 °C .
Kroky způsobu podle předloženého vynálezu se všeobecně provádějí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí • · • · · · ····
9 9 • · · · · 9 9 • » · · ·· «
0,05 až 0,5 MPa.
V prvním kroku způsobu podle předloženého vynálezu se kyselina sírová používá v přebytku, například dvojnásobném až dvacetinásobném přebytku, výhodně dvojnásobném až desetinásobném přebytku, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II .
Ve druhém kroku způsobu podle předloženého vynálezu se thionylchlorid používá v přebytku, například dvojnásobném až dvacetinásobném přebytku, výhodně pětinásobném až patnáctinásobném přebytku, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III . Amin obecného vzorce IV se používá ekvimolárně nebo v přebytku, například ve dvojnásobném až desetinásobném přebytku, výhodně ve dvojnásobném až pětinásobném přebytku, vždy vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III.
Reakce sloučenin obecného vzorce III s thionylchloridem se provádí výhodně za přítomnosti katalytického množství base, přičemž pod katalytickým množstvím se rozumí značný (například alespoň desetinásobný) přebytek base ve srovnání s reaktandy. Jako base jsou vhodné všeobecně cyklické aminy, jako je například piperidin, pyridin, 4-N,N-dimethylaminopyridin nebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, jako je například triethylamin, nebo výhodně amidy, jako je například N,N-dimethylformamid nebo N,N-dibutylformamid. Obzvláště výhodný je Ν,Ν-dimethylformamid.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrobit stejně, jak je popsáno ve VO 99/24433, ze sloučenin obecného vzorce V
** ·99 9 • 9 9999
-ι o ve kterém maj í R a R výše uvedený význam a
L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, reakcí se sloučeninami obecného vzorce VI
Tato reakce se může provádět buď jak je popsáno ve VO 99/24433 ve dvoustupňové reakci v systému ethylalkohol a fosforoxytrichlorid/dichlormethan nebo výhodně podle předloženého vynálezu ve dvoustupňové reakci jako jednonádobový způsob v systému methylalkohol a fosforoxytrichlorid/kyselina octová nebo obzvláště výhodně methylalkohol a acetylchlorid/kyselina octová.
Jako rozpouštědla pro tuto reakci jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethan, trichlorethylen nebo chlorbenzen, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol nebo n-butylalko- 14
hol a dále ethylester kyseliny octové, acetonitril, aceton, dimethoxyethan, pyridin nebo kyseliny, jako je kyselina octová. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodné jsou podle předloženého vynálezu pro první krok alkoholy, obzvláště výhodně methylalkohol a pro druhý krok buď dichlormethan (jak je popsáno ve VO 99/24433) nebo obzvláště kyselina octová.
Reakční teplota se může při této reakci všeobecně pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí -20 °C až 200 °C, výhodně 0 °C až 70 °C .
Tato reakce se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Reaktandy se při této reakci používají jako surové produkty. Vždy podle jakosti reaktandů se tyto mohou používat v ekvimolárních množstvích nebo se jeden z obou reaktandů používá v přebytku.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou částečně známé nebo se mohou vyrobit podle VO 99/24433 tak, že se sloučeniny obecného vzorce VII
R2-CO-T (VII) o
ve kterém má R výše uvedený význam a
T značí atom halogenu, výhodně chloru, nejprve převedou reakcí se sloučeninami obecného vzorce VIII (vm), ho2c
NH, ve kterém má výše uvedený význam, popřípadě v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a/nebo trimethylsilylchloridu na sloučeniny obecného vzorce IX
R1
R—CO—NH^CO2H
-i 2 ve kterém maj í R a R výše uvedený význam a potom se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce X
O
ve kterém má L výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base.
Jako rozpouštědla pro jednotlivé kroky způsobu podle předloženého vynálezu jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethan, trichlorethylen nebo chlorbenzen a dále ethylester kyseliny octové, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonítril, aceton, dimethoxyethan nebo pyridin. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.
Obzvláště výhodné je pro první krok provádění reakce sloučenin obecného vzorce VII se sloučeninami obecného vzorce VIII v dichlormethanu nebo prováděni reakce bez inertního rozpouštědla, přičemž se pracuje za přítomnosti base, výhodně hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, obzvláště výhodně hydroxidu sodného, jako rozpouštědla .
Obzvláště výhodné je pro druhý krok reakce sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X provádění reakce ve směsi z tetrahydrofuranu a pyridinu.
Jako base jsou vhodné všeobecně cyklické aminy, jako je například piperidin, pyridin a dimethylaminopyridin, nebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, jako je například triethylamin. Výhodný je triethylamin, pyridin a/nebo dimethylaminopyridin.
Base se používá všeobecně v množství 1 až 5 molových ekvivalentů, výhodně 1 až 3 molových ekvivalentů, vztaženo na reaktandy.
Reakční teplota se může všeobecně pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí -20 °C až 200 °C, výhodně 0 °C až 100 °C .
Sloučeniny obecných vzorců VII, VIII a X jsou známé nebo se mohou vyrobit pomocí metod, pro odborníky známých, například způsoby, popsanými ve VO 99/24433.
• · · * · • · · » 9 • · · « • · • · · · • · · ·
Sloučeniny obecných vzorců VII a VIII se vždy podle jakosti reaktandů používají v ekvimolárních množstvích nebo se jeden z obou reaktandů používá v přebytku.
Sloučeniny obecných vzorců IX a X se vždy podle jakosti reaktandů používají v ekvimolárních množstvích nebo se jeden z obou reaktandů používá v přebytku. Výhodně se sloučenina obecného vzorce X používá v 1,5-násobném až pětinásobném přebytku.
loučeniny obecného vzorce VI se mohou vyrobit různými způsoby. Například se mohou vyrobit podle VO 99/24433 tak, že se sloučeniny obecného vzorce XI
ve kterém mají a výše uvedený význam, nechají reagovat s chloridem amonným v toluenu a za přítomnosti trimethylaluminia v hexanu při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně při teplotě 0 °C a za normálního tlaku a vzniklý amidin se, popřípadě in sítu, nechá reagovat s hydrazinhydrátem.
Sloučeniny obecného vzorce XI jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod. Například jsou dostupné podle VO 99/24433 z odpovídajících derivátů fenolu etherifikací. Možná je ale také reakce odpovídajících benzamidů v inertním organickém rozpouštědle, jako je toluen, s thionylchloridem za zahřívání na teplotu například v roz• · • · · · • · · • · · · mezí 50 °C až 100 °C, výhodně 70 °C až 100 °C , na sloučeniny obecného vzorce XI.
Alternativně se mohou ale také sloučeniny obecného vzorce VI vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce XI nechají reagovat za přítomnosti base v inertním.organickém rozpouštědle s hydroxylaminhydrochloridem na sloučeniny obecného vzorce XII
ve kterém maj í R3 a Rc výše uvedený význam a potom s redukčním činidlem v organickém rozpouštědle na sloučeniny obecného vzorce XIII
ve kterém mají R^ a R^ výše uvedený význam, které se potom mohou nechat reagovat s hydrazinhydrátem, popřípadě in silu, na slouečeniny obecného vzorce VI.
Jako rozpouštědla pro tuto reakci jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky,
Ml* jako je benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethan, trichlorethylen nebo chlorbenzen, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol nebo isopropylalkohol a dále ethylester kyseliny octové, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton, dimethoxyethan, pyridin nebo kyseliny, jako je kyselina octová. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.
Obzvláště výhodně se reakce sloučenin obecného vzorce XI na sloučeniny obecného vzorce XII provádí v isopropylalkoholu. Obzvláště výhodně se reakce sloučenin obecného vzorce XII na sloučeniny obecného vzorce XIII provádí v kyselině octové. Reakce sloučeniny obecného vzorce XIII s hydrazinhydrátem se provádí obzvláště výhodně v methylalkoholu .
Reakční teplota se může při této reakci všeobecně pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí -20 °C až 200 °C, výhodně 0 °C až 100 °C .
Tato reakce se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Reakce sloučenin obecného vzorce XI na sloučeniny obecného vzorce XII se provádí za přítomnosti base. Jako base jsou vhodné všeobecně cyklické aminy, jako je například piperidin, pyridin a dimethylaminopyridin nebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, jako je například triethylamin. Obzvláště výhodný je triethylamin. Base se používají všeobecně v množství 1 mol až 4 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce XI.
Redukce sloučenin obecného vzorce XII na sloučeniny obecného vzorce XIII se může provádět pomocí redukčních činidel, obvyklých pro reakce takovéhoto druhu a za podmínek pro odborníky známých. Podle předloženého vynálezu výhodná je hydrogenace za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí v kyselině octové.
Vždy podle jakosti reaktandů se sloučeniny obecného vzorce XI a hydroxylamin-hydrochlorid, popřípadě sloučeniny obecného vzorce XIII a hydrazinhydrát používají v ekvimolárních množstvích nebo se hydroxylamin-hydrochlorid, popřípadě hydrazinhydrát, používají v přebytku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou inhibitory cGMP metabolisujících PDE’s a jsou již popsané ve VO 99/24433.
Předložený vynález je v následujícím blíže popsaný na základě nijak omezujících příkladů a srovnávacích příkladů. Pokud není uvedeno jinak, týkají se všechny údaje o množství hmotnostních procent.
Příklady provedení vynálezu ^H-NMR-spektra byla měřena pomocí spektrometru VP-200 SY firmy Bruker při teplotě místnosti. Jako rozpouštědlo sloužil deuterisovaný dimethylsulfoxid nebo deuterochloroform s tetramethylsilanem jako inertním standardem (pokud není uvedeno j inak) .
• · · ·
MS-spektra byla měřena pomocí spektrometrů M 40 firmy AMD a API 150 firmy PE/SCIEX. Uváděna je relativní intensita signálu (v procentech, vztaženo na základní peak).
HPLC-analytika byla prováděna pomocí přístroje HP 1090 firmy Hewlett Packard. Přesné podmínky jsou uváděné u odpovídajících příkladů.
Výchozí sloučeniny
Příklad 1:
Výroba 2-(2-ethoxy-fenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu
Ia) Výroba kyseliny 2-butyrylaminopropionové
Roztok 100 kg D,L-alaninu ve vodném hydroxidu sodném se za studená nechá reagovat se 119 kg chloridu kyseliny máselné. Po přídavku butylacetátu se směs okyselí kyselinou chlorovodíkovou, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje. Organická fáze se suší pomocí azeotropické destilace. Krystalisát se isoluje, promyje se butylacetátem a usuší se.
Výtěžek: 132,6 kg (68 %) 1H-NMR: δ = 0,8 (t, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,5 (m, 2H), 2,1 (t, 2H), 4,2 (q, 1H), 8,1 (d, NH), 12,0 - 12,7 (s, COOH)
MS: 336 (2M+NH4> 40), 319 (2M+H, 15), 177 (M+NH4, 100), 160 « · (M+H, 20)
Ib) Výroba 2-ethoxybenzonitrilu
X J3N
K suspensí 250 kg 2-ethoxybenzamidu v toluenu se při teplotě v rozmezí 85 °C až 95 °C nadávkuje 260 kg thionylchloridu a reakční směs se míchá za tepla. Thionylchlorid a toluen se potom ve vakuu oddestilují. Získaný produkt se použije jako surový produkt v následujícím stupni.
Výtěžek; 228,5 kg (surový produkt) 1H-NMR: δ = 1,45 (t, 3H), 4,15 (q, 2H), 7,0 (m, 2H, fenyl),
7,5 (m, 2H, fenyl)
MS: 312 (2M+NH4, 35), 165 (M+NH^, 100), 147 (5)
Ic) Výroba 2-ethoxy-N-hydroxybenzamidinu
111 kg 2-ethoxybenzonitrilu (surový produkt) z příkladu Ib se zahřívá se 164 1 triethylaminu a 73 kg hydroxylaminhydrochloridu v isopropylalkoholu k varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs smísí s vodou a ochladí se. Krystalisát se isoluje, promyje a jako vlhký produkt se použije v následujícím stupni.
• ·
Výtěžek: 92,6 kg (vlhký produkt) 1H-NMR: δ = 1,35 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 5,6 (s, 2H), 6,9 7,4 (4H, fenyl), 9,4 (s, 1H, OH)
MS: 361 (2M+H, 30), 198 (M+NH4, 30), 181 (M+H, 100)
Id) Výroba hydrochloridu 2-ethoxybenzamidinu
135 kg 2-ethoxy-N-hydroxybenzamidinu (vlhký produkt) z příkladu Ic se hydrogenuje v kyselině octové za použití palladia na uhlí jako katalyzátoru při teplotě v rozmezí 50 °C až 60 °C . Pro zpracování se reakční směs zbaví katalyzátoru, smísí se s kyselinou chlorovodíkovou a zahustí se. Zbytková kyselina octová a voda se odstraní azeotropickou destilací s toluenem. Krystalisát se isoluje a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 136,4 kg 1H-NMR: δ = 1,35 (t, 3H), 4,15 (q, 2H), 7,1 - 7,7 (m, 4H, fenyl), 9,1 - 9,4 (2 x s, 3H), 10,5 - 10,7 (s, 1H)
MS: 329 (2M+H, 10), 165 (M+H, 100)
Ie) Výroba 2-(2-ethoxy-feny1)- 5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu • · • « · · • » »
231 kg kyseliny 2-butyrylaminopropionové z příkladu la se v tetrahydrofuranu smísí se 341 kg pyridinu, katalytickým množstvím 4-N,N-dimethylaminopyridinu a 392 kg ethylchloroxalátu a míchá se za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom vyjme do ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou a ethylacetátová fáze se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do methylalkoholu a nechá se reagovat s následujícím roztokem.
192 kg hydrochloridu 2-ethoxybenzamidinu z příkladu Id se v methylalkoholu smísí se 47,5 kg hydrazinhydrátu a míchá se při teplotě místnosti. Tento roztok se spojí s výše uvedeným způsobem vyrobeným roztokem 2-butyrylamino-l-ethoxykarbonyl -propenylesterethylesteru kyseliny šťavelové a tato získaná reakční směs se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem. Potom se methylalkohol destilativně odstraní a nahradí se kyselinou octovou.
Volba A :
Přidá se 138,6 kg fosforoxychloridu a reakční směs se míchá za tepla, načež se kyselina octová ve vakuu oddestiluje. Získaný zbytek se smísí s vodou a dichlormethanem nebo případně methylisobutylketonem a zneutralisuje se hydroxidem sodným. Organická fáze se zahustí a získaný zbytek se rozpustí v acetonu a za ochlazení krystalisuje. Krystalisát se isoluje, promyje a usuší.
• · · · • · * · · · • · · · · · • * · · · · 0
Volba Β :
Přidá se alespoň 190 kg acetylchloridu a za tepla se míchá, načež se kyselina octová ve vakuu oddestíluje. Destilační zbytek se smísí s acetonem a s vodou a produkt neutralisací hydroxidem sodným krystalisuje. Tento produkt se isoluje, promyje a usuší.
Výtěžek: 90 - 160 kg 1H-NMR: δ = 1,0 (ΐ, 3H) , 1,6 (ΐ, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,3 (ΐ, 2H), 4,3 (q, 2H), 7,0 - 8,2 (Ar, 4H), 10,3 (CONH, 1H)
MS: 313 (M+H, 100), 149 (25), 151 (40), 121 (15).
Výrobní příklady
Příklad la:
Kyselina 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonová
194 kg 2-(2-ethoxy-fenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu z příkladu Ie se nechá reagovat s 504 kg koncentrované kyseliny sírové, reakční směs se • · · · • · · · dá do vody, ochladí se a krystalisát se isoluje a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 195,2 kg 1H-NMR: S = 0,95 (ΐ, 3H), 1,3 (ΐ, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 4,1 (q, 2H), 7,15 (Ar, 1H), 7,75 (m, 2H), 12,3 (SO2OH)
MS: 393 (M+H, 100), 365 (25), 151 (40)
HPLC: X-Terra C-18-Phase, vodná kyselina fosforečná, acetonitril, 242 nm, lineární gradient 10 % acetonitril —> 90 % acetonitril (20 min.): 98 Fl.% (R^ 9,2)
Příklad lb:
2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-sulfony1)-fenyl] - 5 -methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-4-on
22,5 kg kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl- 3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové z příkladu la se nechá reagovat se 74 kg thionylchloridu a katalytickým množstvím dimethylformamidu až do ukončení vývinu plynu. K reakční směsi se potom opakovaně přidá xylen a thionylchlorid se oddestiluje, načež se k získané • · • · · · • · · suspensi přidá 15,1 kg N-ethylpiperazinu a dále se míchá.
Po přídavku vody se hodnota pH upraví pomocí kyseliny chlorovodíkové na 1 a fáze se oddělí. Vodná fáze se-smísí s. acetonem a zneutralisuje se přídavkem hydroxidu sodného. Reakční směs se potom ochladí a krystalisát se isoluje, promyje a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 26,1 kg 1H-NMR: 5 = 1,0 (2 χ ΐ, 6H), 1,6 (t, 3H), 1,9 (m, 2H) , 2,45 (q, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 3,0 (ΐ, 2H), 3,1 (m, 4H), 4,35 (q, 2H), 7,15 (Ar, 1H), 7,9 (Ar, 1H), 8,4 (Ar,
1H), 9,8 (CONH)
MS: 489 (M+H, 100), 345 (10), 313 (10), 285 (10), 113 (20) HPLC: X-Terra C-18-Phase, neutrální fosfátový pufr, acetonitril, 242 nm, lineární gradient 20 % acetonitril —> 75 % acetonitril (20 min.): 98 Fl.% (R^ 16,3)
Příklad lc:
Trihydrát hydrochloridu 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]- 5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu
x HCl (x 3 H20)
22,5 kg 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-sulfonyl)• ·
-fenyl]-5-methyl- 7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-onu z příkladu lb se za tepla rozpustí v 5,1 kg koncentrované kyseliny chlorovodíkové a aceton/voda (12 : 1 v/v). Čirý roztok se za horka přefiltruje a ochlazením a zaočkováním se nechá vykrystalisovat. Krystalisár se isoluje, promyje a ve vakuu se při teplotě asi 30 °C a asi 30 kPa usuší.
Výtěžek: 25,4 kg
T. t. (DSC): 192 °C
HPLC: X-Terra C-18-Phase, neutrální fosfátový pufr, acetonitril, 242 nm, lineární gradient 20 % acetonitril —> 75 % acetonitril (20 min.): 98 Fl.% (R^ 16,3) • · • · · • ·
- 29 • · • · • · • · · ► · · · fttívotól j- ? '-líSfeWS®·
Claims (5)
1. Způsob výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonů obecného vzorce I (I), ve kterém
Rl značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
O
R značí přímou alkylovou skupinu s az 4 uhlíkovými atomy,
R·3 a R^ jsou stejné nebo různé a značí přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, nebo
R·3 a R^ společně s dusíkovým atomem tvoří piperidinylový, morfolinylový nebo thiomorolinylový kruh nebo zbytek vzorce
R7 • » přičemž
R značí vodíkový atom, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, a heterocykleny, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R^ a R^, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo heterocykleny, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R^ a R^, jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná jednou až dvakrát, stejně nebo různě, hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou, a/nebo heterocykleny, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R^ a R^, jsou popřípadě substituované piperidinylovou nebo pyrrolidinylovou skupinou a
R5 a R6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, pří31 • · mou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, vyznačující se tím vat sloučeniny obecného vzorce II že se nechaj í reago- (Π), uvedený význam, sloučeniny obecného vzorce III s kyselinou sírovou na (ΠΙ), výše uvedený význam, a potom s thionylchloridem a takto získaný produkt se nechá reagovat in sítu v inertním rozpouštědle s aminem obecného vzorce IV
R' (IV), ve kterém mají a výše uvedený význam, a popřípadě na odpovídající soli, hydráty nebo N-oxidy.
• · • · « ·
2. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že
Rl značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R značí přímou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy ,
R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, nebo
R^ a R^ společně s dusíkovým atomem tvoří piperidinylový nebo morfolinylový kruh nebo zbytek vzorce přičemž
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, a heterocykleny, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R^ a R^, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná jednou až dvakrát, stejně nebo různě, hydroxyskupinou, a a r6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy.
3. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že
Rl značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R značí přímou alkylovou skupinu s az 4 uhlíkovými atomy,
R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí methylovou nebo ethylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, nebo
R^ a r4 společně s dusíkovým atomem tvoří piperidinylový nebo morfolinylový kruh nebo zbytek vzorce přičemž • · « · · · • · · ·
34 R' značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, které jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, nebo cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, a heterocykleny, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R3 a R4, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, methylovou nebo ethylovou skupinou , a
R3 a r6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy.
4. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že
R1 značí methylovou nebo ethylovou skupinu,
R značí n-propylovou skupinu,
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí methylovou nebo ethylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, nebo
R3 a R4 společně s dusíkovým atomem tvoří piperidinylový nebo morfolinylový kruh nebo zbytek vzorce • · · • » přičemž
R značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, které jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, nebo cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, a heterocykleny, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R^ a , jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, methylovou nebo ethylovou skupinou,
R^ značí vodíkový atom a
R^ značí ethoxyskupinu.
5. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrobit reakcí sloučenin obecného vzorce
1 ?
ve kterém maj í R a R výše uvedeny význam a
L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až
4 uhlíkovými atomy, se sloučeninami obecného vzorce VI ·« » · »♦·· e zr ve kterém mají a R° výše uvedený význam, ve dvoustupňové reakci v systému methylalkohol a fosforoxytrichlorid/kyselina octová nebo methylalkohol a acetylchlorid/kyselina octová.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10063108A DE10063108A1 (de) | 2000-12-18 | 2000-12-18 | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031692A3 true CZ20031692A3 (cs) | 2003-10-15 |
| CZ297005B6 CZ297005B6 (cs) | 2006-08-16 |
Family
ID=7667666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031692A CZ297005B6 (cs) | 2000-12-18 | 2001-12-05 | Zpusob výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonu |
Country Status (43)
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303877B6 (cs) * | 2011-11-24 | 2013-06-05 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| DE202004006552U1 (de) * | 2004-04-26 | 2004-07-08 | Knürr AG | Kühlungssystem für Geräte- und Netzwerkschränke |
| DE102004023069A1 (de) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| US7977478B2 (en) * | 2006-03-13 | 2011-07-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of vardenafil |
| WO2009030095A1 (en) * | 2007-09-06 | 2009-03-12 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Process for preparing vardenafil and its intermediates |
| WO2009082845A1 (en) | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | N-{1-[3-(2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazinyl)benzenesulfonyl)-4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}butyramide, the preparation method and use thereof |
| US20120190849A1 (en) | 2009-08-07 | 2012-07-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of vardenafil |
| PL390079A1 (pl) * | 2009-12-30 | 2011-07-04 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli |
| CN102134242B (zh) | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
| US20160317542A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-11-03 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| PL223869B1 (pl) | 2013-12-16 | 2016-11-30 | Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli |
| CN107383020A (zh) * | 2017-07-29 | 2017-11-24 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种伐地那非杂质的制备方法 |
| JP2021506986A (ja) | 2017-12-20 | 2021-02-22 | クラリア・ファルマ・ホールディング・アクチボラグ | バルデナフィルを含むフィルム配合物、その調製法、およびその使用 |
| CN115043757B (zh) * | 2022-07-27 | 2023-08-08 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种连续化制备苄脒盐酸盐的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| PT1049695E (pt) | 1997-11-12 | 2002-07-31 | Bayer Ag | Imidazotriazinonas 2-fenil substituidas enquanto inibidores de fosfodiesterase |
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
-
2000
- 2000-12-18 DE DE10063108A patent/DE10063108A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-05-12 UA UA2003076744A patent/UA75109C2/uk unknown
- 2001-11-28 AR ARP010105546A patent/AR032775A1/es active IP Right Grant
- 2001-11-28 DO DO2001000295A patent/DOP2001000295A/es unknown
- 2001-12-05 CZ CZ20031692A patent/CZ297005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 KR KR1020037008063A patent/KR100787288B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-05 AT AT01271374T patent/ATE328885T1/de active
- 2001-12-05 NZ NZ526477A patent/NZ526477A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 DE DE50110080T patent/DE50110080D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 DK DK01271374T patent/DK1345939T3/da active
- 2001-12-05 BR BRPI0116227A patent/BRPI0116227B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 PT PT01271374T patent/PT1345939E/pt unknown
- 2001-12-05 AU AU2002217089A patent/AU2002217089B2/en not_active Expired
- 2001-12-05 CA CA002431933A patent/CA2431933C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 HU HU0302467A patent/HU229296B1/hu unknown
- 2001-12-05 SK SK750-2003A patent/SK286894B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 CN CNB018208177A patent/CN1227253C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AU AU1708902A patent/AU1708902A/xx active Pending
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014239 patent/WO2002050076A2/de active IP Right Grant
- 2001-12-05 EP EP01271374A patent/EP1345939B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 JP JP2002551969A patent/JP4441175B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 PL PL365310A patent/PL207294B1/pl unknown
- 2001-12-05 EE EEP200300294A patent/EE05308B1/xx unknown
- 2001-12-05 ES ES01271374T patent/ES2266098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 MX MXPA03005429A patent/MXPA03005429A/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 RU RU2003122192/04A patent/RU2299211C2/ru active
- 2001-12-05 SI SI200130606T patent/SI1345939T1/sl unknown
- 2001-12-13 MY MYPI20015689A patent/MY126689A/en unknown
- 2001-12-14 GT GT200100251A patent/GT200100251A/es unknown
- 2001-12-14 HN HN2001000278A patent/HN2001000278A/es unknown
- 2001-12-14 UY UY27070A patent/UY27070A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-12-15 IL IL15627801A patent/IL156278A0/xx unknown
- 2001-12-17 TW TW090131175A patent/TWI289562B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 US US10/022,954 patent/US6777551B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 SV SV2001000766A patent/SV2003000766A/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 PE PE2001001258A patent/PE20020590A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-06-03 IL IL156278A patent/IL156278A/en active IP Right Grant
- 2003-06-09 BG BG107892A patent/BG66142B1/bg unknown
- 2003-06-09 CU CU20030128A patent/CU23341B7/es unknown
- 2003-06-16 NO NO20032731A patent/NO325398B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-17 EC EC2003004657A patent/ECSP034657A/es unknown
- 2003-06-18 ZA ZA200304705A patent/ZA200304705B/en unknown
- 2003-06-18 MA MA27202A patent/MA25927A1/fr unknown
- 2003-07-17 HR HR20030583A patent/HRP20030583B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-02 US US10/884,686 patent/US20050014756A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-03 HK HK04106667A patent/HK1063799A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-05 US US11/124,452 patent/US6998483B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-05 CY CY20061101263T patent/CY1105197T1/el unknown
-
2008
- 2008-11-17 CU CUP2008000213A patent/CU23873B1/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-03-28 UY UY0001037172A patent/UY37172A/es not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303877B6 (cs) * | 2011-11-24 | 2013-06-05 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031692A3 (cs) | Způsob výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonů | |
| HU230154B1 (hu) | Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására | |
| ZA200301590B (en) | Process for the preparation of mesylates of piperazine derivatives. | |
| US20090221828A1 (en) | Process for Preparing 1-Halo-2,7-Naphthyridinyl Derivatives | |
| US10487062B1 (en) | Regioselective one-step process for synthesizing 2-hydroxyquinoxaline | |
| CA2431821C (en) | Method for the production of 2-(2-ethoxyphenyl)-substituted imidazotriazinones | |
| JP5079809B2 (ja) | （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 | |
| JP7315805B1 (ja) | 単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法 | |
| JPH04270269A (ja) | ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| JP2019196359A (ja) | ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法 | |
| PL152958B1 (en) | Method for manufacturing piperazine derivatives | |
| US20090069571A1 (en) | Process for the Preparation of 5-Alkylthioalkylamino-I-Phenyl-Pyrazoles | |
| JPS626706B2 (cs) | ||
| KR20040005012A (ko) | 2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1ｈ)-피리미디논의 제조방법 | |
| WO2001005775A1 (en) | Process for the preparation of substituted benzisothiazole compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20211205 |