TWI289562B - Process for the preparation of sulphonamide-substituted imidazotriazinones - Google Patents
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Description
A7 B7 1289562 五、發明說明（1 ) 參-- 、 本發明係關於一種經磺醯胺取代之咪嗤並三畊酮類 (sulphonamide-substituted imidazotriazinones)之製備方法0 已知能抑制鳥嗓呤核苷3’，5’-單填酸鹽-代謝的鱗二酯 酶類(cGMPPDEs)之化合物可被應用於治療陽萎（參考，例 5 如，EP-B 0 702 555; K· Murray，Drugs，News & Perspectives 6 (1993) ， 150) 〇 WO 99/24433中，揭露經磺醯胺取代之咪唑並三畊酮 類為一或多種環形鳥嘌呤核苷3’，5’-單磷酸鹽-代謝的磷二 酯酶類（cGMP PDEs)之具潛力抑制劑，根據Beavo與 10 Reifsnyder 的命名法（Trends in Pharmacol. Sci. 11，150-155，1990)，這些CGMP PDEs為磷二酯酶同功酶類PDE-I、PDE-II 與 PDE-V。 根據WO 99/24433，其中所揭露的經續酿胺取代之味 。坐並三喷酮類係製自相關的經2-乙氧基苯基取代的味唑並 15二畊酮類，藉與氯磺酸反應，接著與適當的胺反應而得， 如下面圖表所顯示者（其中的“至R6的含義，參見於w〇 99/24433)：
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 90604A 五、 發 明説明 NR3R4 此到具高度反應性的氯磺酸作為試劑， 此外/ - 3物之咪唑並三畊酮磺醯基氯化物類為極 10 易被水解之物，其特別是在轉為在工業化生產中，可二、告 成收耋上的相當大變化。 犯仏 因此本發明的目標為取得—種可行的製備經 代y三啡酮類之方法，其可以避開之前技藝 法的缺點。 15 20
根據本發明申請專利範圍第！項的製法可以達到此目 梯，特麟，在根據本發明切專·圍第丨項的製法 中，藉經由與硫酸反應並接著與硫酸氯反應的方法引入確 酸而<避開使用氯績酸，此外，與硫醯氯的反應與接著與 胺的反應係在同-反舰巾進行，故㈣唾並三^細痛酿 基氣化物之巾難物（其為_於水解反應者）無需被單 離，藉此，此種歸因於中間產物被部分水解而導致收量變 動的因f即可被排除，基於此種優點，本發明的製法要比 揭露於WO 99/24433中的製法在工業化方面簡單多了。 本發明的方法包含製備式⑴之化合物 -4- A7 1289562 B7 五、發明說明（3 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1代表氫或具有至多達4個碳原子之直鏈或支鏈烷 基， 10 R2代表具有至多達4個碳原子之直鏈烧基， R3與R4為相同或相異基且代表具有至多達5個碳原子 之直鏈或支鏈烷基，其可選擇地經取代至多達兩個 相同或相異之羥基或甲氧基， 或 15 R3與R4，一起與氮原子，形成六氫口比η定基、嗎口林基或 硫嗎σ林基環或為下式之根 Ν Ν——R7 20 其中 R7代表氫、甲醯基、具有至多達6個碳原子之直 _或支鏈醯基或烷氧羰基，或為具有至多達6 個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可選擇地經取 代一或二個，相同或相異之以下取代基：羥 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1289562 A7 B7 五、發明說明（4 ) & 基、羧基、具有至多達6個碳原子之直鏈或支 鏈烷氧基或烷氧羰基，或是代表C3_8-環烷基， 而在R3與R4項下所提的雜環類，與氮原子一起 形成者，為選擇地經1至2個，相同或相異的，如 5 適當的話也為成對地，帶有以下取代基：羥基、甲 醯基、羧基、具有至多達6個碳原子之直鏈或支鏈 醯基或烷氧羰基， 及/或在R3與R4項下所提的雜環類，與氮原子 一起形成者，為選擇地經具有至多達6個碳原子之 10 直鏈或支鏈烷基取代，其為選擇地經取代一或二 個，相同或相異之經基或綾基， 及/或在R3與R4項下所提的雜環類，與氮原子 一起形成者，為選擇地經由N連結而帶有六氫吼唆 基或吡咯咬基之取代基， 15 R5與R6為相同或相異基且代表氫、具有至多達6 個碳原子之直鏈或支鏈烷基、羥基或具有至多 達6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基， 特徵為令具式(II)的化合物 計 線 經濟邹智慧材4¾員X.肖費、^乍土.^叟 ο 2
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1289562 A7 B7 五、發明說明 其中 R1、R2、R5與R6的含義如前， 被與硫酸反應製的式(III)的化合物
(ΠΙ), 10 其中 R1、R2、R5與R6的含義如前， 然後與硫醯氯反應，所得產物再於原位，惰性溶劑内，與 式(IV)的胺反應 15 Η r3/ r (IV)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R3與R4的含義如前， 且，如適當的話，被反應生成其相關的鹽類、水合物 20 或N-氧化物類。 因此，依據本發明製法的反應物與最後產物之情況 下，較佳的具體實例為 R1代表氫或具有至多達4個碳原子之直鏈或支鏈烷基， R2代表具有至多達4個碳原子之直鏈烷基， 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1289562 A7 B7 五、發明說明（6 ) 参 R3與R4為相同或相異基，代表具有至多達5個碳原子之 直鏈或支鏈烷基，其可選擇地經取代至多達兩個相同 或相異之經基或甲氧基， 或 5 R3與R4，一起與氮原子，形成六氫吡啶基或嗎啉基環或 為下式之根 ——N N——R7 10 其中 R7代表氫、具有至多達4個碳原子之直鏈或支鏈烷 基，其可選擇地經取代一或二個，相同或相異之 以下取代基：羥基、具有至多達4個碳原子之直鏈 或支鏈烷氧基或代表C3_6-環烷基， 15 而在R3與R4項下所提的雜環類，與氮原子一起形 成者，為選擇地經1至2個，相同或相異的，如適當 的話也為成對地，帶有以下取代基：羥基、或各具有 至多達4個碳原子之直鏈或支鏈的醯基或烷氧羰基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 選擇地具有至多達4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其 20 可為選擇地經取代一或二個，相同或相異之羥基， R5與R6為相同或相異基且代表氫、具有至多達6個碳原 子之直鏈或支鏈烷基、羥基或具有至多達6個碳原子 «*〇 之直鏈或支鏈烧氧基。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1289562 B7 五、發明說明（7 ) 因此，依據本發明製法的反應物與最後產物之情況 下，更佳的具體實例為 R1代表氫或具有至多達4個碳原子之直鏈或支鏈烧基， R2代表具有至多達4個碳原子之直鏈烷基， 5 R3與R4為相同或相異基，代表甲基或乙基，其可選擇地 經取代至多達兩個相同或相異之羥基， 或 R3與R4，一起與氮原子，形成六氫吡啶基或嗎咁基環或 為下式之根
10 其中 R7代表氫、甲基或乙基，其可選擇地經取代一或二 15 個，相同或相異之以下取代基··羥基、甲氧基或 乙氧基、或代表環戊基或環己基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 且在R3與R4項下所提的雜環類，與氮原子一起形成者， 為選擇地經1至2個，相同或相異的，如適當的話也 為成對地，帶有以下取代基：羥基、甲基或乙基， 20 R5與R6為相同或相異基且代表氫、具有至多達6個碳原 子之直鏈或支鏈烷基、羥基或具有至多達6個碳原子 之直鏈或支鏈烧氧基。 因此，依據本發明製法的反應物與最後產物之情況 下，特佳的具體實例為 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1289562 B7 五、發明說明（〇 參-- R1代表甲基或乙基， R2代表正丙基， R3與R4為相同或相異基，代表曱基或乙基，其可選擇地 經取代至多達兩個相同或相異之羥基， 5或 〆 R3與R4，一起與氮原子，形成六氫吡啶基或嗎啉基環或 為下式之根
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R7代表氫、曱基或乙基，其可選擇地經取代一或二 個，相同或相異之以下取代基：羥基、甲氧基或乙 氧基、或代表環戊基或環己基， 15 且在R3與R4項下所提的雜環類，與氮原子一起形 成者，為選擇地經1至2個，相同或相異的，如適當 的話也為成對地，帶有以下取代基：羥基、甲基或乙 基， R5代表氫， 20 R6代表乙氧基。 在本發明的說明書中，諸取代基，如未另加註明時， 通常具有以下含義： 烷基：通常代表具1-6個碳原子之直鏈或支鏈烴根， 可提及的例子為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1289562 A7 B7 五、發明說明（9) %·· 基、戊基、異戊基、己基、異己基。 您"重L羞"通^代表具個碳原子之直鏈或支鏈烴 根，其係藉由氧原子連接者，可提及的例子為甲氧基、乙 氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、 5異戊氧基、己氧基、異己氧基，“烧氧基(alkoxy)，，與，，烧基 氧基(alkyloxy)”通常代表同一詞。 代表具1-6個碳原子之直鏈或支鏈低級烧 基，其係藉由羰基相連者，可提及的例子為乙醯基 、乙基 幾基、丙基幾基、異丙基縣、丁基縣與異丁基幾基。 10 烧乳基·緣基.：可以被代表成，例如，下之式子
II ο 15 這兒的烧基通常代表具1-6個碳 基根’可提及的例子為甲氧基幾基、乙氧基氧 羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基 土 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 中以其, 厌原子之環形烴基根， =i己Γ;;Γ基為較佳者，可提及的例子 衣戊I %己基、％庚基與環辛基。 餘：本說明書中所指鹵素代錢 反別步驟使用的適當的=在 25 賴，例如乙…烧、四氣=确類’這些宜包 烴類，例如苯、甲苯、二曱苯 甘醇一甲基醚 _ -η·说、環己燒或石油德 本紙張尺度適財關家標準(CNS)A4規格（21G χ 297公f 1289562
5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 或鹵化烴類，例如二氯甲燒、^甲炫、ς氯甲n 乙烧、三氣乙烯或氯笨，或乙酸乙酿、二甲基甲醯胺、六 甲基膦醯胺、乙腈、丙_、二甲氧基匕炫或σ比咬，也有可 能使用所提到的這類溶劑之人物 特別佳地，式(II)凡化合物與械的反應係於不帶溶劑 下進行且接著的在同-反應瓶㈣的反應宜灰不帶 〜d下反應且在下-步與式(Iv)的胺之反應係於二甲苯中 進行。 本發明製法的反應溫谇 Λ度通常可在相當廣的範圍間變 化，通常係於-20°c至20(ΓΡ pg _C間，宜為0°C至70t下進行。 本發明製法通常在常壓下 巾您下進行，然而也可以在加 減壓下進行(例如在0.5至5巴的壓力下）。 次 在本發明的第一步驟中 使用的硫酸為過量者，例如 為2-至2-倍過量，宜為2_至 ^例如 .主10_倍過$，係相對於}莫耳 的式（II)化合物而言。 夭寸 本發明的第二步驟中，硫酿氯的用量也為 2-至20-倍過量，宜為5_至15_倍過量，均係二例如 的式(ΙΠ)化合物而言，所用的胺(Iv)為相等莫耳十=莫耳 用過量，例如2-至10-倍過量，宜為、至5_倍1或是使 況均係相較於式(III)的化合物而言。 里，各情 式(III)的化合物與硫醯氣的反態宜於催 在下轉，催化劑量係指明顯地(例如至少十里，存 較於反應物，適當的賴為，通常為環胺類，相 吡啶、吡啶、4-N，N-二甲基胺基咄啶、 D，六氫 我局L卜CV烷基胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 1289562 A7 、發明說明 B7 11 、 如，三乙基胺，或較佳地為醯胺類，例如N，N-二 甲基甲驗胺或N，N_二丁基甲醯胺，以N，N-二甲基甲醯胺 為尤佳者。 式(11)的化合物的製備法為，例如揭露於W0 99/24433 中者’由式(V)的化合物 〇 R1〇 (V)，
R2^ij"^0L 10 其中
Rl與R2的含義如前，且 與化學 L代表具有至多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基 式為(VI)之化合物反應而得 15 R丨
NH. NH
NH xHCI (VI), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 R與R的含義如前 此反應可如WO 99/24433中所揭露的，分二階段， 在乙醇與磷醯氯/二氣乙烷的系統中反應或較佳地依本發 -13- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1289562
五、發明說明（12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 %·· 明製法，在一個瓶中分二階段在甲醇與磷醯氯/乙酸的系 統中進行或特別佳地在甲醇與乙醯基氯/乙酸中反應。 適於此反應的溶劑為在此反應條件下不受影響的羽 有機溶劑，這些宜包括醚類，例如乙醚、二。惡燒、四气 5 喃、甘醇一甲基、或烴類，例如苯、甲苯、二甲笨己 烧、環己烧或石油館分，或鹵化烴類，例如二氯甲燒、一 氯甲炫、四氯甲烧、二氯乙烧、三氯乙烯或氯苯，咬醇 類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇、或乙酸 乙酯、乙腈、丙酮、二甲氧基乙烷或吡啶或酸類，例如乙 10 酸，同樣可能使用所提到的這類溶劑之混合物，依據本發 明，以醇類，特別是甲醇，適宜用在第一步驟，而在第二 步驟則適宜使用二氯乙烷(如揭露於WO 99/24433者）或特 別是適宜使用醋酸。 此反應溫度通常可在相當廣的範圍間變化，通常係 15 於-20°C至200°C間，宜為〇°C至70°C下進行。 此反應通常在常壓下進行，然而也可以在加壓或減壓 下進行(例如在0.5至5巴的壓力下）。 此反應中所用的反應物為粗製產物，視反應物的組 成，這些反應物間可使用相等莫耳量反應或過量使用兩反 20 應物中的一者。 式（V)的化合物在某些情況下為已知者或可藉wo 99/2443_3的方法藉轉換式(VII)的化合物而得者，
R-CO-T (VII) 唇 裝 計 線 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 289562 A7 B7 (观)， 五、發明說明（l3 % 其中 R2的含義同前 且 T代表虐素，宜為氯， 首先，令式(VIII)的化合物 R1 h〇2c^nh2 其中 10 R1的含義同前， 適當地在惰性溶劑中，適當地在鹼及/或三甲基矽烷基氯 存在下，與式(IX)的化合物反應 15 R1 r2—CO—NH C〇2h (IX)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 R1與R2的含義同前， 且最後與式(X)的化合物反應 其中 L的含義同前 又 (X)， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1289562 B7 五、發明說明（14) 係於惰性溶劑中，且適當地在鹼存在下進行。 本製法中之個別步驟中的適當的溶劑為在此反應條件 下不受影響的習用有機溶劑，這些宜包括醚類，例如乙 醚、二°惡烧、四氫呋喃、甘醇二曱基醚、或烴類，例如 5 苯、甲苯、二甲苯、己烧、環己烧或石油德分，或鹵化烴 類，例如二氯甲烷、三氣曱烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三 氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、六甲基膦醯 胺、乙腈、丙酮、二甲氧基乙烷或吡啶，也有可能使用所 提到的這類溶劑之混合物。 10 就第一步驟·式(VII)化合物與式（VIII)的化合物的反 應，在二氯甲烷中進行反應或在不帶惰性溶劑中進行反應 為較佳的方式式，在鹼存在下進行的反應，宜為鹼金屬或 驗土金屬氫氧化物，特別是適宜以氫氧化納水溶液作為溶 劑。 15 就第二步驟，式(IX)化合物與式(X)的化合物的反應， 以在四氫呋喃與吡啶之混合液中進行反應為特別佳之方 式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適當的鹼類通常為環胺類，例如六氫吡啶、吡啶、二 甲基胺基吡啶，或是使用crc4-烷基胺類，例如，三乙基 20 胺，以三乙基胺、吡啶及/或二甲基胺基吡啶為較佳者。 此鹼的用量通常為相當於反應物之1至5莫耳當 量，宜為1至3莫耳當量。 反應溫度通常可在相對極廣的範圍間變化，通常為 自-20°C至200°C，宜為自0°C至l〇〇°C間反應。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1289562 ___B7 五、發明說明（IS) 各-· 式(VII)、（VIII)與(X)之化合物為已知或可藉由熟練技 師已知的方法製備者，例如依揭露於WO 99/24433中之方 法。 視反應物的組成，式(VII)與(VIII)的化合物被以等莫 5 耳量反應或是兩反應物之一被過量使用以進行反應。 視反應物的組成，式(IX)與(X)的化合物被以等莫耳量 反應或是兩反應物之一被過量使用以進行反應，宜使用 1·5-至5-倍過量之式(X)化合物。 式(VI)的化合物可被以各種方法製備，例如，它們可 10 被依W0 99/24433中的式(XI)化合物反應而得。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 其中 R5與R6的含義同前， 與在甲苯中之氯化銨及在三乙基|呂存在下在己烧中反應， 係於-20°C至室溫間的溫度間（宜為〇。〇與常壓下進行，所 得的脎，如適當的話，在原位，與聯胺水合物反應。 20 式（XI)的化合物為已知或可被以習用方法製備，例 如，依W0 99/24433中的方法，由相關的苯酚衍生物經酯 化反應⑦得，然而也可能，在惰性有機溶劑（例如曱苯)使 相關的苯並驢胺類與硫醯氣經加熱（例如SO-lOOt，宜為 70-100°C)製得式(XI)的化合物。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 289562 A7 B7 五、發明說明（I6 或者，式(VI)化合物的製法也可為，令式(XI)的化合 物在鹼存在下，於惰性有機溶劑中，與羥基胺鹽酸鹽反 應，製得式(XII)的化合物
(ΧΠ), 其中 R5與R6的含義同前， 10 然後在有機溶劑内與還原劑反應，製得式(XIII)的化合物
(xm)， 15 其中 R5與R6的含義同前， 然後其可被與聯胺水合物反應，適當的話在原位，製得式 (VI)的化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 供這些反應之適當的溶劑類為在此反應條件下不受影 20 響的習用有機溶劑，這些宜為醇類，例如甲醇、乙醇或異 丙醇，醚類，例如乙醚、二°惡烧、四氫吱喃、甘醇二甲基 醚、或烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或石 油餾分，或函化烴類，例如二氣甲烷、三氯甲烷、四氯曱 烷、二氣乙烷、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、二甲基甲 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1289562 A7 五、發明說明（17) .參 醯胺、六甲基膦醯胺、乙腈、丙酮、二曱氧基乙烷或吡咬 或乙酸’也有可能使用所提到的這類溶劑之混合物。 令式(XI)的化合物反應生成式(XII)的化合物尤適於在 異丙醇中進行，令式(XII)的化合物反應生成式(XIII)的化 合物尤適於在乙酸中進行，令式（XIII)的化合物與聯胺水 5物的反應特別適合於在甲醇中進行。 這些反應通常在常壓下進行，然而也有可能在加壓或 減壓下(例如自〇·5至5巴之壓力）作業。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 反應溫度通常可在相對極廣的範圍間變化，通常為 自-20°C至20〇°c，宜為自〇°c至i〇〇°C間反應。 令式(XI)化合物反應製備式(ΧΠ)化合物的過程係於鹼 存在下進行，適當的鹼為，特別是環胺類，例如六氫吡 咬、吼淀、二甲基胺基咐啶，或是Crcv烧基胺類，例 如，二乙基胺，以三乙基胺為較佳，鹼的用量通常對每莫 耳的式(XI)化合物使用1至4莫耳當量之量。 令式(XII)化合物還原以製得式(XIII)的化合物可由熟 練本技藝者利用已知之習用於供這類型反應的還原劑進 行，依本發明，在催化劑（例如鈀附碳)存在下，在乙酸中 進行係較適宜者。 視反應物的組成，式(XI)的化合物與羥基胺鹽酸鹽戈 式(XIII)的化合物與聯胺水合物的反應，被以等莫耳旦 應或是學基胺鹽酸鹽或聯胺水合物被過量使用。 本發明的化合物為CGMP-代謝的PDEs之抑制劑類 為已被揭露於WO 99/24433中者。 -19- 私紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1289562
五、發明說明（U 參 本發明將藉助非限制的實例與比較例作更詳細的說明 如下，如未另有說明，所有的數量數據係代表重量百分 比。 5 實例 H-NMR._7^普•在室溫下測定，使用Bruker出產之WP_ 200 SY光譜儀，溶劑係使用含有四甲基石夕烧作為内部標準 (未另加註明時）的重氫化二甲亞砜或重氫氣仿。 _h •使用產自AMD的光譜計μ 40與產自 PE/SCIEX的Αί>1 150測定，顯示的為相對的訊號強度(相 對於基本頂峰的百分比）。 HPLC分析數據••使用得自Hewlett Packard的HP 1090裝 置予以記錄，正確的條件被示於個別的作業實例中。 15 起炎化合物類 复教—I ··製備氧基笨基曱基丙基-3H_咪唑並
I 10 計 碍 ϋ，1·：Π「1·2·41 三并-4-獅 Ici) 2-丁醯基胺基丙酸的製備 20
N C02H Η 、10()公斤，溶解於氫氧化鈉水溶液中的丙胺酸溶 液，在冷的狀況下與119公斤的丁i氯反應，經添加乙酸 -20- 本紙張尺度義t關家鮮(CNS)A4 21() χ 297公 1289562 A7 B7 五、發明說明（19) 丁酯後，以鹽酸將混合液酸化，分出有機層，再萃取水溶 液層，經共沸蒸餾將有機層乾燥，分出結晶物，以乙酸丁 酉旨洗條後乾燥之。 收量：132.6公斤（68%) iH-NMR: δ= 0.8 (t，3H)，1.25 (d，3H)，1.5 (m，2H)， 2·1 (t，2H)，4.2 (q，1H)，8.1 (d，NH)，12·0-12.7 (s，COOH) 336 (2M+NH4，40)，319 (2M+H，15)，177 (M+NH4，100)，160 (M+H，20) MS: 10
Ib) 2-乙氧基苯腈的製備
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在85-95°C下，將260公斤的硫醯氯，計量控制中， 加至250公斤懸浮於甲苯中的2-乙氧基苯醯胺懸浮液中， 在加熱下攪拌混合物，然後在真空中蒸餾除去硫醯氯與甲 苯’此產物以粗製品狀態被應用下一階段反應。 收量：228.5公斤（粗製品） H-NMR： δ= 1.45 (t，3H)，4.15 (q，2H)，7.0 (m， .2H，苯基），7.5 (m，2H，苯基） MS: 312 (2M+NH4，35)，165 (M+NH4，100)，147 (5) •21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵〇χ297公爱） 1289562 A7 B7 五、發明說明（2〇 )
Ic) 2-乙氧基羥基苯甲眯的製備 .OH II 5 ά 人NH: 將得自實例lb的111公斤的2-乙氧基苯（粗製品）， 在異丙醇内，與164升的三乙基胺及73公斤的羥基胺鹽 酸鹽一起加熱迴流，反應混合物經水處理後，冷卻之，分 10 出結晶物，經洗滌後，以潮濕產物狀態被應用於下一階 段。 收量：92·6公斤（潮濕產物） W-NMR: 1.35 (t，3Η)，4.1 (q，2Η)，5.6 (s，2Η)， 6.9-7.4 (4H，苯基），9.4 (s，1H，OH) 15 MS: 361 (2M+H，30)，198 (M+NH4，30)，181 (M+H，100)
Id) 2-乙氧基苯曱M鹽酸鹽.的製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將135公斤得自實例Ic的2-乙氧基-N-羥基苯甲眯（潮 濕產物），在50-60°C下，在乙酸中予以氫化，使用鈀附碳 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1289562 B7 五、發明說明（21) 為催化劑，作業時，將催化劑除去，以鹽酸處理並濃縮 之，殘留的乙酸與水藉與曱苯的共沸蒸餾除去，分出結晶 物並在真空中乾燥。 收量：136.4公斤 5 h-NMR: δ= 1.35 (t，3H)，4.15 (q，2H)，7.1-7.7 (m， 4H，苯基），9.1-9.7 (2 x s，3H)，10.5-10.7 (s， 1H) MS: 329 (2M+H，10)，165 (M+H，100) 10 Ie) 2-(2-乙氧基苯基）-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑並[5，1-f][l，2,4]-三畊-4-酮
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將231公斤得自實例la的2-丁醯基胺基丙酸，在四氫 呋喃内，以341公斤的吡啶、催化性量的4-N，N-二甲基胺 基吡啶與392公斤的氣草酸乙酯處理並予以迴流加熱攪 20 拌，反應混合物再置於乙酸乙酯内，以水洗滌，將乙酸乙 酯層濃縮，經蒸餾後殘留物被置入曱醇中並使之與下述溶 液反應。 將192公斤得自實例Id的2-乙氧基苯甲脎鹽酸鹽在甲 醇中使用47.5公斤的聯胺水合物處理，在室溫下攪拌此混 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1289562 B7 五、發明說明（22 ) 合物，將此溶液與上述製備得的2-丁醯基胺基-1-乙氧羰基 丙烯基乙酯草酸鹽的溶液混合，所得混合物經攪拌加熱迴 流，藉蒸餾除去甲醇後，再置入乙酸中。 5 選擇的A方法: 加入138.6公斤的磷醯氯並在加熱下攪拌之，在真空 中蒸餾除去乙酸，殘留物以水與二氯甲烷或選擇地甲基異 丁基酮處理，並使用氫氧化鈉溶液中和之，將有機層濃 縮，殘留物使溶解入丙酮中，冷卻使析出結晶，分出結晶 10 物，洗滌後乾燥之。 選擇的B方法: 加入至少190公斤的乙醯氯並在加熱下攪拌之，在真 空中蒸餾除去乙酸，蒸餾後之殘留物以丙酮與水處理，使 15 用氳氧化納溶液中和後，析出產物，將產物分離，洗滌後 乾燥之。 收量：90-160公斤 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^-NMR: δ= 1.0 (t，3H)，1.6 (t，3H)，1.9 (m，2H)，2.8 (s，3H)，3·3 (t，2H)，4.3 (q，2H)，7.0-8.2 20 (Ar，4H)，10.3 (CONH，1H) MS: 313 (M+H，100)，149 (25)，151 (0)，121 (15) HPLC: Kromasil C-18相，中性填酸緩衝液，乙腈， 233奈米，30%乙腈—80%乙腈的線型梯度(30 分鐘）：99 區％ (Rt 19.1) -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [289562 A7 B7 五、發明說明（23 製備實例 實例Ια: 4-乙氣基-3-(5-甲基-4-氣-7-丙基-3,4-二氫咪唑並 「5、1-{]!!，2,41-三畊冬基）苯磺酸
N 裝 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將194公斤得自實例Ie的2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑並[5，1-][][1，2,4]三畊-4-酮與504公斤的濃硫 酸反應，將混合物加至水中，冷卻之，分離出結晶物並在 真空中予以乾燥。 收量·· 195.2公斤 ^-NMR: δ= 0.95 (t，3H)，1.3 (t，3H)，1.8 (m，2H)， 2·6 (s，3H)，3.05 (t，2H)，4·1 (q，2H)，7.15 (Ar ’ 1H)，7.75 (m，2H)，12·3 (S020H) 393 (M+H，100)，365 (25)，151 (40) X-Terra C-18相，磷酸水溶液，乙腈，242奈 米，10%乙腈— 90%乙腈的線型梯度(20分鐘）： 98 區％ (Rt 9.2) MS: 20 HPLC: 實例lb): 2-『2-乙氣基-5-(4-乙基六氫吡畊-1-磺醯基）笨基1· -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 1289562 A7 B7 五、發明說明（24 ) • - 5-甲基-7-丙基-3H-咪唑並f5，l-mi，2,4L·三畊-4-酮
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將22.5公斤得自貫例la的4-乙氧基-3-(5 -甲基-4-氧-7-丙基-3,4-二氳-咪唑並[5，l-f][l，2,4]-三4-2-基）苯磺酸，與 74公斤的硫醯氯與催化性量的二甲基甲醯胺反應直到不再 15 冒泡，反覆加入二甲苯至反應混合物内並蒸餾除去硫醯 氯，加入15.1公斤的N-乙基六氫咐^井至懸浮液中，繼續 攪拌，經添加水後，使用鹽酸將pH調整至1，分離此 層，水溶液層經丙酮處理後，添加氫氧化鈉溶液將其中 和，冷卻後，分離出結晶物，經洗滌並於真空中乾燥。 20 收量：26.1公斤 ^-NMR: δ= 1.0 (2 X t，6H)，1.6 (t，3H)，1.9 (m，2H)， 一 2·45 (q，2H)，2.55 (m，4H)，2.65 (s，3H)， 3.0 (t，2H)，3.1 (m，4H)，4.35 (q，2H)，7·15 (Ar，1H)，7.9 (Ar，1H)，8·4 (Ar，1H)，9.8 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 289562 A7 B7 五、發明說明（25 (CONH) MS: 489 (M+H，100)，345 (10)，313，（10)，285 (10)，113 (20)151 (40) HPLC: X-Term C-18相，中性填酸缓衝液，乙腈，242 5 奈米，20%乙腈—75乙腈的線型梯度(20分鐘》 98 區％ (Rt 16.3)
I 實例Ic: 乙氣基-5-(4-乙基六氫吡畊-1-磺醯基）笨基1- 裝 5-曱基-7-丙基-3H-咪唑並『5，1-11『1上41-三畊-4-酮 10 鹽酸鹽三水合物 15
N X HCI ( X 3 H20) 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將22.5公斤得自實例lb的2-[2-乙氧基_5-(4-乙基吡畊-1-磺醯基）苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑並[5，l-f][l，2,4]-三 畊-4-酮，加熱下使溶解入5.1公斤的濃鹽酸與丙酮/水 (12:1 v/v)中，將澄清溶液趁熱過濾並使之冷卻播入種晶使 之析出結晶，分離出結晶物，經洗滌後置於約30°C，300 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1289562 λ7 Β7 五、發明說明（26 ) 參-* 毫巴壓力的真空中乾燥。
收量：25.4公斤 熔點（DSC): 192〇C HPLC: X-Terra C-18相，中性填酸缓衝液，乙月耷，242奈 5 米，20%乙腈—75%乙腈的線型梯度(20分鐘）：99區％ (Rt 16.3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- TJ 289562 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1. 一種製備式I之化合物的方法 R'N (I)， -N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 R1代表氫或具有至多達4個碳原子之直鏈或支鏈 烧基， 10 R2代表具有至多達4個碳原子之直鏈烷基， R3與R4為相同或相異基且代表具有至多達5個碳 原子之直鏈或支鏈烷基，其可選擇地經取代至 多達兩個相同或相異之羥基或甲氧基， 或 15 R3與R4，一起與氮原子，形成六氫口比口定基、嗎口林 基或硫嗎咐基壞或為下式之根 N—R 其中 R7代表氫、甲醯基、具有至多達6個碳原子之 直鏈或支鏈醯基或烷氧羰基，或為具有至多 <4 ·*. 達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可選擇 地經取代一或二個，相同或相異之以下取代 29 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 90604B 289562 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合阼社印製 基：羥基、羧基、具有至多達6個碳原子之 直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或是代表 C3_8-環烷基， 且在R3與R4項下所提的雜環類，與氮原子一 起形成者，為選擇地經1至2個，相同或相異 的，如適當的話也為成對地，帶有以下取代基： 羥基、甲醯基、羧基、具有至多達6個碳原子 之直鏈或支鏈醯基或烷氧羰基， 及/或在R3與R4項下所提的雜環類，與氮原子 一起形成者，為選擇地經具有至多達6個碳原 子之直鏈或支鏈烷基取代，其為選擇地經取代 一或二個，相同或相異之經基或魏基， 及/或在R3與R4項下所提的雜環類，與氮原子 一起形成者，為選擇地經由N連結而帶有六氫 吡啶基基或咯啶基之取代基， R5與R6為相同或相異基且代表氫、具有至多達6 個碳原子之直鏈或支鏈烷基、羥基或具有至多 達6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基， 特徵為令具式(II)的化合物 20 R RN (Π), -30 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1J 289562 A8 B8 C8 D8 ¾ 六、申請專利範圍 其中 R1、R2、R5與R6的含義如前， 被與硫酸反應製的式(III)的化合物 R'N (m)， 10 其中 R1、R2、R5與R6的含義如前， 然後與硫醯氯反應，所得產物再於原位，惰性溶劑 内，與式(IV)的胺反應 15 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 R3 R4 其中 R3與R4的含義如前， 且，如適當的話，被反應生成其相關的鹽類、水合 物或Ν-氧化物類。 2.根據申請專利範圍第1項的方法，特徵為 R1代表氫或具有至多達4個碳原子之直鏈或支鏈 烷基， R2代表具有至多達4個碳原子之直鏈烷基， R3與R4為相同或相異基且代表具有至多達5個碳 -31 - (IV) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） :289562 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 參·. 原子之直鏈或支鏈烷基，其可選擇地經取代至 多達兩個相同或相異之羥基或甲氧基， 或 R3與R4，一起與氮原子形成六氫口比口定基或嗎口林基 環或為下式之根 N N—R 其中 10 R7代表氫、具有至多達4個碳原子之直鏈或支 鏈烷基，其可選擇地經取代一或二個，相同 或相異之以下取代基：羥基、具有至多達4 個碳原子之直鍵或支鍵烧氧基或代表C3-6-環 烧基， 15 且在R3與R4項下所提的雜環類，與氮原子一起 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 形成者，為選擇地經1至2個，相同或相異 的，如適當的話也為成對地，帶有以下取代基： 羥基、各具有至多達4個碳原子之直鏈或支鏈 的醯基或烧氧幾基、選擇地具有至多達4個碳 20 原子之直鏈或支鏈烷基，其可選擇地經取代一 或二個相同或相異之經基， R5與R6為相同或相異基且代表氫、具有至多達6 個碳原子之直鏈或支鏈的烷基、羥基或具有至 多達6個碳原子之直鏈或支鏈的院氧基。 -32 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [289562 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 10 3.根據申請專利範圍第1項的方法，特徵為 R1代表氫或具有至多達4個碳原子之直鏈或支鏈 烧基， R2代表具有至多達4個碳原子之直鏈烷基， R3與R4彼此為相同或相異基且代表甲基或乙基， 其可選擇地經取代至多達兩個相同或相異之羥 基， 或 R3與R4，一起與氮原子，形成六氫吡啶基或嗎咁 基環或為下式之根 •N N——R 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 R7代表氫、甲基或乙基，其可選擇地經取代一 或二個，相同或相異之以下取代基：羥基、 甲氧基或乙氧基、或代表環戊基或環己基， 且在R3與R4項下所提的雜環類，與氮原子一 起形成者，為選擇地經1至2個，相同或相 異的，如適當的話也為成對地，帶有以下取 代基：經基、甲基或乙基， R5與R6彼此為相同或相異基且代表氫、具有至多 達6個碳原子之直鏈或支鏈烷基、羥基或具有 至多達6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。 33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） [289562 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4.根據申請專利範圍第1項的方法，特徵為 R1代表甲基或乙基， R2代表正丙基， R3與R4彼此為相同或相異基，代表甲基或乙基， 其可選擇地經取代至多達兩個相同或相異之羥 基， 或 R3與R4，一起與氮原子，形成六氫吡啶基或嗎咁 基環或為下式之根 10N—R' 其中 R7代表氫、甲基或乙基，其可選擇地經取代一 15 或二個，相同或相異之以下取代基：羥基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲氧基或乙氧基、或代表環戊基或環己基， 且在R3與R4項下所提的雜環類，與氮原子一起形 成者，為選擇地經1至2個，相同或相異的， 如適當的話也為成對地，帶有以下取代基：羥 20 基、甲基或乙基， R5代表氫， R6代表乙氧基。 φ 5.根據申請專利範圍第1項的方法，特徵為式(II)的化 合物之製備法為 -34 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1289562 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 令式(V)的化合物 〇 R1〇 (V), R2 人 fj^Y^OL 其中 R1與R2的含義如同根據申請專利範圍第1項中 所定義者 且 10 L代表至多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 與式(VI)的化合物反應 15xHCI (VI), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R5與R6的含義如如同根據申請專利範圍第1項 中所定義者 20 在甲醇與磷醯氯/醋酸或甲醇與乙醯氯/醋酸的系統中，進 行二階段式的反應。 35 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 公 |289562 申請曰期 案 號 ?〇1厶II7S 類 別 (以上各欄由本局填註） A4 專利申請案第90131@號 ROC Patent Appln.N^O 131175 修正後無劃線之中文說明書修正頁-附件(二） Amended Pages of the Chinese Specification - EncL(II) (民國93年10月~ I厶'曰呈) (Submitted on October (t", 2004)_____ 新型 %專利説明書 中 文 發明 新型 名稱 英 文 姓 名 國 籍 經磺醯胺取代之咪唑並三畊酮之製備方法 Process for the preparation of sulphonamide-substituted imidazotriazinones 發明 創作 人 住、居所 1 ·諾馬克 Marc NOWAKOWSKI 2. 葛瑞宏 Reinhold GEHRING 3. 海沃納 Werner HEILMANN 4. 卡爾-漢斯 Karl-Heinz WAHL 1-4皆為德國籍(Germany) 德國弗柏塔市帕爾克街17號 Pahlkestr.l7? 42115 Wuppertal, Germany 德國弗柏塔市威柏維路95號 Wilhelm-Brockhaus-Weg 95,42327 Wuppertal, Germany 德國弗柏塔市瑞格芬路21號 Am Ringofen 21 ? 42327 Wuppertal, Germany 德國歐登特市喬翰街8號 Johann-Hack-Str.8, 51519 Odenthal, Germany 1. 2· 3. 4. 裝 訂 姓 名 (名稱） 拜耳保健股份有限公司 BAYER HEALTHCARE AG 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 三、申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 德國(Germany) 德國利佛可生城拜耳工業區D51368 51368 Leverkusen, Germany 弗蘭克博士（ DR· BURKERT，FRANK ) 費迪南德博士（ DR· K0HLER，FERDINAND) 210X297公釐） 線 90604專說首書接(scc)
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