PL207294B1 - Sposób wytwarzania imidazotriazynonów podstawionych sulfonamidem - Google Patents
Sposób wytwarzania imidazotriazynonów podstawionych sulfonamidemInfo
- Publication number
- PL207294B1 PL207294B1 PL365310A PL36531001A PL207294B1 PL 207294 B1 PL207294 B1 PL 207294B1 PL 365310 A PL365310 A PL 365310A PL 36531001 A PL36531001 A PL 36531001A PL 207294 B1 PL207294 B1 PL 207294B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- straight
- carbon atoms
- group
- optionally substituted
- formula
- Prior art date
Links
- IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one Chemical class O=C1N=NN=C2N=CN=C12 IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 52
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C1=CC=CC=C1OCC YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxybenzenecarboximidoyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1C(N)=N NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 2-(butanoylamino)propanoic acid Chemical compound CCCC(=O)NC(C)C(O)=O DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOGRANBHYCXFRO-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=NO ZOGRANBHYCXFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C#N DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASZVYAJZNKHJTE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2N1C(CCC)=NC=2C ASZVYAJZNKHJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(C)=O QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(N)=O TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- LETANLPSZKTSNI-UHFFFAOYSA-N ethanol phosphoryl trichloride Chemical compound C(C)O.P(=O)(Cl)(Cl)Cl LETANLPSZKTSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- NZMAJUHVSZBJHL-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylformamide Chemical compound CCCCN(C=O)CCCC NZMAJUHVSZBJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem omawianego wynalazku jest sposób wytwarzania imidazotriazynonów podstawionych sulfonamidem.
Wiadomo, że związki, które są w stanie hamować fosfodiestrerazy metabolizujące guanozyno-3',5'-monofosforan (cGMP-PDE-y), można stosować do leczenia impotencji [porównaj np. opis EP-B0 702 555; K. Murray, Drugs, News & Perspectives 6 (1993), 150].
W opisie WO 99/24433 przedstawiono imidazotriazynony podstawione sulfonamidem jako skuteczne inhibitory albo jednej, albo więcej z fosfodiesteraz metabolizujących cykliczny guanozyno-3',5'-monofosforan. (cGMP-PDE). Odpowiednio do nomenklatury Beavo i Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) w przypadku tych cGMP-PDE chodzi o izoenzymy fosfodiesterazy PDE-I, PDE-II oraz PDE-V.
Według opisu WO 99/24433, przedstawione tam imidazotriazynony podstawione sulfonamidem wytwarza się z odpowiednich imidazotriazynonów podstawionych 2-etoksyfenylem przez reakcję z kwasem chlorosulfonowym i nastę pną reakcję z odpowiednią aminą , jak to pokazano na poniższym schemacie. Przy tym rodniki R1 i R6 mają tu znaczenia podane w opisie WO 99/24433.
W sposobie tym konieczne jest stosowanie jako reagentu wysokoreaktywnego kwasu chlorosulfonowego. Poza tym otrzymywane jako produkty pośrednie chlorki imidazotriazynonosulfonylu są wrażliwe na hydrolizę, co zwłaszcza w przypadku reakcji tego sposobu wytwarzania na skalę wielkoprzemysłową może prowadzić do istotnych wahań wydajności.
Z tego wzglę du zadaniem omawianego wynalazku był o opracowanie sposobu wytwarzania imidazotriazynonów podstawionych sulfonamidem, w którym to sposobie unika się niedogodności znanego ze stanu techniki powyższego sposobu.
Zadanie to rozwiązuje zgodnie z omawianym wynalazkiem sposób według zastrzeżenia 1. Zwłaszcza w przypadku zgodnego z wynalazkiem sposobu według zastrzeżenia 1 unika się stosowania kwasu chlorosulfonowego przez wprowadzenie kwasu sulfonowego poprzez reakcję z kwasem siarkowym i następną reakcję z chlorkiem tionylu. Ponadto reakcję z chlorkiem tionylu i dołączoną reakcję z aminą przeprowadza się sposobem jednonaczyniowym, tak że nie trzeba wyodrębniać, jako produktu pośredniego, wrażliwego na hydrolizę chlorku imidazotriazynonosulfonylu. Dzięki temu można wykluczyć wahania wydajności powodowane częściową hydrolizą tego pośredniego produktu.
PL 207 294 B1
Przez tę korzyść zgodny z wynalazkiem sposób jest o wiele prostszy w przeprowadzaniu na wielkoprzemysłową skalę niż sposób przedstawiony w opisie WO 99/24433.
Sposób według wynalazku obejmuje wytwarzanie związków o wzorze I
w którym 1
R1 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 4 atomach węgla, 2
R2 oznacza prostą grupę alkilową najwyżej o 4 atomach węgla,
R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają prosty albo rozgałęziony łańcuch alkilowy najwyżej o 5 atomach węgla, który ewentualnie jest podstawiony najwyżej dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową albo metoksylową, albo
R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą pierścień piperydynylowy, morfolinylowy, tiomorfolinylowy albo grupę o wzorze.
przy czym
R7 oznacza atom wodoru, grupę formylową, prostą albo rozgałęzioną grupę acylową albo alkoksykarbonylową każdorazowo najwyżej o 6 atomach węgla, albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 6 atomach węgla, która ewentualnie jest podstawiona jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową, karboksyIową, albo prostą lub rozgałęzioną grupą alkoksylową lub alkoksykarbonylową każdorazowo najwyżej o 6 atomach węgla, albo oznacza grupę C3-C6cykloalkilową, a przytoczone pod R3 i R4, utworzone razem z atomem azotu grupy heterocykliczne ewentualnie są podstawione jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie, ewentualnie również bliźniaczo, grupą hydroksylową, formylową, karboksylową, prostą albo rozgałęzioną grupą acylową albo alkoksykarbonylową każdorazowo najwyżej o 6 atomach węgla, i/albo przytoczone pod R3 i R4, utworzone razem z atomem azotu grupy heterocykliczne są ewentualnie podstawione prostą albo rozgałęzioną grupą alkilową najwyżej o 6 atomach węgla, która ewentualnie jest podstawiona jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową, karboksylową, i/albo przytoczone pod R3 i R4, utworzone razem z atomem azotu grupy heterocykliczne są ewentualnie podstawione przyłączoną poprzez atom azotu grupą piperydynylową albo pirolidynylową, a R5 i R6 są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 6 atomach węgla, grupą hydroksylową albo prostą lub rozgałęzioną grupą alkoksylową najwyżej o 6 atomach węgla, który polega na tym, że związki o wzorze II
PL 207 294 B1 w którym R1, R2, R5 i R6 mają podane wyż ej znaczenia, poddaje się reakcji z kwasem siarkowym do związków o wzorze III
w którym R1, R2, R5 i R6 mają podane wyż ej znaczenia, i nastę pnie z chlorkiem tionylu, i tak otrzymany produkt in situ w rozpuszczalniku poddaje się reakcji z aminą o wzorze IV (IV), w którym R3 i R4 mają wyż ej podane znaczenie, i ewentualnie przeprowadza w odpowiednie sole, hydraty albo N-tlenki.
Według korzystnej postaci wykonania omawianego wynalazku, w przypadku reagentów i produktu końcowego sposobu zgodnego z wynalazkiem R1 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 4 atomach węgla, 2
R2 oznacza prostą grupę alkilową najwyżej o 4 atomach węgla,
R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają prosty albo rozgałęziony łańcuch alkilowy najwyżej o 5 atomach węgla, który ewentualnie jest podstawiony najwyżej dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową albo metoksylową, albo
R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą pierścień piperydynylowy, morfolinylowy albo grupę o wzorze
przy czym
R7 oznacza atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 4 atomach węgla, która ewentualnie jest podstawiona jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową, prostą albo rozgałęzioną grupą alkoksylową każdorazowo najwyżej o 4 atomach węgla, albo oznacza grupę C3-C6-cykloalkilową, a przytoczone pod R3 i R4, utworzone razem z atomem azotu grupy heterocykliczne ewentualnie są podstawione jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie, ewentualnie również bliźniaczo, grupą hydroksylową, prostą albo rozgałęzioną grupą acylową albo alkoksykarbonylową każdorazowo najwyżej o 4 atomach węgla, ewentualnie prostą albo rozgałęzioną grupą alkilową najwyżej o 4 atomach węgla, która ewentualnie jest podstawiona jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową,
R5 i R6 są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 6 atomach węgla, grupę hydroksylową albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową najwyżej o 6 atomach węgla.
Według szczególnie korzystnej postaci wykonania omawianego wynalazku, w przypadku reagentów i produktu końcowego sposobu zgodnego z wynalazkiem
R1 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 4 atomach węgla,
PL 207 294 B1
R2 oznacza prostą grupę alkilową najwyżej o 4 atomach węgla,
R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają grupę metylową albo etylową, które ewentualnie są podstawione najwyżej dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową, albo
R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą pierścień piperydynylowy, morfolinylowy albo grupę o wzorze
przy czym
R7 oznacza atom wodoru, grupę metylową albo etylową, która ewentualnie jest podstawiona jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową, metoksylową albo etoksylową, albo oznacza grupę cyklopentylową lub cykloheksylową, a przytoczone pod R3 i R4, utworzone razem z atomem azotu grupy heterocykliczne ewentualnie są podstawione jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie, ewentualnie również bliźniaczo, grupą hydroksylową, metylową albo etylową,
R5 i R6 są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 6 atomach węgla, hydroksylową albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową najwyżej o 6 atomach węgla.
Według szczególnie korzystnej postaci wykonania omawianego wynalazku w przypadku reagentów i produktu końcowego sposobu zgodnego z wynalazkiem
R1 oznacza grupę metylową albo etylową, 2
R2 oznacza grupę n-propylową,
R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają grupę metylową albo etylową, które ewentualnie są podstawione najwyżej dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową, albo
R3 i R4 razem z atomem azotu tworzą pierścień piperydynylowy, morfolinylowy albo grupę o wzorze
przy czym
R7 oznacza atom wodoru, grupę metylową albo etylową, która ewentualnie jest podstawiona jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową, metoksylową albo grupą etoksylową, albo oznacza grupę cyklopentylową lub cykloheksylową a przytoczone pod R3 i R4, utworzone razem z atomem azotu grupy heterocykliczne ewentualnie są podstawione jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie, ewentualnie również bliźniaczo, grupą hydroksylową, metylową albo etylową,
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza grupę etoksylową.
W ramach omawianego wynalazku podstawniki, o ile nic innego nie podano, mają na ogół następujące znaczenie:
Grupa alkilowa oznacza na ogół prosty albo rozgałęziony rodnik węglowodorowy o 1 do 6 atomach węgla. Wymienić można przykładowo grupy, jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl, izopentyl, heksyl, izoheksyl.
Grupa alkoksylowa oznacza na ogół przyłączony poprzez atom tlenu prosty albo rozgałęziony rodnik węglowodorowy o 1 do 6 atomach węgla. Przykładowo można wymienić grupy, jak metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, izobutoksyl, pentyloksyl, izopentyloksyl, heksyloksyl, izoheksyloksyl. Pojęcie alkoksyl i alkiloksyl stosuje się jako synonimy.
Grupa acylowa oznacza na ogół prostą albo rozgałęzioną, niską grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, która jest przyłączona poprzez grupę karbonylową. Przykładowo można wymienić grupy, jak acetyl, etylokarbonyl, propylokarbonyl, izopropylokarbonyl, butylokarbonyl oraz izobutylokarbonyl.
Grupę alkoksykarbonylową można przedstawić przykładowo poniższym wzorem
PL 207 294 B1
Przy tym grupa alkilowa oznacza na ogół prosty albo rozgałęziony rodnik węglowodorowy o 1 do 6 atomach węgla. Przykładowo można wymienić następujące grupy alkoksykarbonylowe: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl albo izobutoksykarbonyl.
Grupa cykloalkilowa oznacza na ogół cykliczny rodnik węglowodorowy o 3 do 8 atomach węgla. Korzystne są cyklopropyl, cyklopentyl i cykloheksyl. Przykładowo można wymienić cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i cyklooktyl.
Atom chlorowca oznacza w ramach wynalazku atom fluoru, chloru, bromu i jodu.
Jako rozpuszczalniki dla poszczególnych etapów sposobu według wynalazku przydatne są zwykłe rozpuszczalniki organiczne, niezmieniające się w warunkach reakcji. Należą tu korzystnie etery, jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu etylenowego, albo węglowodory, jak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan albo frakcje ropy naftowej, albo chlorowcowęglowodory, jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, dichloroetan, trichloroetylen albo chlorobenzen, albo octan etylu, dimetyloformamid, heksametylotriamid kwasu fosforowego, acetonitryl, aceton, dimetoksyetan albo pirydyna. Można stosować również mieszaniny wymienionych rozpuszczalników.
Szczególnie korzystnie przeprowadza się reakcję związku o wzorze II z kwasem siarkowym bez rozpuszczalnika i dołączoną reakcję jednonaczyniową w przypadku reakcji z chlorkiem tionylu korzystnie przeprowadza się bez rozpuszczalnika, natomiast następną reakcję z aminą o wzorze IV prowadzi się w ksylenie.
Temperatura reakcji w etapach sposobu według wynalazku może zmieniać się na ogół w większym zakresie. Na ogół stosuje się temperaturę w zakresie wynoszącym -20 do 200°C, korzystnie 0 do 70°C.
Etapy sposobu według wynalazku przeprowadza się na ogół pod normalnym ciśnieniem, ale możliwe jest również stosowanie nadciśnienia albo podciśnienia, np. w zakresie 0,5 do 5 barów (50 do 500 kPa).
W pierwszym etapie sposobu według wynalazku kwas siarkowy stosuje się w nadmiarze, na przykład 2- do 20-krotnym nadmiarze, korzystnie w 2- do 10-krotnym nadmiarze, każdorazowo w odniesieniu do 1 mola związku o wzorze II.
W drugim etapie sposobu wedł ug wynalazku chlorek tionylu stosuje się w nadmiarze, na przykład 2- do 20-krotnym nadmiarze, korzystnie 5- do 15-krotnym nadmiarze, każdorazowo w odniesieniu do 1 mola związku o wzorze III. Aminę o wzorze IV stosuje się w ilości równomolowej albo w nadmiarze, na przykład w 2- do 10-krotnym nadmiarze, korzystnie w 2- do 5-krotnym nadmiarze, w odniesieniu do 1 mola związku o wzorze III.
Reakcję związku o wzorze III z chlorkiem tionylu prowadzi się korzystnie w obecności katalitycznych ilości zasady, przy czym przez katalityczne ilości należy rozumieć wyraźny, na przykład co najmniej 10-krotny, nadmiar zasady w porównaniu z reagentami. Jako zasady nadają się na ogół cykliczne aminy, jak na przykład piperydyna, pirydyna, 4-N,N-dimetyloaminopirydyna, albo C1-C4-alkiloaminy, jak na przykład trietyloamina albo korzystnie amidy, jak na przykład N,N-dimetyloformamid albo N,N-dibutyloformamid. Szczególnie korzystny jest N,N-dimetyloformamid.
Związki o wzorze II można wytwarzać w sposób podany w opisie WO 99/24433 ze związków o wzorze V
w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a
L oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 4 atomach węgla, przez reakcję ze związkami o wzorze ogólnym VI
PL 207 294 B1 w którym R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie.
Reakcję tę można przeprowadzać sposobem podanym w opisie WO 99/24433 w reakcji dwustopniowej w układzie etanolu i tlenochlorku fosforu/dichloroetanu, albo korzystnie według omawianego wynalazku w reakcji dwustopniowej jako proces jednonaczyniowy w układzie metanolu i tlenochlorku fosforu/kwasu octowego, albo szczególnie korzystnie w układzie metanolu i chlorku acetylu/kwasu octowego.
Jako rozpuszczalniki do tej reakcji odpowiednie są zwykłe rozpuszczalniki organiczne, niezmieniające się w warunkach reakcji. Należą tu korzystnie etery, jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu etylenowego, albo węglowodory, jak benzen toluen, ksylen, heksan cykloheksan albo frakcje ropy naftowej, albo chlorowcowęglowodory, jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, dichloroetan, trichloroetylen albo chlorobenzen, albo alkohole, jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol albo n-butanol, albo octan etylu, acetonitryl, aceton, dimetoksyetan albo pirydyna, albo kwasy, jak kwas octowy. Można stosować również mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Zgodnie z omawianym wynalazkiem do pierwszego etapu korzystnie stosuje się alkohole, szczególnie korzystnie metanol, a do drugiego etapu albo dichloroetan, jak podano w opisie WO 99/24433, albo szczególnie korzystnie kwas octowy.
Temperatura tej reakcji może zmieniać się na ogół w większym zakresie. Na ogół reakcję prowadzi się w zakresie -20 do 200°C, korzystnie 0 do 70°C.
Reakcję tę przeprowadza się na ogół pod normalnym ciśnieniem, a można przeprowadzać ją także stosując nadciśnienie albo podciśnienie, na przykład w zakresie wynoszącym 0,5 do 5 barów (50 do 500 kPa).
Reagenty do tej reakcji stosuje się jako produkty surowe. Zależnie od jakości reagentów, można je stosować w równomolowych ilościach albo jeden z obydwu reagentów w nadmiarze.
Związki o wzorze V są częściowo znane albo można je wytwarzać według opisu WO 99/24433, w ten sposób, ż e zwią zki o wzorze ogólnym VII
R2-CO-T (VII), w którym
R2 ma wyżej podane znaczenie, a
T oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, najpierw przez reakcję ze związkami o wzorze ogólnym VIII
w którym R1 ma wyż ej podane znaczenie, ewentualnie w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady i/albo chlorku trimetylosililu, przeprowadza się w związki o wzorze ogólnym IX
W którym R1 R2 mają wyż ej podane znaczenie, które następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze X
w którym L ma wyż ej podane znaczenie, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady.
Jako rozpuszczalniki w poszczególnych etapach sposobu odpowiednie są zwykłe rozpuszczalniki organiczne, niezmieniające się w warunkach reakcji. Należą tu korzystnie etery, jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu etylenowego, albo węglowodory, jak benzen, toluen,
PL 207 294 B1 ksylen, heksan cykloheksan albo frakcje ropy naftowej, albo chlorowcowęglowodory, jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, dichloroetylen, trichloroetylen albo chlorobenzen, albo octan etylu, dimetyloformamid, heksametylotriamid kwasu fosforowego, acetonitryl, aceton, dimetoksyetan albo pirydyna. Można stosować również mieszaniny wymienionych rozpuszczalników.
Pierwszy etap reakcji, związku o wzorze VII ze związkiem o wzorze VIII, szczególnie korzystnie przeprowadza się w dichlorometanie albo bez obojętnego rozpuszczalnika, przy czym reakcję prowadzi się w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku metalu alkalicznego albo wodorotlenku metalu ziem alkalicznych, szczególnie korzystnie ługu sodowego, jako rozpuszczalnika.
Drugi etap reakcji, związku o wzorze IX ze związkiem o wzorze X, szczególnie korzystnie przeprowadza się w mieszaninie złożonej z tetrahydrofuranu i pirydyny.
Jako zasady odpowiednie są na ogół cykliczne aminy, jak na przykład piperydyna, pirydyna, dimetyloaminopirydyna albo C1-C4-alkiloaminy, jak na przykład trietyloamina. Korzystne są trietyloamina, pirydyna i/albo dimetyloaminopirydyna.
Zasadę stosuje się na ogół w ilości wynoszącej 1 do 5 równoważników molowych, korzystnie 1 do 3 równoważników molowych, w porównaniu z reagentami.
Temperatura reakcji może zmieniać się na ogół w większym zakresie. Na ogół stosuje się temperaturę w zakresie -20 do 200°C, korzystnie 0 do 100°C.
Związki o wzorze VII, VIII i X są w zasadzie znane albo można je wytwarzać metodami znanymi przez specjalistę, na przykład według sposobów podanych w opisie WO 99/24433.
Związki o wzorze VII i VIII, zależnie od jakości reagentów, stosuje się w równomolowych ilościach albo jeden z obydwu reagentów stosuje się w nadmiarze.
Związki o wzorze IX i X, zależnie od jakości reagentów, stosuje się w równomolowych ilościach albo jeden z obydwu reagentów stosuje się w nadmiarze. Korzystnie związek o wzorze X stosuje się w 1,5- do 5-krotnym nadmiarze.
Związki o wzorze VI można wytwarzać różnymi drogami. Przykładowo można je wytwarzać według opisu WO 99/24433, w ten sposób, że związki o wzorze ogólnym XI
w którym R5 i R6 mają wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji z chlorkiem amonu w toluenie i w obecności trimetyloglinu, w heksanie, w zakresie temperatur wynoszącym -20°C do temperatury pokojowej, korzystnie w temperaturze 0°C i pod normalnym ciś nieniem, a powstałą amidynę poddaje się reakcji, ewentualnie in situ, z wodzianem hydrazyny.
Związki o wzorze ogólnym XI są w zasadzie znane albo można je wytwarzać zwykłymi metodami. Dostępne są one, na przykład według opisu WO 99/24433 z odpowiednich pochodnych fenolu przez eteryfikację. Ale związki o wzorze XI można otrzymać również w wyniku reakcji odpowiednich benzamidów w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, jak w toluenie, z chlorkiem tionylu podczas ogrzewania w temperaturze na przykład 50 do 100°C, korzystnie 70 do 100°C.
Alternatywnie, związki o wzorze VI można wytworzyć również w ten sposób, że związki o wzorze XI poddaje się reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i tak otrzymuje się związki o wzorze XII
w którym R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie,
PL 207 294 B1 i związki te następnie poddaje się reakcji ze ś rodkiem redukującym w organicznym rozpuszczalniku do związków o wzorze XIII
w którym R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie, i następnie przez reakcję z wodzianem hydrazyny, ewentualnie in situ, można otrzymać związki o wzorze VI.
Jako rozpuszczalniki do tych reakcji odpowiednie są zwykłe rozpuszczalniki organiczne, niezmieniające się w warunkach reakcji. Należą tu korzystnie alkohole, jak metanol, etanol albo izopropanol, etery, jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu etylenowego, albo węglowodory, jak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan albo frakcje ropy naftowej, albo chlorowcowęglowodory, jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, dichloroetan, trichloroetylen albo chlorobenzen, albo octan etylu, dimetyloformamid, heksametylotriamid kwasu fosforowego, acetonitryl, aceton, dimetoksy etan albo pirydyna, albo kwas octowy. Można stosować również mieszaniny wymienionych rozpuszczalników.
Reakcję związków o wzorze Xl do związków o wzorze XlI przeprowadza się szczególnie korzystnie w izopropanolu. Reakcję związków o wzorze XlI do związków o wzorze XlII szczególnie korzystnie przeprowadza się w kwasie octowym. Reakcję związku o wzorze XlII z wodzianem hydrazyny przeprowadza się szczególnie korzystnie w metanolu.
Reakcje te przeprowadza się na ogół pod normalnym ciśnieniem, ale można także stosować nadciśnienie albo podciśnienie, na przykład w zakresie wynoszącym 0,5 do 5 barów (50 do 500 kPa).
Temperatura reakcji może zmieniać się na ogół w większym zakresie, i na ogół stosuje się temperaturę w zakresie -20 do 200°C, korzystnie 0 do 100°C.
Reakcję związków o wzorze Xl do związków o wzorze XII prowadzi się w obecności zasady. Jako zasady odpowiednie są zwłaszcza cykliczne aminy, jak na przykład piperydyna, pirydyna, dimetyloaminopirydyna albo C1-C4-alkiloaminy, jak na przykład trietyloamina. Korzystna jest trietyloamina. Zasadę stosuje się na ogół w ilości wynoszącej 1 do 4 moli, każdorazowo w odniesieniu do 1 mola związku o wzorze XI.
Redukcję związków o wzorze XII do związków o wzorze XIII można przeprowadzać przyjętymi do tego rodzaju reakcji środkami redukującymi w warunkach znanych przez specjalistę. Zgodnie z wynalazkiem korzystne jest uwodornianie w obecności katalizatora, jak palladu na węglu w kwasie octowym.
Zależnie od jakości reagentów, związki o wzorze XI i chlorowodorek hydroksyloaminy względnie związki o wzorze XIII i wodzian hydrazyny stosuje się w równomolowych ilościach albo chlorowodorek hydroksyloaminy względnie wodzian hydrazyny stosuje się w nadmiarze.
Związki według wynalazku są inhibitorami fosfodiesteraz metabolizujących cGMP i przedstawiono je już w opisie WO 99/24433.
Omawiany wynalazek przedstawiono bliżej za pomocą poniższych, ale nieograniczających, korzystnych przykładów i przykładów porównawczych. O ile nie podano nic innego, wszystkie dane ilościowe odnoszą się do procentów wagowych.
P r z y k ł a d y 1
Widma 1H-NMR mierzono spektrometrem WP-200 SY firmy Bruker w temperaturze pokojowej. Jako rozpuszczalnik służył znaczony deuterem dimetylosulfotlenek albo deuterochloroform z tetrametylosilanem ja ko obojętnym wzorcem, jeżeli nie zaznaczono nic innego.
Widma MS mierzono spektrometrami M 40 firmy ADM i APl 150 firmy PE/SCIEX. Podawano względną intensywność sygnału, w procencie w stosunku do piku podstawowego.
Analizę HPLC przeprowadzano przyrządem HP 1090 firmy Hewlett Packard. Dokładne warunki podano przy każdorazowym przykładzie wykonania.
Związki wyjściowe
P r z y k ł a d I. Wytwarzanie 2-(2-etoksy-fenylo)-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazyn-4-onu la) Wytwarzanie kwasu 2-butyryloaminopropionowego
PL 207 294 B1
Roztwór 100 kg D,L-alaniny w wodnym ługu sodowym poddaje się reakcji na zimno ze 119 kg chlorku kwasu masłowego. Po dodaniu octanu butylu zakwasza się kwasem solnym, oddziela fazę organiczną, a fazę wodną ekstrahuje. Fazę organiczną suszy się na drodze azeotropowej destylacji. Wyodrębnia się wykrystalizowany produkt, przemywa go octanem butylu i suszy.
Wydajność: 132,6 kg (68%) 1H-NMR: δ = 0,8 (t, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,5 (m, 2H), 2,1 (t, 2H), 4,2 (q, 1H), 8,1 (d, NH), 12,0-12,7 (s, COOH)
MS 336 (2M+NH4, 40), 319 (2M+H, 15), 177 (M+NH4, 100), 160 (M+H, 20)
Ib) Wytwarzanie 2-etoksybenzonitrylu
Do zawiesiny 250 kg 2-etoksybenzamidu w toluenie w temperaturze wynoszącej 85 do 95°C dodaje się, kontrolując dozowanie, 260 kg chlorku tionylu. Całość miesza się na ciepło. Następnie oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem chlorek tionylu i toluen. Surowy produkt stosuje się w następnym etapie.
Wydajność: 228,5 kg (surowy produkt) 1H-NMR: δ = 1,45 (t, 3H), 4,15 (q 2H), 7,0 (m, 2H, fenyl), 7,5 (m, 2H, fenyl)
MS 312 (2M+NH4, 35), 165 (M+NH4, 100), 147 (5)
Ic) Wytwarzanie 2-etoksy-N-hydroksybenzamidyny
111 kg 2-etoksybenzonitrylu (surowy produkt) z przykładu Ib ze 164 l trietyloaminy i 73 kg chlorowodorku hydroksyloaminy w izopropanolu ogrzewa się przy orosieniu. Następnie mieszaninę reakcyjną zadaje się wodą i ochładza. Wyodrębnia się wykrystalizowany produkt, przemywa go i w stanie wilgotnym stosuje w następnym etapie.
Wydajność: 92,6 kg (produkt wilgotny) 1H-NMR: δ = 1,35 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 5,6 (s, 2H), 6,9-7,4 (4H, fenyl), 9,4 (s, 1H, OH)
MS 361 (2M+H, 30), 198 (M+NH4, 30), 181 (M+H, 100)
Id) Wytwarzanie chlorowodorku 2-etoksybenzamidyny
135 kg 2-etoksy-N-hydroksybenzamidyny (produkt wilgotny) z przykładu Ic uwodornia się w kwasie octowym w temperaturze 50 do 60°C, stosując jako katalizator pallad na węglu. W celu przerobu mieszaninę reakcyjną uwalnia się od katalizatora, zadaje kwasem solnym i zatęźa. Pozostały kwas octowy i wodę usuwa się za pomocą destylacji azeotropowej z toluenem. Wykrystalizowany produkt wyodrębnia się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 136,4 kg
PL 207 294 B1 1H-NMR: δ = 1,35 (t, 3H), 4,15 (q, 2H), 7,1-7,7 (m, 4H, fenyl), 9,1-9,4 (2 x s, 3H), 10,5-10,7 (s, 1H) MS 329 (2M+H, 10), 165 (M+H, 100) le). Wytwarzanie 2-(2-etoksy-fenylo)-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-4-onu
Do 231 kg kwasu 2-butyryloaminopropionowego z przykładu la do daje się w tetrahydrofuranie 341 kg pirydyny, katalityczne ilości 4-N,N-dimetyloaminopirydyny oraz 392 kg chloroszczawianu etylu, i miesza całość podczas ogrzewania przy orosieniu. Następnie mieszaninę reakcyjną rozprowadza się w octanie etylu, przemywa wodą i fazę octanu etylu zatęża. Pozostałość podestylacyjną rozprowadza się w metanolu i poddaje reakcji z następującym roztworem.
192 kg chlorowodorku 2-etoksybenzamidyny z przykładu Id w metanolu zadaje się 47,5 kg wodzianu hydrazyny i miesza dalej w temperaturze pokojowej. Roztwór łączy się z uprzednio wytworzonym roztworem estru etylowego estru 2-butyryloamino-1-etoksykarbonylo-propenylowego kwasu szczawiowego. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się dalej podczas ogrzewania przy orosieniu. Metanol usuwa się drogą destylacji i zastępuje kwasem octowym.
Opcja A:
Dodaje się 138,6 kg tlenochlorku fosforu i miesza na ciepło. Następnie oddestylowuje kwas octowy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadaje się wodą i dichlorometanem albo opcjonalnie ketonem metylowo-izobutylowym i zobojętnia się ługiem sodowym. Fazę organiczną zatęża się, pozostałość rozpuszcza w acetonie i przy oziębianiu następuje krystalizacja. Wykrystalizowany produkt wyodrębnia się, przemywa i suszy.
Opcja B:
Dodaje się co najmniej 190 kg chlorku acetylu i miesza na ciepło, poczym oddestylowuje kwas octowy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podestylacyjną zadaje się acetonem oraz wodą i w wyniku zobojętnienia ługiem sodowym krystalizuje produkt. Wyodrębnia się go, przemywa i suszy.
Wydajność: 90 - 160 kg 1H-NMR: δ = 1,0 (t, 3 H), 1,6 (t, 3 H), 1,9 (m, 2 H), 2,8 (s, 3H), 3,3 (t, 2 H), 4,3 (q, 2H), 7,0-8,2 (Ar, 4H), 10,3 (CONH, 1 H)
MS 313 (M+H, 100), 149 (25), 151 (40), 121 (15)
HPLC Kromasil faza C-18, obojętny bufor fosforanowy, acetonitryl, 233 nm, liniowy gradient 30% acetonitrylu 80% acetonitrylu (30 min):
% powierzchni pod pikiem (Rt 19,1)
Przykłady wytwarzania
P r z y k ł a d 1a) Kwas 4-etoksy-3-(5-metylo-4-okso-7-propylo-3,4-di-hydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-2-ylo)-benzenosulfonowy
194 kg 2-(2-etoksy-fenylo)-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-4-onu z przykładu Ie poddaje się reakcji z 504 kg stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną przenosi się na wodę, oziębia i wykrystalizowany produkt wyodrębnia i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 207 294 B1
Wydajność: 195,2 kg 1H-NMR: δ = 0,95 (t, 3 H), 1,3 (t, 3H), 1,8 (m, 2 H), 2,6 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 4,1 (q, 2H), 7,15 (Ar, 1H), 7,75 (m, 2H), 12,3 (SO2OH)
MS 393 (M+H, 100), 365 (25), 151 (40),
HPLC X-Terra faza C-18, wodny kwas fosforowy, acetonitryl, 242 nm, liniowy gradient 30% acetonitrylu 90% acetonitrylu (20 min):
98% powierzchni pod pikiem (Rt 9,2)
P r z y k ł a d 1b) 2-[2-etoksy-5-(4-etylo-piperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-4-on
22,5 kg kwasu 4-etoksy-3-(5-metylo-4-okso-7-propylo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-2-ylo)-benzenosulfonowego z przykładu 1a poddaje się reakcji z 74 kg chlorku tionylu i katalitycznymi ilościami dimetyloformamidu aż do zakończenia wydzielania się gazu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się powtórnie ksylenu i oddestylowuje chlorek tionylu. Do zawiesiny dodaje się 15,1 kg N-etylopiperazyny i dalej miesza. Po dodaniu wody nastawia się kwasem solnym pH 1 i rozdziela fazy. Fazę wodną zadaje się acetonem i zobojętnia przez dodanie ługu sodowego. Mieszaninę oziębia się i wyodrębnia wykrystalizowany produkt, przemywa go i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 26,1 kg 1H-NMR: δ = 1,0 (2 x t, 6 H), 1,6 (t, 3 H), 1,9 (m, 2 H), 2,45 (q, 2H), 2,55 (m, 4 H), 2,65 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 3,1 (m, 4H), 4,35 (q, 2H), 7,15 (Ar, 1H), 7,9 (Ar, 1H), 8,4 (Ar, 1H), 9,8 (CONH)
MS 489 (M+H, 100), 345 (10), 313 (10), 285 (10), 113 (20)
HPLC X-Terra faza C-18, obojętny bufor fosforanowy, acetonitryl, 242 nm, liniowy gradient 20% acetonitrylu 75% acetonitrylu (20 min):
98% powierzchni pod pikiem (Rt 16,3)
P r z y k ł a d 1c) Trihydrat chlorowodorku 2-[2-etoksy-5-(4-etylopiperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-4-onu
22,5 kg 2-[2-etoksy-5-(4-etylo-piperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-5-metylo-7-propylo-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazyn-4-onu z przykładu 1b rozpuszcza się na ciepło w 5,1 kg stężonego kwasu solnego
PL 207 294 B1 i w mieszaninie aceton/woda (12:1 obj./obj.). Klarowny roztwór filtruje się na gorąco, po czym oziębia i zaszczepia w celu krystalizacji. Wyodrębnia się wykrystalizowany produkt, przemywa go i suszy w temperaturze około 30°C i pod zmniejszonym ciśnieniem wynoszącym około 300 mbarów (30 kPa).
Wydajność: 25,4 kg temperatura topnienia (DSC): 192°C
HPLC X-Terra faza C-18, obojętny bufor fosforanowy, acetonitryl, 242 nm, liniowy gradient 20% acetonitrylu 75% acetonitrylu (20 min):
99% powierzchni pod pikiem (Rt 16,3)
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania związków o wzorze I w którym 1R1 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 4 atomach węgla, 2R2 oznacza prostą grupę alkilową najwyżej o 4 atomach węgla,R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają prosty albo rozgałęziony łańcuch alkilowy najwyżej o 5 atomach węgla, który ewentualnie jest podstawiony najwyżej dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową albo metoksylową, alboR3 i R4 razem z atomem azotu tworzą pierścień piperydynylowy, morfolinylowy, tiomorfolinylowy albo grupę o wzorze.przy czymR7 oznacza atom wodoru, grupę formylową, prostą albo rozgałęzioną grupę acylową albo alkoksykarbonylową każdorazowo najwyżej o 6 atomach węgla, albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 6 atomach węgla, która ewentualnie jest podstawiona jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową, karboksylową, albo prostą lub rozgałęzioną grupą alkoksylową lub alkoksykarbonylową każdorazowo najwyżej o 6 atomach węgla, albo oznacza grupę C3-C8cykloalkilową, a przytoczone pod R3 i R4, utworzone razem z atomem azotu grupy heterocykliczne ewentualnie są podstawione jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie, ewentualnie również bliźniaczo, grupą hydroksylową, formylową, karboksylową, prostą albo rozgałęzioną grupą acylową albo grupą alkoksykarbonylową każdorazowo najwyżej o 6 atomach węgla, i/albo przytoczone pod R3 i R4, utworzone razem z atomem azotu grupy heterocykliczne są ewentualnie podstawione prostą albo rozgałęzioną grupą alkilową najwyżej o 6 atomach węgla, która ewentualnie jest podstawiona jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową, karboksylową, i/albo przytoczone pod R3 i R4, utworzone razem z atomem azotu grupy heterocykliczne są ewentualnie podstawione przyłączoną poprzez atom azotu grupą piperydynylową albo pirolidynylową, a R5 i R6 są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 6 atomach węgla, grupę hydroksylową albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową najwyżej o 6 atomach węgla,PL 207 294 B1 znamienny tym, że związki o wzorze II w którym R1, R2, R5 i R6 mają podane wyżej znaczenia, poddaje się reakcji z kwasem siarkowym do związków o wzorze III w którym R1, R2, R5 i R6 mają podane wyżej znaczenia, i następnie z chlorkiem tionylu, i tak otrzymany produkt in situ w rozpuszczalniku poddaje się reakcji z aminą o wzorze IV w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie przeprowadza w odpowiednie sole, hydraty albo N-tlenki.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 4 atomach węgla,R2 oznacza prostą grupę alkilową najwyżej o 4 atomach węgla,R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają prosty albo rozgałęziony łańcuch alkilowy najwyżej o 5 atomach węgla, który ewentualnie jest podstawiony najwyżej dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową albo metoksylową, alboR3 i R4 razem z atomem azotu tworzą pierścień piperydynylowy, morfolinylowy albo grupę o wzorze przy czymR7 oznacza atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 4 atomach węgla, która ewentualnie jest podstawiona jedno-do dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową, prostą albo rozgałęzioną grupą alkoksylową każdorazowo najwyżej o 4 atomach węgla, albo oznacza grupę C3-C6-cykloalkilową, a przytoczone pod R3 i R4, utworzone razem z atomem azotu grupy heterocykliczne ewentualnie są podstawione jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie, ewentualnie również bliźniaczo, grupą hydroksylową, prostą albo rozgałęzioną grupą acylową albo grupą alkoksykarbonylową każdorazowoPL 207 294 B1 najwyżej o 4 atomach węgla, ewentualnie prostą albo rozgałęzioną grupą alkilową najwyżej o 4 atomach węgla, która ewentualnie jest podstawiona jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową,R5 i R6 są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 6 atomach węgla, grupę hydroksylową albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową najwyżej o 6 atomach węgla.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, żeR1 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 4 atomach węgla,R2 oznacza prostą grupę alkilową najwyżej o 4 atomach węgla,R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają grupę metylową albo etylową, które ewentualnie są podstawione najwyżej dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową, alboR3 i R4 razem z atomem azotu tworzą pierścień piperydynylowy, morfolinylowy albo grupę o wzorze przy czymR7 oznacza atom wodoru, grupę metylową albo etylową, która ewentualnie jest podstawiona jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową, metoksylową albo etoksylową, albo oznacza grupę cyklopentylową lub cykloheksylową, a przytoczone pod R3 i R4, utworzone razem z atomem azotu grupy heterocykliczne ewentualnie są podstawione jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie, ewentualnie również bliźniaczo, grupą hydroksylową, metylową albo etylową,R5 i R6 są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 6 atomach węgla, hydroksylową albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową najwyżej o 6 atomach węgla.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, żeR1 oznacza grupę metylową albo etylową,R2 oznacza grupę n-propylową,R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają grupę metylową albo etylową, które ewentualnie są podstawione najwyżej dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową, alboR3 i R4 razem z atomem azotu tworzą pierścień piperydynylowy, morfolinylowy albo grupę o wzorze przy czymR7 oznacza atom wodoru, grupę metylową albo etylową, która ewentualnie jest podstawiona jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie grupą hydroksylową, metoksylową albo grupą etoksylową, albo oznacza grupę cyklopentylową lub cykloheksylową, a przytoczone pod R3 i R4, utworzone razem z atomem azotu grupy heterocykliczne ewentualnie są podstawione jedno- do dwukrotnie, jednakowo albo różnie, ewentualnie również bliźniaczo, grupą hydroksylową, metylową albo etylową,R5 oznacza atom wodoru,R6 oznacza grupę etoksylową.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki o wzorze II wytwarza się przez reakcję związków o wzorze VAAA°l (V), w którym R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1, aPL 207 294 B1L oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową najwyżej o 4 atomach węgla, ze związkami o wzorze ogólnym VI w którym R5 i R6 mają znaczenie podane w zastrz. 1, w dwustopniowej reakcji w układach metanolu i tlenochlorku fosforu/kwasu octowego albo metanolu i chlorku acetylu/kwasu octowego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10063108A DE10063108A1 (de) | 2000-12-18 | 2000-12-18 | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| PCT/EP2001/014239 WO2002050076A2 (de) | 2000-12-18 | 2001-12-05 | Verfahren zur herstellung von sulfonamid-substituierten imidazotriazinonen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL365310A1 PL365310A1 (pl) | 2004-12-27 |
| PL207294B1 true PL207294B1 (pl) | 2010-11-30 |
Family
ID=7667666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL365310A PL207294B1 (pl) | 2000-12-18 | 2001-12-05 | Sposób wytwarzania imidazotriazynonów podstawionych sulfonamidem |
Country Status (43)
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| DE202004006552U1 (de) * | 2004-04-26 | 2004-07-08 | Knürr AG | Kühlungssystem für Geräte- und Netzwerkschränke |
| DE102004023069A1 (de) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| US7977478B2 (en) * | 2006-03-13 | 2011-07-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of vardenafil |
| CN101965348B (zh) * | 2007-09-06 | 2013-11-13 | 上海特化医药科技有限公司 | 伐地那非的制备方法及其中间体 |
| ES2388371T3 (es) | 2007-12-28 | 2012-10-15 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | N-{1-[3-(2-etoxi-5-(4-etilpiperazinil)bencenosulfonil)-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-il]etil}-butiramida, método de preparación y uso |
| EP2462127A1 (en) | 2009-08-07 | 2012-06-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of vardenafil |
| PL390079A1 (pl) * | 2009-12-30 | 2011-07-04 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli |
| CN102134242B (zh) | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
| CZ303877B6 (cs) | 2011-11-24 | 2013-06-05 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
| EP3082428A4 (en) | 2013-12-09 | 2017-08-02 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| PL223869B1 (pl) | 2013-12-16 | 2016-11-30 | Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli |
| CN107383020A (zh) * | 2017-07-29 | 2017-11-24 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种伐地那非杂质的制备方法 |
| CA3085219A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Klaria Pharma Holding Ab | Film formulation comprising vardenafil, method for its preparation, and use thereof |
| CN115043757B (zh) * | 2022-07-27 | 2023-08-08 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种连续化制备苄脒盐酸盐的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| DE59803108D1 (de) | 1997-11-12 | 2002-03-21 | Bayer Ag | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
-
2000
- 2000-12-18 DE DE10063108A patent/DE10063108A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-05-12 UA UA2003076744A patent/UA75109C2/uk unknown
- 2001-11-28 AR ARP010105546A patent/AR032775A1/es active IP Right Grant
- 2001-11-28 DO DO2001000295A patent/DOP2001000295A/es unknown
- 2001-12-05 HU HU0302467A patent/HU229296B1/hu unknown
- 2001-12-05 MX MXPA03005429A patent/MXPA03005429A/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 SK SK750-2003A patent/SK286894B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 SI SI200130606T patent/SI1345939T1/sl unknown
- 2001-12-05 ES ES01271374T patent/ES2266098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 PL PL365310A patent/PL207294B1/pl unknown
- 2001-12-05 EE EEP200300294A patent/EE05308B1/xx unknown
- 2001-12-05 BR BRPI0116227A patent/BRPI0116227B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 CA CA002431933A patent/CA2431933C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 CZ CZ20031692A patent/CZ297005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 EP EP01271374A patent/EP1345939B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 RU RU2003122192/04A patent/RU2299211C2/ru active
- 2001-12-05 CN CNB018208177A patent/CN1227253C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 DK DK01271374T patent/DK1345939T3/da active
- 2001-12-05 PT PT01271374T patent/PT1345939E/pt unknown
- 2001-12-05 NZ NZ526477A patent/NZ526477A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014239 patent/WO2002050076A2/de active IP Right Grant
- 2001-12-05 DE DE50110080T patent/DE50110080D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AT AT01271374T patent/ATE328885T1/de active
- 2001-12-05 AU AU1708902A patent/AU1708902A/xx active Pending
- 2001-12-05 JP JP2002551969A patent/JP4441175B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AU AU2002217089A patent/AU2002217089B2/en not_active Expired
- 2001-12-05 KR KR1020037008063A patent/KR100787288B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-13 MY MYPI20015689A patent/MY126689A/en unknown
- 2001-12-14 UY UY27070A patent/UY27070A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-12-14 GT GT200100251A patent/GT200100251A/es unknown
- 2001-12-14 HN HN2001000278A patent/HN2001000278A/es unknown
- 2001-12-15 IL IL15627801A patent/IL156278A0/xx unknown
- 2001-12-17 TW TW090131175A patent/TWI289562B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 US US10/022,954 patent/US6777551B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 SV SV2001000766A patent/SV2003000766A/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 PE PE2001001258A patent/PE20020590A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-06-03 IL IL156278A patent/IL156278A/en active IP Right Grant
- 2003-06-09 BG BG107892A patent/BG66142B1/bg unknown
- 2003-06-09 CU CU20030128A patent/CU23341B7/es unknown
- 2003-06-16 NO NO20032731A patent/NO325398B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-17 EC EC2003004657A patent/ECSP034657A/es unknown
- 2003-06-18 ZA ZA200304705A patent/ZA200304705B/en unknown
- 2003-06-18 MA MA27202A patent/MA25927A1/fr unknown
- 2003-07-17 HR HR20030583A patent/HRP20030583B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-02 US US10/884,686 patent/US20050014756A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-03 HK HK04106667A patent/HK1063799A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-05 US US11/124,452 patent/US6998483B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-05 CY CY20061101263T patent/CY1105197T1/el unknown
-
2008
- 2008-11-17 CU CUP2008000213A patent/CU23873B1/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-03-28 UY UY0001037172A patent/UY37172A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6998483B2 (en) | Process for the preparation of sulphonamide-substituted imidazotriazinones | |
| HU230154B1 (hu) | Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására | |
| EP0744400A2 (en) | Process for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid | |
| EP1322649B1 (en) | Process for the preparation of 2-alkoxy-6-trifluoromethyl-n-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl)benzenesulfonamides | |
| EP1215206B1 (en) | Processes for the preparation of 4(5)-amino-5(4)-carboxamidoimidazoles and intermediates thereof | |
| MX2014008947A (es) | Una sintesis telescopica de sal de 5-amino-4-nitro-1-alquil-1h-pir azol. | |
| EP0234514A2 (en) | Pyrazolopyrimidines, intermediates thereof and processes for the preparation of them | |
| US10487062B1 (en) | Regioselective one-step process for synthesizing 2-hydroxyquinoxaline | |
| US20110263860A1 (en) | Preparation methods of 6-substituted amino-3-cyanoquinoline compounds and the intermediates thereof | |
| US6127539A (en) | Cyclopentenecarboxamide derivative, method for preparing the same and bicycloamide derivative used therein | |
| EP1490369B1 (en) | Production method of 2,6-dihalopurine | |
| EP2057166B1 (en) | Process and intermediates for the synthesis of (3-alkyl-5-piperidin-1-yl-3,3a-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-amino derivatives | |
| EP0267055B1 (en) | Novel alpha-chloroketone derivative and process for preparation thereof | |
| CA3227445A1 (en) | Production method for synthetic intermediate of monocyclic pyridine derivative | |
| HU201309B (en) | Process for producing 5-amino-1-phenyl-4-nitro-pyrazol derivatives | |
| KR20040005012A (ko) | 2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1ｈ)-피리미디논의 제조방법 |