CZ297005B6 - Zpusob výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonu - Google Patents
Zpusob výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297005B6 CZ297005B6 CZ20031692A CZ20031692A CZ297005B6 CZ 297005 B6 CZ297005 B6 CZ 297005B6 CZ 20031692 A CZ20031692 A CZ 20031692A CZ 20031692 A CZ20031692 A CZ 20031692A CZ 297005 B6 CZ297005 B6 CZ 297005B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- straight
- optionally
- hydroxy
- Prior art date
Links
- IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one Chemical class O=C1N=NN=C2N=CN=C12 IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 43
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- -1 hydroxy, formyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C1=CC=CC=C1OCC YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxybenzenecarboximidoyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1C(N)=N NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 2-(butanoylamino)propanoic acid Chemical compound CCCC(=O)NC(C)C(O)=O DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOGRANBHYCXFRO-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=NO ZOGRANBHYCXFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C#N DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- XTMCEBZOWCIYQF-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1OCC XTMCEBZOWCIYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFKRLGDJUVCTSY-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one sulfuryl dichloride Chemical class S(=O)(=O)(Cl)Cl.N=1N=NC(C=2C1N=CN2)=O FFKRLGDJUVCTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIRWKAJWTKAIMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCl VIRWKAJWTKAIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWWVIKPUDAUOQX-UHFFFAOYSA-N 2-o-[3-(butanoylamino)-1-ethoxy-1-oxobut-2-en-2-yl] 1-o-ethyl oxalate Chemical compound CCCC(=O)NC(C)=C(C(=O)OCC)OC(=O)C(=O)OCC VWWVIKPUDAUOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(C)=O QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(N)=O TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWHJKGKLAQZYHT-UHFFFAOYSA-N N1=NNC(C=C1)=O.O.O.O.Cl Chemical compound N1=NNC(C=C1)=O.O.O.O.Cl YWHJKGKLAQZYHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Resení se týká zpusobu výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonu obecného vzorce I, pri kterém se nechají reagovat slouceniny obecného vzorce II s kyselinou sírovou a získané produkty potoms thionylchloridem a takto získaný produkt se nechá reagovat in situ v inertním rozpoustedle s aminem a poprípade na odpovídající soli, hydráty nebo N-oxidy.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonů.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že sloučeniny, které jsou schopné inhibovat cyklický guanosin-3',5'-monofosfát metabolizující fosfodiesterázy (cGMP-PDE's) se mohou použít pro ošetření impotence (viz například EP-B-0 702 555; K. Murray, Drugs, News & Perspectives 6 (1993), 150).
Ve WO 99/24433 jsou popsané sulfonamid-substituované imidazotriazinony jako potentní inhibitory buď jedné, nebo více fosfodiesteráz, metabolisujících cyklický guanosin-3',5'-monoposfát (cGMP-PDE's). Podle nomenklatury Beava a Reifsyndera (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) se jedná u těchto cGMP-PDE's o fosfodiesteráza-izoenzymy PDE-I, PDE-II, PDE-V.
Podle WO 99/24433 se zde popisované sulfonamid-substituované imidazotriazinony vyrábějí z odpovídajících 2-ethoxyfenyl-substituovaných imidazotriazinonů reakcí s kyselinou chlorsulfonovou a následující reakcí s odpovídajícím aminem, jak je znázorněno pomocí následujícího reakčního schéma (R1 až R6 mají při tom ve WO 99/24433 uvedené významy).
Při tomto způsobu se musí jako reagencie použít vysoce reaktivní kyselina chlorsulfonová. K tomu jsou imidazotriazinonsulfonylchloridy citlivé na hydrolýzu, což může obzvláště při reakci tohoto způsobu výroby ve velkotechnickém měřítku vést k ne nepodstatným kolísáním výtěžků.
Úkolem předloženého vynálezu tedy je vypracovat způsob výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonů, při kterém by se vyloučily nevýhody výše uvedeného způsobu, známého ze stavu techniky.
Podstata vynálezu
Uvedený úkol byl vyřešen pomocí způsobu podle předloženého vynálezu. Obzvláště se při způsobu podle předloženého vynálezu vyloučí použití kyseliny chlorsulfonové zavedením kyseliny sulfonové přes reakci s kyselinou sírovou a následující reakcí s thionylchloridem. K tomu se reakce s thionylchloridem a následující reakce s aminem provádí jednonádobovým způsobem, takže není zapotřebí izolovat na hydrolýzu citlivé imidazotriazinonsulfonylchloridové produkty. Tím se může vyřadit kolísání výtěžků na základě parciální hydrolýzy těchto mezistupňů. Vhledem k těmto výhodám je způsob podle předloženého vynálezu mnohem jednodušší v průmyslovém měřítku než způsob, popsaný ve WO 99/24433.
Předmětem předloženého vynálezu tedy je způsob výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonů obecného vzorce I
0), ve kterém
R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R2 značí přímou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí přímý neb rozvětvený alkylový řetězec saž 5 uhlíkovými atomy, který je například až dvakrát stejně nebo různě substituovaný hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, nebo
R3 a R4 společně s dusíkovým atomem tvoří piperidinylový, morfolinylový nebo thiomoroliny lový kruh nebo zbytek vzorce
přičemž
R7 značí vodíkový atom, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, a heterocykly, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R3 a R4, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
- 2 CZ 297005 B6 a/nebo heterocykly, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R3 a R4, jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná jednou až dvakrát, stejně nebo různě, hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou, a/nebo heterocykly, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R3 a R4, jsou popřípadě substituované piperidinylovou nebo pyrrolidinylovou skupinou, a
R5aR6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímo nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, vyznačující se tím že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém mají R1, R2, R5 a R6 výše uvedený význam, s kyselinou sírovou na sloučeniny obecného vzorce III
(ΠΓ), ve kterém mají R1, R2, R5 a R6 výše uvedený význam, a potom s thionylchloridem a takto získaný produkt se nechá reagovat in šitu v inertním rozpouštědle s aminem obecného vzorce IV R3/^R4 (IV), ve kterém mají R3 a R4 výše uvedený význam, a popřípadě na odpovídající soli, hydráty nebo N-oxidy.
Podle výhodné formy provedení předloženého vynálezu u reaktantů a konečného produktu předmětného způsobu
R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R2 značí přímou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
- 3 CZ 297005 B6
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, nebo
R3 a R4 společně s dusíkovým atomem tvoří piperidinylový nebo morfolinylový kruh nebo zbytek vzorce
přičemž
R7 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxy skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, a heterocykly, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R3 a R4, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná jednou až dvakrát, stejně nebo různě, hydroxyskupinou, a
R5 a R6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy.
Podle obzvláště výhodné formy provedení předloženého vynálezu u reaktantů a konečného produktu předmětného způsobu
R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R2 značí přímou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí methylovou nebo ethylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, nebo
R3 a R4 společně s dusíkovým atomem tvoří piperidinylový nebo morfolinylový kruh nebo zbytek vzorce
přičemž
R7 značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, které jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, nebo cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, a heterocykly, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R3 a R4, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, methoxylovou nebo ethylovou skupinou, a
R5 a R6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímo nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy.
- 4 CZ 297005 B6
Podle další obzvláště výhodné formy provedení předloženého vynálezu u reaktantů a konečného produktu předmětného způsobu
R
R2 značí methylovou nebo ethylovou skupinu, značí n-propylovou skupinu,
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí methylovou nebo ethylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, nebo
R3 a R4 společně s dusíkovým atomem tvoří piperidinylový nebo morfolinylový kruh nebo zbytek vzorce přičemž
R7 značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, které jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, nebo cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, a heterocykly, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R3 a R4, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, methylovou nebo ethylovou skupinou,
R5 značí vodíkový atom, a
R6 značí ethoxyskupinu.
V rámci předloženého vynálezu mají substituenty, pokud není uvedeno jinak, všeobecně následující významy:
Alkylová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, butylovou, izobutylovou, pentylovou, izopentylovou, hexylovou nebo izohexylovou skupinu.
Alkoxyskupina značí všeobecně přes kyslíkový tom vázaný přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, pentoxyskupinu, izopentoxyskupinu, hexoxyskupinu a izohexoxyskupinu. Výrazy „alkoxy“ a „alkoxyloxy“ jsou synonyma.
Acylová skupina značí všeobecně přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je vázaná přes karbonylovou skupinu. Příkladně je možno uvést acetylovou, ethylkarbonylovou, propylkarbonylovou, izopropylkarbonylovou, butylkarbonylovou a izobutylkarbonylovou skupinu.
Alkoxykarbonylová skupina může být představována vzorcem
Alkyl zde značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést následující alkoxykarbonylové zbytky: methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová nebo izobutoxykarbonylová skupina.
- 5 CZ 297005 B6
Cykloalkylová skupina značí všeobecně cyklický uhlovodíkový zbytek se 3 až 8 uhlíkovými atomy. Výhodná je cyklopropylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina. Příkladně je možno uvést cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou a cyklooktylovou skupinu.
Atom halogenu značí v rámci předloženého vynálezu atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Jako rozpouštědla pro jednotlivé kroky způsobu podle předloženého vynálezu jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je 10 benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethan, trichlorethylen nebo chlorbenzen a dále ethylester kyseliny octové, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton, dimethoxyethan nebo pyridin. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.
Obzvláště výhodně se reakce sloučenin obecného vzorce II s kyselinou sírovou provádí bez rozpouštědla a následující jednonádobová reakce s thionylchloridem výhodně bez rozpouštědla a navazující reakce s aminem obecného vzorce IV v xylenu.
Reakční teploty se mohou při krocích způsobu podle předloženého vynálezu všeobecně pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí -20 až 200 °C, výhodně 0 až 70 °C.
Kroky způsobu podle předloženého vynálezu se všeobecně provádějí za normálního tlaku, je 25 však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
V prvním kroku způsobu podle předloženého vynálezu se kyselina sírová používá v přebytku, například dvojnásobném až dvacetinásobném přebytku, výhodně dvojnásobném až desetinásob30 ném přebytku, výhodně dvojnásobném až desetinásobném přebytku, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II.
Na druhém kroku způsobu podle předloženého vynálezu se thionylchlorid používá v přebytku, například dvojnásobném až dvacetinásobném přebytku, výhodně pětinásobném až patnácti35 násobném přebytku, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III. Amin obecného vzorce IV se používá ekvimolámě nebo v přebytku, například ve dvojnásobném až desetinásobném přebytku, výhodně ve dvojnásobném až pětinásobném přebytku, vždy vztaženo najeden mol sloučeniny obecného vzorce III.
Reakce sloučenin obecného vzorce III s thionylchloridem se provádí výhodně za přítomnosti katalytického množství báze, přičemž pod katalytickým množstvím se rozumí značný (například alespoň desetinásobný) přebytek báze ve srovnání s reaktanty. Jako báze jsou vhodné všeobecně cyklické aminy, jako je například piperidin, pyridin, 4-N,N-dimethylaminopyridin nebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, jako je například triethylamin, nebo výhodně amidy, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid nebo Ν,Ν-dibutylformamid. Obzvláště výhodný je N,N-dimethylformamid.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrobit stejně, jak je popsáno ve WO 99/24433, ze sloučenin obecného vzorce V
- 6 CZ 297005 B6 ve kterém mají R1 a R2 výše uvedený význam a
L značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, reakcí se sloučeninami obecného vzorce VI nh2
XHCI (VI), ve kterém mají R5 a R6 výše uvedený význam.
Tato reakce se může provádět buď jak je popsáno ve WO 99/24433 ve dvoustupňové reakci v systému ethylalkohol a fosforoxytrichlorid/dichlormethan, nebo výhodně podle předloženého vynálezu ve dvoustupňové reakci jako jednonádobový způsob v systému methylalkohol a fosforoxytrichlorid/kyselina octová nebo obzvláště výhodně methylalkohol a acetylchlorid/kyselina octová.
Jako rozpouštědla pro tuto rekci jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethan, trichlorethylen nebo chlorbenzen, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol nebo n-butylalkohol a dále ethylester kyseliny octové, acetonitril, aceton, dimethoxyethan, pyridin nebo kyseliny, jako je kyselina octová. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodné jsou podle předloženého vynálezu pro první krok alkoholy, obzvláště výhodně methylalkohol a pro druhý krok buď dichlormethan (jak je popsáno ve WO 99/24433), nebo obzvláště kyselina octová.
Reakční teplota se může při této reakci všeobecně pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí -20 až 200 °C, výhodně 0 až 70 °C.
Tato reakce se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Reaktanty se při této reakci používají jako surové produkty. Vždy podle jakosti reaktantů se tyto mohou používat v ekvimolámích množstvích nebo se jeden z obou reaktantů používá v přebytku.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou částečně známé nebo se mohou vyrobit podle WO 99/24433 tak, že se sloučeniny obecného vzorce VII
R2-CO-T (VII), ve kterém má R2 výše uvedený význam a
T značí atom halogenu, výhodně chloru, nejprve převedou reakcí se sloučeninami obecného vzorce VIII
- 7 CZ 297005 B6 ve kterém má R1 výše uvedený význam, popřípadě v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze a/nebo trimethylsilylchloridu na sloučeniny obecného vzorce IX
ve kterém mají R1 a R2 výše uvedený význam a potom se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce X
ve kterém má L výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze.
Jako rozpouštědla pro jednotlivé kroky způsobu podle předloženého vynálezu jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethan, trichlorethylen nebo chlorbenzen a dále ethylester kyseliny octové, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton, dimethoxyethan nebo pyridin. Rovněž je možno použít směsí uvedených rozpouštědel.
Obzvláště výhodné je pro první krok provádění reakce sloučenin obecného vzorce VII se sloučeninami obecného vzorce VIII v dichlormethanu nebo provádění reakce bez inertního rozpouštědla, přičemž se pracuje za přítomnosti báze, výhodně hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, obzvláště výhodně hydroxidu sodného, jako rozpouštědla.
Obzvláště výhodné je pro druhý krok reakce sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X provádění reakce ve směsi z tetrahydrofuranu a pyridinu.
Jako báze jsou vhodné všeobecně cyklické aminy, jako je například piperidin, pyridin a dimethylaminopyridin, nebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, jako je například triethylamin. Výhodný je triethylamin, pyridin a/nebo dimethylaminopydridin.
Báze se používá všeobecně v množství 1 až 5 molových ekvivalentů, výhodně 1 až 3 molových ekvivalentů, vztaženo na reaktanty.
Reakční teplota se může všeobecně pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí -20 až 200 °C, výhodně 0 až 100 °C.
Sloučeniny obecných vzorců VII, VIII a X jsou známé nebo se mohou vyrobit pomocí metod, pro odborníky známých, například způsoby, popsanými ve WO 99/24433.
Sloučeniny obecných vzorců VII a VIII se vždy podle jakosti reaktantů používají v ekvimolárních množstvích nebo se jeden z obou reaktantů používá v přebytku.
Sloučeniny obecných vzorců IX a X se vždy podle jakosti reaktantů používají v ekvimolámích množstvích nebo se jeden z obou reaktantů používá v přebytku. Výhodně se sloučenina obecného vzorce X používá v 1,5-násobném až pětinásobném přebytku.
Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou vyrobit různými způsoby. Například se mohou vyrobit podle WO 99/24433 tak, že se sloučeniny obecného vzorce XI
(XI), ve kterém mají R5 a R6 výše uvedený význam, nechají reagovat s chloridem amonným v toluenu a za přítomnosti trimethylaluminia v hexanu při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota místnosti, výhodně při teplotě 0 °C a za normálního tlaku a vzniklý amidin se, popřípadě in sítu, nechá reagovat s hydrazinhydrátem.
Sloučeniny obecného vzorce XI jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod. Například jsou dostupné podle WO 99/24433 z odpovídajících derivátů fenolu etherifikací. Možná je ale také reakce odpovídajících benzamidů v inertním organickém rozpouštědle, jako je toluen, s thionylchloridem za zahřívání na teplotu například v rozmezí 50 až 100 °C, výhodně 70 až 100 °C, na sloučeniny obecného vzorce XI.
Alternativně se mohou ale také sloučeniny obecného vzorce VI vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce XI nechají reagovat za přítomnosti báze v inertním organickém rozpouštědle s hydroxylaminhydrochloridem na sloučeniny obecného vzorce XII
(ΧΠ), ve kterém mají R5 a R6 výše uvedený význam a potom s redukčním činidlem v organickém rozpouštědle na sloučeniny obecného vzorce XIII
ραπ), ve kterém mají R5 a R6 výše uvedený význam, které se potom mohou nechat reagovat s hydrazinhydrátem, popřípadě in sítu, na sloučeniny obecného vzorce VI.
Jako rozpouštědla pro tuto reakci jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlor
- 9 CZ 297005 B6 methan, dichlorethan, trichlorethylen nebo chlorbenzen, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol nebo izopropylalkohol a dále ethylester kyseliny octové, dimethylfomamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton, dimethoxyethan, pyridin nebo kyseliny, jako je kyselina octová. Rovněž je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.
Obzvláště výhodně se reakce sloučenin obecného vzorce IX na sloučeniny obecného vzorce XII provádí v izopropylalkoholu. Obzvláště výhodně se reakce sloučenin obecného vzorce XII na sloučeniny obecného vzorce XIII provádí v kyselině octové. Reakce sloučeniny obecného vzorce XIII s hydrazinhydrátem se provádí obzvláště výhodně v methylalkoholu.
Reakční teplota se může při této rekci všeobecně pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí -20 až 200 °C, výhodně 0 až 100 °C.
Tato reakce se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Reakce sloučenin obecného vzorce XI na sloučeniny obecného vzorce XII se provádí za přítomnosti báze. Jako báze jsou vhodné všeobecně cyklické aminy, jako je například piperidin, pyridin a dimethylaminopyridin nebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, jako je například triethylamin. Obzvláště výhodný je triethylamin. Báze se používají všeobecně v množství 1 mol až 4 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny obecného vzorce XI.
Redukce sloučenin obecného vzorce XII na sloučeniny obecného vzorce XIII se může provádět pomocí redukčních činidel, obvyklých pro reakce takovéhoto druhu a za podmínek pro odborníky známých. Podle předloženého vynálezu výhodná je hydrogenace za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí v kyselině octové.
Vždy podle jakosti reaktantů se sloučeniny obecného vzorce XI a hydroxylamin-hydrochlorid, popřípadě sloučeniny obecného vzorce XIII a hydrazinhydrát používají v ekvimolárních množstvích nebo se hydroxylamin-hydrochlorid, popřípadě hydrazinhydrát, používají v přebytku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou inhibitory cGMP metabolisujících PDE's a jsou již popsané ve WO 99/24433.
Předložený vynález je v následujícím blíže popsaný na základě nijak omezujících příkladů a srovnávacích příkladů. Pokud není uvedeno jinak, týkají se všechny údaje o množství hmotnostních procent.
Příklady provedení vynálezu 'H-NMR-spektrum byla měřena pomocí spektrometru WP-200 SY firmy Bruker při teplotě místnosti. Jako rozpouštědlo sloužil deuterizovaný dimethylsulfoxid nebo deuterochloroform s tetramethylsilanem jako inertním standardem (pokud není uvedeno jinak).
MS-spektra byla měřena pomocí spektrometrů M 40 firmy AMD a API 150 firmy PE/SCIEX. Uváděna je relativní intensita signálu (v procentech, vztaženo na základní peak).
HPLC-analytika byla prováděna pomocí přístroje HP 1090 firmy Hewlett Packard. Přesné podmínky jsou uváděné u odpovídajících příkladů.
Výchozí sloučeniny
-10CZ 297005 B6
Příklad 1
Výroba 2-(2-ethoxy-fenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1—f] [ 1,2,4]triazin-4-onu
Ia) Výroba kyseliny 2-butyrylaminopropionové
Roztok 100 kg D,L-alaninu ve vodném hydroxidu sodném se za studená nechá reagovat se 199 kg chloridu kyseliny máselné. Po přídavku butylacetátu se směs okyselí kyselinou chlorovodíkovou, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje. Organická fáze se suší pomocí azeotropické destilace. Krystalizát se izoluje, promyje se butylacetátem a usuší se.
Výtěžek: 132,6 kg (68 %)
Ή-NMR: δ = 0,8 (t, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,5 (m, 2H), 2,1 (t, 2H), 4,2 (q, 1H), 8,1 (d, NH), 12,0 12,7 (s, COOH) MS: 336 (2M+NH4, 40), 319 (2M+H, 15), 177 (M+NH4, 100), 160 (M+H, 20)
Ib) Výroba 2-ethoxybenzonitrilu
K suspenzi 250 kg 2-ethoxybenzamidu v toluenu se při teplotě v rozmezí 85 až 95 °C nadávkuje 260 kg thionylchloridu a reakční směs se míchá za tepla. Thionylchlorid a toluen se potom ve vakuu oddestiluje. Získaný produkt se použije jako surový produkt v následujícím stupni.
Výtěžek: 228,5 kg (surový produkt) ’Η-NMR: δ = 1,45 (t, 3H), 4,15 (q, 2H), 7,0 (m, 2H, fenyl), 7,5 (m, 2H, fenyl) MS: 312 (2M+NH4, 35), 165 (M+NH4, 100), 147 (5)
Ic) Výroba 2-ethoxy-N-hydroxybenzamidinu
111 kg 2-ethoxybenzonitrilu (surový produkt) z příkladu lb se zahřívá se 164 1 triethylaminu a 73 kg hydroxylaminhydrochloridu v izopropylalkoholu k varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs smísí s vodou a ochladí se. Krystalisát se izoluje, promyje a jako vlhký produkt se použije v následujícím stupni.
Výtěžek: 92,6 kg (vlhký produkt) 'H-NMR: δ = 1,35 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 5,6 (s, 2H), 6,9 - 7,4 (4H, fenyl), 9,4 (s, 1H, OH) MS: 361 (2M+H, 30), 198 (M+NH4, 30), 181 (M+H, 100)
-11 CZ 297005 B6
Id) Výroba hydrochloridu 2-ethoxybenzamidinu
135 kg 2-ethoxy-N-hydroxybenzamidinu (vlhký produkt) z příkladu Ic se hydrogenuje v kyselině octové za použití palladia na uhlí jako katalyzátoru při teplotě v rozmezí 50 až 60 °C. Pro zpracování se reakční směs zbaví katalyzátoru, smísí se s kyselinou chlorovodíkovou a zahustí se. Zbytková kyselina octová a voda se odstraní azeotropickou destilací s toluenem. Krystalizát se izoluje a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 136,4 kg
Ή-NMR: δ = 1,35 (t, 3H), 4,15 (q, 2H), 7,1 - 7,7 (m, 4H, fenyl), 9,1 - 9,4 (2 x s, 3H), 10,5 10,7 (s, 1H)
MS: 329 (2M+H, 10), 165 (M+H, 100)
Ie) Výroba 2-(2-ethoxy-fenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo-[5,1-f][ 1,2,4]triazin-4—onu
231 kg kyseliny 2-butyrylaminopropionové z příkladu Ia se v tetrahydrofuranu smísí se 341 kg pyrimidinu, katalytickým množstvím 4-N,N-dimethylaminopyridinu a 392 kg ethylchloroxalátu a míchá se za zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom vyjme do ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou a ethylacetátová fáze se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do methylalkoholu a nechá se reagovat s následujícím roztokem.
192 kg hydrochloridu 2-ethoxybenzamidinu z příkladu Id se v methylalkoholu smísí se 47,5 kg hydrazinhydrátu a míchá se při teplotě místnosti. Tento roztok se spojí s výše uvedeným způsobem vyrobeným roztokem 2-butyrylamino-l-ethoxykarbonyl-propenylesterethylesteru kyseliny šťavelové a tato získaná reakční směs se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem. Potom se methylalkohol destilativně odstraní a nahradí se kyselinou octovou.
Volba A:
Přidá se 138,6 kg fosforoxychloridu a reakční směs se míchá za teplota, načež se kyselina octová ve vakuu oddestiluje. Získaný zbytek se smísí s vodou a dichlormethanem nebo případně methylizobutylketonem a zneutralizuje se hydroxidem sodným. Organická fáze se zahustí a získaný zbytek se rozpustí v acetonu a za ochlazení krystalisuje. Krystalizát se izoluje, promyje a usuší.
Volba B:
Přidá se alespoň 190 kg acetylchloridu a za tepla se míchá, načež se kyselina octová ve vakuu oddestiluje. Destilační zbytek se smísí s acetonem a s vodou a produkt neutralizace hydroxidem sodným krystalizuje. Tento produkt se izoluje, promyje a usuší.
Výtěžek: 90 až 160 kg
- 12CZ 297005 B6
Ή-NMR: δ = 1,0 (t, 3H), 1,6 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 4,3 (q, 2H), 7,0 - 8,2 (Ar, 4H), 10,3 (CONH, 1H)
MS: 313 (M+H, 100), 149 (25), 151 (40), 121 (15).
Výrobní příklady
Příklad la
Kyselina 4-ethoxy-3-(5-methyl^4-oxo--7-propy 1-3,4-dihydro-imidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazin-2yl)-benzensulfonová
OH
194 kg 2-(2-ethoxy-fenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-onu z příkladu le se nechá reagovat s 504 kg koncentrované kyseliny sírové, reakční směs se dá do vody, ochladí se a krystalisát se izoluje a ve vakuu a usuší.
Výtěžek: 195,2 kg
Ή-NMR: δ = 0,95 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 4,1 (q, 2H), 7,15 (Ar, 1H), 7,75 (m, 2H), 12,3 (SO2OH)
MS: 393 (M+H, 100), 365 (25), 151 (40)
HPLC: X-Terra C-18-Phase, vodná kyselina fosforečná, acetonitril, 242 nm, lineární gradient 10 % acetonitril —> 90 % acetonitril (20 min.): 98 Fl.% (Rt 9,2)
Příklad lb
2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l -sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1—
f] [ 1,2,4] triazin-4-on
22,5 kg kyseliny 4-ethoxy-3-(5-methyW--oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonové z příkladu la se nechá reagovat se 74 kg thionylchloridu a
- 13 CZ 297005 B6 katalytickým množstvím dimethylformamidu až do ukončení vývinu plynu. K reakční směsi se potom opakovaně přidá xylen a thionylchlorid se oddestiluje, načež se k získané suspensi přidá 15,1 kg N-ethylpiperazinu a dále se míchá. Po přídavku vody se hodnota pH upraví pomocí kyseliny chlorovodíkové na 1 a báze se oddělí. Vodná fáze se smísí s acetonem a zneutralisuje se přídavkem hydroxidu sodného. Reakční směs se potom ochladí a krystalisát se izoluje, promyje a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 26,1 kg ‘H-NMR: δ = 1,0 (2 x t, 6H), 1,6 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,45 (q, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 3,1 (m, 4H), 4,35 (q, 2H), 7,15 (Ar, 1H), 7,9 (Ar, 1H), 8,4 (Ar, 1H), 9,8 (CONH) MS: 489 (M+H, 100), 345 (10), 313 (10), 285 (10), 113 (20) HPLC: X Tetra C-18-Phase, neutrální fosfátový pufr, acetonitril, 242 nm, lineární gradient 20 % acetonitril -> 75 % acetonitril (20 min.): 98 Fl.% (Rt 16,3)
Příklad lc
Trihydrát hydrochloridu 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7propyl-3 H-imidazol [5,1-f] [ 1,2,4] triazin-4-onu
xHC1(x3H2O)
22,5 kg 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-imidazol[5,l“f][l,2,4]tnazin~4-onu z příkladu lb se za tepla rozpustí v 5,1 kg koncentrované kyseliny chlorovodíkové a aceton/voda (12 : 1 v/v). Čirý roztok se za horka přefiltruje a ochlazením a zaočkováním se nechá vykrystalizovat. Krystalizér se izoluje, promyje a ve vakuu se při teplotě asi 30 °C a asi 30 kPa usuší.
Výtěžek: 25,4 kg
T.t. (DSC): 192 °C
HPLC: X-Tetra C-17-Phase, neutrální fosfátový pufr, acetonitril 242 nm, lineární gradient 20 % acetonitril —> 75 % acetonitril (20 min.): 98 Fl.% (Rt 16,3)
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonů obecného vzorce I ve kterémR1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R2 značí přímou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí přímý neb rozvětvený alkylový řetězec saž 5 uhlíkovými atomy, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, neboR3 a R4 společně s dusíkovým atomem tvoří piperidinylový, morfolinylový nebo thiomorolinylový kruh nebo zbytek vzorce přičemžR7 značí vodíkový atom, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, a heterocykly, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R3 a R4, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo heterocykly, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R3 a R4, jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná jednou až dvakrát, stejně nebo různě, hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou, a/nebo heterocykly, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R3 a R4, jsou popřípadě substituované piperidinylovou nebo pyrrolidinylovou skupinou, aR5 a R6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímo nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, vyznačující se tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II- 15 CZ 297005 B6 (Π), ve kterém mají R1, R2, R5 a R6 výše uvedený význam, s kyselinou sírovou na sloučeniny obecného vzorce III ve kterém mají R1, R2, R5 a R6 výše uvedený význam, a potom s thionylchloridem a takto získaný produkt se nechá reagovat in sítu v inertním rozpouštědle s aminem obecného vzorce IV uΠ , JNL 4 mn ve kterém mají R3 a R4 výše uvedený význam, popřípadě na odpovídající soli, hydráty nebo N-oxidy.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina vzorce I, kdeR1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R2 značí přímou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s až 5 uhlíkovými atomy, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, neboR3 a R4 společně s dusíkovým atomem tvoří piperidinylový nebo morfolinylový kruh nebo zbytek vzorce přičemžR7 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,-16CZ 297005 B6 a heterocykly, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R3 a R4, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná jednou až dvakrát, stejně nebo různě, hydroxyskupinou, aR5 a R6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina vzorce I, kdeR1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R2 značí přímou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí methylovou nebo ethylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, neboR3 a R4 společně s dusíkovým atomem tvoří piperidinylový nebo morfolinylový kruh nebo zbytek vzorce přičemžR7 značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, které jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, nebo cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, a heterocykly, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R3 a R4, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, methoxylovou nebo ethylovou skupinou, aR5 a R6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina vzorce I, kdeR1 značí methylovou nebo ethylovou skupinu,R2 značí n-propylovou skupinu,R3aR4 jsou stejné nebo různé a značí methylovou nebo ethylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, neboR3 a R4 společně s dusíkovým atomem tvoří piperidinylový nebo morfolinylový kruh nebo zbytek vzorce přičemž- 17CZ 297005 B6R7 značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, které jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, nebo cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, a heterocykly, vytvořené s dusíkovým atomem, uváděné pod R3 a R4, jsou popřípadě jednou až dvakrát, stejně nebo různě, popřípadě také geminálně, substituované hydroxyskupinou, methylovou nebo ethylovou skupinou,R5 značí vodíkový atom aR6 značí ethoxyskupinu.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použijí sloučeniny obecného vzorce II, vyrobené reakcí sloučenin obecného vzorce V ve kterém mají R1 a R2 výše uvedený význam aL značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, se sloučeninami obecného vzorce VI xHCI (VI), ve kterém mají R5 a R6 výše uvedený význam, ve dvoustupňové reakci v systému methylalkohol a fosforoxytrichlorid/kyselina octová nebo methylalkohol a acetylchlorid/kyselina octová.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10063108A DE10063108A1 (de) | 2000-12-18 | 2000-12-18 | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031692A3 CZ20031692A3 (cs) | 2003-10-15 |
| CZ297005B6 true CZ297005B6 (cs) | 2006-08-16 |
Family
ID=7667666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031692A CZ297005B6 (cs) | 2000-12-18 | 2001-12-05 | Zpusob výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonu |
Country Status (43)
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| DE202004006552U1 (de) * | 2004-04-26 | 2004-07-08 | Knürr AG | Kühlungssystem für Geräte- und Netzwerkschränke |
| DE102004023069A1 (de) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| US7977478B2 (en) * | 2006-03-13 | 2011-07-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of vardenafil |
| CN101965348B (zh) * | 2007-09-06 | 2013-11-13 | 上海特化医药科技有限公司 | 伐地那非的制备方法及其中间体 |
| JP5411161B2 (ja) | 2007-12-28 | 2014-02-12 | 上海特化医薬科技有限公司 | Ｎ−｛１−［３−（２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル）スルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ブチルアミド、その調製方法及び用途 |
| WO2011016016A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of vardenafil |
| PL390079A1 (pl) * | 2009-12-30 | 2011-07-04 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli |
| CN102134242B (zh) | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
| CZ2011767A3 (cs) | 2011-11-24 | 2013-06-05 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
| WO2015089105A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| PL223869B1 (pl) | 2013-12-16 | 2016-11-30 | Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli |
| CN107383020A (zh) * | 2017-07-29 | 2017-11-24 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种伐地那非杂质的制备方法 |
| AU2018386444A1 (en) | 2017-12-20 | 2020-07-23 | Klaria Pharma Holding Ab | Film formulation comprising vardenafil, method for its preparation, and use thereof |
| CN115043757B (zh) * | 2022-07-27 | 2023-08-08 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种连续化制备苄脒盐酸盐的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999024433A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
-
2000
- 2000-12-18 DE DE10063108A patent/DE10063108A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-05-12 UA UA2003076744A patent/UA75109C2/uk unknown
- 2001-11-28 AR ARP010105546A patent/AR032775A1/es active IP Right Grant
- 2001-11-28 DO DO2001000295A patent/DOP2001000295A/es unknown
- 2001-12-05 MX MXPA03005429A patent/MXPA03005429A/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 NZ NZ526477A patent/NZ526477A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 EP EP01271374A patent/EP1345939B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 RU RU2003122192/04A patent/RU2299211C2/ru active
- 2001-12-05 SI SI200130606T patent/SI1345939T1/sl unknown
- 2001-12-05 SK SK750-2003A patent/SK286894B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 DE DE50110080T patent/DE50110080D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 CN CNB018208177A patent/CN1227253C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AT AT01271374T patent/ATE328885T1/de active
- 2001-12-05 CA CA002431933A patent/CA2431933C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 KR KR1020037008063A patent/KR100787288B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-05 PT PT01271374T patent/PT1345939E/pt unknown
- 2001-12-05 ES ES01271374T patent/ES2266098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AU AU2002217089A patent/AU2002217089B2/en not_active Expired
- 2001-12-05 CZ CZ20031692A patent/CZ297005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 DK DK01271374T patent/DK1345939T3/da active
- 2001-12-05 AU AU1708902A patent/AU1708902A/xx active Pending
- 2001-12-05 HU HU0302467A patent/HU229296B1/hu unknown
- 2001-12-05 BR BRPI0116227A patent/BRPI0116227B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014239 patent/WO2002050076A2/de active IP Right Grant
- 2001-12-05 JP JP2002551969A patent/JP4441175B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 PL PL365310A patent/PL207294B1/pl unknown
- 2001-12-05 EE EEP200300294A patent/EE05308B1/xx unknown
- 2001-12-13 MY MYPI20015689A patent/MY126689A/en unknown
- 2001-12-14 UY UY27070A patent/UY27070A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-12-14 GT GT200100251A patent/GT200100251A/es unknown
- 2001-12-14 HN HN2001000278A patent/HN2001000278A/es unknown
- 2001-12-15 IL IL15627801A patent/IL156278A0/xx unknown
- 2001-12-17 PE PE2001001258A patent/PE20020590A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 SV SV2001000766A patent/SV2003000766A/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 US US10/022,954 patent/US6777551B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 TW TW090131175A patent/TWI289562B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-03 IL IL156278A patent/IL156278A/en active IP Right Grant
- 2003-06-09 BG BG107892A patent/BG66142B1/bg unknown
- 2003-06-09 CU CU20030128A patent/CU23341B7/es unknown
- 2003-06-16 NO NO20032731A patent/NO325398B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-17 EC EC2003004657A patent/ECSP034657A/es unknown
- 2003-06-18 MA MA27202A patent/MA25927A1/fr unknown
- 2003-06-18 ZA ZA200304705A patent/ZA200304705B/en unknown
- 2003-07-17 HR HR20030583A patent/HRP20030583B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-02 US US10/884,686 patent/US20050014756A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-03 HK HK04106667A patent/HK1063799A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-05 US US11/124,452 patent/US6998483B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-05 CY CY20061101263T patent/CY1105197T1/el unknown
-
2008
- 2008-11-17 CU CUP2008000213A patent/CU23873B1/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-03-28 UY UY0001037172A patent/UY37172A/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999024433A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297005B6 (cs) | Zpusob výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonu | |
| SK284071B6 (sk) | Spôsob prípravy dihalogénazolopyrimidínov | |
| HU230154B1 (hu) | Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására | |
| EP0233760B1 (en) | Sulfenamide derivatives and their production | |
| US20090221828A1 (en) | Process for Preparing 1-Halo-2,7-Naphthyridinyl Derivatives | |
| US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
| US4277603A (en) | Preparation of 5-deazariboflavins | |
| US3450709A (en) | Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles | |
| KR100580940B1 (ko) | 2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1ｈ)-피리미디논의 제조방법 | |
| JP2019196359A (ja) | ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法 | |
| CA3227445A1 (en) | Production method for synthetic intermediate of monocyclic pyridine derivative | |
| KR100457473B1 (ko) | 테트라히드로이미다조퀴놀린아민의제조방법 | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| Granik et al. | Lactams X. Synthesis of derivatives of 9H-pyrimido [4, 5-b] azepine from caprolactam | |
| US20090069571A1 (en) | Process for the Preparation of 5-Alkylthioalkylamino-I-Phenyl-Pyrazoles | |
| JPS626706B2 (cs) | ||
| JPH05202053A (ja) | ピリミドプテリジン誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20211205 |