CN111655229A - 包含伐地那非的薄膜制剂、其制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

通过以下来制备含有伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐的粘膜粘附性薄膜的方法：在水性液体载体中，将伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐、C3‑C12多元醇和pH调节剂混合，以获得具有至少4.2的pH的液体组合物；将液体组合物与一价阳离子的海藻酸盐或此类盐的混合物混合，将所获得的组合物分布到固体表面上；并且允许组合物干燥。含有伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐的粘膜粘附性薄膜，其用于治疗性功能障碍的用途。

Description

包含伐地那非的薄膜制剂、其制备方法及其用途
发明领域
本发明涉及含有PDE5抑制剂伐地那非(4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基-苯基]-9-甲基-7-丙基-3,5,6,8-四氮杂双环[4.3.0]壬-3,7,9-三烯-2-酮)的药物薄膜制剂，以及用于制备此类制剂的方法。
发明背景
PPDE5抑制剂用于阻断cGMP特异性PDE5对平滑肌细胞中的环状GMP的降解作用，所述平滑肌细胞例如供应阴茎海绵体的血管内衬的细胞、以及肺内动脉壁平滑肌细胞中的细胞。由于这种作用，PDE5抑制剂被用于治疗勃起功能障碍（ED），并且还被探索用于治疗平滑肌细胞的其它疾病，例如涉及肺动脉高压的疾病。西地那非、伐地那非和他达拉非是众所周知的PDE5抑制剂，以商品名如万艾可、希爱力、艾力达和Staxyn（仅举几例）在药品中出售。
在ED的治疗中，伐地那非以薄膜包衣片的形式或作为口服崩解片提供用于经口施用。当以薄膜包衣片施用时，伐地那非的推荐剂量通常为10 mg/天，并且当作为口服崩解片施用时，略微更少一些。如果不存在应答，则剂量可以增加至20 mg，但如果存在副作用，则它可能必须降低至5 mg。
对于这两类片剂，用药被规定在性交前约60分钟服用，这在某些情况下可能很尴尬。
伐地那非已与具有不同程度的频率和严重性的许多副作用或不良反应相关。最常报告的不良反应是头痛。其它非常常见的反应或不良反应是心血管效应，例如潮红、心悸、心动过速、心绞痛、心肌梗塞、室性心律失常和低血压；CNS反应，例如头痛、头晕、感觉异常和感觉迟钝、嗜睡、睡眠障碍、晕厥、健忘和癫痫发作；皮肤反应，例如红斑、皮疹、血管性水肿和过敏性水肿；胃肠反应，例如消化不良、恶心、胃肠痛和腹痛、口干、腹泻、胃食管反流病、胃炎和呕吐；肝反应，例如转氨酶增加；肌肉骨骼反应，例如背痛、肌酸磷酸激酶（CPK）增加、肌张力和抽筋增加以及肌痛；眼部反应，例如视觉障碍、眼部充血、视觉色彩失真、眼痛和眼不适、畏光、眼压增加和结膜炎；以及例如流感样综合症、耳鸣、眩晕、胸痛和感觉不适。降低剂量可能是优选的，以避免不必要的副作用，但可能导致疗效不足。
在引入本文作为参考的国际申请WO 2007/073346中，提供了以基于海藻酸盐的薄膜形式的粘膜粘附性薄膜制剂，其中成膜剂是一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物，所述成膜剂使得其10%水溶液在20℃的温度下具有100-1000 mPas的粘度，如通过使用带有2号转子的布氏粘度计在20 rpm的剪切速率下测量的。
WO 2007/073346也提到了可以例如通过以下制备含有至少一种活性成分的海藻酸盐薄膜：将活性成分溶解于合适的溶剂中；任选地将活性成分溶液的pH调整至大约中性或碱性pH；任选地添加增塑剂和微晶纤维素，以及任何其它合适的生理学上和/或药学上可接受的添加剂；加入成膜剂；并且加工该溶液以便获得薄膜。
进一步地，WO 2007/073346提到可以将活性成分和海藻酸盐简单地一起溶解于合适的溶剂或溶剂混合物中，然后将溶液加工为薄膜并允许干燥，或者可以将活性成分加入海藻酸盐溶液中，以便得到活性成分在海藻酸盐溶液中的乳液或悬浮液。
伐地那非、其在疗法中的用途及其制备方法在参考文献例如WO 1999024433、WO2002050076、WO2004006894、WO 2005110420、WO2008151811、WO 2010130393、WO2013075680和US 2007197535中描述，所述参考文献全部引入本文作为参考。
发明概述
在一个方面，提供了粘膜粘附性薄膜，其包含
（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐，
（ii）至少一种C3-C12多元醇，和
作为成膜剂的一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物，所述一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物具有按重量计50至85%的平均古罗糖醛酸盐（G）含量、按重量计15至50%的平均甘露糖醛酸盐（M）含量、30,000 g/mol至90,000 g/mol的平均分子量，并且使得其10%水溶液在20℃的温度下具有100-1000 mPas的粘度，如通过使用带有2号转子的布氏粘度计在20 rpm的剪切速率下测量的。
在一些优选实施方案中，粘膜粘附性薄膜还包含（ii）二甲基亚砜和N-甲基-2-吡咯烷酮中的至少一种。
一个进一步方面涉及通过以下制备含有伐地那非或其药学上可接受的盐的粘膜粘附性薄膜的方法：
在水性液体载体中，将（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐，（ii）至少一种C3-C12多元醇；和pH调节剂混合，以获得具有至少4.2的pH的液体组合物；
将所获得的具有至少4.2的pH的液体组合物与一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物混合，所述一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物具有按重量计50至85%的平均古罗糖醛酸盐（G）含量、按重量计15至50%的平均甘露糖醛酸盐（M）含量、30,000 g/mol至90,000 g/mol的平均分子量，并且所述一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物使得其10%水溶液在20℃的温度下具有100-1000 mPas的粘度，如通过使用带有2号转子的布氏粘度计在20 rpm的剪切速率下测量的；以获得成膜液体组合物；
将所获得的成膜液体组合物分布到固体表面上；和
允许成膜液体组合物在所述表面上干燥。
更进一步的方面涉及用于疗法中的如本文提供的粘膜粘附性薄膜，例如用于治疗性功能障碍，优选男性性功能障碍；如本文提供的薄膜在制造用于治疗性功能障碍，优选男性性功能障碍的药剂中的用途。
更进一步的方面涉及通过向需要此类治疗的哺乳动物，例如成年男性施用如本文提供的粘膜粘附性薄膜，用于治疗性功能障碍，优选男性性功能障碍，例如男性勃起障碍的方法。
更进一步的方面涉及如本文所述的薄膜用于制造用于治疗性功能障碍，优选男性性功能障碍，例如男性勃起障碍的药剂的用途。
附图简述
图1是显示了从含有各种量的DMSO或NMP的本发明的薄膜制剂中，随着时间过去（以分钟计）释放的按重量计的伐地那非%的图。A = 实施例15，B = 实施例14，C = 实施例16和D= 实施例13。
图2是显示了从含有各种量的DMSO的本发明的薄膜制剂中，随着时间过去（以分钟计）释放的按重量计的伐地那非%的图。E = 实施例21，F = 实施例18，G = 实施例17，H =实施例19和I = 实施例20。
图3是显示了从本发明的两种薄膜制剂（即，实施例11和12）中，随着时间过去（以分钟计）释放的按重量计的伐地那非%的图。
图4是显示了在含有不同量的DMSO和/或NMP的本发明的薄膜制剂施用后，经过8小时时间段，在比格犬的血浆中的伐地那非浓度（以ng/ml计）变化的图。
发明详述
伐地那非
本发明的粘膜粘附性薄膜含有伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐作为活性成分。伐地那非（游离碱）具有以下结构式
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
该化合物可以具有游离碱或药学上可接受的盐例如酸加成盐的形式，并且伐地那非的任何此类形式被视为可用于本文中。然而，伐地那非一般以其盐酸盐，特别是盐酸盐三水合物的形式使用，并且因此在一些实施方案中，伐地那非的药学上可接受的盐是盐酸盐或其水合物。然而，应该认识到，本发明并不特别限于此类盐，并且可以使用任何药学上可接受的盐，例如具有药学上可接受的无机酸或有机酸的盐。
在下述描述中，除非另有说明或从上下文中显而易见，否则对“伐地那非”的提及也应该解释为对其药学上可接受的盐的提及。对伐地那非或其药学上可接受的盐的量（例如，以克计或按重量的%计）的任何提及应该解释为指游离碱的重量。
多元醇
本发明的粘膜粘附性薄膜含有至少一种C3-C12多元醇（也称为糖醇），例如至少一种C3-C7多元醇、至少一种C3-C6多元醇、或至少一种C5-C6多元醇。在一些实施方案中，一种或多种多元醇选自C3-C7多元醇，例如C3-C6多元醇、或C3-C5多元醇、或C5-C6多元醇。
在一些实施方案中，多元醇具有通式HOCH2(CHOH)nCH2OH，其中n是1至10、或1至5、或1至4、或1至3的整数。
在一些实施方案中，多元醇选自甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇和异麦芽酮糖醇；例如甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇和肌醇。在一些特定实施方案中，多元醇选自甘油、木糖醇和山梨糖醇，例如多元醇选自木糖醇和山梨糖醇、或木糖醇和甘油、或甘油和山梨糖醇。
在一些实施方案中，根据本发明使用的多元醇是木糖醇，以及任选地如本文上文定义的一种或多种进一步的多元醇，例如薄膜含有木糖醇和任选地选自甘油和山梨糖醇的至少一种进一步的多元醇。在一些特定实施方案中，薄膜含有三种多元醇甘油、木糖醇和山梨醇，在一些实施方案中，薄膜仅含有这三种多元醇中的两种，在一些实施方案中，薄膜仅含有一种多元醇，例如本文上文定义的多元醇之一，例如木糖醇。
本发明人已发现，在木糖醇的存在下，可能经历为或多或少地令人不愉快的伐地那非（或其盐）的味道被有效地掩盖。因此，在一些优选实施方案中，提供了如本文定义的薄膜制剂，其含有伐地那非或其药学上可接受的盐和木糖醇，所述薄膜制剂具有基本上降低的伐地那非的味道，例如降低至人患者一般无法感知的水平。
pH调节剂
pH调节剂一般是药学上可接受的碱性反应化合物、或此类化合物的混合物，例如强碱，例如一价金属阳离子的碱性反应氢氧化物，例如LiOH、NaOH或KOH，特别是NaOH。例如，pH调节剂可以以0.01至5M水溶液，例如0.1 M至4 M水溶液的形式加入液体组合物中。例如，LiOH、NaOH或KOH，特别是NaOH的1-5 M或1-4 M或2-4 M水溶液可以加入该水溶液中，直到达到所需的pH。
进一步的成分
在一些特定实施方案中，薄膜含有（iii）二甲基亚砜（DMSO）和N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）中的至少一种。
在一些实施方案中，薄膜含有DMSO作为另外的成分（iii）。在一些实施方案中，薄膜含有NMP作为另外的成分（iii）。在一些实施方案中，薄膜含有DMSO和NMP的混合物作为另外的成分（iii）。
例如，在一些实施方案中，所获得的薄膜含有按重量计约1至约10%的成分（iii），例如按薄膜（即干薄膜）的重量计从1.5%或2%或3%，一直到至少9%、至少8%、至少7%、至少6%、至少5%或至少4%。
在一些实施方案中，薄膜含有按重量计约1至约8%的成分（iii），例如按重量计约2至约6%的成分（iii）、或按重量计约3%至按重量计约5%的成分（iii）。
在一些优选实施方案中，薄膜含有按重量计约3至约8%的成分（iii），例如按重量计约3至约6%的成分（iii）、或按重量计约3%至按重量计约5%的成分（iii）。
优选地，成分（iii）是DMSO。
在一些其它实施方案中，薄膜含有按重量计约1至约10%的DMSO和NMP的混合物，例如按薄膜的重量计从1.5%或2%或3%，一直到至少10%、或至少9%、或至少8%。例如，DMSO和NMP的混合物可以含有彼此重量比为1:10至10:1、或1:5至5:1、或1:2至2:1，例如约1:1的两种化合物。
不希望受任何理论的束缚，认为DMSO和NMP充当薄膜中伐地那非的共溶剂，并且可能还充当伐地那非的粘膜渗透促进剂。
在一些实施方案中，薄膜含有一种或多种进一步的成分，例如一种或多种进一步的治疗活性成分、或一种或多种赋形剂。例如，薄膜可以含有着色剂例如氧化钛，调味剂例如薄荷醇、橙调味料、柠檬调味料等，填料（填充剂）例如微晶纤维素，螯合剂例如EDTA（乙二胺四乙酸）或其药学上可接受的盐，例如EDTA二钠盐二水合物，表面活性剂等。因此，在一些实施方案中，此类进一步成分以按总药物组合物的重量计0-20%，例如5-10%的量存在。在一些实施方案中，薄膜不含进一步的成分，即薄膜仅含有活性成分（伐地那非或其药学上可接受的盐）、多元醇例如如本文上文定义的1-3多元醇、以及作为成膜剂的海藻酸盐。在一些实施方案中，薄膜仅含有如本文上文定义的共溶剂作为进一步的成分。
在一些实施方案中，当薄膜含有进一步的成分时，任选地除共溶剂之外，此类进一步的成分选自着色剂、调味剂、填料、螯合剂；或着色剂、调味剂和螯合剂；或着色剂和调味剂。
海藻酸盐
根据本发明使用的海藻酸盐是一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子（例如阳离子，例如Li+、Na+、K+、NH4 +或任何其它药学上可接受的一价阳离子）的海藻酸盐的混合物，所述一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物具有按重量计50至85%的平均古罗糖醛酸盐（G）含量、按重量计15至50%的平均甘露糖醛酸盐（M）含量、30,000 g/mol至90,000g/mol的平均分子量，并且所述一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物使得其10%水溶液在20℃的温度下具有100-1000 mPas的粘度，如通过使用带有2号转子的布氏粘度计在20 rpm的剪切速率下测量的。
此类海藻酸盐的实例是Protanal® LFR 5/60 NF，可以例如购自FMC BioPolymer的海藻酸钠。
根据本发明，如本文上文定义的一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物用作成膜剂。在一些实施方案中，薄膜还可以含有一种或多种进一步的成膜剂。然而，本发明的薄膜的有利特点在于，不需要此类进一步的成膜剂，以便实现粘膜粘附性和合适的溶解特性的有利特点。
因而，在一些实施方案中，本文所述的粘膜粘附性薄膜不含进一步的成膜剂。在一些实施方案中，基于干薄膜的总重量，薄膜含有至多20%的任何进一步的成膜剂，至多15%、至多10%或至多5%的任何进一步的成膜剂。在一些实施方案中，如果薄膜含有任何进一步的成膜剂，则此类进一步的试剂不是聚乙烯醇。在一些实施方案中，如果薄膜含有任何进一步的成膜剂，则为海藻酸盐，例如一价离子的海藻酸盐。
制备方法
本文提供了制备含有伐地那非或其药学上可接受的盐的粘膜粘附性薄膜的方法，所述方法包括：在水性液体载体中，将（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐；（ii）至少一种C3-C12多元醇；和pH调节剂混合，以获得具有至少4.2的pH的液体组合物；将所获得的具有至少4.2的pH的液体组合物与一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物混合，所述一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物具有按重量计50至85%的平均古罗糖醛酸盐（G）含量、按重量计15至50%的平均甘露糖醛酸盐（M）含量、30,000g/mol至90,000 g/mol的平均分子量，并且所述一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物使得其10%水溶液在20℃的温度下具有100-1000 mPas的粘度，如通过使用带有2号转子的布氏粘度计在20 rpm的剪切速率下测量的；以获得成膜液体组合物；将所获得的成膜液体组合物分布到固体表面上；并且允许成膜液体组合物在所述表面上干燥。
因此，本文所述的方法包括在水性液体载体中，将（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐；（ii）至少一种C3-C12多元醇；和pH调节剂混合，以获得具有至少4.2的pH的液体组合物。
应该认识到，组分（i）和（ii）可以以任何次序混合，例如（i）可以与液体载体混合，然后添加（ii），或者（ii）可以与液体载体混合，然后添加（i）。在其它实施方案中，（i）和（ii）可以混合在一起并与液体载体混合，或者每种组分可以与液体载体分开混合，然后混合在一起。在一些实施方案中，组分（ii）由多于一种C3-C12多元醇组成，然后这些多元醇可以以任何次序与组分（i）在干燥状态下混合，或在（i）和/或（ii）与液体载体混合之后混合。
在所有组分（i）已加入之后，将pH调节剂适当地加入液体组合物中。在一些实施方案中，在混合组分（ii）之前，将pH调节剂与含有组分（i）的液体载体混合。因此，在一些实施方案中，该方法包括在水性液体载体中，将（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐混合，添加pH调节剂；随后为将至少一种C3-C12多元醇混合，以获得具有至少4.2的pH的液体组合物。
在一些实施方案中，测定含有组分（i）和（ii）的液体组合物的pH，然后添加必要量的pH调节剂，以实现具有至少4.2的pH的液体组合物。一般地，在添加pH调节剂之前，含有组分（i）和（ii）的液体组合物的pH将低于约4.1，例如低于约3.9，例如约3.4至约4.0。
在一些实施方案中，将pH调节剂与含有两种组分（i）和（ii）的液体载体混合。因此，在一些实施方案中，该方法包括在水性液体载体中，将（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐和（ii）至少一种C3-C12多元醇混合，随后为加入其量足以提供至少4.2的pH的pH调节剂。
在该方法中使用的水性液体载体优选是去离子水（具有药用品质），任选地与一种或多种药学上可接受的有机溶剂混合。
在一些实施方案中，基于在混合海藻酸盐组分之前的组合物重量，组分（i）和（ii）以下述浓度存在于液体混合物中：按重量计1至20%的组分（i），例如按重量计1至10%的组分（i）、或按重量计1至5%的组分（i）；以及按重量计1至20%的组分（ii），例如按重量计1至10%的组分（ii）、或按重量计2至10%的组分（ii）。
组分（i）与组分（ii）的摩尔比一般范围为约1:1至约1:50，例如约1:2至约1:40、约1:2至约1:30，例如约1:2至约1:20、或约1:2至约1:15。在一些实施方案中，（i）与（ii）的摩尔比范围为约1:3至约1:40、约1:3至约1:30，例如约1:3至约1:20、或约1:3至约1:15。在一些实施方案中，摩尔比范围为约1:4至约1:40、约1:4至约1:30，例如约1:4至约1:20、或约1:4 至约1:15。
例如，在一些实施方案中，制备了液体组合物，其含有约0.01至约1 mol/L的组分（i），例如约0.02至约0.5 mol/L的组分（i）、或约0.04至约0.2 mol/L的组分（i），以及一定量的组分（ii），以便提供在任何上文指示的范围内的摩尔比。
pH调节剂一般是药学上可接受的碱性反应化合物、或此类化合物的混合物，例如强碱，例如NaOH或KOH，特别是NaOH。在一些实施方案中，将pH调节剂与含有组分（i）的液体载体混合。因此，在一些实施方案中，该方法包括在水性液体载体中，将（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐混合，随后为添加pH调节剂，然后将至少一种C3-C12多元醇混合，以获得具有至少4.2的pH的液体组合物。
在混合液体组合物和海藻酸盐组分之前，重要的是液体组合物具有至少4.2的pH。在一些实施方案中，在与海藻酸盐组分混合之前，液体组合物具有4.2至13、或4.2至12、或4.2至11的pH。在一些实施方案中，pH为至少4.3、至少4.4、至少4.5、至少4.6、至少4.7、至少4.8、至少4.9、至少5.0、至少6.0或至少7.0。在一些实施方案中，pH为4.2至11、4.2至10、4.2至9、4.2至8、4.2至7、或4.2至6；例如4.3至11、4.3至10、4.3至9、4.3至8、4.3至7、或4.3至6；4.4至11、4.4至10、4.4至9、4.4至8、4.4至7、或4.4至6；4.5至11、4.5至10、4.5至9、4.5至8、4.5至7、或4.5至6；4.6至11、4.6至10、4.6至9、4.6至8、4.6至7、或4.6至6；4.7至11、4.7至10、4.7至9、4.7至8、4.7至7、或4.7至6；4.8至11、4.8至10、4.8至9、4.8至8、4.8至7、或4.8至6；或4.9至6；4.9至11、4.9至10、4.9至9、4.9至8、4.9至7、或4.9至6。
pH优选在室温（约18-25℃）下通过使用常规pH计进行测量。
一旦含有伐地那非或其药学上可接受的盐、多元醇和任选地任何进一步成分，例如如本文上文提到的成分（iii）的液体组合物处于所需的最低pH下，就可以将液体组合物和海藻酸盐组分混合在一起。这适当地通过以下实现：在例如用桨式混合器的恒定搅拌下，将海藻酸盐加入液体组合物中，直到获得均匀的成膜液体组合物。
海藻酸盐组分优选以按干物质（即，排除水的成分）的重量计约20%至按重量计约80%的量，例如约30至约70%的量、或按重量计约40至约60%的量、或按重量计约40至约50%的量加入液体混合物中。
成膜液体组合物可以适当地经受脱气处理，例如通过使用如本领域普通技术人员众所周知的超声处理或真空处理，或者通过简单地将组合物优选在覆盖下，例如塑料薄膜下放置足够的时间，例如2小时至24小时、或4小时至12小时，例如约6-9小时。
该方法进一步包括将所获得的（任选地脱气的）成膜液体组合物分布到固体表面上。这个步骤可以通过简单地将组合物倾倒在光滑且平坦的表面上来执行，任选地使用刮涂刀片。一旦液体组合物已分布到表面上，就允许其干燥。干燥可以在室温或高于室温下，并且任选地在减压下执行。例如，薄膜可以提交至在烘箱中30-45℃的温度下，5-24小时或更长时期的干燥处理。当触摸时干燥和/或当进一步干燥时基本没有重量损失时，薄膜可以视为干燥的。
干燥优选进行直至制剂达到的干燥水平等于它与具有在25℃下10至40%，例如在25℃下20%至30%的相对湿度的周围大气处于平衡时具有的干燥水平，例如按重量计约8%的含水量。
为了制备干薄膜，可以遵循如WO 2007/073346中一般描述的用于制备干薄膜的方法。
例如，成膜组合物可以作为湿薄膜分布到固体、平坦的表面上，所述湿薄膜具有例如1至4 mm，例如0.2至2 mm，例如0.5至1.5 mm的厚度。然后允许湿薄膜在表面上，例如在室温下或在通风烘箱或干燥箱中30-60℃的温度下，例如在35至50℃，例如35至45℃，例如约40℃的温度下，干燥例如20至120分钟、或30至60分钟的时间段。
一旦干燥，薄膜就适当地具有约0.05 mm至约2 mm，例如约0.1 mm至约1.5 mm、或约0.2 mm至约1.4 mm、约0.3 mm至约1.3 mm、约0.4 mm至约1.2 mm，例如约0.5 mm至约1.1mm、或约0.8 mm至约1 mm的厚度。更优选地，干薄膜适当地具有约0.05 mm至约1 mm，例如约0.05 mm至约0.5 mm、或约0.05 mm至约0.4 mm、约0.05 mm至约0.3 mm、或约0.05 mm至约0.2 mm、或约0.1 mm至约1 mm，例如约0.1 mm至约0.5 mm、或约0.1 mm至约0.4 mm、约0.1mm至约0.3 mm、或约0.1 mm至约0.2 mm的厚度。
将干薄膜分成具有适当表面积，例如1 cm2至8 cm2、或1 cm2至6 cm2、或1 cm2至4cm2、或1 cm2至3 cm2的单位小片。在一些实施方案中，每个小片的表面积为1.5 cm2至6 cm2、或1.5 cm2至5 cm2、或1.5 cm2至4 cm2、或1.5 cm2至3 cm2。在一些实施方案中，每个小片的表面积为2 cm2至6 cm2、或2 cm2至5 cm2、或2 cm2至4 cm2、或2 cm2至3 cm2。
在干燥结束时获得的薄膜是粘膜粘附性薄膜，其包含
（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐；
（ii）至少一种C3-C12多元醇；和
一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物，所述一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物具有按重量计50至85%的平均古罗糖醛酸盐（G）含量、按重量计15至50%的平均甘露糖醛酸盐（M）含量、30,000 g/mol至90,000 g/mol的平均分子量，并且使得其10%水溶液在20℃的温度下具有100-1000 mPas的粘度，如通过使用带有2号转子的布氏粘度计在20 rpm的剪切速率下测量的。
在一些优选实施方案中，制备含有伐地那非或其药学上可接受的盐的粘膜粘附性薄膜的方法包括：在水性液体载体中，将（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐；（ii）至少一种C3-C12多元醇；（iii）DMSO和NMP中的至少一种；和pH调节剂混合，以获得具有至少4.2的pH的液体组合物；将所获得的具有至少4.2的pH的液体组合物与一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物混合，所述一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物具有按重量计50至85%的平均古罗糖醛酸盐（G）含量、按重量计15至50%的平均甘露糖醛酸盐（M）含量、30,000 g/mol至90,000 g/mol的平均分子量，并且所述一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物使得其10%水溶液在20℃的温度下具有100-1000 mPas的粘度，如通过使用带有2号转子的布氏粘度计在20 rpm的剪切速率下测量的；以获得成膜液体组合物；将所获得的成膜液体组合物分布到固体表面上；并且允许成膜液体组合物在所述表面上干燥。
在此类优选实施方案中，在干燥结束时获得的薄膜是粘膜粘附性薄膜，其包含
（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐，
（ii）至少一种C3-C12多元醇，
（iii）DMSO和NMP中的至少一种，和
一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物，所述一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物具有按重量计50至85%的平均古罗糖醛酸盐（G）含量、按重量计15至50%的平均甘露糖醛酸盐（M）含量、30,000 g/mol至90,000 g/mol的平均分子量，并且使得其10%水溶液在20℃的温度下具有100-1000 mPas的粘度，如通过使用带有2号转子的布氏粘度计在20 rpm的剪切速率下测量的。
应该认识到，组分（i）、（ii）、（iii）和载体可以以任何次序混合，例如（i）、（ii）和（iii）可以混合在一起，然后将混合物与液体载体混合。
在所有组分（i）已加入之后，将pH调节剂适当地加入液体组合物中。在一些实施方案中，在混合组分（ii）和（iii）之前，将pH调节剂与含有组分（i）的液体载体混合。因此，在一些实施方案中，该方法包括在水性液体载体中，将（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐混合，添加pH调节剂；随后为将至少一种C3-C12多元醇与DMSO和NMP中的至少一种混合，以获得具有至少4.2的pH的液体组合物。
在一些实施方案中，测定含有组分（i）、（ii）和（iii）的液体组合物的pH，然后添加必要量的pH调节剂，以便实现具有至少4.2的pH的液体组合物。一般地，在添加pH调节剂之前，含有组分（i）、（ii）和（iii）的液体组合物的pH将低于约4.1，例如低于约3.9，例如约3.4至约4.0。
在一些实施方案中，将pH调节剂与含有两种组分（i）、（ii）和（iii）的液体载体混合。因此，在一些实施方案中，该方法包括在水性液体载体中，将（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐；（ii）至少一种C3-C12多元醇；以及（iii）DMSO和NMP中的至少一种混合，随后为加入其量足以提供至少4.2的pH的pH调节剂。
在该方法中使用的水性液体载体优选是去离子水（具有药用品质），任选地与一种或多种药学上可接受的有机溶剂混合。
在一些实施方案中，基于在混合海藻酸盐组分之前的组合物重量，组分（i）、（ii）和（iii）以下述浓度存在于液体混合物中：按重量计1至20%的组分（i），例如按重量计1至10%的组分（i）、或按重量计1至5%的组分（i）；按重量计1至20%的组分（ii），例如按重量计1至10%的组分（ii）、或按重量计2至10%的组分（ii）；以及按重量计1至15%的组分（iii），例如按重量计1至10%的组分（iii）、或按重量计1至8%的组分（iii）。
在一些实施方案中，组分（i）和（iii）以约10:1至约1:1；约8:1至约1:1、约5:1至约1:1；或约4:1至约1:1、或约3:1至约1:1，例如约2:1至约1:1的（i）与（iii）的重量比存在。在一些实施方案中，组分（i）和（iii）以约10:1至约2:1；约8:1至约2:1、约5:1至约2:1；或约4:1至约2:1的（i）与（iii）的重量比存在。在一些实施方案中，组分（i）和（iii）以约10:1至约3:1；约8:1至约3:1、约6:1至约3:1；或约5:1至约3:1的（i）与（iii）的重量比存在。在一些实施方案中，组分（i）和（iii）以约10:1至约4:1；约8:1至约4:1、约6:1至约4:1；或约5:1至约4:1的（i）与（iii）的重量比存在。在一些实施方案中，组分（i）和（iii）以约10:1至约5:1；约8:1至约5:1、约7:1至约5:1；或约6:1至约5:1的（i）与（iii）的重量比存在。
在一些实施方案中，在干燥结束时获得的薄膜是粘膜粘附性薄膜，其包含
（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐；
（ii）木糖醇和任选地至少一种进一步的C3-C12多元醇；
（iii）DMSO和NMP中的至少一种，优选DMSO；和
一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物，所述一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物具有按重量计50至85%的平均古罗糖醛酸盐（G）含量、按重量计15至50%的平均甘露糖醛酸盐（M）含量、30,000 g/mol至90,000 g/mol的平均分子量，并且使得其10%水溶液在20℃的温度下具有100-1000 mPas的粘度，如通过使用带有2号转子的布氏粘度计在20 rpm的剪切速率下测量的。
在一些实施方案中，本发明的粘膜粘附性薄膜包含
（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐；例如盐酸伐地那非；
（ii）木糖醇，以及任选地山梨糖醇和甘油；
（iii）DMSO；和
一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物，所述一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物具有按重量计50至85%的平均古罗糖醛酸盐（G）含量、按重量计15至50%的平均甘露糖醛酸盐（M）含量、30,000 g/mol至90,000 g/mol的平均分子量，并且使得其10%水溶液在20℃的温度下具有100-1000 mPas的粘度，如通过使用带有2号转子的布氏粘度计在20 rpm的剪切速率下测量的。
薄膜可以适当地如本文所述的作为单位剂量提供，例如通过切割或冲压干薄膜或半干薄膜进行。
薄膜剂量单位（或剂量单位）通常含有伐地那非或其药学上可接受的盐，其量（作为伐地那非表示）的适当范围为0.5至20 mg、1 mg至20 mg，例如2 mg至20 mg、或5 mg至20mg。在一些实施方案中，薄膜剂量单位含有0.5至10 mg、1 mg至10 mg，例如1.5 mg至10 mg、或2 mg至10 mg。在一些实施方案中，活性成分（作为伐地那非表示）的剂量单位适当地为0.5 mg至5 mg、1 mg至5 mg、1.5 mg至5 mg、或2 mg至5 mg，例如0.5 mg至4 mg、1 mg至4mg、1.5 mg至4 mg、或2 mg至4 mg、或0.5 mg至3 mg、1 mg至3 mg、1.5 mg至3 mg、或2 mg至3mg。
例如，剂量单位可以是具有1-4 cm2的表面积和0.1-1.5 mm的厚度的薄膜形式，并且含有1至10 mg的伐地那非；例如具有1.5-3 cm2的表面积和0.1-1.2 mm的厚度，并且含有1至5 mg的伐地那非的薄膜，或者具有1.5-2 cm2的表面积和0.1-1.0 mm的厚度，并且含有1.5至3 mg的伐地那非的薄膜，例如具有约1.5 cm2的表面积和约1.0 mm的厚度，并且含有2mg的伐地那非的薄膜。
在一些实施方案中，剂量单位为具有1-3 cm2的表面积和0.1-1.0 mm的厚度，含有1至20 mg的伐地那非的薄膜形式。
在一些实施方案中，剂量单位为具有1-3 cm2的表面积和0.1-1.0 mm的厚度，含有1至10 mg的伐地那非的薄膜形式。
在一些实施方案中，剂量单位为具有1-3 cm2的表面积和0.1-1.0 mm的厚度，含有1至5 mg的伐地那非的薄膜形式。
在一些实施方案中，剂量单位为具有2-4 cm2的表面积和0.1-1.0 mm的厚度，含有1至20 mg的伐地那非的薄膜形式。
在一些实施方案中，剂量单位为具有2-4 cm2的表面积和0.1-1.0 mm的厚度，含有1至10 mg的伐地那非的薄膜形式。
在一些实施方案中，剂量单位为具有2-4 cm2的表面积和0.1-1.0 mm的厚度，含有1至5 mg的伐地那非的薄膜形式。
在一些实施方案中，剂量单位为具有2-3 cm2的表面积和0.1-1.0 mm的厚度，含有1至20 mg的伐地那非的薄膜形式。
在一些实施方案中，剂量单位为具有2-3 cm2的表面积和0.1-1.0 mm的厚度，含有1至10 mg的伐地那非的薄膜形式。
在一些实施方案中，剂量单位为具有2-3 cm2的表面积和0.1-1.0 mm的厚度，含有1至5 mg的伐地那非的薄膜形式。
在一些实施方案中，剂量单位为具有2-4 cm2的表面积和0.1-0.5 mm的厚度，含有1至10 mg的伐地那非例如5至10 mg的伐地那非的薄膜形式。
在一些实施方案中，剂量单位为具有2-4 cm2的表面积和0.1-0.3 mm的厚度，含有1至10 mg的伐地那非例如5至10 mg的伐地那非的薄膜形式。
在一些实施方案中，剂量单位为具有2-4 cm2的表面积和0.1-0.3 mm的厚度，含有4至8 mg的伐地那非的薄膜形式。
在一些实施方案中，剂量单位为具有约3 cm2的表面积和约0.2 mm的厚度，含有约1至约10 mg的伐地那非例如约5至约8 mg的伐地那非、或约5至约7 mg的伐地那非的薄膜形式。
在一些实施方案中，如本文上文提到的剂量单位含有成分（iii），基于干薄膜的总重量，其量为按剂量单位的重量计约1至约10%、或按重量计约2至约8%、或按重量计约3至约6%，例如按重量计约3至约5%。
例如，在一些实施方案中，剂量单位以具有约2-4 cm2的表面积和约0.1-0.3 mm的厚度的薄膜形式提供，所述剂量单位含有其量为约5 mg至约10 mg的伐地那非，并且含有按重量计约3至约5%的成分（iii），优选DMSO。
在一些优选实施方案中，如本文上文提到的剂量单位还含有木糖醇，例如1至20mg的木糖醇、或5至10 mg的木糖醇，并且任选地还含有一种或多种进一步的C3-C12多元醇，例如一种或多种进一步的C3-C7多元醇，例如甘油和/或山梨糖醇。
例如，在一些实施方案中，剂量单位以具有约2-4 cm2的表面积和约0.1-0.3 mm的厚度的薄膜形式提供，所述剂量单位含有其量对应于约5 mg至约10 mg的伐地那非的伐地那非或其药学上可接受的盐，其量为约5至约30 mg，例如约5至约15 mg、或约5至约10 mg的木糖醇，并且进一步含有按重量计约3至约5%的DMSO。
在一些进一步的实施方案中，剂量单位以具有约2-4 cm2的表面积和约0.1-0.3mm的厚度的薄膜形式提供，所述剂量单位含有其量对应于约5 mg至约8 mg的伐地那非的伐地那非或其药学上可接受的盐，其量为约5至约20 mg，例如约5至约10 mg、或约5至约8 mg的木糖醇，并且进一步含有按重量计约3至约5%的DMSO。
在一些实施方案中，除木糖醇之外，如本文上文所述的剂量单位还含有如本文定义的一种或多种进一步的C3-C12多元醇，例如选自如本文上文提到的多元醇。例如，在一些实施方案中，剂量单位还含有甘油和山梨糖醇中的至少一种，例如此类进一步的多元醇的总量为约5至约30 mg。
在一些实施方案中，基于干薄膜的总重量，本发明的干薄膜含有按重量计5至40%的（i）伐地那非或其药学上可接受的盐；5至40%的（ii）C3-C12多元醇；0至10%的（iii）DMSO和/或NMP；以及20至80%的一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物。
伐地那非或伐地那非盐的量在本文中按游离碱伐地那非的重量计表示，而不依赖于伐地那非是作为盐还是游离碱存在于薄膜中。
在一些实施方案中，基于干薄膜的总重量，本发明的干薄膜含有按重量计10至30%的（i）伐地那非或其药学上可接受的盐；10至40%的（ii）C3-C12多元醇；0至5%的（iii）DMSO和/或NMP；以及30%至70%的海藻酸盐。
在一些实施方案中，基于干薄膜的总重量，本发明的干薄膜含有按重量计15至30%的（i）伐地那非或其药学上可接受的盐；20至40%的（ii）C3-C12多元醇；0至5%的（iii）DMSO和/或NMP；以及30%至60%的海藻酸盐。
在一些实施方案中，基于干薄膜的总重量，本发明的干薄膜含有按重量计15至30%的（i）伐地那非或其药学上可接受的盐；20至40%的（ii）C3-C12多元醇；1至5%的（iii）DMSO和/或NMP；以及30%至60%的海藻酸盐。
在一些实施方案中，基于干薄膜的总重量，本发明的干薄膜含有按重量计20至30%的（i）伐地那非或其药学上可接受的盐；20至40%的（ii）C3-C12多元醇；0至5%的（iii）DMSO和/或NMP；以及30%至50%的海藻酸盐。
在一些实施方案中，基于干薄膜的总重量，本发明的干薄膜含有按重量计5至40%的（i）伐地那非或其药学上可接受的盐；5至40%的（ii）C3-C12多元醇；1至10%的（iii）DMSO和/或NMP；以及20%至80%的海藻酸盐。
在一些实施方案中，基于干薄膜的总重量，本发明的干薄膜含有按重量计10至30%的（i）伐地那非或其药学上可接受的盐；10至40%的（ii）C3-C12多元醇；1至5%的（iii）DMSO和/或NMP；以及30%至70%的海藻酸盐。
在一些实施方案中，基于干薄膜的总重量，本发明的干薄膜含有按重量计15至30%的（i）伐地那非或其药学上可接受的盐；20至40%的（ii）C3-C12多元醇；1至5%的（iii）DMSO和/或NMP；以及30%至60%的海藻酸盐。
在一些实施方案中，基于干薄膜的总重量，本发明的干薄膜含有按重量计15至30%的（i）伐地那非或其药学上可接受的盐；20至40%的（ii）C3-C12多元醇；1至5%的（iii）DMSO和/或NMP；以及30%至60%的海藻酸盐。
在一些实施方案中，基于干薄膜的总重量，本发明的干薄膜含有按重量计20至30%的（i）伐地那非或其药学上可接受的盐；20至40%的（ii）C3-C12多元醇；1至5%的（iii）DMSO和/或NMP；以及30%至50%的海藻酸盐。
在一些实施方案中，基于干薄膜的总重量，本发明的干薄膜含有按重量计5至40%的（i）伐地那非或其药学上可接受的盐；5至40%的（ii）C3-C12多元醇；2至10%的（iii）DMSO和/或NMP；以及20%至80%的海藻酸盐。
在一些实施方案中，基于干薄膜的总重量，本发明的干薄膜含有按重量计10至30%的（i）伐地那非或其药学上可接受的盐；10至40%的（ii）C3-C12多元醇；2至5%的（iii）DMSO和/或NMP；以及30%至70%的海藻酸盐。
在一些实施方案中，基于干薄膜的总重量，本发明的干薄膜含有按重量计15至30%的（i）伐地那非或其药学上可接受的盐；20至40%的（ii）C3-C12多元醇；2至5%的（iii）DMSO和/或NMP；以及30%至60%的海藻酸盐。
在一些实施方案中，基于干薄膜的总重量，本发明的干薄膜含有按重量计15至30%的（i）伐地那非或其药学上可接受的盐；20至40%的（ii）C3-C12多元醇；2至5%的（iii）DMSO和/或NMP；以及30%至60%的海藻酸盐。
在上文实施方案中，组分（iii）优选为DMSO。然而，在一些实施方案中，组分（iii）是NMP。在一些进一步的实施方案中，组分（iii）是DMSO和NMP的混合物。
在本发明的一个有利的实施方案中，薄膜包含木糖醇，并且优选还包含组分（iii），其优选为DMSO。认为组分（iii）改善了伐地那非的溶解性质和生物利用度，而木糖醇除作为增塑剂之外，还作用于掩蔽伐地那非的味道。
干燥剂量单位可以包装到合适的容器内，例如适用于包装用于人摄入的产品的水和气密材料的可重新密封容器，例如金属化聚乙烯薄膜（Alu/PET）。因此，在一些实施方案中，如本文所述的薄膜以剂量单位的形式在优选气密材料的包装物中提供。
本发明的伐地那非制剂是水溶性薄膜，例如粘膜粘附性薄膜，其在施加于口腔粘膜时与其粘附并溶解，允许薄膜中包含的伐地那非渗透粘膜并进入血流。如本文指出的，粘膜粘附性薄膜一般在PCT/SE2006/050626 (WO 2007/073346)中描述。
如本文使用的，术语粘膜粘附性一般指粘附至粘膜的能力。因此，当施加于口的内部时，本发明的薄膜牢固且迅速地粘附，并且在少于几分钟的时间段内溶解，例如1分钟至10分钟、或2分钟至8分钟，例如3分钟至6分钟。
通过将本文所述的薄膜施加于成年患者，优选成年男性的口内部的粘膜表面，本文所述的薄膜允许伐地那非的经颊施用。因此，在一些实施方案中，通过将薄膜施加于所述男性的口腔粘膜表面，并且允许薄膜与口腔粘膜表面接触而溶解，如本文所述的薄膜提供用于治疗性功能障碍，例如男性勃起障碍。因此，本文还提供的是通过使用本文所述的薄膜经粘膜施用伐地那非，用于治疗男性性功能障碍的方法。
本文还提供的是用于疗法中的如本文上文定义的粘膜粘附性薄膜，例如用于治疗性功能障碍，优选男性性功能障碍，例如成年男性的勃起障碍。此类用途包括经粘膜施用，优选经颊施用如本文上文定义的剂量单位。在一些实施方案中，施用可以每天执行至多一次。在一些实施方案中，施用在性活动例如性交之前5分钟至2小时，例如在性交之前10分钟至1小时、或在性交之前0.25小时至0.5小时执行。
本文还提供的是如本文定义的粘膜粘附性薄膜在制造用于治疗性功能障碍，优选男性性功能障碍，例如男性勃起障碍的药剂中的用途。制造可以包括例如切割或冲压适当尺寸的薄膜小片，用合适的信息例如商品名或剂量强度来标记剂量单位，将薄膜包装在合适的容器和/或包装物中等。
本文还提供的是如本文定义的成膜组合物在制造用于治疗性功能障碍，优选男性性功能障碍，例如男性勃起障碍的药剂中的用途，所述成膜组合物包含组分（i）、（ii）和任选的组分（iii）、pH调节剂和一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物。制造包括通过如本文所述的方法形成膜。
在下述非限制性实施例中示出了薄膜及其制备和用途。
实施例1
表1中列出的成分以指示的量使用。
表1
Figure DEST_PATH_IMAGE004
将VDL-HCl、甘油、山梨糖醇和Na2-EDTA混合在一起，并且将混合物溶解于水中。添加木糖醇。通过添加NaOH，将液体溶液调整至pH 5（pH使用实验室pH计在室温下进行测量）。将海藻酸盐混合并且执行搅拌，直至获得均匀的液体混合物。通过简单地将混合物放置在被塑料薄膜覆盖的烧杯中，使液体混合物脱气约12小时。将脱气的液体混合物分布到固体表面上，并且允许在烘箱中在40℃下干燥40分钟。获得具有约0.2 mm的厚度的干薄膜。薄膜具有光滑且平坦的表面。将薄膜切割成1.5 cm2的小片，每个小片含有2 mg的盐酸伐地那非。
当施加于口的内部（经颊施用）时，薄膜或多或少立即粘附，并且在3-6分钟的时间段内溶解，以提供伐地那非的经粘膜（经颊）施用。
实施例2
使用上表1中列出的成分和量，如下制备薄膜：将VDL-HCL溶解于水中。向VDL-HCL水溶液中，以指示的次序添加甘油、山梨糖醇、Na2-EDTA和木糖醇，其中在每种分开成分的添加之间具有连续的搅拌均匀性。通过添加NaOH，将获得的溶液调整至pH 5，然后添加海藻酸盐。使液体混合物脱气约12小时。将脱气的液体混合物分布到固体表面上，并且允许在烘箱中在40℃下干燥40分钟。获得具有约1 mm的厚度的干薄膜。薄膜具有光滑且平坦的表面。
实施例3
使用上表1中列出的成分和量，如下制备薄膜：将VDL-HCL和木糖醇溶解于水中。将甘油、山梨糖醇和Na2-EDTA加入溶液中。通过添加NaOH，将获得的溶液调整至pH 5，然后添加海藻酸盐。使液体混合物脱气12小时。将脱气的混合物分布到固体表面上，并且允许湿薄膜在烘箱中在40℃下干燥40分钟。获得具有约0.2 mm的厚度的干薄膜。薄膜具有光滑且平坦的表面。
实施例4
表2中列出的成分以指示的量使用。
表2
Figure DEST_PATH_IMAGE006
将VDL-HCl、甘油、山梨糖醇和Na2-EDTA混合，并且将混合物溶解于水中。通过添加NaOH，将水溶液调整至pH 5。将海藻酸盐混合并且执行搅拌，直至获得均匀的液体混合物。使液体混合物脱气约12小时。将脱气的液体混合物分布到固体表面上，并且允许在烘箱中在40℃下干燥40分钟。获得具有约0.2 mm的厚度的干薄膜。薄膜具有光滑且平坦的表面。
实施例5
表3中列出的成分以指示的量使用。
表3
Figure DEST_PATH_IMAGE008
将VDL-HCl、甘油、山梨糖醇和Na2-EDTA混合，并且将混合物溶解于水中。通过添加NaOH，将水溶液调整至pH 5。将海藻酸盐混合并且执行搅拌，直至获得均匀的液体混合物。使液体混合物脱气约12小时。将脱气的液体混合物分布到固体表面上，并且允许在烘箱中在40℃下干燥40分钟。获得具有约0.2 mm的厚度的干薄膜。薄膜具有光滑且平坦的表面。
实施例6
表4中列出的成分以指示的量使用。
表4
Figure DEST_PATH_IMAGE010
将VDL-HCl和木糖醇混合，并且将混合物溶解于水中。通过添加NaOH，将水溶液调整至pH 5。将海藻酸盐混合并且执行搅拌，直至获得均匀的液体混合物。使混合物脱气约12小时。将脱气的混合物分布到固体表面上，并且允许在烘箱中在40℃下干燥40分钟。获得具有约0.2 mm的厚度的干薄膜。薄膜具有光滑且平坦的表面。
实施例7
表5中列出的成分以指示的量使用。
表5
Figure DEST_PATH_IMAGE012
将VDL-HCl溶解于水中。向VDL-HCl水溶液中，加入木糖醇。通过添加NaOH，将获得的溶液调整至pH 5。将海藻酸盐混合并且执行搅拌，直至获得均匀的液体混合物。使混合物脱气约12小时。将脱气的混合物分布到固体表面上，并且允许在烘箱中在40℃下干燥40分钟。获得具有约0.2 mm的厚度的干薄膜。薄膜具有光滑且平坦的表面。
实施例8
使用上表5中列出的成分和量，如下制备薄膜：将木糖醇溶解于水中。向木糖醇水溶液中，加入VDL-HCl。通过添加NaOH，将获得的溶液调整至pH 5。将海藻酸盐混合并且执行搅拌，直至获得均匀的液体混合物。使混合物脱气约12小时。将脱气的混合物分布到固体表面上，并且允许在烘箱中在40℃下干燥40分钟。获得具有约0.2 mm的厚度的干薄膜。薄膜具有光滑且平坦的表面。
实施例9
表6中列出的成分以指示的量使用。
表6
Figure DEST_PATH_IMAGE014
将VDL-HCL、木糖醇、甘油、山梨糖醇和Na2-EDTA混合，并且溶解于水中。通过添加2.8mL的4M NaOH，将溶液的pH调整至pH=4.25。向该溶液中加入海藻酸盐，并且将混合物搅拌大约60分钟。使液体混合物脱气约12小时。将混合物分布到固体表面上，并且允许在烘箱中在40℃下干燥40分钟。获得具有约0.2 mm的厚度的干薄膜。薄膜具有光滑且平坦的表面。
实施例10
重复实施例9，不同之处在于将pH调整至pH 4.5。获得具有约0.2 mm的厚度的干薄膜。薄膜具有光滑且平坦的表面。
实施例11
重复实施例9，不同之处在于将pH调整至pH 5。获得具有约0.2 mm的厚度的干薄膜。薄膜具有光滑且平坦的表面。
实施例12
重复实施例9，不同之处在于将pH调整至pH 7。获得具有约0.2 mm的厚度的干薄膜。薄膜具有光滑且平坦的表面。
实施例13
表7中列出的成分以指示的量使用。
表7
Figure DEST_PATH_IMAGE016
将VDL-HCl、木糖醇、甘油、山梨糖醇、DMSO和Na2-EDTA混合在一起，并且将混合物溶解于水中，并且使用桨式混合器混合至少30分钟。通过添加NaOH，将液体溶液调整至pH 7（pH使用实验室pH计在室温下进行测量）。将海藻酸盐混合并且执行搅拌，直至获得均匀的液体混合物。通过简单地将混合物放置在被塑料薄膜覆盖的烧杯中，使液体混合物脱气约12小时。使用ZUA涂布器（缝隙高度1 mm），将脱气的液体混合物分布到固体表面上，并且允许在烘箱中在40℃下干燥40分钟。获得具有约0.2 mm的厚度的干薄膜。薄膜具有光滑且平坦的表面。
将薄膜切割成1.5x2 cm2的小片，每个小片含有大约5 mg的盐酸伐地那非。薄膜中的DMSO量为按重量计约3.1%。将每个薄膜小片包装到AluPet袋内，并且将AluPet袋热密封。
实施例14-20
使用相同的成分，遵循实施例13的程序，但是对于共溶剂（组分（iii），其类型和量是变化的。获得实施例14-20的薄膜，如表8中所示。
表8
Figure DEST_PATH_IMAGE018
实施例14至20的薄膜具有光滑且平坦的表面，以及约0.2 mm的厚度。
通过UV-VIS光谱法，在250 nm下测定实施例13、16、17和20中制备的薄膜样品（3cm2）中的伐地那非含量（单位剂量）。结果显示于表9中。
表9
Figure DEST_PATH_IMAGE020
实施例21
重复实施例17，但将pH调整至pH 4.4。获得具有约0.2 mm的厚度的干薄膜。薄膜具有光滑且平坦的表面。
实施例22
重复实施例13，但加入DMSO（3 g）和NMP（3 g）。干薄膜中的DMSO和NMP量各自为3.1%。获得具有约0.2 mm的厚度的干薄膜。薄膜具有光滑且平坦的表面。
比较实施例1（不根据本发明）
表10中列出的成分以指示的量使用。
表10
Figure DEST_PATH_IMAGE022
将木糖醇溶解于水。向木糖醇水溶液中，加入VDL-HCl。所获得的液体组合物具有3.5的pH。向该溶液中添加海藻酸盐。液体混合物的粘度显著增加，并且变成果冻样，具有肉眼可见的颗粒。将混合物分布到固体表面上，并且允许在烘箱中在40℃下干燥40分钟。所获得的干薄膜被遍及表面的不规则孔破坏。
比较实施例2（不根据本发明）
使用上表9中列出的成分和量，如下制备薄膜：
将VDL-HCl溶解于水中。向VDL-HCl水溶液中加入木糖醇。所获得溶液具有3.5的pH。将海藻酸盐加入溶液中。液体混合物的粘度显著增加，并且变成果冻样，具有肉眼可见的颗粒。将混合物分布到固体表面上，并且允许在烘箱中在40℃下干燥40分钟。所获得的干薄膜被遍及表面的不规则孔破坏。
比较实施例3（不根据本发明）
使用上表9中列出的成分和量，如下制备薄膜：
将VDL-HCl和木糖醇混合在一起，并且将混合物溶解于水中，以得到具有pH 3.5的溶液。向获得的溶液中添加海藻酸盐。液体混合物的粘度显著增加，并且变成果冻样，具有肉眼可见的颗粒。将混合物分布到固体表面上，并且允许在烘箱中在40℃下干燥40分钟。所获得的干薄膜被遍及表面的不规则孔破坏。
比较实施例1至3显示，当在3.5的酸性pH下，将海藻酸盐加入如本文定义的伐地那非和多元醇的液体溶液中时，获得具有低劣品质的海藻酸盐薄膜。
比较实施例4（不根据本发明）
表11中列出的成分以指示的量使用。
表11
Figure DEST_PATH_IMAGE024
将木糖醇、甘油、山梨糖醇和Na2-EDTA混合在一起，并且将混合物溶解于水。通过添加HCl，将液体溶液的pH调整至pH 3.5。向溶液中添加海藻酸盐。液体混合物的粘度显著增加，并且混合物变成果冻样，具有肉眼可见的颗粒。向获得的果冻样颗粒混合物中，加入NaOH直至混合物达到pH 5。具有可见颗粒的果冻样外观消失，并且液体混合物变得肉眼可见均匀的。使液体混合物脱气约12小时。将脱气的液体混合物分布到固体表面上，并且允许在烘箱中在40℃下干燥40分钟。获得具有约0.2 mm的厚度的干薄膜。薄膜具有光滑且平坦的表面。
比较实施例5（不根据本发明）
表12中列出的成分以指示的量使用。
表12
Figure DEST_PATH_IMAGE026
将VDL-HCl、木糖醇、甘油、山梨糖醇、Na2-EDTA和海藻酸盐混合，并且将混合物溶解于水中。获得了含有肉眼可见颗粒的果冻样混合物。通过添加NaOH，将混合物调整至pH 5，但外观保持果冻样，具有肉眼可见的颗粒。使液体混合物脱气约12小时。将混合物分布到固体表面上，并且允许在烘箱中在40℃下干燥40分钟。所获得的干薄膜被遍及表面的不规则孔破坏。
比较实施例4和5显示，在不存在伐地那非的情况下（比较实施例4），可以通过升高pH来逆转在3.5的pH下成膜液体混合物的胶凝，而胶凝在伐地那非的存在下（比较实施例5）是不可逆的。
溶出度测试
测试了不含（实施例11和12）或含有（实施例13-21）共溶剂的薄膜的溶解速率。溶出度测试根据欧洲药典（Eur. Ph.）方法2.9.3执行。
简言之：
- 溶解仪器1，篮法
- 将薄膜称重，然后竖直地置于篮中
- 转速：50 rpm
- 500 mL含有0.9% NaCl的介质
- 温度：37℃
- 样品体积：5 mL
- 样品的过滤：0.45 µm乙酸纤维素过滤器
- 取样点：2、6、10、15、20、25、35、45、60、75、90和120分钟。
伐地那非浓度的测定通过LC/UV分析来完成。
含有DMSO或NMP的制剂的溶解速率显示非常相似的曲线（图1和2）。关于伐地那非完全溶解的时间为大约30分钟，其是不含共溶剂的溶解所需时间的约一半（图3）。
生物测定
犬中的药物代谢动力学摄取研究
简言之，将一些实施例的样品（3 cm2）施用于内部粘膜，使用4只犬，并且每只犬序贯地接受所有每种制剂，每次施用之间具有至少3天的清洗期。在以下点对血液取样：剂量前，施用后3、10、20、30、45、60分钟，然后1.5、2、4和8小时。在K2-EDTA真空管中收集血样。离心后收集血浆，并且保持在-20℃下，直至分析。
犬血浆样品的分析
使用液液提取，从犬血浆样品中提取伐地那非。LC/MS分析在与Waters XEVO TQS-Micro联接的Waters Acquity系统上完成。使用的柱是Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7µm，2.1 x 50 mm。结果显示于图4和表13中。
表13
Figure DEST_PATH_IMAGE028
*在铸造前在成膜溶液中测量的pH
**在3 cm2薄膜样品中的伐地那非剂量。
得自比格犬中的摄取研究的PK概况显示对于含有DMSO或NMP的制剂而言相似的概况（Cmax、AUC0-8h和tmax）。未见两种共溶剂之间的主要差异。例外是对于7.8% NMP的制剂而言较短的tmax，即快约20分钟（50分钟相对于70分钟）。对于所有含有共溶剂的制剂，观察到的摄取数据（Cmax和AUC0-8h）更高。除了对于7.8% NMP的制剂的tmax之外，在含有和不含共溶剂的制剂之间未见tmax的改变。
总之，获得的数据显示对于伐地那非，在共溶剂的存在下，伐地那非的经粘膜摄取增加。

Claims (18)

1.一种制备含有伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐的粘膜粘附性薄膜的方法，其包括
将（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐；（ii）至少一种C3-C12多元醇；水性液体载体；和pH调节剂混合，以获得具有至少4.2的pH的液体组合物；
将所获得的具有至少4.2的pH的液体组合物与一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物混合，所述一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物具有按重量计50至85%的平均古罗糖醛酸盐（G）含量、按重量计15至50%的平均甘露糖醛酸盐（M）含量、30,000 g/mol至90,000 g/mol的平均分子量，并且所述一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物使得其10%水溶液在20℃的温度下具有100-1000 mPas的粘度，如通过使用带有2号转子的布氏粘度计在20 rpm的剪切速率下测量的；以获得成膜液体组合物；
将所获得的成膜液体组合物分布到固体表面上；和
允许成膜液体组合物在所述表面上干燥。
2.权利要求1的方法，其中组分（ii）包含木糖醇。
3.权利要求1或2的方法，其中所述pH调节剂是一价金属阳离子的碱性反应氢氧化物。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中将足够的pH调节剂混合，以获得具有至少4.5的pH的液体组合物。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其包括进一步混合选自二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物的组分（iii）。
6.权利要求5的方法，其中组分（iii）是二甲基亚砜。
7.权利要求1至6中任一项的方法，其包括将所述薄膜分成剂量单位。
8.一种粘膜粘附性薄膜，其包含
（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐，
（ii）至少一种C3-C12多元醇，和
一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物，所述一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物具有按重量计50至85%的平均古罗糖醛酸盐（G）含量、按重量计15至50%的平均甘露糖醛酸盐（M）含量、30,000 g/mol至90,000 g/mol的平均分子量，并且使得其10%水溶液在20℃的温度下具有100-1000 mPas的粘度，如通过使用带有2号转子的布氏粘度计在20 rpm的剪切速率下测量的。
9.权利要求8的薄膜，其进一步包含选自二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物的组分（iii）。
10.权利要求8或9的薄膜，按所述薄膜的总重量计，其包含：
（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐，其量为按重量计5至40%；
（ii）至少一种C3-C12多元醇，其量为按重量计5至40%；
（iii）二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮或其混合物，其量为按重量计0至10%；和
一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物，其量为按重量计20至80%。
11.权利要求10的薄膜，按所述薄膜的总重量计，其包含：
（i）伐地那非或伐地那非的药学上可接受的盐，其量为按重量计15至30%；
（ii）至少一种C3-C12多元醇，其量为按重量计20至40%；
（iii）二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮或其混合物，其量为按重量计0至5%；和
一价阳离子的海藻酸盐或一价阳离子的海藻酸盐的混合物，其量为按重量计30至60%。
12.权利要求10或11的薄膜，其中所述组分（iii）以按重量计至少1%的量存在。
13.权利要求12的薄膜，其中所述组分（iii）以按重量计至少3%的量存在。
14.权利要求9至13中任一项的薄膜，其中所述组分（iii）是二甲基亚砜。
15.权利要求8至14中任一项的薄膜，其中组分（ii）包含木糖醇。
16.根据权利要求8至15中任一项的薄膜，其为含有1 mg至20 mg的伐地那非的剂量单位的形式，所述伐地那非为游离碱或药学上可接受的盐的形式。
17.根据权利要求8至16中任一项的薄膜，其用于疗法中。
18.根据权利要求8至17中任一项的薄膜，其用于治疗男性性功能障碍。
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