RU2481110C2 - Лекарственные формы с улучшенными фармакокинетическими свойствами - Google Patents

Лекарственные формы с улучшенными фармакокинетическими свойствами Download PDF

Info

Publication number
RU2481110C2
RU2481110C2 RU2011111106/15A RU2011111106A RU2481110C2 RU 2481110 C2 RU2481110 C2 RU 2481110C2 RU 2011111106/15 A RU2011111106/15 A RU 2011111106/15A RU 2011111106 A RU2011111106 A RU 2011111106A RU 2481110 C2 RU2481110 C2 RU 2481110C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
vardenafil
acid
drug
dosage form
saline solution
Prior art date
Application number
RU2011111106/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011111106A (ru
Inventor
Петер СЕРНО
Роланд ХАЙНИГ
Керстин ПАУЛИ
Ютака ХАЯУЧИ
Original Assignee
Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36264023&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2481110(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Фарма Акциенгезельшафт
Publication of RU2011111106A publication Critical patent/RU2011111106A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2481110C2 publication Critical patent/RU2481110C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Данное изобретение относится к новым лекарственным формам варденафила, которые быстро распадаются во рту. Лекарственная форма содержит варденафил в виде соли с кислотой или варденафил с кислотой и сахарные спирты. Кислота выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты и толуолсульфоновой кислоты. В качестве сахарного спирта лекарственная форма, предпочтительно, содержит маннит или сорбит. По меньшей мере, 80% дозы варденафила из используемой лекарственной формы растворяется при 25°С в 10 мл физиологического раствора поваренной соли. Степень высвобождения из формы лекарственного средства в 900 мл физиологического раствора поваренной соли в течение первых 5 минут в аппарате USP для смешивания, с лопастями, при 50 оборотах в минуту, при 37°С составляет, по меньшей мере, 70%. 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 10 пр.

Description

Данное изобретение относится к новым лекарственным формам варденафила, которые быстро растворяются во рту и которые приводят к повышению биодоступности и к равномерной кривой концентрации в плазме, а также к способу их изготовления.
Производные имидазотриазинона, такие как варденафил, а также их применение в качестве ингибитора cGMP фосфодиэстеразы, и их рабочий спектр известны (например, из WO 99/24433), и они продаются на рынке под наименованием Levitra®. Однако терапевтическое применение варденафила снижает его ценность из-за его незначительной биодоступности около 14%, а также быстрого падения концентрации в плазме в течение примерно 1 часа после применения варденафила. Незначительная биодоступность влечет за собой в принципе высокую изменчивость концентрации в плазме у разных индивидов, кроме того, должна быть повышена дозировка для достижения определенного воздействия. Быстрое падение концентрации в плазме в течение примерно 1 часа после орального употребления варденафила таит риск, что в дальнейшем результатом будет незначительное терапевтическое воздействие. Поэтому пациенты должны точно планировать время приема, чтобы воспользоваться преимуществом высокой концентрации в плазме.
На основании этого предпринимались попытки найти лекарственную форму варденафила, которая решила бы вышеназванную проблему. В американской заявке US 2003/0134861 A1 приводятся препаративные формы для трансмукозного применения ингибиторов фосфодиэстеразы, например, буккальных (защечных) лекарственных форм или таблеток под язык. Как показано в примерах 1-3, в случае варденафила после его применения на слизистой оболочке рта возникает очень неудовлетворительная концентрация в плазме с сильно изменяющейся, неполной и медленной абсорбцией биологически активного вещества.
Наряду с этим были описаны лекарственные формы с замедленным высвобождением ингибиторов cGMP фосфодиэстеразы (WO 00/24383). Подобные лекарственные формы могут решить проблему быстрого снижения концентрации в плазме. Однако лекарственные формы с замедленным высвобождением большие и для некоторой части пациентов трудны для глотания. Кроме того, они не решают проблему незначительной биодоступности варденафила.
Далее, описаны растворимые во рту лекарственные формы ингибиторов cGMP фосфодиэстеразы. В американском патенте US 6221402 описывается лекарственная форма, кроме прочего, против импотенции, в которой сердцевина, содержащая биологически активное вещество, покрыта, в том числе, нерастворимым в слюне полимером. В американской заявке US 2002/0002172 описывается растворимая во рту лекарственная форма ингибитора cGMP фосфодиэстеразы силденафила, которая содержит биологически активное вещество в виде свободного основания малорастворимого в воде. Подобные лекарственные формы, растворимые во рту, обладают преимуществом легкого приема пациентами, так как лекарственная форма растворяется уже во рту. Однако она не вызывает ни повышения биодоступности, ни долгого перерыва в концентрации в плазме. Так как растворимая лекарственная форма проглатывается пациентом в течение короткого времени, то растворение биологически активного вещества происходит, как при обычных таблетках для глотания, прежде всего в желудке. Отсюда в самом лучшем случае оно вызовет биодоступность, подобную такой, как после применения обычной таблетки для глотания.
Теперь неожиданно были обнаружены лекарственные формы варденафила, растворимые во рту, которые приводят к повышению биодоступности и к равномерной кривой концентрации в плазме. Формы согласно изобретению обладают по сравнению с обычными таблетками, глотаемыми с водой, явно повышенной биодоступностью. При этом достигаются повышенные концентрации в плазме, особенно в период времени, в который уже снова происходит снижение концентрации в плазме при обычных глотательных таблетках, т.е. примерно в пределах от 0 до 5 часов после достижения максимальной концентрации в плазме. В результате следует рассчитывать при той же дозе на улучшенную эффективность в это же время. Особенно неожиданным представляется повышение концентрации в плазме спустя несколько часов после применения особо быстро растворимой и высвобождаемой лекарственной формы, так как ввиду ускорения растворения биологически активного вещества можно ожидать более быстрого увеличения и быстрого снижения концентрации варденафила в плазме.
Поэтому объектом изобретения является форма лекарственного средства, содержащая варденафил, отличающаяся тем, что растворимость введенной формы варденафила в большой массе водной жидкости достаточно высока, и скорость растворения растворимой во рту формы достаточно быстрая. Было обнаружено, что она обеспечивается, когда, по меньшей мере, 80% дозы варденафила из вводимой формы вещества, например, соли или смеси с кислотой, растворяется при 25°С в 10 мл физиологического раствора поваренной соли, и когда высвобождаемая доля из лекарственной формы в 900 мл физиологического раствора поваренной соли в течение первых 5 минут составляет, по крайней мере, 70% (37°С, аппарат USP с вращающимися лопастями, 50 оборотов/мин).
Следующим аспектом изобретения является применение оптимального способа приема лекарственной формы, приготовленной согласно изобретению. Обычно трансмукозные лекарственные формы приводятся по возможности в длительный и интенсивный контакт со слизистой оболочкой, например, путем прикладывания пленки, содержащей вещество, к слизистой оболочке рта. Когда это нежелательно или невозможно, глотают таблетки, как обычно, с некоторым количеством воды. Было обнаружено, что оба образа действия снижают ценность достигаемой биодоступности варденафила. В отличие от этого повышение биодоступности варденафила может быть достигнуто, когда пациент помещает в ротовую полость лекарственную форму согласно изобретению, разложение которой ожидается во рту, и затем проглатывает соответствующий раствор или суспензию. Поэтому лекарственные формы согласно изобретению упаковывают в основное упаковочное средство, например в пластмассовый флакон или в пузырек, и снабжают этикеткой или упаковочным листком, в котором описан вышеназванный способ применения.
В частности, для приготовления препаративных форм согласно изобретению варденафил содержится в форме его соли с кислотой. Соль может быть свободна от растворителя или содержать растворитель и находиться в различных полиморфных формах, например, это может быть варденафил гидрохлорид тригидрат, варденафил димесилат моногидрат или варденафил мономесилат.Однако возможны также соли варденафила с лимонной кислотой, винной кислотой, янтарной кислотой, серной кислотой, ледяной кислотой, адипиновой кислотой, глюконовой кислотой, глюкуроновой кислотой, глютаминовой кислотой, глутаровой кислотой, глицерофосфорной кислотой, молочной кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, фосфорной кислотой, лактобионовой кислотой, малоновой кислотой, нафталинсульфоновой кислотой, нафталиндисульфоновой кислотой или толуолсульфоновой кислотой. Альтернативно возможно также, чтобы препаративные формы согласно изобретению содержались в лекарственной форме путем совместной обработки варденафила и кислоты. В этом случае в процессе растворения во рту образуется соответствующая соль. Для достижения скорости растворения согласно изобретению выгодно еще, когда соль варденафила содержится в лекарственной форме в молотом, аморфном или уже растворенном виде. Предпочтительно, чтобы варденафил или соль варденафила добавлялись в микронизированном виде, когда средняя величина частиц менее 20 мкм. Содержание варденафила или соли варденафила в быстрорастворимой во рту лекарственной форме предпочтительно лежит в пределах от 0,8% до 25% (из расчета на варденафил).
Соль варденафила добавляется в быстрорастворимую во рту лекарственную форму одним из известных способов. Под быстрорастворимой во рту лекарственной формой здесь понимается, что время растворения лекарственной формы (по методике Европейской фармакопеи) составляет меньше, чем 3 минуты, предпочтительно меньше, чем 1 минута. К тому же, пригодна смесь вещества с сахарами, сахарными спиртами, смачивающими средствами или другими ускорителями разложения, а также с другими вспомогательными веществами, такими как поверхностно-активное вещество, лубрикант, средство регулирования текучести, вкусовые вещества, красители или наполнители и прессование на таблеточных машинах. При этом предпочтительно применение сахарных спиртов, таких как маннит или сорбит, особенно в концентрации (в расчете на готовую таблетку) от 40% до 99%. Альтернативно соль варденафила вместе со вспомогательными веществами, такими как сахара, сахарные спирты, полимеры или поверхностно-активные вещества, можно растворить или суспендировать в водном растворителе, дозировать раствор или суспензию в лунку блистерной (пузырчатой) упаковки и осуществить процесс сушки вымораживанием. Также альтернативно можно соль варденафила вместе со вспомогательными веществами, такими как пленкообразователи, смягчители, вкусовые и красящие вещества растворить или суспендировать в органическом растворителе и обработать до пленки. Также возможно изготовление пленки без растворителей с плавкими пленочными препаративными формами. После изготовления пленки разрезают на куски, соответствующие целым дозам.
Сравнительный пример 1
Низкая и медленная абсорбция варденафил гидрохлорида из лекарственной формы при прикладывании к слизистой оболочке рта
30 мг варденафил гидрохлорида, 54 мг метилпарагидроксибензоата, 6 мг пропилпарагидроксибензоата и 9 г сахарозы растворяют примерно в 20 г воды. РН устанавливают 20%-ным раствором молочной кислоты на 3,9. После этого дополняют водой на общую вводимую массу 33,405 г. Десять испытуемых помещали каждый 11,97 г этого раствора (соответственно 10 мг варденафила) на 15 минут под язык. Для сравнения в контрольном способе давалась обычная таблетка для глотания с водой, которая состояла из следующих компонентов: 11,852 мг варденафила гидрохлоридатригидрата (соответственно 10 мг варденафила), 105,023 мг микрокристаллической целлюлозы, 6,25 мг поперечно-сшитого поливинилпирролидона, 0,625 мг коллоидной двуокиси кремния, 1,25 мг стеарата магния, 2,391 мг гипромеллозы, 0,797 мг Макрогола 400 (Macrogol 400), 0,653 мг двуокиси титана, 0,133 мг желтой окиси железа и 0,011 мг красной окиси железа. По сравнению с этой стандартной таблеткой, служащей эталоном, для раствора, прикладываемого под язык, относительная биодоступность оказалась только лишь 24,6%.
Сравнительный пример 2
Низкая и медленная абсорбция варденафила из лекарственной формы при прикладывании к слизистой оболочке рта
2 г варденафила, 0,1 г аскорбилпалмитата, 0,5 г α-токоферола и 7,8 г трометамола растворяли в 250 г Полисорбата 20, 400 г 1,2 пропиленгликоля, 250 г 96%-ного этанола, 35,8 г 1М соляной кислоты и 52,6 г воды. 5 мл этого раствора (соответственно 10 мг варденафила) давали 10 испытуемым на 15 минут под язык. В контрольном способе испытуемые получали как эталонные 10-мг таблетки варденафила, описанные в сравнительном примере 1, которые проглатывались с водой. Относительная биодоступность раствора, применяемого под язык, составляла 18,9%.
Сравнительный пример 3
Низкая и медленная абсорбция варденафил месилата из лекарственной формы при прикладывании к слизистой оболочке рта
10 испытуемых получили каждый по одной таблетке для помещения на 15 минут под язык, таблетка состояла из 2,39 мг варденафил мономесилата, 0,0986 мг метансульфоновой кислоты, 20 мг маннита, 2 мг кроскармеллозы натрия, 25,3 мг микрокристаллической целлюлозы, 1 мг стеарата магния и 0,25 мг высокодисперсной двуокиси кремния. Таблетка имела время растворения 4 минуты. В контрольном способе испытуемые получали как эталонные 10-мг таблетки варденафила, описанные в сравнительном примере 1, которые проглатывались с водой. Нормированная дозой относительная биодоступность таблетки, помещаемой под язык, составляла 43,9%.
Сравнительный пример 4
Недостаточно повышенная биодоступность в случае применения быстрорастворимой во рту таблетки, не соответствующей изобретению
11 испытуемых получили каждый по одной быстрорастворимой во рту таблетке, состоящей из 10,7 мг варденафил дигидрата (соответственно 10 мг варденафила), 0,484 мг желтой окиси железа, 0,066 мг красной окиси железа, 1,1 мг абрикосовой отдушки, 4,4 мг аспартама, 6,6 мг стеарата магния и 196,65 мг Фармабурста (Pharmaburst®) (торговое наименование смеси вспомогательных веществ фирмы SPI). Эта быстрорастворимая во рту таблетка не соответствует изобретению, так как в 10 мл физиологического раствора поваренной соли при 25°С растворяется только около 0,1 мг варденафил дигидрата (соответственно около 1% применяемой дозы), и поэтому не выполняется критерий растворимости введенной формы биологически активного вещества. По сравнению с эталонной таблеткой, приведенной в сравнительном примере 1, относительная биодоступность составляет 97,3%.
Сравнительный пример 5
Недостаточно повышенная биодоступность в случае применения быстрорастворимой во рту таблетки, не соответствующей изобретению
11 испытуемых получили каждый по одной быстрорастворимой во рту таблетке, состоящей из 10,7 мг варденафил дигидрата (соответственно 10 мг варденафила), 5 мг размельченной янтарной кислоты, 0,484 мг желтой окиси железа, 0,066 мг красной окиси железа, 1,1 мг абрикосовой отдушки, 4,4 мг аспартама, 6,6 мг стеарата магния и 191,65 мг Pharmaburst® (торговое наименование смеси вспомогательных веществ фирмы SPI). Эта быстрорастворимая во рту таблетка не соответствует изобретению, так как высвобождение биологически активного вещества в 900 мл физиологического раствора поваренной соли при 37°С и 50 об/мин в аппарате USP для смешивания с лопастями, составляет только 40% за 5 минут, и поэтому не выполняется критерий скорости растворения. По сравнению с эталонной таблеткой, приведенной в сравнительном примере 1, относительная биодоступность составляет 101,8%.
Пример 6
Доказательство повышенной биодоступности в случае быстрорастворимой во рту таблетки согласно изобретению
12 испытуемых получили каждый по одной быстрорастворимой во рту таблетке, состоящей из 11,85 мг варденафил гидрохлорид тригидрата, 0,55 мг желтой окиси железа, 0,075 мг красной окиси железа, 0,75 мг абрикосовой отдушки, 0,125 мг неогесперидиндигидрохалькона, 2,50 мг аспартама, 0,625 мг высокодисперсной двуокиси кремния, 3,125 мг стеарата магния и 105,4 мг Pharmaburst®. Из введенного вещества растворилось при 25°С в 10 мл физиологического раствора поваренной соли около 10,4 мг (соответственно 8,8 мг варденафила) и таким образом 88% дозы. Высвобождение биологически активного вещества в 900 мл физиологического раствора поваренной соли при 37°С и 50 оборотов в минуту в аппарате USP для размешивания с лопастями составляет 73% за 5 минут. Таким образом, выполняется критерий скорости растворения и растворимости согласно изобретению. По сравнению с эталонной таблеткой, приведенной в сравнительном примере 1, относительная биодоступность составляет 141%. Соответствующие фармакокинетические параметры приведены в таблице 1 (Приложение), для сравнения представлена кривая изменения средней концентрации в плазме на фиг.1 (Приложение).
Пример 7
Доказательство повышенной биодоступности в случае быстрорастворимой во рту таблетки согласно изобретению
11 испытуемых получили каждый по одной быстрорастворимой во рту таблетке, состоящей из 5,93 мг варденафил гидрохлорид тригидрата, 0,352 мг желтой окиси железа, 0,048 мг красной окиси железа, 0,48 мг абрикосовой отдушки, 0,08 мг неогесперидиндигидрохалькона, 1,60 мг аспартама, 0,40 мг высокодисперсной двуокиси кремния, 2 мг стеарата магния и 69,11 мг Pharmaburst®. Введенное биологически активное вещество растворяли при 25°С в 10 мл физиологического раствора поваренной соли до 91%. Высвобождение вещества в 900 мл физиологического раствора поваренной соли при 37°С и 50 оборотов в минуту в аппарате USP для размешивания с лопастями составляет 78% за 5 минут. Таким образом, выполняется критерий скорости растворения и растворимости согласно изобретению. Для сравнения в контрольном способе давалась обычная, проглатываемая с водой таблетка, которая состоит из следующих компонентов: 5,926 мг варденафил гидрохлорид тригидрата (соответственно 5 мг варденафила), 75,419 мг микрокристаллической целлюлозы, 4,35 мг поперечно-сшитого поливинилпирролидона, 0,435 мг коллоидной двуокиси кремния, 0,87 мг стеарата магния, 1,664 мг гипромеллозы, 0,555 мг Макрагол 400, 0,455 мг двуокиси титана, 0,092 мг желтой окиси железа и 0,007 мг красной окиси железа. По сравнению с этой эталонной таблеткой относительная биодоступность составляет 149,6%.
Еще около 12 часов после приема таблетки согласно изобретению концентрации в плазме оставались выше, чем после приема стандартной таблетки.
Пример 8
Доказательство повышенной биодоступности в случае быстрорастворимой во рту таблетки согласно изобретению
В аппарате для смешивания смешивают следующие компоненты: 697 г микронизированного варденафил гидрохлорид тригидрата, 500 г смеси красящего вещества, состоящей из 4,4% желтой окиси железа, 0,6% красной окиси железа и 95% Pharmaburst®, 30 г абрикосовой отдушки, 5 г неогесперидиндигидрохалькона, 100 г аспартама и 3518 г Pharmaburst®. Смесь порошков (Порошковая смесь) смешивается в смесителе свободного падения с 25 г высокодисперсной двуокиси кремния и просеивается через 0,5-мм сито. Эта смесь далее смешивается со 125 г стеарата магния в смесителе свободного падения в течение 5 минут. Готовая порошковая смесь прессуется на таблеточном прессе в круглые таблетки с массой 170 мг, диаметром 8 мм и пределом прочности около 35 Н. Для сравнения в контрольном методе давалась обычная таблетка, глотаемая с водой, которая состоит из следующих компонентов: 23,705 мг варденафил гидрохлорид тригидрата (соответственно 20 мг варденафила), 141,797 мг микрокристаллической целлюлозы, 8,85 мг поперечно-сшитого поливинилпирролидона, 0,885 мг коллоидной двуокиси кремния, 1,77 мг стеарата магния, с покрытием: 3,385 мг гипромеллозы, 1,128 мг Макрогол 400, 0,925 мг двуокиси титана, 0,188 мг желтой окиси железа и 0,015 мг красной окиси железа. По сравнению с этой эталонной таблеткой относительная биодоступность составляет 128,2%.
Пример 9
Было смешано и потом высушено и размельчено валиком: 18,96 кг варденафил гидрохлорид тригидрата, 76,54 кг микрокристаллической целлюлозы, 20 кг кросповидона и 80 кг силиката кальция. Затем крошка была смешана с: 1 кг высокодисперсной двуокисью кремния, 0,5 кг сукралозы, 1 кг порошкообразной апельсиновой отдушки и 2 кг просеянного стеарата магния. Готовая смесь была спрессована на прессе с круговым ходом в таблетки с диаметром 7 мм и массой 125 мг.
Пример 10
Были смешаны следующие компоненты: 21,4 кг варденафил дигидрата, 60 кг измельченной янтарной кислоты, 1,1 кг сукралозы и 342,1 кг Pharmaburst® В2, 13,2 кг просеянного стеарата магния и 2,2 кг порошкообразной апельсиновой отдушки. Смесь была спрессована в таблетки с диаметром 9 мм и массой 220 мг (соответствует дозе 10 мг варденафила).
10 мг варденафила и 30 мг янтарной кислоты растворялись при 25°С в 10 мл физиологического раствора поваренной соли полностью. Скорость растворения таблетки составляла 90% за 5 минут в аппарате USP с лопастями для смешивания с 900 мл физиологического раствора поваренной соли, 37°С и 50 оборотов в минуту.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры варденафила
  А В
Таблетка, быстрорастворимая во рту, согласно изобретению Обычная таблетка, глотаемая с водой
Гео. Сред. Гео%CV (N=12) Гео. Сред. Гео%CV (N=12)
AUC [мг·час/л] 32,2(32,0) 22,8 (38,2)
(площадь под кривой    
концентрация-время) 140,9(120,2-165,2)  
frel (А:В) [%] 7,51 (43,9) 7,35(39,5)
Cmax [мг/л] 0,875(0,50-2,50) 0,75(0,50-2,00)
tmax [час] 4,12(22,1) 4,08(24,0)
t½ [час]    
tmax (время достижения максимальной концентрации) - срединное (минимальное - максимальное)
frel - точечная оценка (доверительный интервал 90%)

Claims (9)

1. Форма лекарственного средства, быстрораспадающаяся во рту, содержащая варденафил в виде соли с кислотой или варденафил с кислотой и сахарные спирты, причем кислота выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты и толуолсульфоновой кислоты и причем, по меньшей мере, 80% дозы варденафила из вводимой формы вещества растворимы при 25°С в 10 мл физиологического раствора поваренной соли, и степень высвобождения из формы лекарственного средства в 900 мл физиологического раствора поваренной соли в течение первых 5 мин в аппарате USP для смешивания с лопастями при 50 об/мин, при 37°С составляет, по меньшей мере, 70%.
2. Форма лекарственного средства по п.1, содержащая соль варденафила в молотом, аморфном или уже растворенном виде.
3. Форма лекарственного средства по п.1, содержащая варденафил гидрохлорид или варденафил гидрохлорид тригидрат.
4. Форма лекарственного средства по п.3, содержащая варденафил гидрохлорид или варденафил гидрохлорид тригидрат в микронизированном виде со средней величиной частиц менее 20 мкм.
5. Форма лекарственного средства по п.1, содержащая в качестве сахарного спирта маннит или сорбит.
6. Форма лекарственного средства по одному из пп.1-5, причем содержание сахарных спиртов составляет от 40 до 99%.
7. Форма лекарственного средства по п.1, содержащая от 0,8 до 25% варденафила или соли варденафила (в расчете на варденафил).
8. Форма лекарственного средства по одному из пп.1-5 и 7 в упаковке с указанием на упаковочном листке, этикетке или упаковочной картонной коробке, что форма лекарственного средства помещается в ротовую полость и после распада проглатывается.
9. Форма лекарственного средства по п.6 в упаковке с указанием на упаковочном листке, этикетке или упаковочной картонной коробке, что форма лекарственного средства помещается в ротовую полость и после распада проглатывается.
RU2011111106/15A 2005-03-01 2011-03-24 Лекарственные формы с улучшенными фармакокинетическими свойствами RU2481110C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005009240.3 2005-03-01
DE102005009240A DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2005-03-01 Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007135982/15A Division RU2423970C2 (ru) 2005-03-01 2006-02-16 Лекарственные формы с улучшенными фармакокинетическими свойствами

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011111106A RU2011111106A (ru) 2012-09-27
RU2481110C2 true RU2481110C2 (ru) 2013-05-10

Family

ID=36264023

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007135982/15A RU2423970C2 (ru) 2005-03-01 2006-02-16 Лекарственные формы с улучшенными фармакокинетическими свойствами
RU2011111106/15A RU2481110C2 (ru) 2005-03-01 2011-03-24 Лекарственные формы с улучшенными фармакокинетическими свойствами

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007135982/15A RU2423970C2 (ru) 2005-03-01 2006-02-16 Лекарственные формы с улучшенными фармакокинетическими свойствами

Country Status (39)

Country Link
US (2) US8613950B2 (ru)
EP (2) EP1858490B1 (ru)
JP (1) JP5122984B2 (ru)
KR (1) KR101360526B1 (ru)
CN (2) CN102198140B (ru)
AR (2) AR053552A1 (ru)
AT (1) ATE552828T1 (ru)
AU (1) AU2006220100B2 (ru)
BR (1) BRPI0609375A2 (ru)
CA (1) CA2599617C (ru)
CR (2) CR9339A (ru)
CY (1) CY1112874T1 (ru)
DE (1) DE102005009240A1 (ru)
DK (1) DK1858490T3 (ru)
DO (1) DOP2006000049A (ru)
ES (1) ES2384109T3 (ru)
GT (1) GT200600097A (ru)
HK (1) HK1118457A1 (ru)
HN (1) HN2006009000A (ru)
HR (1) HRP20120545T1 (ru)
IL (2) IL185552A (ru)
MA (1) MA29376B1 (ru)
MX (1) MX2007010527A (ru)
MY (2) MY177386A (ru)
NO (2) NO332368B1 (ru)
NZ (1) NZ561004A (ru)
PE (2) PE20061015A1 (ru)
PL (1) PL1858490T3 (ru)
PT (1) PT1858490E (ru)
RS (1) RS52374B (ru)
RU (2) RU2423970C2 (ru)
SG (1) SG160330A1 (ru)
SI (1) SI1858490T1 (ru)
TN (1) TNSN07336A1 (ru)
TW (1) TWI387465B (ru)
UA (1) UA93200C2 (ru)
UY (1) UY29395A1 (ru)
WO (1) WO2006092207A1 (ru)
ZA (1) ZA200707320B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
FR2906140B1 (fr) * 2006-09-22 2008-12-05 Philippe Perovitch Forme galenique pour l'administration par voie trans-muqueuse de principes actifs
DE102007027067A1 (de) * 2007-06-12 2008-12-18 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat
DE102009020888A1 (de) 2009-05-12 2010-11-18 Ratiopharm Gmbh Schmelztablette, enthaltend ein Vardenafil-Salz
US8920839B2 (en) 2009-05-20 2014-12-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Dry-coated orally-disintegrating tablet
GB2497728A (en) 2011-12-14 2013-06-26 Londonpharma Ltd Statin formulations for transmucosal delivery
GB2497933B (en) * 2011-12-21 2014-12-24 Londonpharma Ltd Drug delivery technology
CN103372014B (zh) * 2012-04-26 2015-10-21 齐鲁制药有限公司 一种能快速溶出、稳定的盐酸伐地那非口服固体制剂及其制备方法
CN102727455B (zh) * 2012-07-03 2016-06-29 北京科信必成医药科技发展有限公司 一种他达那非口腔崩解片及其制备方法
US20160317542A1 (en) 2013-12-09 2016-11-03 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
CN110193015A (zh) * 2018-02-27 2019-09-03 广州朗圣药业有限公司 一种盐酸伐地那非口腔崩解片及其制备方法
CN108272765B (zh) * 2018-04-26 2021-02-02 江西杏林白马药业股份有限公司 含盐酸伐地那非的药物组合物、口崩片及其制备、应用
SG11202010792TA (en) 2018-05-02 2020-11-27 Ferring Bv Improved pharmaceutical formulations
CN110840851A (zh) * 2019-08-16 2020-02-28 天津仁卫生物医药科技有限公司 一种盐酸伐地那非口腔崩解片及其制备方法
IT201900020350A1 (it) 2019-11-05 2021-05-05 Alpex Pharma Sa Formulazione orodispersibile di vardenafil
EP4142699A1 (en) 2020-04-30 2023-03-08 Nanocopoeia LLC Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
CN114848603B (zh) * 2022-04-25 2023-12-12 湖北菲瑞生物药业有限公司 一种伐地那非冻干闪释片及其制备工艺

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004006894A1 (de) * 2002-07-16 2004-01-22 Bayer Healthcare Ag Vardenafil hydrochlorid trihydrat enthaltende arzneimittel

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2705715A (en) 1952-10-29 1955-04-05 American Cyanamid Co Purine compounds and methods of preparing the same
GB790762A (en) 1953-08-28 1958-02-19 Arthur Poole A hydrate of lignocaine hydrochloride and process for making it
CH367510A (de) 1957-11-27 1963-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
GB1042471A (en) 1963-01-16 1966-09-14 Ilford Ltd Penta-azaindenes, their production and use in photographic emulsions
GB1051734A (ru) 1963-01-16
US3169129A (en) 1963-05-10 1965-02-09 American Cyanamid Co 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones
USRE26565E (en) 1966-03-02 1969-04-29 Table iii
GB1338235A (en) 1970-12-15 1973-11-21 May & Baker Ltd Azapurinones
GB1493685A (en) 1970-12-15 1977-11-30 May & Baker Ltd 8-azapurinones
BE791025A (fr) 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
GB1457873A (en) 1973-01-04 1976-12-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines
US4052390A (en) 1973-06-12 1977-10-04 May & Baker Limited Azapurinones
US4060615A (en) 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
GB1561345A (en) 1976-10-22 1980-02-20 May & Baker Ltd 8 - azapuring - 6 - ones
US4159330A (en) 1976-11-02 1979-06-26 Carlo Erba S.P.A. 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation
GB1584461A (en) 1977-03-25 1981-02-11 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines imidazotriazinones and pharmaceutical compositions containing them
DK109578A (da) 1977-03-25 1978-09-26 Allen & Hanburys Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser
US4308384A (en) 1978-09-18 1981-12-29 Glaxo Group Limited Production of triazinones
DE3166627D1 (en) 1980-12-12 1984-11-15 Thomae Gmbh Dr K Pyrimidones, their preparation and medicines containing them
US4431440A (en) 1981-02-20 1984-02-14 American Cyanamid Company Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species
JPS60246396A (ja) 1984-05-22 1985-12-06 Sankyo Co Ltd 酵素阻害物質ジヒドロデスオキシグリゼオ−ル酸及びその塩類
US4666908A (en) 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
CA1303037C (en) 1987-02-02 1992-06-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents
US5254571A (en) 1988-04-21 1993-10-19 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Chemical compounds
EP0347146B1 (en) 1988-06-16 1993-09-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Fused pyrimidine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8814352D0 (en) 1988-06-16 1988-07-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5075310A (en) 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US4923874A (en) 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
GB8817651D0 (en) 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8827988D0 (en) 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5574020A (en) 1989-09-28 1996-11-12 Eli Lilly And Company Tilmicosin formulation
US4939544A (en) * 1989-11-01 1990-07-03 Eastman Kodak Company Mask for radiation emitting panel
GB8928346D0 (en) 1989-12-15 1990-02-21 Smith Kline French Lab Chemical compounds
AU639988B2 (en) 1990-04-11 1993-08-12 Pharmacia & Upjohn Company Taste masking of ibuprofen by fluid bed coating
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5316906A (en) 1991-08-23 1994-05-31 Molecular Probes, Inc. Enzymatic analysis using substrates that yield fluorescent precipitates
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5734053A (en) 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
GB9218322D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
WO1995007267A1 (fr) 1993-09-10 1995-03-16 Eisai Co., Ltd. Compose de quinazoline
US6143746A (en) 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
US5556847A (en) 1994-10-27 1996-09-17 Duquesne University Of The Holy Ghost Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
US6548490B1 (en) 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
DE19881732D2 (de) 1997-11-12 2000-08-24 Bayer Ag 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phoshodiesterase Inhibitoren
US6221402B1 (en) 1997-11-20 2001-04-24 Pfizer Inc. Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
GT199900061A (es) 1998-05-15 2000-10-14 Pfizer Formulaciones farmaceuticas.
DE19827640A1 (de) 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
CA2346350C (en) 1998-10-05 2008-01-08 Eisai Co., Ltd. Intraoral quickly disintegrating tablets
UA67802C2 (ru) 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ИНГИБИТОРА цГМФ ФДЭ-5 (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
FR2785538B1 (fr) 1998-11-06 2004-04-09 Prographarm Laboratoires Comprime a delitement rapide perfectionne
AU3574500A (en) * 1999-03-25 2000-10-16 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
IL137429A0 (en) 1999-07-28 2001-07-24 Pfizer Prod Inc Methods and compsitions for treating diseases and conditions of the eye
US6284270B1 (en) * 1999-08-04 2001-09-04 Drugtech Corporation Means for creating a mass having structural integrity
US6075028A (en) 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
CA2323008C (en) 1999-10-11 2005-07-12 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
TW200400821A (en) 1999-11-02 2004-01-16 Pfizer Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient
AU781028B2 (en) 1999-12-24 2005-04-28 Bayer Aktiengesellschaft Imidazo (1,3,5) triazinones and the use thereof
EP1365806A2 (en) 2000-04-19 2003-12-03 Johns Hopkins University Use of no acttivators for treatment and prevention of gastrointestinal disorders
WO2002036126A1 (en) 2000-10-30 2002-05-10 Lupin Limited Rapidly disintegrating sustained release cefuroxime axetil composition
MXPA03007283A (es) 2001-02-15 2003-12-04 Tanabe Seiyaku Co Tabletas que se desintegran rapidamente en la cavidad oral.
DE10118306A1 (de) 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation
FR2823668B1 (fr) 2001-04-20 2004-02-27 Ethypharm Lab Prod Ethiques Comprimes effervescents orodispersibles
IL158738A0 (en) 2001-05-09 2004-05-12 Bayer Healthcare Ag Novel use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones
CN1473035B (zh) 2001-07-27 2012-07-18 安斯泰来制药有限公司 含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物及其制造方法
FR2831820B1 (fr) 2001-11-05 2004-08-20 Ethypharm Sa Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation
US7118765B2 (en) 2001-12-17 2006-10-10 Spi Pharma, Inc. Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms
US20030175346A1 (en) 2002-02-01 2003-09-18 Anne Billotte Osmotic delivery system
US7939102B2 (en) 2002-06-07 2011-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release formulation of lamotrigine
SE0202365D0 (sv) 2002-08-05 2002-08-05 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
GB0219516D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Phoqus Ltd Fast dissolving and taste masked oral dosage form comprising sildenafil
US20040115287A1 (en) 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
KR101125268B1 (ko) 2003-06-06 2012-04-23 에띠팜 구강 분산성 다중층 정제
DE10325813B4 (de) 2003-06-06 2007-12-20 Universitätsklinikum Freiburg Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie
JP3841804B2 (ja) 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
WO2005105073A1 (en) 2004-04-27 2005-11-10 Medicinova, Inc. Phenoxyalkycarboxylic acid derivatives in the treatment of inflammatory diseases
DE102004023069A1 (de) * 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US20060105039A1 (en) 2004-10-21 2006-05-18 Jin-Wang Lai Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
EP1817009A2 (en) 2004-11-24 2007-08-15 Spi Pharma, Inc. Orally disintegrating compositions
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
CA2612917A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Schering Corporation Rapidly absorbing oral formulations of pde5 inhibitors
WO2007029376A1 (ja) 2005-09-02 2007-03-15 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. 口腔内速崩壊性錠剤

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004006894A1 (de) * 2002-07-16 2004-01-22 Bayer Healthcare Ag Vardenafil hydrochlorid trihydrat enthaltende arzneimittel

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DONATTUCCI C. et al. Vardenafil improves erectile function in men with dysfunction irrespective of disease severity and disease classification // J Sex Med. - 2004 Nov; 1(3): 301-9, [найдено в БД PubMed]. *
KEATING G.M., SCOTT L.J. Vardenafil: a review of its use in erectile dysfunction // Drugs. - 2003; 63(23): 2673-703, реф. [найдено в БД PubMed]. *
ORMROD D. et al. Vardenafil // Drugs Aging. - 2002; 19(3): 217-27 реф. [найдено в БД PubMed]. *
ORMROD D. et al. Vardenafil // Drugs Aging. - 2002; 19(3): 217-27 реф. [найдено в БД PubMed]. YOUNG J.M. Vardenafil // Expert Opin Investig Drugs. 2002, Oct; 11(10): 1487-96, реф. [найдено в БД PubMed]. KEATING G.M., SCOTT L.J. Vardenafil: a review of its use in erectile dysfunction // Drugs. - 2003; 63(23): 2673-703, реф. [найдено в БД PubMed]. DONATTUCCI C. et al. Vardenafil improves erectile function in men with dysfunction irrespective of disease severity and disease classification // J Sex Med. - 2004 Nov; 1(3): 301-9, [найдено в БД PubMed]. *
YOUNG J.M. Vardenafil // Expert Opin Investig Drugs. 2002, Oct; 11(10): 1487-96, реф. [найдено в БД PubMed]. *

Also Published As

Publication number Publication date
CR20130381A (es) 2013-09-12
DE102005009240A1 (de) 2006-09-07
CN101141950B (zh) 2011-06-08
PL1858490T3 (pl) 2012-09-28
RS52374B (en) 2012-12-31
JP5122984B2 (ja) 2013-01-16
SG160330A1 (en) 2010-04-29
BRPI0609375A2 (pt) 2010-03-30
IL246548A0 (en) 2016-08-31
RU2007135982A (ru) 2009-04-10
IL185552A0 (en) 2008-01-06
SI1858490T1 (sl) 2012-07-31
RU2011111106A (ru) 2012-09-27
TWI387465B (zh) 2013-03-01
US20140186444A1 (en) 2014-07-03
PE20100740A1 (es) 2010-10-28
NO332368B1 (no) 2012-09-03
NO344546B1 (no) 2020-01-27
MY177386A (en) 2020-09-14
AR111572A2 (es) 2019-07-31
DK1858490T3 (da) 2012-07-23
JP2008531614A (ja) 2008-08-14
MX2007010527A (es) 2007-11-08
CA2599617C (en) 2012-01-10
UA93200C2 (ru) 2011-01-25
TW200640503A (en) 2006-12-01
MY148698A (en) 2013-05-31
ATE552828T1 (de) 2012-04-15
CA2599617A1 (en) 2006-09-08
ES2384109T3 (es) 2012-06-29
EP2377523A1 (de) 2011-10-19
AR053552A1 (es) 2007-05-09
AU2006220100B2 (en) 2011-08-18
CN101141950A (zh) 2008-03-12
NO20120203L (no) 2007-09-27
WO2006092207A1 (de) 2006-09-08
US20080249096A1 (en) 2008-10-09
UY29395A1 (es) 2006-10-02
CN102198140A (zh) 2011-09-28
RU2423970C2 (ru) 2011-07-20
ZA200707320B (en) 2009-08-26
TNSN07336A1 (en) 2008-12-31
NO20074848L (no) 2007-09-27
KR101360526B1 (ko) 2014-02-21
CY1112874T1 (el) 2016-04-13
MA29376B1 (fr) 2008-04-01
KR20070110109A (ko) 2007-11-15
AU2006220100A1 (en) 2006-09-08
HN2006009000A (es) 2010-08-05
NZ561004A (en) 2010-12-24
DOP2006000049A (es) 2006-10-31
EP1858490B1 (de) 2012-04-11
PT1858490E (pt) 2012-06-19
IL185552A (en) 2017-06-29
PE20061015A1 (es) 2006-10-20
CN102198140B (zh) 2016-06-08
US8613950B2 (en) 2013-12-24
EP1858490A1 (de) 2007-11-28
HRP20120545T1 (hr) 2012-07-31
HK1118457A1 (en) 2009-02-13
CR9339A (es) 2007-12-17
GT200600097A (es) 2006-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2481110C2 (ru) Лекарственные формы с улучшенными фармакокинетическими свойствами
RU2403043C2 (ru) Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой
CN1136838C (zh) 固体、快速崩解的西替利嗪制剂
US20090263476A1 (en) Composition of Rapid Disintegrating Direct Compression Buccal Tablet
PT1145711E (pt) Formulação de dosagem oral de dissolução instantânea
Singh et al. Fast dissolving drug delivery systems: formulation, preparation techniques and evaluation
CA2599649C (en) Drug formulations having controlled bioavailability
JP2018521040A (ja) トファシチニブ口腔内崩壊錠
KR20040045499A (ko) 급속 용융 경구 투여 제제
EP2377522B1 (en) Orally disintegrating tablet formulations of mirtazapine and process for preparing the same
US9675551B2 (en) Sublingual pharmaceutical composition containing an antihistamine agent and method for the preparation thereof
US20200330470A1 (en) Film formulation comprising vardenafil, method for its preparation, and use thereof
WO2013109230A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising tadalafil
EP2547330A2 (en) Orally disintegrating tablet formulations of donepezil and process for preparing the same
AU2011250768A1 (en) Pharmaceutical forms with improved pharmacokinetic properties
WO2013098399A1 (en) Mozavaptan formulations
Diliprao Formulation and Evaluation of Orodispersible Tablets of Amlodipine Besilate

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of patent duration

Free format text: CLAIMS: 1-9

Extension date: 20261206