RU2403043C2 - Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается подъязычной таблетки, покрытой оболочкой, и способу ее приготовления. Таблетка содержит ядро, не имеющее фармацевтически активное вещество, и покрытие, содержащее, по меньшей мере, одно активное вещество, при этом таблетка распадается за 15 минут, обеспечивая быстрое поступление опиодного анальгетика в кровяное русло. Заявленная таблетка обладает высокой эффективностью при лечении запороговой, онкологической боли. 6 н. и 19 з.п. ф-лы, 7 табл., 1 ил.

Description

Объект настоящего изобретения относится к подъязычной таблетке, покрытой оболочкой, состоящей из прессованного ядра, не имеющего фармацевтически активного вещества, и содержащей один или более разбавителей/наполнителей, и к покрытию, содержащему активное вещество, а также к способу приготовления такой таблетки, покрытой оболочкой.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения с применением подъязычной таблетки, покрытой оболочкой, в соответствии с настоящим изобретением.

Подъязычное назначение лекарств имеет преимущество для активных веществ, которые, когда их принимают внутрь, подвергаются существенному воздействию в процессе первого прохождения через печень, что приводит к быстрой метаболизации и потере терапевтической активности, относящейся к активности ферментов печени, которые превращают молекулу в неактивные метаболиты, или к активности, которая повышается благодаря этому биопревращению.

В случае подъязычного назначения лекарств, прохождение по всему организму очень быстрое благодаря значительной проницаемости и васкуляризации слизистой оболочки щеки. Представляется возможным получить действие, более быстрое, чем действие, полученное в результате приема внутрь. В случае приема внутрь, фактически, таблетку глотают, и прохождение по всему организму происходит только на уровне слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, то есть позже.

В случае, например, средств от стенокардии, таких как тринитрин, подъязычное назначение делает возможным быстрое облегчение страданий пациента от сильных приступов стенокардии.

Более того, подъязычное назначение также может позволить назначение активных веществ, которые не всасываются нормально на уровне слизистой оболочки желудка или слизистой оболочки пищеварительного тракта после приема внутрь, или альтернативно, которые частично или полностью расщепляются в кислой среде после приема таблетки внутрь.

Одно из таких веществ - фентанил. Цитрат фентанила в настоящее время доступен в форме леденца на палочке (леденца) для назначения через слизистую, который продается под торговым названием Actiq®. Проблема, связанная с этой специфической формой, заключается в том, что пациент должен держать леденец во рту в течение, по меньшей мере, 15 минут, чтобы получить желаемое количество фентанила. Более того, количество всасываемого фентанила зависит от частоты глотания слюны и, таким образом, очень зависит от пациента. Таким образом, трудно точно проверить всасываемое количество фентанила.

Подъязычные таблетки, известные из существующего уровня техники, обычно готовят прямым прессованием смеси порошков, содержащих активные вещества, и прессованием вспомогательных веществ, таких как разбавители, связующие вещества, разрыхлители и вспомогательные добавки.

В альтернативном способе приготовления, активное вещество и прессованные вспомогательные вещества могут быть подвергнуты сухому или влажному гранулированию заранее.

В этом случае, активное вещество распределено по всей массе таблетки.

WO 00/16750 описывает таблетку для подъязычного применения, которая быстро распадается и содержит упорядоченную смесь, в которой активное вещество находится в форме микрочастиц, прилипающих к поверхности водорастворимых частиц, значительно больших по размеру, и составляющих носитель для активных микрочастиц, композиция также содержит мукоадгезив.

WO 00/57858 описывает таблетку для подъязычного применения, содержащую активное вещество, объединенное с шипучей системой, предназначенной для ускорения всасывания, а также pH-модификатор.

Подъязычное применение - это направленное применение, которое имеет определенные ограничения, обусловленные размером подъязычной полости, в которой находится таблетка, ограниченным объемом слюны для растворения активного вещества или еще ограниченным количеством активного вещества, которое может соприкасаться со слизистой оболочкой щеки.

В связи с этими ограничениями таблетки, в которых активное вещество распределяется однородно по всей массе таблетки, имеют определенные недостатки, которые настоящее изобретение имеет целью преодолеть.

Первым недостатком этих таблеток, в которых активное вещество распределяется по всей массе, является зависимость, которая существует между размером таблетки и дозировкой активного вещества. Таким образом, если намереваются обеспечивать таблетки с разной дозировкой, необходимо, чтобы таблетки были различных размеров.

Следовательно, может получиться, что размер таблетки, содержащей самую высокую дозу, в особенности, диаметр таблетки, не является подходящим для подъязычного применения.

Это может заставить специалиста в данной области модифицировать состав таблетки, содержащей самую высокую дозу, в частности, чтобы адаптировать ее размер для подъязычного применения, что означает, в конечном счете, применение таблеток с различным качественным и/или количественным составом для одного и того же активного вещества, которое экономически нежелательно, а также нежелательно с точки зрения безопасности.

Более того, подъязычное применение требует использования активного вещества со специфическим размером частиц, обычно состоящих из совокупности, для которой диаметр меньше чем 10 мкм, предпочтительно меньше чем 5 мкм, измеренным с помощью обычных методик, например лазерной дифракции.

Этот выбор имеет целью обеспечить быстрое и полное растворение вышеупомянутого активного вещества в слюне и позволить немедленное и адекватное прохождение по всему организму, чтобы получить мгновенный эффект.

В настоящее время применение частиц этого размера в таблетках означает, что также необходимо адаптировать размер частиц вспомогательных веществ, составляющих массу таблетки, и очень точно определить параметры смешивания для порошкообразной массы, чтобы получить кондиционную смесь, в которой активное вещество распределено однородно, без признаков появления эффекта расслоения (сегрегации) в загрузочной воронке таблеточного пресса, который обязан компенсировать однородность содержимого таблеток во время прессования.

Риск появления эффекта расслоения (разделения) в дальнейшем повышается, когда порционная доза активного вещества в каждой таблетке низкая. Так, например, в случае фентанила, для которого порционная доза является менее чем от миллиграмма до нескольких миллиграммов.

Также трудно получить приемлемую однородность содержимого для одной и той же партии на всем протяжении стадии прессования, когда активное вещество сильно разбавляют в порошкообразной смеси вспомогательных веществ.

Для таблеток для подъязычного применения, в которых активное вещество однородно распределено по всей массе, высвобождение активного вещества также зависит от скорости распадаемости таблетки.

Существующий уровень техники описывает таблетки, распадающиеся быстро, подходящие для подъязычного применения, в которых активное вещество однородно распределено по всей массе таблетки.

Известно, что эти таблетки имеют низкую прочность, часто менее 40 Н, и обнаруживают ломкость и хрупкость, которая слишком велика, таким образом, с ними следует обращаться бережно.

В случае таблетки, имеющей большую прочность, распадаемость происходит более медленно, таким образом, таблетка разрушается постепенно, в это время высвобождение активного вещества происходит от поверхности таблетки к центру.

Следовательно, особенно предпочтительно иметь состав для подъязычного применения, который может быстро высвободить активное вещество и делает возможным его мгновенное всасывание, без этого высвобождение является зависимым от скорости распадаемости или от прочности таблетки.

Когда таблетку намереваются дезинтегрировать быстро и без жевания, распадаемость приводит к образованию мягкой массы или суспензии, которую можно непреднамеренно проглотить.

Вязкость мягкой массы или суспензии, которая относится к использованию разрыхляющих веществ или веществ, способствующих набуханию, предназначенных для ускорения распадаемости, может послужить причиной глотательного рефлекса.

Следовательно, часть активного вещества глотается перед всасыванием слизистой оболочкой полости рта.

Всасывание на уровне слизистой оболочки полости рта, от которой напрямую зависит биологическая усвояемость активного вещества, следовательно, зависит от природы вспомогательных веществ, применяемых в этом типе состава быстрой распадаемости.

Заявитель демонстрирует, что можно исправить все эти недостатки с помощью единой твердой формы, в частности, подъязычной таблетки, покрытой оболочкой.

Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой, в соответствии с изобретением состоит из прессованного ядра, не имеющего фармацевтически активного вещества и содержащего один или более разбавителей/наполнителей, и покрытия, содержащего активное вещество.

Эта форма является особенно подходящей для подъязычного применения, поскольку она содержит активное вещество не в массе таблетке, как в существующем уровне техники, а на поверхности прессованного ядра.

Высвобождение фармацевтически активного вещества, таким образом, является полностью независящим от скорости распадаемости или от прочности таблетки, если прессованное ядро составлено так, что оно распадается только после полного высвобождения фармацевтически активного вещества.

Однократный слой, составляющий покрытие и содержащий фармацевтически активное вещество, полностью растворим в жидкости полости рта, в частности в слюне, прессованное ядро может быть проглочено или может оставаться под языком до полного разрушения ядра, в результате чего суспензия образуется и глотается только после всасывания активного вещества.

Более того, композиция по изобретению прекрасно подходит для приготовления низкодозированных таблеток, поскольку нанесение покрытия распылением имеет преимущество в однородном распределении вокруг прессованного ядра, и, таким образом, ограничивает любой риск неоднородности содержимого в одной партии таблеток, при этом избегая возможного расслоения, связанного с приготовлением смеси порошков, в которой фармацевтически активное вещество разбавлено.

Настоящее изобретение также решает проблему размера таблетки, когда диапазон доз изменяется, т.е. распределяется значительным образом между самой низкой дозировкой на единицу лекарственной формы и самой высокой.

Фактически, размер таблетки более не зависит от дозировки фармацевтически активного вещества в таблетке, но может быть выбран независимо отбором размера прессованного ядра, на который нанесен слой, составляющий покрытие, содержащее фармацевтически активное вещество.

На основании настоящего изобретения можно приготовить прессованное ядро единого размера для целого диапазона доз для одного и того же фармацевтически активного вещества.

Далее толщина покрытия, содержащего активное вещество, регулируется окончательной дозировкой таблетки.

Эта особенность обычно предпочтительна в случае защечного или подъязычного применения, для которого размер таблетки регулируют так, чтобы легко поместить ее в защечную полость при любой дозировке активного вещества.

Эта форма обеспечивается простыми средствами, отличающими такую форму дозирования, в частности введением, в покрытия, содержащие фармацевтически активное вещество, различных красителей в соответствии с окончательной дозировкой таблетки.

Прессованное ядро, не имеющее фармацевтически активного вещества, содержит, по меньшей мере, один разбавитель/наполнитель.

Прессованное ядро может, в частности, содержать, кроме разбавителей/наполнителей, один или более вспомогательных веществ, выбранных из связующих веществ, веществ, способствующих набуханию, разрыхляющих веществ, скользящих веществ, антистатических добавок (смазывающих веществ) и вспомогательных добавок, или их смесей.

Разбавитель/наполнитель выбирают из группы, содержащей, в частности, производные целлюлозы и, предпочтительно, микрокристаллической целлюлозы, полиспирты, крахмалы и производные сахара.

Разбавитель/наполнитель может быть предпочтительно выбран из сахарозы, лактозы, фруктозы, декстрозы, маннита, сорбита, лактита, эритрита, ксилита, двузамещенного фосфата кальция, трехзамещенного фосфата кальция или микрокристаллической целлюлозы, по одному или в смеси.

Разбавители/наполнители предпочтительно применяют в существующей, непосредственно прессованной форме, размер частиц которых более чем 100 мкм.

В первом воплощении настоящего изобретения прессованное ядро содержит смесь разбавителя/наполнителя, составленную из маннита и микрокристаллической целлюлозы.

В частном воплощении изобретения разбавитель/наполнитель может состоять из инертной подложки, также называемой «нейтральной микрогранулой», «нейтрального вещества» и «сахарного шара», форма которой, главным образом, сферическая, и распределение размера частиц которой, измеренное известными методиками, такими как лазерная дифракция, показывает однородный профиль, такой, что отклонение относительно пределов измерения, указанных в Фармакопее, например в Американской Фармакопее (USP XVII, 1990), невысокое, так что диаметр нейтральных микрогранул в основном одинаковый.

Эти характеристики морфологии и размера придают нейтральным микрогранулам отличные свойства подвижности в загрузочных воронках таблеточных прессов и хорошую прессуемость, которые делают возможным приготовление прессованных ядер путем прямого прессования этих нейтральных микрогранул без добавления других вспомогательных веществ, за исключением скользящих веществ, и с высокой скоростью.

Эти характеристики, таким образом, позволяют изготовить большие объемы в короткое время и сделать способ приготовления этих прессованных ядер чрезвычайно простым и экономичным.

Инертные подложки обычно изготавливают покрытием кристаллической сахарозы суспензией крахмала в сахарном сиропе, они продаются компанией NP Pharm под торговой маркой Suglets® или NPTAB®.

Эти коммерчески доступные инертные подложки обычно имеют диаметр между 180 и 1400 мкм, и имеют то преимущество, что продаются в разных вариантах выбора размера.

Инертные подложки, предпочтительные в контексте настоящего изобретения, имеют диаметр между 180 мкм и 500 мкм, и даже более предпочтительно между 180 и 250 мкм.

Разбавитель/наполнитель представлен в количественном содержании, которое может достигать 100% по массе прессованного ядра, предпочтительно, между 50% и 95% по массе относительно массы ядра вспомогательных веществ.

Связующее вещество применяют в сухой форме и это может быть крахмал, сахар, поливинилпирролидон или карбоксиметилцеллюлоза, один или в виде смеси.

Связующее вещество применяют в количественном содержании, которое может достигать до 15% по массе, предпочтительно менее чем 10% по массе, рассчитанных относительно массы прессованного ядра.

Вещество, способствующее набуханию, выбирают из группы, содержащей микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, модифицированный крахмал, такой как карбоксиметилкрахмал или натрийкрахмалгликолят, альгиновую кислоту или альгинат натрия, и их смеси.

Вещество, способствующее набуханию, применяют в количественном содержании, которое может достигать 20%, предпочтительно между 1 и 15% по массе, рассчитанных относительно массы прессованного ядра.

Разрыхляющее вещество может быть выбрано из группы, содержащей, в частности, сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу, именуемую термином «кроскармелоза», сшитые поливинилпирролидоны, именуемые термином «кросповидон», и их смеси.

Разрыхляющее вещество применяют в количественном содержании, которое может достигать 20%, предпочтительно между 1 и 20% по массе, и даже более предпочтительно между 5 и 15% по массе, рассчитанных относительно массы прессованного ядра.

Скользящее вещество выбирают из группы, содержащей стеарат магния, стариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, полиоксиэтиленгликоли, бензоат натрия, фармацевтически приемлемое масло, предпочтительно, диметикон или жидкий парафин, или их смеси.

Скользящее вещество применяют в количественном содержании, которое может достигать 2%, предпочтительно между 0,02 и 2% по массе, и даже более предпочтительно между 0,5 и 1% по массе, рассчитанных относительно массы прессованного ядра.

Антистатические добавки (смазывающие вещества) могут быть выбраны из группы, содержащей очень тонкоизмельченный и не тонкоизмельченный тальк, коллоидный диоксид кремния (Aerosil® 200), обработанный диоксид кремния (Aerosil® R972) или осажденный диоксид кремния (Syloid® FP244), и их смеси.

Антистатические добавки (смазывающие вещества) применяют в количественном содержании, которое может достигать 5% по массе, рассчитанных относительно массы прессованного ядра.

Вспомогательные вещества, например красители, подсластители и/или добавки для придания вкуса и запаха, могут быть также добавлены к смеси, предназначенной для прессования.

Вспомогательные вещества идентичны веществам, описанным ниже в отношении покрытий таблеток, согласно изобретению.

Активное(ые) вещество(а) может быть выбрано любое из группы препаратов, например, из желудочно-кишечных, седативных, антацидов, опиоидных или неопиоидных анальгетиков, противовоспалительных, коронарных сосудорасширяющих, периферических и церебральных сосудорасширяющих средств, противоинфекционных средств, антибиотиков, антивирусных средств, противопаразитарных средств, противоопухолевых средств, анксиолитических средств, нейролептических средств, стимуляторов центральной нервной системы, антидепресантов, антигистаминных средств, антидиарейных средств, слабительных средств, биологически активных добавок к пище, иммунодепрессантов, средств, понижающих уровень холестерина в крови, гормонов, ферментов, противоспазматических средств, средств от стенокардии, лекарственных средств, воздействующих на сердечный ритм, лекарственных средств для лечения артериальной гипертензии, средств от мигрени, противорвортных средств, лекарственных средств, воздействующих на свертываемость крови, антиэпилептических средств, мускульных релаксантов, лекарственных средств, применяемых при лечении диабета, лекарственных средств, применяемых при лечении дисфункции щитовидной железы, мочегонных средств, анорексигенных средств, антиастматических средств, отхаркивающих средств, противокашлевых средств, средств, регулирующих слизь, противоотечных средств, снотворных агентов, противотошнотных средств, гематопоэтических средств, урикозурических средств, растительных экстрактов, контрастных веществ, или любой другой группы препаратов, в которых возможна комбинация активных веществ в таблетке, чтобы их можно было выбрать из той же самой группы или из других групп препаратов.

Они (препараты) могут быть в форме их фармацевтически приемлемых солей, в любой полиморфной форме, в рацемической или энантиомерной форме.

Под термином «фармацевтически приемлемые соли» подразумевают производные соединений, для которых описаны превращения фармацевтически активных основных соединений в их соли с помощью кислоты или основания, примеры фармацевтически активных солей содержат, в частности, соли органических и неорганических кислот и основных остатков, таких как, амины, производные щелочных металлов или органические соли кислотных остатков, такие как карбоновые кислоты и т.п.

Активные вещества, особенно предпочтительные для нанесения, это активные вещества, подходящие для защечного или подъязычного применения, благодаря их фармакокинетическим характеристикам, в частности, когда активное вещество имеет путь для всасывания в ротовой полости, или значительный эффект при первом прохождении через печень, требующий пути, альтернативного традиционному назначению внутрь, или, альтернативно, когда установлено получение очень быстрого воздействия на весь организм, чтобы преодолеть воздействие приступа, такого как приступ стенокардии, приступа страха, острой боли, приступа астмы, или приступ при прекращении приема, обусловленный, например, прекращением приема опиатов или алкоголя.

Примеры таких веществ предоставлены в публикации "Oral Mucosal Drug Delivery", Hao Zhang et al., Clin. Pharmacokinet. 2002, 41, (9) 661-680.

Примеры активных веществ, подходящих для подъязычного применения, содержат опиоидные анальгетики, такие как бупренорфин, нор-бупренорфин, фентанил, метадон, леворфанол, морфин, гидрофорфон, оксиморфон кодеин, оксикодон, гидрокодон и их фармацевтически приемлемые соли.

В настоящем изобретении под «фентанилом», как активным веществом, подразумевают фентанил и его производные в форме их фармацевтически приемлемых солей, в любой полиморфной форме, в рацемической или энантиомерной форме.

Производные фентанила содержат альфентанил, суфентанил и ремифентанил.

Дальнейшие примеры активных веществ, подходящих для подъязычного применения, содержат дроперидол, апоморфин, суматриптан, диазепам, оксазепам, лоразепам, нитразепам, тринитрин и другие азотные производные, нитроглицерин, никотин, дигидроэрготоксин, ципрогептадин, мизопростол, тимолол, силденафил, мифепристон, каптоприл, пропафенон, ацетазоламид, селегилин, эпинефрин, альпразолам, мидозолам, триазолам, лейпролид, эрготамин, гиосциамин, тестостерон, метилтестостерон, эстрадиол, 17-бэта-эстрадиол, этинилэстрадиол, прогестерон, андростендиол, дигидроэрготамин, этомидат, пироксикам, скополамин, прохлорперазин, бензокаин, десмопрессин, иммунотерапевтические средства для аллергических ринитов, кломипрамин, ибутилид, празозин, и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные активные вещества базовый фентанил, цитрат фентанила, альфентанил, альфентанил гидрохлорид, суфентанил, цитрат суфентанил, ремифентанил, ремифентанил гидрохлорид.

Активное вещество может быть использовано в любой полиморфной форме, в рацемической или энантиомерной форме.

Активное вещество может быть в форме порошка или микрокристаллов.

Подъязычные таблетки, покрытые оболочкой, согласно изобретению содержащие в качестве активного вещества опиодный анальгетик, пригодны для терапии запороговой боли, в частности запороговой раковой боли, путем подъязычного назначения пациентам, которые толерантны к опиодной терапии. Запороговая боль означает приходящее обострение боли умеренно тяжелой интенсивности, возникающее на фоне иначе контролируемой боли. Те пациенты считаются толерантными к опиодам, кто принимает, по меньшей мере, 60 мг морфина в день, по меньшей мере, 25 мкг трансдермального фентанила в час, по меньшей мере, 30 мг оксикодона ежедневно, по меньшей мере, 8 мг орального гидроморфона ежедневно или равную дозу любого другого опиода в течение недели или дольше.

Если активное вещество полностью или частично суспендировано в распыляемом растворе, порошок или микрокристаллы имеют размер между 0,5 мкм и 10 мкм, предпочтительно между 4 мкм и 6 мкм.

Когда активное вещество может быть объектом злоупотребления, прессованное ядро может, при необходимости, содержать средства для ограничения или предотвращения такого злоупотребления.

Примерами таких активных веществ являются опиаты, такие как морфин или его производные, или альтернативно частичные антагонисты опиатов, такие как бупренорфин, показанный при лечении зависимости от опиатов, таблетки которых могут быть неуместно использованы наркоманами или токсикоманами с целью внутривенного или назального назначения.

В отдельном случае, прессованное ядро может содержать рецепторный антагонист морфина, который не всасывается подъязычно и который быстро инактивируется после орального применения, например налоксон в форме гидрохлорида, или который приготовлен невсасываемым орально.

В этом способе, когда таблетку, покрытую оболочкой, по изобретению помещают прямо под язык, только активное вещество проникает в общую циркуляцию и оказывает воздействие, антагонист, со своей стороны, не всасывается.

С другой стороны, если таблетку растворяют или размалывают с целью внутривенного или назального введения, антагонист связывается с рецепторами морфина и таким образом предотвращает действие активного вещества.

Для цели настоящего изобретения такой антагонист не рассматривают в качестве фармацевтически активного вещества до тех пор, пока оно оказывает воздействие только тогда, когда таблетка, покрытая оболочкой, по изобретению не применяется прямо подъязычно или орально.

Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, при необходимости, присутствуют и могут быть выбраны из связующих веществ, растворяющих агентов, поверхностно-активных веществ, стимуляторов всасывания, агентов биоадгезии, антистатических агентов, pH-модификаторов, пар кислота/основание, которые создают бурное выделение пузырьков газа, подсластителей, добавок для придания вкуса и запаха, красителей, и их смесей.

Связующее вещество, которое при необходимости присутствует в покрытии, применяют в количественном содержании, которое может достигать 95% по массе относительно сухой массы покрытия, предпочтительно более 30% по массе относительно сухой массы активного слоя.

Их роль - связывать активное вещество с прессованным ядром без потерь вещества, или «связывать» порошок или микрокристаллы активного вещества и других вспомогательных веществ, чтобы получить однородный слой активного вещества, равномерно распределенный вокруг прессованного ядра.

Связующее вещество может быть выбрано из полимеров на основе целлюлозы, акриловых полимеров, поливинилпирролидонов, таких как повидоны и коповидоны, поливиниловых спиртов, альгиновой кислоты, альгината натрия, крахмала, прежелатинизированного крахмала, сахарозы и их производных, гуаровой камеди и полиэтиленгликолей, и их смесей.

Связующее вещество предпочтительно выбирают из полимеров, которые являются гидрофильными и/или растворимыми при pH слюны, так чтобы делать возможным быстрое освобождение активного вещества, такие как поливинилпирролидоны или полимеры на основе целлюлозы, акриловые полимеры и полиэтиленгликоли.

Поливинилпирролидон может быть выбран из полимеров, имеющих молекулярную массу между 10000 и 50000.

Полимер на основе целлюлозы выбирают из гидроксилированных производных, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы.

Предпочтительную гидроксипропилметилцеллюлозу выбирают из тех, для которых видимая вязкость (водный раствор 2% м/м, при 20°С, способ USP) 2,4-18 сантипуаз, и даже более предпочтительно 2,4-5 сантипуаз.

Предпочтительный полиэтиленгликоль выбирают из тех, у которых номинальная молекулярная масса 4000 или 6000 г/моль.

Растворяющий агент, который может при необходимости присутствовать в покрытии, применяют в количественном содержании, которое может достигать 90% по массе, предпочтительно 1%-60% по массе, и даже более предпочтительно 30%-60% по массе, рассчитанной относительно сухой массы покрытия, нанесенного вокруг прессованного ядра.

Растворяющий агент применяют, в частности, для улучшения растворимости активного вещества ускорением растворимости покрытия, содержащего активное вещество.

Растворяющий агент выбирают из группы сахаров, таких как сахароза, лактоза или декстроза, группы полиспиртов, таких как маннитол, сорбитол или лактитол, или еще неорганических солей, таких как хлорид натрия.

Поверхностно-активные вещества, которые при необходимости присутствуют в покрытии, могут быть выбраны из катионных, анионных, неионногенных или амфотерных агентов, одного или в смеси.

Поверхностно-активные вещества могут быть выбраны, например, из соединений, таких как лаурилсульфат натрия, моноолеат, монолаурат, монопальмитат, моностеарат, триолеат, тристеарат или любые другие эфиры полиоксиэтиленированного сорбита, предпочтительно Tween® 20, 40, 60 или 80, глицериды полиоксиэтиленированных жирных кислот, эти жирные кислоты являются насыщенными или ненасыщенными и состоящие из, по меньшей мере, 8 атомов углерода, полоксамеров, таких как полоксамер 188, этиленоксид/пропиленоксид блоксополимеры, такие как Pluronic F68 или F87, лецитин, стеариловый спирт, цетиариловый спирт, холестерин, полиоксиэтиленированное касторовое масло, полиоксиэтиленированные эфиры жирных кислот, такие как Brij® продукты, полиоксиэтиленированные стеараты.

Поверхностно-активные вещества преимущественно присутствуют в количестве, которое достигает 20%, предпочтительно 0,1%-20% по массе, относительно общей сухой массы покрытия.

Стимуляторы всасывания, которые при необходимости присутствуют в покрытии, являются веществами, которые улучшают всасывание активного вещества через стенки ротовой полости в кровоток.

Эти соединения могут быть выбраны из группы, содержащей, например, лаурилсульфат натрия, капрат натрия или хитозаны, а также ингибиторы Р-глюкопротеина (P-gp), такие как полисорбат 80, Cremophor® EL (гидрированное касторовое масло) или Solutol® HS-15 (PEG-HS или полиэтиленгликоль-660 12-гидроксистеарат).

Агенты биоадгезии могут быть выбраны из группы, содержащей, например, карбомеры, карбоксиметилцеллюлозу натрия, альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, этилцеллюлозу, желатин, гуаровую камедь, поли(этиленоксид)ы (торговая марка Polyox®) и декстран.

Антистатический агент, который при необходимости присутствует в покрытии, может быть выбран из той же группы соединений, что и антистатический агент прессованного ядра. Он может быть тем же самым или другим.

Антистатический агент применяют в количестве, которое может достигать 60% по массе, рассчитанной относительно сухой массы покрытия, нанесенного вокруг прессованного ядра.

pH-модификатор выбирают из группы, содержащей лимонную кислоту и цитрат натрия или цитрат калия, гидроксид натрия, моноэтаноламин, диэтаноламин, бикарбонат натрия или бикарбонат калия, фосфат натрия, винную кислоту, пропионовую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту и глутамат натрия.

Пару кислота/основание, которая создает бурное выделение пузырьков газа, составляют из щелочного агента и кислотного агента, которые выбирают из тех, что фармацевтически приемлемы, при условии, что, в присутствии воды, они высвобождают газ.

Преимущество применения смеси для бурного выделения пузырьков газа в активном слое, сформированного вокруг прессованного ядра, заключается в облегчении быстрого растворения активного слоя, сформированного вокруг прессованного ядра, при контакте со слюной, таким образом, в получении, через освобождение фармацевтически приемлемого газа и индуцирование микро pH ротовой полости, быстрого растворения активного вещества на щечной или подъязычной слизистых оболочках и улучшении прохождения через организм и одновременно улучшении органолептических свойств для того, чтобы уменьшить ощущение активного вещества в ротовой полости, или создать приятный, слегка кислый вкус.

Кислотный агент - это соединение, отдающее протон, которое может реагировать с щелочным агентом с образованием газа, который вызывает бурное вспенивание жидкости, в которой высвобождается газ.

Кислотный агент может состоять из любой неорганической или органической кислоты, в форме свободной кислоты, ангидрида кислоты или соли кислоты.

Эту кислоту выбирают из группы, содержащей, в частности, винную кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, адипиновую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, гликолевую кислоту, альфа-гидроксикислоты, аскорбиновую кислоту и аминокислоты, а также соли и производные этих кислот.

Щелочной агент состоит из соединения, способного генерировать газ при реакции с соединением, отдающим протон. Образующийся газ - диоксид углерода, кислород или любой другой тип биосовместимого газа.

Щелочной агент выбирают из группы, содержащей карбонат калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат аммония, карбонат L-лизина, карбонат аргинина, натрий карбонат глицина, натрий карбонаты аминокислот, безводный перборат натрия, шипучий перборат, моногидрат пербората натрия, перкарбонат натрия, дихлороизоцианурат натрия, гипохлорит натрия, гипохлорит кальция, и их смеси.

В контексте настоящего изобретения, термин «карбонат» означает, без исключения, карбонаты, смесь карбонатов и гидрокарбонатов и гидрокарбонаты.

Относительные количества кислотного агента и щелочного агента регулируют таким образом, чтобы реакция между щелочным агентом и протонами, высвобождаемыми кислотой, позволяла генерировать достаточное количество газа для получения удовлетворительного бурного вспенивания.

Когда необходимо регулировать pH или создать бурное выделение пузырьков газа в течение длительного времени, например, так чтобы сделать возможным всасывание более высоких доз активного вещества, доля pH-модификатора или пары для бурного выделения пузырьков газа могут быть включены в прессованное ядро.

Подходящие подсластители могут быть выбраны из группы, содержащей, в частности, аспартам, ацесульфам калия, сахаринат натрия, неогесперидин дигидрохалькон, цукралозу, глицирризинат аммония и их смеси.

Подходящие добавки для придания вкуса и запаха и красители - такие, которые обычно применяют в фармацевтике для приготовления таблеток.

Подсластители и добавки для придания вкуса и запаха покрытия выбирают из той же группы, которую применяют для прессованного ядра, но необязательно те же самые.

Добавление подсластителя(ей) и/или добавок для придания вкуса и запаха в покрытие подъязычной таблетки согласно изобретению особенно предпочтительно, чтобы замаскировать горечь определенных активных веществ, таких как фентанил.

Красители - такие, которые обычно используют в фармацевтике.

Краситель применяют в количестве, которое может достигать 1% по массе, рассчитанной относительно сухой массы слоя, нанесенного вокруг прессованного ядра.

Согласно частному воплощению подъязычная таблетка, покрытая оболочкой, по изобретению содержит другой слой покрытия, содержащий pH-модифицирующее соединение, вышеуказанный слой называют pH-модифицирующим слоем.

pH-модифицирующий слой позволяет обеспечить локальное щелочное или кислое pH, когда таблетку помещают в ротовую полость, чтобы усилить всасывание активного вещества слизистой оболочкой.

Выбор pH-модифицирующего слоя зависит от природы используемого активного вещества. В случае, если всасывание активного вещества слизистой оболочкой ротовой полости усиливается в щелочной среде, в качестве pH-модифицирующего соединения применяют щелочное соединение. В случае, если всасывание активного вещества слизистой оболочкой полости рта усиливается в кислой среде, в качестве pH-модифицирующего соединения применяют кислое соединение.

Щелочные соединения, применяемые для pH-модифицирующего слоя, могут быть выбраны из группы, содержащей трицин, тартрат, ацетат, фосфат, и предпочтительно, безводный двузамещенный фосфат натрия и их смеси.

pH-модифицирующий слой может при необходимости содержать те же вспомогательные вещества, которые присутствуют в слое активного вещества.

Вышеупомянутый слой может находиться над или под слоем активного вещества.

Согласно другому воплощению pH-модифицирующее соединение может присутствовать в слое, содержащем активное вещество.

Согласно воплощению изобретения возможно применение окрашивания покрытия и/или произвольного pH-модифицирующего слоя в качестве маркировки, чтобы указать тип дозировки активного вещества. Фактически, какая бы ни была дозировка, размер таблетки может быть одинаковым. Для того чтобы сделать разницу между различными дозировками, индивидуальный цвет может быть связан с индивидуальной дозировкой.

Преимущество таблетки согласно изобретению заключается в быстром растворении покрытия и, таким образом, быстром высвобождении активного вещества, перед разрушением ядра.

Преимущественно, кроме быстрого растворения, как описано выше, таблетка, покрытая оболочкой, по изобретению имеет время распадаемости менее 15 мин, предпочтительно от 5 до 15 мин.

Время распадаемости измеряют in vivo при помещении таблетки, покрытой оболочкой, в подъязычную полость, и измеряют, с помощью секундомера, время, которое протекает между началом измерения и моментом, когда таблетка, покрытая оболочкой, полностью распадается под действием слюны и без жевания, с тем чтобы образовалась только густая масса, пациент в течение всего этого времени не шевелит челюстями.

В особенно предпочтительном воплощении подъязычной таблетки согласно изобретению таблетка состоит из прессованного ядра, не имеющего фармацевтически активного вещества и содержащего один или более разрыхлителей, и покрытия, содержащего, по меньшей мере, фентанил в качестве активного вещества.

В настоящем изобретении «фентанил» в качестве активного вещества означает базовый фентанил и его производные в основной форме, а также в форме их фармацевтически приемлемых солей, в любой полиморфной форме, в рацемической или энантиомерной форме.

Производные фентанила содержат альфентанил, суфентанил и ремифентанил.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает производные соединений, для которых описано, что фармацевтически активное базовое вещество превращается в его соль из кислоты и основания, примеры фармацевтически активных солей содержат, в частности, соли органических и неорганических кислот и основных остатков, таких как амины, производные щелочных металлов или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты и т.п.

Примеры фармацевтически активных солей фентанила содержат цитрат фентанила и гидрохлорид фентанила. Примеры производных фентанила и их фармацевтически приемлемых солей содержат альфентанил, гидрохлорид альфентанила, суфентанил, цитрат суфентанила, ремифентанил, гидрохлорид ремифентанила.

Таблетки по изобретению, содержащие фентанил или его фармацевтически приемлемую соль, обычно содержат от 0,2 до 1,6 мг фентанила, например, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1,0, 1,2 или 1,6 мг. В предпочтительном воплощении таблетка содержит 0,4 мг фентанила.

В случае, если фентанил является активным веществом, произвольным pH-модифицирующим слоем является щелочной слой покрытия, содержащий щелочное соединение.

Вышеописанный щелочной слой позволяет обеспечить локальное щелочное pH, когда таблетку помещают в ротовую полость, которое усиливает всасывание фентанила слизистой оболочкой.

Щелочной слой покрытия может при необходимости содержать такие же вспомогательные вещества, которые присутствуют в слое фентанила.

Щелочной слой покрытия может находиться над или под слоем активного вещества.

Согласно другому воплощению щелочное соединение может присутствовать в слое фентанила.

Щелочное соединение преимущественно выбирают из группы, содержащей трицин, тартрат, ацетат, фосфат и, предпочтительно, безводный двузамещенный фосфат натрия и их смеси.

Преимущественно, таблетки фентанила по изобретению содержат подсластители и/или добавки для придания вкуса и запаха, чтобы замаскировать горечь фентанила.

Подходящие подсластители могут быть выбраны из группы, содержащей, в частности, аспартам, ацесульфам калия, сахаринат натрия, неогесперидин дигидрохалькон, цукралозу, глицирризинат аммония и их смеси.

Подходящие добавки для придания вкуса и запаха и красители - такие, которые обычно применяют в фармацевтике для приготовления таблеток.

Подсластители и добавки для придания вкуса и запаха покрытия выбирают из той же группы, которую используют для прессованного ядра, но необязательно те же самые.

Согласно воплощению изобретения возможно применение окрашивания покрытия и/или произвольного щелочного слоя в качестве маркировки, чтобы указать тип дозировки фентанила. Фактически, какая бы ни была дозировка, размер таблетки может быть одинаковым. Для того чтобы сделать разницу между различными дозировками, индивидуальный цвет может быть связан с индивидуальной дозировкой.

Преимущество таблетки фентанила согласно изобретению заключается в быстром растворении покрытия и, таким образом, быстром освобождении фентанила, перед разрушением ядра.

Преимущественно, кроме быстрого растворения, как описано выше, таблетка, покрытая оболочкой, по изобретению имеет время распадаемости менее 15 мин, предпочтительно от 5 до 15 мин.

Время распадаемости измеряют in vivo при помещении таблетки, покрытой оболочкой, в подъязычную полость, и измеряют, с помощью секундомера, время, которое протекает между началом измерения и моментом, когда таблетка, покрытая оболочкой, полностью распадается под действием слюны и без жевания, с тем чтобы образовалась только густая масса, пациент в течение всего этого времени не шевелит челюстями.

Таблетки фентанила согласно изобретению пригодны для терапии запороговой боли, в частности запороговой раковой боли, путем подъязычного назначения пациентам, которые толерантны к опиодной терапии. Запороговая боль означает приходящее обострение боли умеренно тяжелой интенсивности, возникающее на фоне иначе контролируемой боли. Те пациенты считаются толерантными к опиодам, кто принимает, по меньшей мере, 60 мг морфина в день, по меньшей мере, 25 мкг трансдермального фентанила в час, по меньшей мере, 30 мг оксикодона ежедневно, по меньшей мере, 8 мг орального гидроморфона ежедневно или равную дозу любого другого опиода в течение недели или дольше.

Твердая фармацевтическая композиция по изобретению может быть приготовлена способом, содержащим, по меньшей мере, следующие стадии:

1) прессование разбавителя/наполнителя или смеси вспомогательных веществ, содержащей, по меньшей мере, один разбавитель/наполнитель;

2) распыление раствора или суспензии, содержащих активное вещество и, при необходимости, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, на прессованное ядро, образованное на предыдущей стадии;

3) при необходимости, распыление раствора или суспензии, содержащих pH-модифицирующее соединение и, при необходимости, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, стадию 3 проводят до, после или одновременно со стадией 2.

Прессование вспомогательного вещества или смеси вспомогательных веществ так, чтобы получить прессованное ядро, может быть выполнено периодическим или ротационным прессом.

Стадии прессования при необходимости может предшествовать стадия, заключающаяся в смешивании вспомогательных веществ, предназначенных для смешивания, в частности, для того, чтобы сделать возможным добавление скользящих веществ.

Когда прессованное ядро образуют исключительно из сферических нейтральных микрогранул, прессование выполняют прямо без любой предварительной стадии смешивания, другой, чем добавление скользящих веществ.

Если необходимо, скользящее вещество можно распылить в дисперсионной фазе на стенку матриц и формблоков таблеточного пресса, чтобы способствовать выталкиванию образующейся таблетки.

Давления, прилагаемые во время стадии прессования, могут изменяться от 5 кН до 50 кН, и регулируются так, чтобы получить таблетку, прочность которой предпочтительно от 10 до 180 Н, более предпочтительно между 15 и 100 Н, и измеряются согласно методу по Европейской Фармакопее (2.9.8).

Предпочтительно, прочность таблетки регулируют так, чтобы получить ломкость/ хрупкость (прочность на сжатие), измеряемую согласно методу по Европейской Фармакопее, менее 1%.

Таблетки, покрытые оболочкой, могут иметь диаметр между 2 и 14 мм и быть круглыми, овальными, продолговатыми или другой формы, могут иметь плоскую, выпуклую или другие поверхности, и при необходимости могут иметь гравировку (микрорельеф).

Предпочтительно, таблетки, покрытые оболочкой, имеют круглую двояковыпуклую форму, эта форма предпочтительная для обоих процессов покрытия и контакта таблетки, покрытой оболочкой, со слюной, когда вышеупомянутую таблетку помещают в ротовую полость.

Как объяснялось выше, размер прессованного ядра легко регулируют так, чтобы получить наилучший компромисс согласно различным критериям, а именно порционная дозировка активного вещества, растворимость активного вещества, соотношение самой низкой дозировки и самой высокой дозировки и конечный размер таблетки.

Таким образом, можно регулировать толщину покрытия слоя так, чтобы он растворился как можно быстрее, чтобы позволить прохождение по организму немедленное и одинаковое среди различных порционных дозировок и вне зависимости от скорости распадаемости самой таблетки.

Тем не менее, несмотря на то, что время распадаемости таблетки не влияет на скорость освобождения активного вещества, предпочтительно, для удобства пациента, чтобы время распадаемости было менее чем 15 минут, предпочтительно менее чем 10 минут, и даже более предпочтительно менее чем 5 минут.

Однако, чтобы не допустить распадаемости таблетки одновременно со слоем покрытия, предпочтительно, чтобы время распадаемости было больше, чем 1 минута, предпочтительно больше чем 2 минуты.

Время распадаемости измеряют in vivo при помещении таблетки, покрытой оболочкой, в подъязычную полость, и измеряют, с помощью секундомера, время, которое протекает между началом измерения и моментом, когда таблетка, покрытая оболочкой, полностью распадается под действием слюны и без жевания, с тем чтобы образовалась только густая масса, пациент в течение всего этого времени не шевелит челюстями.

Распыление слоя, образующего покрытие, выполняют в чане для покрытия сахаром, в перфорированном барабане или в кипящем слое.

Выбор оборудования позволяет контролировать нанесение покрытия на прессованные ядра и предотвратить явление слипания, связанное с природой активного ингредиента и вспомогательных веществ композиции покрытия, и различных параметров способа (температура, давление воздуха, например, скорость потока раствора).

Слой, содержащий активное вещество, формирующий покрытие, распределяется однородно по поверхности прессованного ядра.

Композицию слоя покрытия регулируют так, что слой полностью растворяется, когда таблетка распадается.

В частности, для водонерастворимых веществ можно составить слой покрытия, в котором активное вещество находится в форме твердой дисперсии, полученной совмещенным осаждением активного вещества с гидрофильным полимером.

В предпочтительном воплощении распыление покрытия на прессованное ядро выполняют в перфорированном барабане, в частности в перфорированном барабане, имеющем секции с треугольным профилем, параллельные друг другу, и определяющие отверстия между ними, как это описано в ЕР 1044064.

Котел для покрытия сахаром или перфорированный барабан позволяет сохранять целостность прессованных ядер во время распыления уменьшением столкновений между прессованными ядрами, по сравнению с кипящим воздушным слоем.

Композицию покрытия распыляют в форме раствора, суспензии или коллоидной дисперсии в органическом или водном растворителе, или их смеси, и затем сушат.

Органический растворитель может быть выбран из этанола, изопропанола, тетрагидрофурана, изопропилового эфира, ацетона, метилэтилкетона, метиленхлорида или смеси этих растворителей.

Очищенная вода - растворитель, который предпочтительно применяют, если покрытие не содержит агентов для бурного выделения газа; с другой стороны, органический растворитель следует использовать, когда распыляемая композиция содержит пару кислота/основание для бурного выделения пузырьков газа.

Распыление произвольного слоя, содержащего pH-модифицирующее соединение, обычно выполняют в котле для покрытия сахаром, в перфорированном барабане или в кипящем слое.

Вышеупомянутая стадия может быть выполнена прямо на прессованные ядра, или одновременно со стадией распыления покрытия, содержащего активное вещество, или на слой покрытия, содержащий активное вещество.

Предпочтительно выполнять вышеупомянутую стадию как покрытие сверху, то есть на слой покрытия, содержащий активное вещество.

Выбор оборудования позволяет контролировать нанесение pH-модифицирующего покрытия на прессованные ядра и предотвратить явление слипания, связанное с природой активного компонента вспомогательных веществ композиции pH-модифицирующего покрытия, и различных параметров способа (температура, давление воздуха, например, скорость потока раствора).

рН-модифицирующее соединение распределяется однородно по поверхности прессованного ядра или сверху слоя покрытия, содержащего активное вещество.

Щелочную или кислую природу pH-модифицирующего соединения определяют в соответствии с уровнем pH, полученным обычным потенциометрическим определением, например, описанным в Европейской Фармакопее 5.0, 2.2.3.

В связи с этим, измерение pH проводят в водном растворе pH-модифицирующего соединения, где объем раствора выбирают, по большей части, эквивалентным объему слюны в ротовой полости (≈5 мл).

Композицию слоя pH-модифицирующего покрытия, содержащего pH-модифицирующий агент в вышеупомянутом слое, регулируют так, чтобы слой полностью растворялся, когда таблетка контактирует со слюной, чтобы обеспечить локальный щелочной pH (pH≥7) или кислый pH (pH<7) вокруг ротовой области, где находится таблетка.

То же оборудование, что применяют для нанесения покрытия, содержащего активное вещество, может быть использовано для нанесения pH-модифицирующего покрытия.

Композицию pH-модифицирующего покрытия наносят распылением раствора, суспензии или коллоидной дисперсии в органическом или водном растворителе, или их смеси, содержащего pH-модифицирующее вещество, и затем сушат.

Органический растворитель может быть выбран из этанола, изопропанола, тетрагидрофурана, изопропилового эфира, ацетона, метилэтилкетона, метиленхлорида или смеси этих растворителей.

Очищенная вода - предпочтительный растворитель, если покрытие не имеет агентов для бурного выделения газа; с другой стороны, органический растворитель следует использовать, когда распыляемая композиция содержит пару кислота/основание для бурного выделения пузырьков газа.

Способ по изобретению также предпочтителен в смысле безопасности, поскольку он избегает обработки активного вещества в форме порошкообразных смесей, как в случае стадии гранулирования и/или прессования, и позволяет получать продукт, включающий активное вещество в форме распыленного раствора или суспензии.

Особенно в случае высокой токсичности активных веществ будет ценно, что способ по изобретению избегает обработки этих веществ в форме порошкообразных смесей, как в случае традиционных стадий гранулирования и/или прессования, и позволяет высокотоксичным активным веществам быть включенными применением активного вещества в форме распыленного раствора или суспензии.

В особенно предпочтительном воплощении, способ приготовления подъязычной таблетки, покрытой оболочкой, согласно изобретению содержит, по меньшей мере, следующие стадии:

1) прессование разбавителя/наполнителя или смеси вспомогательных веществ, содержащих, по меньшей мере, один разбавитель/наполнитель;

2) распыление раствора или суспензии, содержащих фентанил в качестве активного вещества и, при необходимости, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вещество, на прессованное ядро, образованное на предыдущей стадии;

3) при необходимости, распыление раствора или суспензии, содержащих щелочное соединение в качестве pH-модифицирующего соединения и, при необходимости, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, стадию 3 проводят до, после или одновременно со стадией 2,

где под термином «фентанил» понимают термин, определенный выше.

Условия и детали стадий 1 и 2 этого воплощения, такие же, как описаны выше в отношении общего способа приготовления подъязычной таблетки, покрытой оболочкой, согласно изобретению.

Распыление слоя, содержащего щелочное соединение, обычно выполняют в котле для покрытия сахаром, в перфорированном барабане или в кипящем слое.

Вышеупомянутая стадия может быть выполнена прямо на прессованные ядра или одновременно со стадией распыления покрытия, содержащего фентанил, или на слой покрытия, содержащий фентанил.

Предпочтительно выполнять вышеупомянутую стадию как покрытие сверху, то есть на слой покрытия, содержащий фентанил.

Выбор оборудования позволяет контролировать нанесение щелочного покрытия на прессованные ядра и предотвратить явление слипания, связанное с природой активного компонента и вспомогательных веществ композиции щелочного покрытия, и различных параметров способа (температура, давление воздуха, например, скорость потока раствора).

Щелочное соединение распределяется однородно по поверхности прессованного ядра или сверху слоя покрытия, содержащего фентанил.

Композицию слоя щелочного покрытия регулируют так, чтобы слой полностью растворялся, когда таблетка контактирует со слюной, чтобы обеспечить локальный щелочной pH вокруг ротовой области, где находится таблетка.

То же оборудование, что применяют для нанесения покрытия, содержащего фентанил, может быть использовано для нанесения щелочного покрытия.

Композицию щелочного покрытия распыляют в форме раствора, суспензии или коллоидной дисперсии в органическом или водном растворителе, или их смеси, и затем сушат.

Органический растворитель может быть выбран из этанола, изопропанола, тетрагидрофурана, изопропилового эфира, ацетона, метилэтилкетона, метиленхлорида или смеси этих растворителей.

Очищенная вода - предпочтительный растворитель, если покрытие не имеет агентов для бурного выделения газа; с другой стороны, органический растворитель следует использовать, когда распыляемая композиция содержит пару кислота/основание для бурного выделения пузырьков газа.

Важное преимущество вышеупомянутого особенно предпочтительном воплощения способа по изобретению заключается в том, что это очень безопасно, поскольку он избегает обработки фентанила в форме порошкообразных смесей, как в случае стадий гранулирования и/или прессования, и позволяет продукту быть включенным применением активного вещества в форме распыленного раствора или суспензии.

Настоящее изобретение также имеет отношение к способу лечения боли, который содержит введение в ротовую полость пациента терапевтически эффективного количества подъязычной таблетки, покрытой оболочкой, по изобретению, где активное вещество выбирают из группы, содержащей опиодные анальгетики, подходящие для подъязычного применения, такие как бупренорфин, нор-бупренорфин, фентанил, альфентанил, суфентанил, ремифентанил, метадон, леморан, морфин, гидроморфон, оксиморфон, кодеин, оксикодон, гидрокодон и их фармацевтически приемлемые соли.

Фентанил и его производные в любой полиморфной форме, в рацемической или энантиомерной форме, в базовой форме или в форме фармацевтически приемлемой соли являются предпочтительными активными веществами для применения в способе лечения боли в соответствии с изобретением. Особенно предпочтительны активные вещества - фентанил, цитрат фентанила, альфентанил, альфентанила гидрохлорид, суфентанил, суфентанила цитрат, ремифентанил, ремифентанила цитрат.

Активные вещества могут быть в любой полиморфной форме, в рацемической или энантиомерной форме.

Способ лечения боли согласно настоящему изобретению особенно полезен для лечения запороговой боли, в частности запороговой раковой боли. Это особенно подходит для лечения пациентов, кто уже принимает и кто толерантен к опиодной терапии в отношении первопричиной постоянной боли.

Те пациенты считаются толерантными к опиодам, кто принимает, по меньшей мере, 60 мг морфина в день, по меньшей мере, 25 мкг трансдермального фентанила в час, по меньшей мере, 30 мг оксикодона ежедневно, по меньшей мере, 8 мг орального гидроморфона ежедневно или равную дозу любого другого опиода в течение недели или дольше.

В особенно предпочтительном воплощении способ лечения боли согласно настоящему изобретению содержит введение в ротовую полость пациента терапевтически эффективного количества подъязычной таблетки, покрытой оболочкой, состоящей из прессованного ядра, не имеющего фармацевтически активного вещества и содержащего один или более разбавителей/наполнителей, и покрытие, содержащее, по меньшей мере, фентанил в качестве активного вещества, где под термином «фентанил» понимают термин, определенный выше.

Это воплощение особенно полезно в терапии запороговой раковой боли, более предпочтительно для пациентов со злокачественными образованиями, кто уже принимает и кто толерантен к опиодной терапии в отношении первопричинной постоянной боли.

Изобретение также имеет отношение к применению опиодных анальгетиков, подходящих для подъязычного применения, таких как бупренорфин, нор-бупренорфин, фентанил, альфентанил, суфентанил, ремифентанил, метадон, леморан, морфин, гидроморфон, оксиморфон, кодеин, оксикодон, гидрокодон и их фармацевтически приемлемые соли, и для производства подъязычной таблетки, покрытой оболочкой, согласно изобретению.

Фентанил и его производные в любой полиморфной форме, в рацемической или энантиомерной форме, в базовой форме или в форме фармацевтически приемлемой соли являются предпочтительными активными веществами. Особенно предпочтительны активные вещества - фентанил, цитрат фентанила, альфентанил, алфентанила гидрохлорид, суфентанил, суфентанила цитрат, ремифентанил, ремифентанила цитрат.

Полученные таким образом подъязычные таблетки, покрытые оболочкой, особенно полезны для лечения запороговой боли, в частности запороговой раковой боли. Это особенно подходит для лечения пациентов, кто уже принимает и кто толерантен к опиодной терапии в отношении первопричинной постоянной боли.

Изобретение будет понято более ясно из следующих примеров, без последующих как-либо ограничивающих пределов вышеуказанного изобретения.

ПРИМЕРЫ

В следующих примерах используют нижеперечисленные продукты:

Гранулированный маннит, доступный под торговой маркой Parteck M300

Микрокристаллическая целлюлоза, доступная под торговой маркой Avicel® PH200

Фосфат кальция дигидрат двухосновный, доступный под торговой маркой Emcompress

Данные процентные соотношения выражены в массовых процентах.

Пример 1

1 - Приготовление прессованных ядер:

Рецептура смеси вспомогательных веществ

- Parteck M300 (гранулированный маннит): 49, 75%

- Avicel® PH200 (микрокристаллическая целлюлоза): 49,75%

- Стеарат магния: 0,50%

Вспомогательные вещества смешивают и прессуют в ротационном таблеточном прессе.

Прессованные ядра имеют следующие характеристики:

- форма и размер: круглые, плоские с закругленными краями таблетки 6 мм в диаметре;

- масса 70 мг,

- прочность: 150 Н, измеряемая согласно методу Европейской Фармакопеи 5^ое Изд., (2.9.8).

2 - Покрытие прессованных ядер оболочкой

- Рецептура растворов для покрытия

- цитрат фентанила: 6,3 г

Opadry White 85F28751 (содержащий приблизительно 60% НРМС,

рассчитанный относительно сухой массы): 10,6 г

Раствор для покрытия распыляют в перфорированном барабане на 700 г прессованных ядер, эта масса соответствует приблизительно 10000 таблеток.

Полученные таблетки, покрытые оболочкой, имеют порционную дозировку 0,63 мг цитрата фентанила, то есть 0,4 мг базового фентанила.

Пример 2

1 - Приготовление прессованных ядер

Вспомогательные вещества, количества которых указаны в Таблице 1, применяют для прессованных ядер.

Таблица 1
Материал	Состав рецептуры (г)	Стандартная лекарственная единица (мг/таблетка)
Emcompress	1200,0	56,0
Avicel® PH200	292,5	13,7
Стеарат магния	7,5	0,3
Всего:	1500,0	70,0

Предварительную смесь Emcompress и Avicel приготавливают смешиванием в смесителе с кубическим барабаном в течение 10 мин при скорости 40 об/мин. В вышеупомянутую предварительную смесь вводят скользящее вещество путем перемешивания со стеаратом магния в смесителе с кубическим барабаном в течение 1 мин при 40 об/мин.

Прессование проводят, используя машину для таблетирования PR12, снабженную отверстиями диаметром 5,5 мм.

Характеристики прессованных ядер даны в Таблице 2.

Таблица 2
Средняя прочность (Н)	41,8 Н
Толщина (мм)	1,55 мм
Среднее усилие для таблетирования (кг)	2000 кг

Рецептура таблеток, покрытых оболочкой, дана в Таблице 3.

Суспензия цитрата фентанила и Opadry II yellow распыляют на прессованные ядра, полученные на предыдущей стадии в перфорированном барабане Trislot. На втором этапе двузамещенный фосфат натрия вместе с PEG6000 распыляют на только что полученные таблетки фентанила с покрытием, применяя такое же оборудование, как для нанесения цитрата фентанила и Opadry на предыдущей стадии.

Таблица 3
Материал	Состав рецептуры (г)	% Рецептуры
Прессование	1003,00	94,41
Цитрат фентанила	9,00	0,85
Opadry II Yellow	21,56	2,03
Безводный двузамещенный фосфат натрия	14,37	1,35
PEG 6000	14,40	1,36
Очищенная вода	718,00
Общая сухая масса	1062,33	100,0

Характеристики полученных таблеток даны в Таблице 4 и Таблице 5.

Таблица 4
Цвет	Темно-бежевый
Форма	Круглая двояковыпуклая
Диаметр	5,6 мм
Толщина	1,8 мм
Расчетная сухая масса	1062,3 г
Расчетное содержание фентанила	0,40 мг/г
Выход по массе	100,1%

Таблица 5
Определение	Методы	Технические условия	Результаты
Содержание фентанила (выраженное в базовом фентаниле)	HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография)	0,40 мг/таблетка ±10% (0,36-0,44 мг/таблетка)	0,38 мг/таблетка

Пример 3

Перекрестное сравнительное исследование биоаккумулирования однократной дозы таблеток, приготовленных согласно примеру 2, в сравнении с Actiq® 0,4 мг проводят на здоровых добровольцах мужского пола, натощак.

Цель этого пилотного исследования - оценить относительное биоаккумулирование однократной дозы обоих составов на здоровых добровольцах мужского пола натощак.

Таблетки, приготовленные в соответствии с примером 2, и контрольный продукт дают 10 пациентам и измеряют Cmax, tmax и AUC.

Контрольным продуктом является цитрат фентанила (твердая лекарственная матрица на палочке), предназначенный облегчить всасывание через слизистую оболочку и продающийся во всем мире под маркой Actiq®.

Оба продукта изобретения и контрольный содержат цитрат фентанила в количестве, эквивалентном 0,4 мг базового фентанила.

Пробы крови: перед дозированием и в следующие интервалы, соответственно в каждый период: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 75, 90 минут и 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после дозирования.

AUC 0-t, AUC∞, Cmax, tmax фармакокинетические параметры рассчитывают для фентанила в плазме.

Средние геометрические данные даны в Таблице 6.

Таблица 6
Параметр (CV%)	Продукт по изобретению (n=10)	Actiq® 0,4 мг(n=10)
AUC 0-t (пг·ч/мл)	4587,52 (24,6%)	3059,25 (33,1%)
AUC∞ (пг·ч/мл)	5204,72 (30,2%)	3473,98 (37,0%)
Cmax (пг·ч/мл)	678,895 (28,1%)	406,614 (27,1%)
tmax* (ч)	1,5 [0,4-3,00]	2,0 [1,0-3,0]
* средний (диапазон)

Среднее соотношение продукта по изобретению по сравнению с Actiq® рассчитывают в Таблице 7 ниже.

Таблица 7
Параметр	Продукт по изобретению по сравнению с Actiq®
AUC 0-t	146,4%
AUC∞	146,2%
Cmax	160,4%
tmax* (ч)	-0,75
* средняя разница (тест - контрольный)

Результаты также представлены на чертеже 1.

Состав фентанила согласно изобретению проявляет улучшенную фармакокинетику с более ранним tmax и весьма усиливает биоаккумулирование в сравнении с контрольным продуктом (Actiq®).

Claims (25)

1. Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой, состоящая из
прессованного ядра, не имеющего фармацевтически активного вещества и содержащего один или более разбавителей/наполнителей, и
покрытия, содержащего, по меньшей мере, один опиодный анальгетик, подходящий для подъязычного применения.

2. Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой, по п.1, где опиодный анальгетик выбирают из группы, содержащей бупренорфин, нор-бупренорфин, фентанил, альфентанил, суфентанил, ремифентанил, метадон, леморан, морфин, гидроморфон, оксиморфон, кодеин, оксикодон, гидрокодон и их фармацевтически приемлемые соли, в любой полиморфной форме, в рацемической или энантиомерной форме.

3. Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой, по п.2, где активное вещество выбирают из базового фентанила, цитрата фентанила, альфентанила, альфентанила гидрохлорида, суфентанила, цитрата суфентанила, ремифентанила, ремифентанила гидрохлорида.

4. Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой, по п.2, характеризующаяся тем, что прессованное ядро также содержит одно или более вспомогательных веществ, выбранных из связующих веществ, веществ, способствующих набуханию, разрыхляющих веществ, скользящих веществ, антистатических добавок (смазывающих веществ) и вспомогательных добавок или их смесей.

5. Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой, по любому из пп.1, 2 и 4, характеризующаяся тем, что разбавитель/наполнитель состоит из нейтральных микрогранул.

6. Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой, по п.1, характеризующаяся тем, что прессованное ядро состоит из нейтральных микрогранул и скользящего вещества.

7. Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой, по п.6, характеризующаяся тем, что прессованное ядро состоит из маннита, микрокристаллической целлюлозы и скользящего вещества.

8. Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой, по п.1, характеризующаяся тем, что покрытие содержит одно или более вспомогательных веществ.

9. Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой, по п.8, характеризующаяся тем, что вспомогательное(ые) вещество(а) выбирают из связующих веществ, растворяющих агентов, поверхностно-активных веществ, стимуляторов всасывания, антистатических агентов, pH модификаторов, пар кислота/основание, которые создают бурное выделение пузырьков газа, подсластителей, добавок для придания вкуса и запаха и красителей и их смесей.

10. Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой, по п.1, характеризующаяся тем, что прессованное ядро содержит рецепторный антагонист морфина, который не всасывается подъязычно и который быстро инактивируется после орального применения, например, или который приготовлен невсасываемым орально.

11. Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой, по п.1, которая также содержит покрытие, содержащее pH-модифицирующее соединение.

12. Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой, по п.11, где активным веществом является фентанил и pH-модифицирующим соединением является щелочное соединение, такое как трицин, тартрат, ацетат, фосфат, и предпочтительно, безводный двузамещенный фосфат натрия и их смеси.

13. Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой, по пп.1-12, в которой компоненты покрытия выбраны так, что покрытие растворяется до разрушения ядра.

14. Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой, по п.13, в которой компоненты покрытия выбраны так, что таблетка имеет время распадаемости менее 15 мин, предпочтительно от 5 до 15 мин.

15. Способ приготовления подъязычной таблетки, покрытой оболочкой, по любому из пп.1-14, содержащий следующие стадии:
1) прессование разбавителя/наполнителя или смеси вспомогательных веществ, содержащих, по меньшей мере, один разбавитель/наполнитель;
2) распыление раствора или суспензии, содержащих активное вещество, на прессованное ядро, образованное на предыдущей стадии.

16. Способ по п.15, характеризующийся тем, что раствор или суспензия со стадии 2) содержит фентанил в качестве активного вещества.

17. Способ по п.15 или 16, содержащий стадию распыления раствора или суспензии, содержащих pH-модифицирующее соединение и, при необходимости, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, вышеуказанную стадию проводят до, после или одновременно со стадией 2), при условии, что pH-модифицирующим соединением является щелочное соединение, когда активным веществом является фентанил.

18. Способ по п.15, характеризующийся тем, что раствор или суспензия со стадии 2) содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество.

19. Способ по п.17, характеризующийся тем, что раствор или суспензия со стадии 3) содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество.

20. Способ по п.18, характеризующийся тем, что раствор или суспензия со стадии 3) содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество.

21. Способ по п.15, характеризующийся тем, что раствором или суспензией со стадии 2) является водный раствор или суспензия.

22. Способ лечения боли, который предусматривает введение в ротовую полость пациента терапевтически эффективного количества подъязычной таблетки, покрытой оболочкой, по п.2 или 3, в котором указанная боль - это запороговая боль или раковая запороговая боль.

23. Способ лечения боли, который предусматривает введение в ротовую полость пациента терапевтически эффективного количества подъязычной таблетки, покрытой оболочкой, по п.4, в котором указанная боль - это запороговая боль или раковая запороговая боль.

24. Способ лечения боли, который предусматривает введение в ротовую полость пациента, который уже получает опиодную терапию, терапевтически эффективного количества подъязычной таблетки, покрытой оболочкой, по п.2 или 3.

25. Способ лечения боли, который предусматривает введение в ротовую полость пациента, который уже получает опиодную терапию, терапевтически эффективного количества подъязычной таблетки, покрытой оболочкой, по п.4.

Images