MX2007011440A - Tableta recubierta sublingual. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una tableta recubierta sublingual y al metodo para la preparacion de la misma. La tableta comprende un nucleo desprovisto de una substancia farmaceuticamente activa y un recubrimiento que comprende al menos una substancia activa. La substancia activa preferida en un analgesico opioide.

Description

TABLETA RECUBIERTA SUBLINGUAL El tema de la presente invención se refiere a una tableta recubierta sublingual que consiste de un núcleo comprimido desprovisto de substancia farmacéuticamente activa y que comprende uno o más agentes diluyentes, y un recubrimiento que comprende una substancia activa , y también un método para preparar tal tableta recubierta La presente invención también se refiere a un método de tratamiento que usa tabletas recubiertas sublinguales de acuerdo con la invención La admi nistración sublingual tiene una ventaja para substancias activas las cuales, cuando se administran oralmente, son sometidas a un efecto substancial de primer paso a través del hígado, resultando en rápida metabohzacion y una pérdida de actividad terapéutica relacionada con la actividad de las enzimas de hígado que convierten la molécula en metabo tos inactivos, o la actividad de la cual es disminuida debido a esta bioconversión En el caso de la administración sublingual , el paso sistémico es muy rápido debido a la permeabilidad considerable y vascularización de la mucosa bucal Esto hace posible obtener un efecto, el cual es más rápido que el obtenido con administración oral En el caso de la administración oral , de hecho, la tableta es tragada y el paso sistémico ocurre solamente a nivel de la mucosa gastrointestinal , es decir, posteriormente En el caso, por ejemplo, de agentes anti-angina, tal como, trinitrina, la administración sublingual hace posible aliviar rápidamente a un paciente que sufre de un ataque agudo de angina pectoris. Más aún , la administración sublingual también puede permitir la administración de substancias activas las cuales no son absorbidas normalmente al nivel de la mucosa de estómago o mucosa digestiva después de la administración oral, o de manera alternativa, las cuales son degradadas parcial o completamente en medio ácido después de la ingestión de la tableta. El fentanil es una de estas substancial . El citrato de fentanil está actualmente disponible en la forma de dulce-en-un-mango (paleta) para la administración transmucosa, que es comercializa bajo el nombre comercial Actiq®. El problema enlazado a esta forma específica es que el paciente debe mantener la paleta en la boca durante al menos 1 5 minutos con el fin de obtener la cantidad deseada de fentanil. Adicionalmente, la cantidad de fentanil absorbida es dependiente de la frecuencia de saliva que se traga y de esta manera es muy dependiente del paciente. Así , es difícil verificar de manera precisa la cantidad absorbida de fentanil . Las tabletas sublinguales conocidas de la técnica anterior son preparadas usualmente mediante compresión directa de una mezcla de polvos comprendiendo la substancia activa y exci pientes de compresión, tales como, diluyentes, ligantes, agentes desintegradores y auxiliares. En un modo alternativo de preparación, la substancia activa y los excipientes de compresión pueden ser granulados en seco o húmedo previamente.

En este caso, la substancia activa es distribuida a través de la masa de la tableta. WO 00/1 6750 describe una tableta para uso sublingual que se desintegra rápidamente y comprende una mezcla ordenada en la cual la substancia activa está en la forma de micropartículas, las cuales se adhieren a la superficie de partículas solubles en agua que son substancialmente de mayor tamaño, constituyendo un soporte para las micropartículas activas, la composición también comprende un mucoadhesivo. WO 00/57858 describe una tableta para uso sublingual , que comprende una substancia activa combinada con un sistema efervescente pretendido para promover la absorción y además un modificador de pH . La administración sublingual es una ruta de administración , la cual tiene ciertos l ímites debido al tamaño de la cavidad sublingual , en la cual la tableta es colocada , al volumen limitado de saliva para solubilizar la substancia activa o además a la cantidad limitada de substancia activa que puede atravesar la mucosa bucal . Debido a estos límites, las tabletas en las cuales la substancia activa es distribuida uniformemente dentro de la masa de la tableta tiene ciertas desventajas que la presente invención se propone resolver. Una primera desventaja de estas tabletas en las cuales la substancia activa es dispersada dentro de la masa , es la dependencia que existe entre el tamaño de la tableta y la dosificación de la substancia activa. De esta manera, sí se pretende proporcionar tabletas de varias dosificaciones, sera necesario tener tabletas de varios tamaños Por lo tanto, puede ser que el tamaño de la tableta conteniendo la dosificación más alta , en particular su diámetro, ya no sea adecuado para la administración sublingual Esto puede forzar a aquéllos expertos en la técnica a modificar la fórmula de la tableta conteniendo la dosis más alta, en particular con el fin de adaptar su tamaño a uso sublingual , lo cual significa, al final, tener tabletas con diferentes fórmulas cualitativas y/o cuantitativas para una y la misma substancia activa , lo cual no es económicamente deseable, ni deseable en términos de seguridad Más aun , la administración sublingual requiere el uso de una substancia activa de tamaño de partícula específica, usualmente consistiendo de una población para la cual el diámetro es menor que 1 0 µm , de preferencia menos de 5 µm , según se mide mediante las técnicas usuales, por ejemplo, mediante difracción láser Esta elección es dirigida a asegurar una sol ubilización rápida y completa de dicha substancia activa en la saliva y que permite el paso sistémico inmediato y suficiente con el fin de obtener un efecto instantáneo Ahora , el uso de partículas de este tamaño en tabletas significa que también es necesario adaptar el tamaño de partícula de los excipientes que constituyen la masa de la tableta y definir de manera muy precisa los parámetros de mezclado para la masa pulverulenta, con el fin de obtener una mezcla ordenada en la cual la substancia activa sea distribuida uniformemente, sin atestiguar la apariencia de un fenómeno de segregación en la tolva de alimentación de la prensa de tableta, lo cual seria responsable de comprometer la uniformidad de contenido de las tabletas durante la compresión El riesgo de apariencia de un fenómeno de segregación es incrementado adicionalmente cuando la dosis de unidad de substancia activa en cada tableta es bajo Esto es, por ejemplo, el caso con fentanil , para el cual la dosis de unidad es menor que un miligramo a unos cuantos miligramos Entonces es difícil obtener una uniformidad aceptable de contenido para el mismo lote a lo largo del paso de compresión, la substancia activa entonces es altamente diluida en la mezcla pulverulenta de excipientes Para tabletas para administración sublingual , en la cual la substancia activa es dispersada uniformemente en la masa, la liberación de la substancia activa también es dependiente de la velocidad de desintegración de la tableta La técnica anterior describe tabletas que se desintegran rápidamente, adecuadas para administración sublingual, en las cuales la substancia activa es distribuida dentro de la masa de la tableta Se sabe que estas tabletas usualmente tienen una dureza baja , frecuentemente menos de 40 N y exhibe una friabilidad que es demasiado grande, de manera que deben ser manejadas con cuidado En el caso de una tableta teniendo una mayor dureza, la desintegración es menos rápida, de manera que la tableta se gasta gradualmente mientras que libera la substancia activa desde la superficie de la tableta hasta su centro. Por lo tanto, es particularmente ventajoso tener una formulación para administración sublingual que puede liberar rápidamente la substancia activa y permitir la absorción inmediata de la misma, sin que esta liberación sea dependiente de la velocidad de desintegración o sobre la dureza de la tableta. Cuando se pretende que la tableta se desintegre rápidamente y sin masticar, la desintegración conduce a la formación de una pulpa o de una suspensión que puede tragarse de manera no intencional . La viscosidad de la pulpa o suspensión, la cual es relacionada con el uso de agentes desintegradores o de agentes de tragado pretendidos para acelerar la desintegración , puede provocar un reflejo de tragado. En consecuencia , parte de la substancia activa es tragada antes de que sea absorbida por la mucosa bucal . La absorción al nivel de la mucosa bucal , sobre la cual la biodisponibilidad de la substancia activa depende directamente, por lo tanto es dependiente de la naturaleza de los excipientes usados en este tipo de formulación de desintegración rápida. El Solicitante ha demostrado que es posible remediar todas estas desventajas por medio de una forma de unidad sólida, en particular, una tableta recubierta sublingual . La tableta recubierta sublingual de acuerdo con la invención consiste de un núcleo comprimido desprovisto de substancia farmacéuticamente activa y que comprende uno o más agentes diluyentes y un recubrimiento que comprende una substancia activa Esta forma es particularmente adecuada para administración sublingual , debido a que contiene la substancia activa, no en la masa de la tableta como en la técnica anterior, sino en la superficie del núcleo comprimido La liberación de la substancia farmacéuticamente activa se hace de esta manera completamente independiente de la velocidad de desintegración o de la dureza de la tableta, si el núcleo comprimido es formulado de manera que solo se desintegra después de la liberación completa de la substancia farmacéuticamente activa U na vez que la capa que forma el recubri miento y que comprende la substancia farmacéuticamente activa es solubilizada completamente en los fluidos de la cavidad bucal, en particular en la saliva, el núcleo comprimido puede ser tragado o además puede mantenerse bajo la lengua hasta la completa desintegración de la misma , formándose la suspensión resultante y es tragada solo después de la absorción de la substancia activa Más aún, la composición de la invención es perfectamente adecuada para la preparación de tabletas de dosis bajas, debido a que la aplicación del recubrimiento mediante atomización tiene la ventaja de una distribución uniforme alrededor del núcleo comprimido, y asi limita cualquier riesgo de heterogeneidad de contenido en el mismo lote de tabletas, evitando cualquier demezclado posible enlazado a la preparación de una mezcla de polvos, en los cuales la substancia farmacéuticamente activa es diluida La presente invención también resuelve el problema del tamaño de la tableta, cuando el rango de dosificación es esparcido por un factor considerable entre la dosificación de unidad más baja y la más alta De hecho, el tamaño de la tableta ya no depende de la dosificación de la substancia farmacéuticamente activa en la tableta, sino puede elegirse independientemente al seleccionar el tamaño del núcleo comprimido sobre el cual la capa que forma el recubrimiento comprendiendo la substancia farmacéuticamente ativa es atomizado En virtud de la presente invención, es posible preparar un núcleo comprimido de un solo tamaño para el rango de dosificación completo para la misma substancia farmacéuticamente activa Entonces es el espesor del recubrimiento que comprende la substancia activa, el que regula la dosificación final de la tableta Esta característica es particularmente ventajosa en el caso de administración bucal o sublingual, por lo cual el tamaño de la tableta es ajustado con el fin de ser colocada fácilmente en la cavidad bucal, cualquiera que sea su dosificación de substancia farmacéuticamente activa Esta forma también hace posible tener un medio simple para distinguir las dosificaciones al introducir en particular en el recubrimiento comprendiendo la substancia farmacéuticamente activa, un diferente colorante de acuerdo con la dosificación final de la tableta También puede contemplarse el color del núcleo comprimido, por ejemplo, cuando el recubrimiento es translúcido El núcleo comprimido, desprovisto de substancia farmacéuticamente activa, comprende al menos un agente diluyente. El núcleo comprimido puede comprender, en particular, además del o los agentes diluyentes, uno o más excipientes elegidos de ligantes, agentes de tragado, agentes desintegradores, lubricantes, agentes antiestáticos y auxiliares, o mezclas de los mismos. El agente diluyente es elegido del grupo que comprende en particular, derivados de celulosa, y de preferencia celulosa microcristalina, polioles, almidones solos y derivados de azúcar. El agente diluyente puede ser elegido ventajosamente de sacarosa , lactosa, fructosa , dextrosa , manitol , sorbitol, lactitol , eritritol , xilitol , fosfato dicálcico, fosfato tricálcico o una celulosa microcristalina, sola o como una mezcla. Los agentes dil uyentes de preferencia usados son aquéllos que existen una forma directamente comprimible, el tamaño de partícula que es mayor que 1 00 µm. En una primera modalidad, el núcleo comprimido comprende una mezcla de agente diluyente formado a partir de manitol y celulosa microcristalina . En una modalidad específica de la invención, el agente diluyente puede consitir de un soporte inerte, también llamado "microgránulo neutral", "substancia neutral" o "esfera de azúcar" , cuya forma es substancialmente esférica y la distribución de tamaño de partícula de la cual , media mediante métodos conocidos, tal como difracción láser, muestra un perfil monomodal de manera que la variación relativa a los rangos indicados en las Farmacopeas, por ejemplo, la American Pharmacopoeia (USP XVII , 1990), es baja , de manera que el diámetro de los microgránulos neutrales es substancialmente uniforme. Estas características de morfología y tamaño confieren a los microgránulos neutrales excelentes propiedades de flujo en las tolvas de alimentación de las prensas de tabletas y buena compresibilidad , lo cual hace posible preparar núcleos comprimidos mediante compresión directa de estos microgránulos neutrales sin la adición de otros excipientes sin la excepción de un lubricante y a una velocidad rápida. Estas características hacen posible así producir grandes volúmenes en una cantidad mínima de tiempo y hacen el método para preparar estos núcleos comprimido particularmente simple y económico.

Los soportes inertes son preparados usualmente mediante recubrimiento de sacarosa cristalina con una suspensión de almidón en jarabe de azúcar, tal como, aquéllos vendidos por la compañía NP Pharm bajo la marca comercial Suglets® o N PTAB®. Estos soportes inertes comercialmente disponibles tienen un diámetro usualmente de entre 1 80 y 1400 µm y tiene la ventaja de venderse en la forma de una selección de tamaños. Los soportes inertes que son preferidos en el contexto de la presente invención tienen un diámetro de entre 1 80 µm y 500 µ , y aún más preferi blemente de entre 1 80 y 250 µm. El agente diluyente está presente en proporciones que pueden variar hasta 100% en masa del núcleo comprimido, de preferencia de entre 50% y 95% en masa relativa a la masa del núcleo de excipiente. El ligante es usado en forma seca y puede ser un almidón , un azúcar, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa , solo o como una mezcla. El ligante es usado en una proporción que puede variar hasta 1 5% en masa, de preferencia menos de 10% en masa , calculada en relación a la masa del núcleo comprimido. El agente de tragado es elegido del grupo que comprende celulosa microcristalina, almidones, almidones modificados, tales como, carboximetil almidón o almidón glicolato de sodio, ácido alglnico o alginato de sodio y mezclas de los mismos. El agente de tragado es usado en una proporción que puede variar hasta 20% , de preferencia de entre 1 y 1 5% en masa , calculada en relación a la masa del núcleo comprimido. El agente desintegrador puede ser elegido del grupo que comprende un particular carboximetilcelulosa de sodio reticulada referida por el término croscarmelosa, polivinilpirrolidonas reticuladas referidas por el término crospovidona y mezclas de las mismas. El agente desintegrador es usado en una proporción que puede variar hasta 20% , de preferencia de entre 1 y 20% en masa , y aún más preferiblemente de entre 5 y 1 5% en masa , calculada en relación a la masa del núcleo comprimido. El lubricante es elegido del grupo q ue comprende estearato de magnesio, ácido eteárico, estearil fumarato de sodio, polioxietilenglicoles, benzoato de sodio, un aceite farmacéuticamente aceptable, de preferencia dimeticona o parafina l íquida, o mezclas de los mismos.

El lubricante es usado en una proporción que puede variar hasta 2%, de preferencia de entre 0 02 y 2% en masa , aún más preferiblemente de entre 0 5 y 1 % en masa, calculada en relación a la masa del núcleo comprimido El agente antiestético puede ser elegido del grupo que comprende talco micronizado o no micromzado, sílice coloidal (Aerosil® 200) , sílice tratado (Aerosil® R972) o sílice precipitado (Syloíd® FP244) y mezclas de los mismos El agente antiestético es usado en una proporción que puede variar hasta 5% en masa , calculado en relación a la masa del núcleo comprimido Los auxiliares, por ejemplo, colorantes, endulzantes y/o sabopzantes, también pueden ser adicionados a la mezcla que se pretende comprimir Estos auxiliares son idénticos a aquéllos descritos antes en relación al recubrimiento de la tableta de acuerdo con la invención El recubrimiento comprende al menos una substancia activa y, de manera opcional , uno o más exci pientes La o las substancias activas pueden ser elegidas de cualquier familia de compuestos, por ejemplo, de sedantes gastrointestinales, antiácidos, analgésicos opioides o no opioides, anti-inflamatopos, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos y cerebrales, agentes anti-infecciosos, antibióticos, antivirales, agentes antiparasíticos, agentes anticáncer, ansiolíticos, neurolépticos, estimulantes de sistema nervioso central, antidepresivos, antihistaminas, agentes anti-diarrea, laxantes, complementos nutricionales, inmunosupresores, agentes que disminuyen el colesterol en sangre, hormonas, enzimas, antiespasmódicos, agentes anti-angina, productos medicinales con un efecto sobre el ritmo cardíaco, productos medicinales usados en el tratamiento de hipertensión arterial, agentes antimigraña , anti-eméticos, productos medicinales que tienen un efecto sobre la capacidad de coagulación en sangre, antiepilépticos, relajantes musculares, productos medicinales usados en el tratamiento de diabetes, productos medicinales usados en el tratamiento de disfunciones de tiroide, diuréticos, agentes anorexigénicos, agentes anti-asmáticos, expectorantes, antitusivos, agentes reguladores de moco, descongestionantes, agentes hipnóticos, agentes antináusea , agentes hematopoyéticos, agentes uricosúricos, extractos vegetales, agentes de contraste o cualquier otra familia de compuestos, siendo posible para las substancias activas combinadas en la tableta, ser elegidas de la misma familia o de diferentes familias. Pueden estar en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, en cualquier forma polimórfica , en forma racémica o enantiomérica. E l término "sales farmacéuticamente aceptables" pretende significa los derivados de los compuestos descritos en los cuales el compuesto de base farmacéuticamente activa es convertido a su sal con una base o ácido , ejemplos de sales farmacéuticamente activas comprendiendo en particular sales de ácido orgánico e inorgánico de residuos básicos, tales como, aminas, derivados de metales alcalinos o sales orgánicas de residuos ácidos, tales como, ácido carboxílicos, y similares. Las substancias activas que son particularmente preferidas en esta aplicación son las substancias que son adecuadas para administración bucal o sublingual debido a sus características farmacocinéticas, en particular cuando la substancia activa tiene una ventaja de absorción en la cavidad bucal , o un efecto considerable de primer paso a través del hígado que requiere una ruta alternativa de administración a administración oral convencional , o de manera alternativa , cuando se busca obtener un efecto sistémico muy rápido con el fin de superar los efectos de un ataque, tal como un ataque de angina pectoris, un ataque de ansiedad, dolor agudo, un ataque alérgico, un ataque de asma o un ataque de abstinencia provocado por, por ejemplo, abstinencia de opiato o alcohol . Ejemplos de tales substancias son provistos en la publicación "Oral Mucosal Drug Delivery" (Entrega de medicamento a mucosa oral), Hao Zhang et a. , Clin . Pharmacokinet. 2002 , 41 , (9) 661 -680. Ejemplos de substancias activas adecuadas de administración sublingual comprenden analgésicos opioides, tales como, buprenorfina, nor-buprenorfina , fentanil , metadona, levorfanol , morfina, hidromorfona, oximorfona codeí na , oxicodona , hidrocodona y sus sales farmacéuticamente aceptables. En la presente invención, "fentanil" como substancia activa, pretende significar, fentanil y derivados del mismo, en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, en cualquier forma polimórfica, en forma racémica o enantiomepca Los derivados de fentanil comprenden alfentanil , sufentanil y remifentanil Ejemplos adicionales de substancias activas adecuadas para administración sublingual cornprenden dropepdol, apomorfina, sumatpptano, diazepam, oxazepam , lorazepam , nitrazepam, trinitrina y otros derivados mtrogenosos, nitroglicerina, nicotina , dihidroergotoxina, ciproheptadma, misoprostol , timolol , sildenafil, mifeppstona, captoppl, propafenona, acetazolamida, selegilina, epinefpna , alprazolam , midazolam , tpazolam , leuprolida, ergotamina , hiosciamina, testosterona , metil-testosterona, estradiol 1 7-beta-estrad?ol etinilestradiol , progesterona, androstenodiol, dihidroergotamma, etomidato, piroxicam , escopolamma , proclorperazina, benzoca ína, desmopresma, tratamientos de inmunoterpia para rinitis alérgica, clomipramina, ibutilida , prazosma y sus sales farmacéuticamente aceptables Las substancias activas preferidas son base de fentanil , citrato de fentanil , alfentanil , hidrocloruro de alfentanil , sufentanil , citrato de sufentanil , remifentanil , hidrocloruro de remifentani l Las substancias activas pueden ser usadas en cualquier forma polimórfica, en forma racémica o enantiomérica La substancia activa puede estar en la forma de un polvo o de microcpstales Las tabletas recubiertas sublinguales de acuerdo con la invención comprendiendo un analgésico opioide como substancia activa son útiles en el manejo de dolor de penetración, en particular dolor de cáncer de penetración, mediante administración sublingual en pacientes quienes son tolerantes a terapia de opioides El dolor de penetración significa una llamarada transitoria de dolor de intensidad moderada a severa que ocurre en un soporte de dolor controlado de otra manera Los pacientes considerados tolerantes de opioides son aquéllos quienes toman al menos 60 mg de morfina/día , al menos 25 µg de fentanil transdérmico/hora, al menos 30m g de oxicodona diaria, al menos 8 mg de hidromorfona oral diaria o una dosis equianalgésica de otro opioide durante una semana o mas Si la substancia activa esta completa o parcialmente en suspensión en la sol ución atomizada , el polvo o los microcpstales tienen un tamaño de entre 0 5 µm y 1 0 µm , de preferencia de entre 4 µm y 6 µm Cuando la substancia activa puede ser el sujeto de abuso, el núcleo comprimido puede comprender opcionalmente medios para limitar o prevenir tal abuso Ejemplos de tales substancias activas son substancias de opiato, tales como, morfina o derivados de la misma, o alternativamente agonistas de opiato parciales, tal como, buprenorfma, indicada en el tratamiento de dependencia de opiatos, cuyas tabletas pueden ser usadas inapropiadamente por adictos a drogas para el propósito de administración intravenosa o nasal En este caso especifico, el núcleo comprimido puede comprender un antagonista de receptor de morfina, el cual no es absorbido sublingualmente y el cual es mactivado rápidamente después de la administración oral, por ejemplo, naloxona en la forma de su hidrocloruro, o el cual se hace oralmente no absorbible mediante el método de preparación . En esta manera, cuando la tableta recubierta de la invención es administrada directamente de manera sublingual , solo la substancia activa pasa en la circulación general y ejerce su acción , el antagonista, por su parte, no siendo absorbido. Por otra parte, si la tableta es solubilizada o molida para el propósito de administración intravenosa o nasal , el antagonista se une a los receptores de morfina y de esta manera previene que actúe la substancia activa . Para el propósito de la presente invención , tal antagonista no es considerado una substancia farmacéuticamente activa en lo que respecta a que ejerce su efecto solamente cuando la tableta recubierta de la invención no es adminstrada directamente de manera sublingual u oral . Los excipientes farmacéuticamente aceptables opcionalmente presentes son eleg idos de ligantes, agentes solubles, surfactantes, promotores de absorción, agentes bioadhesivos, agentes antiestáticos, modificadores de pH , pares de ácido/base que producen una efervescencia, endulzantes, saborizantes, colorantes y mezclas de los mismos. El ligante, el cual está opcionalmente presente en el recubrimiento, se usa en proporciones que pueden variar hasta 95% en masa en relación a la masa seca del recubrimiento, de preferencia hasta 30% en masa en relación a la masa seca de la capa activa Su papel es ligar la substancia al núcleo comprimido sin la pérdida de material, o "ligar" el polvo o los microcpstales de substancia activa y los demás excipientes, con el fin de dar una capa homogénea de substancia activa, uniformemente distribuida alrededor del núcleo comprimido El ligando puede ser elegido de polímeros basados en celulosa, polímeros acrílicos , polivinilpirrolidonas, tales como, povidonas y copovidonas, alcoholes polivinílicos, ácido algínico, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosas y derivados de los mismos, goma guar y polietilenglicoles, y mezclas de los mismos El ligante es elegido de preferencia de polímeros que son hidrofílicos y/o solubles en el pH de saliva, con el fin de permitir una liberación más rápida de la substanci a activa, tal como polvinilpirrolidonas y polí meros basados en celulosa , polímeros acrílicos y polietilenglicoles La polivmilpirrolidona puede ser elegida de polímeros que tienen una masa molecular de entre 1 0 000 y 50 000 El polí mero basado en celulosa es elegido de derivados hidroxilados, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcel ulosa , hidroximetilceluosa , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa La hidroxi propilmeti lcelulosa preferida es elegida de aquéllas para las cuales la viscosidad aparente (solución acuosa a 2% m/m, a 20°C, método USP) está entre 2 4 y 1 8 cP y aún más preferiblemente entre 2 4 y 5 cP El pohetileng col preferido es elegido de aquéllos para los cuales la masa molecular nominal es 4000 o 6000 g/mol El agente soluble, el cual puede estar opcionalmente presente en el recubrimiento, es usado en una proporción que puede variar hasta 90% en masa, de preferencia entre 1 % y 60%, y aún más preferiblemente de entre 30 y 60% en masa, calculado en relación a la masa seca del recubrimiento aplicado alrededor del núcleo comprimido Este agente soluble es usado en particular para mejorar la solubilización de la substancia activa al acelerar la solubilizacion del recubrimiento que comprende la substancia activa El agente soluble puede ser elegido del grupo de azúcares tales como, sacarosa, lactosa o dextrosa , de polioles tales como, manitol, sorbitol o lactitol, o además de sales inorgánicas tales como, cloruro de sodio El surfactante, el cual esta opcionalmente presente en el recubrimiento, puede ser elegido de agentes cationicos, amónicos, no iónicos o anfotepcos, solos o como una mezcla El surfactante puede ser elegido, por ejemplo, de compuestos tales como, laupl sulfato de sodio, el monooleato, el monolaurato, el monopalmitato, el monoestearato, el tpoleato, el tpestearato o cualquier otro ester de sorbita n pol ioxietilenado de preferencia Tween® 20, 40, 60 u 80, glicepdos de ácidos grasos pohoxietilenados, estos ácidos grasos son saturados o insaturados y están compuestos de al menos 8 átomos de carbono poloxameros, tales como, poloxámero 188, copolímeros de bloque de óxido de etileno/óxido de propileno, tales como, Pluronic® F68 o F(7, lecitina, alcohol estearílico, alcohol cetearílico, colesterol, aceite de ricino polioxietílenado, éteres polioxietilenados de alcohol graso, tal como los productos Brij®, y estearatos polioxietilenados. El surfactante está presente ventajosamente en una proporción que puede variar hasta 20%, de preferencia de entre 0.1 y 20% en masa en relación a la masa seca total del recubrimiento. Los promotores de absorción , los cuales están opcionalmente presentes en el recubrimiento, son compuestos que hacen posible mejorar la absorción de la substancia activa a través de las paredes de la cavidad bucal al torrente sanguíneo. Estos compuestos pueden ser elegidos del grupo que comprende, por ejemplo, lauril sulfato de sodio, caprato de sodio o quitosanes, y también inhibidores de P-glicoproteína (P-gp) , tales como, polisorbato 80, Cremophor® EL (aceite de ricino hidrogenado) o Solutol® HS-1 5 (PEG-HS o 1 2-hidroxiestearato de polietilenglicol-660) . Los agentes bioadhesivos pueden ser elegidos del grupo que comprende, por ejemplo, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, alginato de sodio , hidroxipropilmetilcelulosa , hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa , etilcelulosa, gelatina, goma guar, óxido(s) de (poli)etileno (nombre comercial Polyox®) y dextrano. El agente antiestático, el cual está opcionalmente presente en el recubrimiento, puede ser elegido del mismo grupo de compuestos que el agente antiestático del núcleo comprimido. Puede ser idéntico a o diferente del último. El agente antiestático es usado en una proporción que puede variar hasta 60% en masa, calculada en relación a la masa seca del recubrimiento aplicado alrededor del núcleo comprimido. El modificador de pH es elegido del grupo que comprende ácido cítrico y citrato de sodio o citrato de potasio, hidróxido de sodio, monoetanolamina , dietanolamina , bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, fosfato de sodio, ácido tartárico, ácido propiónico, ácido láctico, ácido málico y glutamato monosódico. El par de ácido/base que produce una efervescencia se forma a partir de un agente alcalino y un agente ácido , los cuales son elegidos de aquéllos que son farmacéuticamente aceptables, de manera que, en la presencia de agua, permiten la liberación de u n gas. La ventaja de usar una mezcla efervescente en la capa activa formada alrededor del núcleo comprimido es que facilita la rápida disolución de la capa activa formada alrededor del núcleo comprimido sobre contacto con saliva y se obtiene así, a través de la liberación de un gas farmacéuticamente aceptable e inducción de un micro pH bucal, la rápida solubilización de la substancia activa en las membranas mucosas bucales o sublinguales y un paso sistémico mejorado, mientras que al mismo tiempo se mejoran las propiedades organolépticas con el fin de disminuir la sensación de la substancia activa en la cavidad bucal, o induciendo un sabor ligeramente ácido agradable. El agente ácido es un compuesto donador de protones, el cual puede reaccionar con un agente alcalino con el fin de formar un gas, lo cual provoca la efervescencia del líquido en el cual este gas es liberado.

El agente ácido puede consistir de cualquier ácido inorgánico u orgánico, en la forma de un ácido libre, un anhídrido de ácido o una sal de ácido. Este ácido es elegido del grupo que comprende en particular, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido adípico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glicólico, alfa-hidroxiácidos, ácido ascórbico y aminoácidos, y además las sales y derivados de estos ácidos. El agente alcalino consiste de un compuesto capaz de generar un gas mediante reacción con un compuesto donador de protones. El gas formado es dióxido de carbono, oxígeno o cualquier otro tipo de gas biocompatible. El agente alcalino es elegido del grupo que comprende carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de amonio, carbonato de L-lisina, carbonato de arginina, glicina carbonato de sodio, carbonatos de sodio de aminoácidos, perborato de sodio anhidro, perborato efervescente, monohidrato de perborato de sodio, percarbonato de sodio, dicloroisocianurato de sodio, hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio y mezclas de los mismos. En el contexto de la presente invención , el término "carbonato" pretende significa , sin distinción, carbonatos, sesquicarbonatos y carbonatos de hidrógeno. Las cantidades respectivas de agente ácido de agente alcalino son ajustadas de manera que la reacción entre el agente alcalino y los protones liberados por el ácido permite la generación de una cantidad suficiente de gas para obtener una efervescencia satisfactoria. Cuando es necesario ajustar el pH o producir una efervescencia sobre un periodo más largo, por ejemplo, con el fin de permitir la absorción de una mayor dosis de substancia activa, una fracción del modificador de pH o del par efervescente puede incluirse en el núcleo comprimido por sí mismo. Los endulzantes adecuados pueden ser seleccionados del grupo que comprenden particular, aspartame, acesulfam potasio, sacarinato de sodio, dihidrochalcona de neohesperidina , sucralosa, glicirrizinato de monoamonio y mezclas de los mismos. Los saborizantes y colorantes adecuados son aquéllos usados comúnmente en farmacia para la preparación de tabletas. Los endulzantes y los saborizantes del recubrimiento pueden ser elegidos del mismo grupo que aquéllos usados en el núcleo comprimido, pero es posible para ellos no ser el mismo compuesto. La incorporación de endulzante(s) y/o saborizantes en el recubrimiento de la tableta sublingual de acuerdo con la invención es particularmente ventajosa , con el fin de enmascarar la amargura de cierta substancia activa , tal como fentanil. Los colorantes son aquéllos normalmente usados en farmacia. El colorante es usado en una proporción que puede variar hasta 1 % en masa, calculada en relación a la masa seca de la capa aplicada alrededor del núcleo comprimido. De acuerdo con una modalidad especifica, la tableta recubierta sublingual de acuerdo con la invención comprende otra capa de recubrimiento que comprende un compuesto modificador de pH , siendo llamada dicha capa capa modificadora de pH. La capa modificadora de pH permite la provisión de un pH ácido o alcalino local , cuando la tableta es colocada en la cavidad bucal , lo cual intensifica la absorción de la substancia activa por la mucosa. La elección del compuesto modificador de pH depende de la naturaleza de la substancia activa usada. En el caso, donde la absorción de la substancia activa por la mucosa bucal es intensificada bajo condiciones alcalinas, un compuesto alcalino será usado como compuesto modificador de pH . En el caso , donde la absorción de la substancia activa por la mucosa bucal es intensificada bajo condiciones acidas, un compuesto ácido será usado como compuesto modificador de PH . Los compuestos alcalinos para usarse en la capa modificadora de pH puede seleccionarse del grupo que comprende tris, tartrato, acetato, fosfato y de preferencia fosfato disódico anhidro y mezclas de los mismos. La capa modificadora de pH puede com prender opcionalmente excipientes idénticos a aquéllos presentes en la capa de substancia activa . Dicha capa puede estar presente arriba o debajo de la capa de substancia activa. De acuerdo con otra modalidad , el compuesto modificador de pH puede estar presente dentro de la capa conteniendo la substancia activa De acuerdo con una modalidad de la invención, es posible usar coloreado del recubrimiento y/o la capa modificador de pH opcional como un código para indicar el tipo y dosificación de substancia activa De hecho, cualquiera que sea la dosificación, el tamaño de las tabletas puede ser el mismo Con el fin de hacer la diferencia entre diferentes dosificaciones, un color específico puede ser asociado a una dosificación específica Una ventaja de la tableta de acuerdo con la invención es la rápida disolución del recubrimiento y de esta manera la rápida liberación de la substancia activa , antes de la desintegración del núcleo De manera ventajosa, además de la rápida disolución como se define antes, la tableta recubierta de la invención tiene un tiempo de desintegración de menos de 1 5 mm , de preferencia de 5 hasta 1 5 min El tiempo de desi ntegración es medido in vivo al colocar la tableta recubierta en la cavidad sublingual , y medir, usando un cronómetro, el tiempo que transcu rre entre el inicio de la medición y el momento cuando la tableta recubierta se ha desintegrado completamente bajo la acción de saliva y sin masticar, con el fin de formar solo una pulpa viscosa , no teniendo que usar el paciente, durante todo este tiempo, acción alguna de las mandí bulas En una modalidad particularmente ventajosa de la tableta sublingual de acuerdo con la invención , la tableta consiste de un núcleo comprimido desprovisto de substancia farmacéuticamente activa y que comprende uno o más agentes diluyentes y un recubrimiento que comprende al menos fentanil como substancia activa. En la presente invención, "fentanil" como substancia activa, pretende significar, fentanil y derivados del mismo, en la forma base así como en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptrables, en cualquier forma polimórfica, en forma racémica o enantiomérica. Los derivados de fentanil comprenden alfentanil , sufentanil y remifentanil. El término "sales farmacéuticamente aceptables" pretende significar los derivados de los compuestos descritos en los cuales el compuesto de base farmacéuticamente activa es convertido a su sal con una base o ácido , ejemplos de sales farmacéuticamente activas comprendiendo en praticular sales de ácido orgánico e inorgánico de residuos básicos, tales como, aminas, derivados de metales alcalinos o sales orgánicas de residuos ácidos, tales como, ácidos carboxílicos, y similares. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de fentanil comprenden citrato de fentil y hidrocloruro de fentanil . Ejemplos de derivados de fentanil y sus sales farmacéuticamente aceptables comprenden alfentanil, hidrocloruro de alfentanil , sufentanil, citrato de sufentanil , rem ifentanil , hidrocloruro de remifentanil. Las tabletas de acuerdo con la invención conteniendo base de fentanil o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma usualmente contienen desde 0.2 hasta 1 .6 mg de base de fentanil, por ejemplo, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1 .0, 1 .2 o 1 .6 mg. En una modalidad preferida, la tableta contiene 0.4 mg de base de fentanil.

En el caso de fentanil como substancia activa, la capa de recubrimiento modificador de pH opcional es una capa de recubrimiento alcalino que comprende un compuesto alcalino. Dicha capa alicalina permite la provisión de un pH alcalino local, cuando la tableta es colocada en la cavidad bucal, lo cual intensifica la absorción de fentanil por la mucosa. La capa de recubrimiento alcalino puede comprender opcionalmente excipientes idénticos a aquéllos presentes en la capa de fentanil . La capa de recubrimiento alcalino puede estar presente por arriba o debajo de la capa de fentanil. De acuerdo con otra modalidad , el compuesto alcalino puede estar presente dentro de la capa de fentanil. El compuesto alcalino es seleccionado ventajosamente del grupo que comprende tris, tartrato, acetato, fosfato y de preferencia fosfato disódico anhidro y mezclas de los mismos. Ventajosamente, las tabletas de fentanil de acuerdo con la invención comprenden un endulzante y/o saborizante con el fin de enmascarar la amargura de fentanil. E ndulzantes adecuados pueden ser seleccionados del grupo que comprende en particular, aspartame, acesulfam potasio, sacarinato de sodio, dihidrochalcona de neohesperidina , sucralosa , glicirrizinato de monoamonio y mezclas de los mismos. Los saborizantes y colorantes adecuados son aquéllos usados comúnmente en farmacia para la preparación de tabletas.

Los endulzantes y los saborizantes del recubrimiento pueden ser elegidos del mismo grupo que aquéllos usados en el núcleo comprimido, pero es posible para ellos no ser el mismo compuesto. De acuerdo con una modalidad de la invención, es posible usar coloreado del recubrimiento y/o la capa alcalina opcional como un código para indicar la dosificación de fentanil . De hecho, cualquiera que sea la dosificación, el tamaño de las tabletas puede ser el mismo. Con el fin de hacer la diferencia entre diferentes dosificaciones, un color específico puede ser asociado a una dosificación específica. Una ventaja de tabletas de fentanil de acuerdo con la invención es la rápida disolución del recubrimiento y así, la rápida liberación de fentanil , antes de la desintegración del núcleo. De manera ventajosa , además de la rápida disolución como se define antes, la tableta recubierta de la invención tiene un tiempo de desintegración de menos de 1 5 min, de preferencia de 5 hasta 1 5 min. El tiempo de desintegración es medido in vivo al colocar la tableta recubierta en la cavidad sublingual , y medir, usando un cronómetro, el tiempo que transcu rre entre el inicio de la medición y el momento cuando la tableta recubierta se ha desintegrado completamente bajo la acción de saliva y sin masticar, con el fin de formar solo una pulpa viscosa , sin tener usar el paciente, durante todo este tiempo, acción alguna de las mandíbulas. Las tabletas de fentanil de acuerdo con la invención son útiles en el manejo de dolor de penetración, en particular dolor de cáncer de penteración, mediante administración sublingual en pacientes quienes son tolerantes a terapia de opioides. El dolor de penetración significa una llamarada transitoria de dolor de intensidad moderada a severa que ocurre en un soporte de dolor controlado de otra manera. Los pacientes considerados tolerantes de opioides son aquéllos quienes toman al menos 60 mg de morfina/día , al menos 25 µg de fentanil transdérmico/hora, al menos 30mg de oxicodona diaria , al menos 8 mg de hidromorfona oral diaria o una dosis equianalgésica de otro opioide durante una semana o más. La composición farmacéutica sólida de la invención puede prepararse por medio de un método que comprende al menos los siguientes pasos: 1 . comprimir un agente diluyente o una mezcla de excipientes que comprende al menos un agente diluyente; 2. atomizar una solución o una suspensión que comprende una substancia activa y, de manera opcional , al menos un excipiente farmacéuticamente acetpable, sobre el núcleo comprimido formado en el paso precedente; y 3. opcionalmente atomizar una solución o suspensión que comprende un compuesto modificador de pH y, de manera opcional, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo realizado el paso 3 antes, después o simultáneamente con el paso 2. La compresión del excipiente o la mezcla de excipientes con el fin de obtener el núcleo comprimido puede ser realizada en una prensa de tabletas rotatoria o alternante. El paso de compresión puede ser precedido opcionalmente por un paso que consiste de mezclado de los excipientes que se pretenden comprimir, en particular con el fin de permitir la adición de un lubricante. Cuando el núcleo comprimido es formado exclusivamente de microgránulos neturales esféricos, la compresión es realizada directamente sin algún paso de mezclado previo diferente de la adición de un lubricante. Si es necesario, el lubricante puede ser atomizado en la fase externa sobre la pared de los dados y de los punzones de la prensa de tabletas con el fin de facilitar la expulsión de la tableta formada. Las tensiones ejercidas durante el paso de compresión pueden variar desde 5 kN hasta 50 kN , y son ajustadas con el fin de obtener una tableta cuya dureza está de preferencia entre 1 0 y 1 80 N , más preferiblemente entre 1 5 y 1 00 N, medida de acuerdo con el método de la European Pharmacopoeia (Farmacopea europea) (2.9.8) . De preferencia, la dureza de la tableta es ajustada con el fin de obtener una friabilidad, medida de acuerdo con el método de la Europea Pharmacopoeia , de menos de 1 % . Las tabletas recubiertas pueden tener un diámetro de entre 2 y 14 mm y una forma redonda, ovalada , oblonga u otra, pueden tener una superficie plana , convexa u otra , y pueden opcionalmente tener grabado.

De preferencia, las tabletas recubiertas tienen una forma biconvexa redonda , la cual es una forma ventajosa tanto para el proceso de recubrimiento como para el contacto de la tableta recubierta con la saliva cuando dicha tableta es colocada en la cavidad bucal. Como se explica antes, el tamaño de los núcleos comprimidos puede ajustarse fácilmente con el fin de obtener el mejor compromiso de acuerdo con los diversos criterios, a saber la dosificación de unidad de la substancia activa, la solubilidad de la substancia activa, la proporción de la dosificación más baja a la dosificación más alta y el tamaño final de la tableta. De esta manera es posible modular el espesor de la capa de recubrimiento, de manera que la última será solublizada tan rápidamente como sea posible con el fin de permitir un paso sistémico que sea inmediato y uniforme entre las diversas dosificaciones de unidad y no influenciada por la velocidad de desintegración de la tableta por sí misma. Sin embargo, aunque el tiempo de desintegración de la tableta no influencia la velocidad de liberación de la substancia activa, es preferible, para la comodidad del paciente, que el tiempo de desintegración sea menor que 1 5 minutos, de preferencia menos de 1 0 minutos y aún más preferiblemente menos de 5 minutos. Sin embargo, con el fin de prevenir que la tableta se desintegre al mismo tiempo que la capa de recubrimiento, es preferible que el tiempo de desi ntegración sea mayor que 1 minuto, de preferencia mayor que 2 minutos. El tiempo de desintegración es medido ¡n vivo al colocar la tableta recubierta en la cavidad sublingual , y medir, usando un cronómetro, el tiempo que transcurre entre el inicio de la medición y el momento cuando la tableta recubierta se ha desintegrado completamente bajo la acción de saliva y sin masticar, con el fin de formar solo una pulpa viscosa , sin que el paciente tenga que usar, durante todo este tiempo, alcuna acción de las mand íbulas La atomización de la capa que forma el recubrimiento es realizada en una charola de recubrimiento de azúcar, un tambor perforado o en un lecho fluidizado La elección del equipo hace posible controlar la aplicación del recubrimiento de los núcleos comprimidos y prevenir cualquier fenómeno de pegado, enlazado a la naturaleza del ingrediente activo y de los excipientes de la composición de recubrimiento, y a varios parámetros del método (temperatura, presión de aire, por ejemplo, velocidad de flujo de solución) La capa que comprende la substancia activa que forma el recubrimiento es distribuida de manera uniforme sobre la superficie del núcleo comprimido La composición de la capa de recubrimiento es ajustada de manera que la ultima es completamente solublizada cuando la tableta se desintegra En particular, para substancias insolubles en agua, es posible formar una capa de recubrimiento, en la cual la substancia activa está en la forma de una dispersión sólida, obtenida por coprecipitación de la substancia activa con un pol í mero hidrofi lico E n una modalidad prefería, la atomización del recubrimiento sobre los núcleos comprimidos, es realizado en un tambor perforado, en particular en un tambor perforado que tiene secciones con perfiles triangulares, paralelos unos a otros y que definen las aberturas entre ellos, tal como aquél descrito en la solicitud de patente EP 1044064 La charola de recubrimiento de azúcar o el tambor perforado hace posible manener la integridad de los núcleos comprimidos durante la atomización al reducir los impactos entre los núcleos comprimidos, comparados con el lecho de aire fluidizado La composición de recubrimiento es atomizada en la forma de una solución , una suspensión o una dipsersion coloidal en un solvente orgánico o acuoso, o mezclas de los mismos, y entonces se seca El solvente orgánico puede ser elegido de etanol, isopropanol , tetrahidrofurano , isopropil éter, acetona , metil etil cetona, cloruro de metileno o una mezcla de estos solventes El agua purificada es el solvente usado de preferencia si el recubrimiento es desprovisto de agentes efervescentes, por otra parte, un solvente orgánico tiene que se usado cuando la composición atomizada contiene un par acido/base efervescente La atomización de la capa opcional conteniendo un compuesto modificador de pH es realizado usualmente en una charola de recubrimiento de azúcar, un tambor perforado o en un lecho fluidizado Dicho paso puede ser realizado directamente sobre los núcleos comprimido, o de manera simultanea con el paso de atomización del recubrimiento conteniendo la substancia activa , o sobre la capa de recubrimiento que contiene la substancia activa Se prefiere realizar dicho paso como un sobre-recubrimiento, es decir, sobre la capa de recubrimiento que contiene la substancia activa La elección del equipo hace posible controlar la aplicación del recubrimiento modificador de pH de los núcleos comprimidos y prevenir cualquier fenómeno de pegado, enlazado a la naturaleza de la substancia activa y de los excipientes de la composición de recubrimiento modificadora de pH y a los diversos parámetros del método (temperatura, presión de aire, por ejemplo, velocidad de flujo de solución) El compuesto modificador de pH es distribuido uniformemente sobre la superficie del núcleo comprimido o sobre la capa de recubrimiento que contiene la substancia activa El carácter alcalino o ácido del compuesto modificador de pH es determinado de acuerdo con un valor de pH obtenido de acuerdo con la determi nación potenciometpca usual , por ejemplo, descrita en la European Phramacopeía 5 0, 2 2 3 En esta cuestión , la medición de pH es realizada sobre una solución acuosa del compuesto modificador de pH , en donde el volumen de solución es elegido como substancialmente equivalente al volumen de saliva en la cavidad bucal (~5 ml) La composición de la capa de recubrimiento modificador de pH , incluyendo la cantidad de agente modificador de pH en dicha capa, es ajustada de manera que la última está completamente solubilizada cuando la tableta entra en contacto con la saliva con el fin de proporcionar un pH alcalino local (pH>7) o pH ácido (pH<7) alrededor del área bucal donde la tableta es colocada El mismo dispositivo como el usado para aplicar el recubrimiento conteniendo substancia activa , puede ser usado para aplicar el recubrimiento modificador de pH La composición de recubrimiento modificadora de pH es aplicada al atomizar una sol ución , una suspensión o una dispersión coloidal en un solvente orgánico o acuoso, o mezclas de los mismos, conteniendo el compuesto modificador de pH y entonces se seca El solvente orgánico puede ser elegido de etanol , isopropanol , tetrahidrofurano, isopropil éter, acetona , metil etil cetona, cloruro de metileno o una mezcla de estos solventes El agua purificada es el solvente preferido si el recubrimiento es desprovisto de agentes efervescentes, por otra parte, un solvente orgánico debe ser usado cuando la composición atomizada contiene un par ácido/base efervescente El método de la invención también es ventajoso en términos de seguridad debido a que evita el manejo de substancias activas en la forma de mezclas pulverulentas, como es el caso en los pasos de granulación y/o compresión , y permite que el producto sea contenido al usar la substancia activa en la forma de una solución o suspensión atomizada Especialmente en el caso de substancias activas altamente tóxicas, se apreciará que el método de la invención evite el manejo de estas substancias en la forma de mezclas pulverulentas, como es el caso en los pasos de granulación y/o compresión tradicionales, y permita que la substancia activa altamente tóxica esté contenida al usar la substancia activa en la forma de una solución o suspensión atomizada En una modalidad particularmente ventajosa, el método para preparar una tableta recubierta sublingual de acuerdo con la invención, comprende al menos los siguientes pasos 1 comprimir un agente diluyente o una mezcla de excipientes comprendiendo al menos un agente diluyente, 2 atomizar una solución o una suspensión que comprende fentanil como una substancia activa y, de manera opcional , al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, sobre el núcleo comprimido formado en el paso precedente, y 3 opcionalmente atomizar una solución o suspensión que comprende un compuesto alcalino como un compuesto modificador de pH y, de manera opcional , al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo realizado el paso 3 antes, después o simultáneamente con el paso 2, en donde el termino "fentanil" sera entendido como se define antes Las condiciones y detalles de los pasos 1 y 2 de esta modalidad son como se describe antes con respecto al método general para preparar tabletas recubiertas sublinguales de acuerdo con la invención La atomización de la capa conteniendo una substancia alcalina es realizada usualmente en una charola de recubrimiento de azúcar, un tambor perforado o en un lecho fluidizado Dicho paso puede ser realizado directamente sobre los núcleos comprimidos, o de manera simultánea, con el paso de atomización del recubirmiento conteniendo fentanil o sobre la capa de recubrimiento conteniendo fentaml Se prefiere realizar dicho paso como un sobre-recubrimiento, es decir, sobre la capa de recubrimiento conteniendo fentanil La elección del equipo hace posible controlar la aplicación del recubrimiento alcalino de los núcleos comprimidos y prevenir cualquier fenómeno de pegado, enlazado a la naturaleza de la substancia activa y de los excipientes de la composición de recubrimiento alcalina y a los diversos parámetros del método (temperatura, presión de aire, por ejemplo, velocidad de flujo de solución) El alcalino es distribuido uniformemente sobre la superficie del núcleo comprimido o sobre la capa de recubrimiento conteniendo fentanil La composición de la capa de recubrimiento alcalino es ajustada de manera que la última es solubilizada completamente cuando la tableta entra en contacto con la saliva con el fin de proporcionar un pH alcalino local alrededor del área bucal donde la tableta es colocada El mismo dispositivo que el usado par realizar el recubrimiento de fentanil puede usarse para realizar el recubrimiento alcalino La composición de recubrimiento alcalino es atomizada en la forma de una solución , una suspensión o una dispersión coloidal en un solvente orgánico o acuoso, o mezclas de los mismos, y entonces se seca El solvente orgánico puede elegirse de etanol , isopropanol , tetrahidrofurano, isopropil éter, aceonta , metil etil cetona, cloruro de metileno o una mezcla de estos solventes El agua purificada es el solvente usado de preferencia si el recubrimiento es desprovisto de agentes efervescentes, por otra parte, un solvente orgánico tiene que ser usado cuando la composición atomizada contiene un par ácido/base efervescente Una ventaja importante de la modalidad particularmente ventajosa anterior del método de la invención es que es muy segura debido a que evita el manejo de fentanil en la forma de mezclas pulverulentas, como es el caso en los pasos de granulación y/o compresión, y permite que el fentaml sea contenido al usar la substancia activa en la forma de una solución o suspensión atomizada La presente invención también se refiere a un método para tratar dolor, el cual comprende introducir en la cavidad bucal de un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una tableta recubierta sublingual de la invención , en donde la substancia activa es seleccionada del grupo que comprende analgésicos opioides adecuados para administración sublingual , tales como, buprenorfina, nor-buprenorfina, fentanil , alfentanil , sufentanil , remifentanil , metadona, levorfanol , morfina , hidromorfona , oximofrona codeína , oxicodona, hidrocodona y sus sales farmacéuticamente aceptables El fentanil y sus derivados en una forma polimórfica, en forma racémi ca o enantiomepca , en la forma de base o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable son substancias activas preferidas para usarse en el método para tratar dolor de acuerdo con la invención Las substancias activas particularmente preferidas son fentanil , citrato de fentanil , alfentanil , hidrocloruro de alfentaml , sufentanil , citrato de sufentanil , remifentanil , hidrocloruro de remifentanil Las substancias activas pueden ser usadas en cualquier forma polimórfica , en forma racémica o enantiomérica El método para tratar dolor de acuerdo con la presente invención es particularmente util para tratar dolor de penetración, en particular dolor de cáncer de penetración Es particularmente adecuado para tratar pacientes quienes ya están recibiendo o quienes son tolerantes a terapia de opioides por su dolor persistente subyacente Los pacientes considerados tolerantes a opioides son aquéllos quienes están tomando al menos 60 mg de morfina/día, al menos 25 µg de fentanil transdermico/hora al menos 30 mg de oxicodona diaria , al menos 8 mg de hidromorfona oral diaria o una dosis equianalgésica de otro opioide durante una semana o más En una modalidad particularmente vetajosa , el método para tratar dolor de acuerdo con la presente invención comprende introducir en la cavidad bucal de un paciente, una cantidad terapéuticamente efectiva de una tableta recubierta sublingual que consiste de un núcleo comprimido desprovisto de substancia farmacéuticamente activa y que comprende uno o más agentes diluyentes, y un recubrimiento que comprende al menos fentanil como substancia activa, en donde el término "fentanil" es entendido como se define antes Esta modalidad es particularmente util en el manejo de dolor de cáncer de penetración , más particularmente con malignidades, quienes ya están recibiendo y quienes son tolerantes a terapia de opioides por su dolor de cáncer persistente subyacente La invención también se refiere al uso de un analgésico opioide adecuado para adminsitración sublingual , tales como, buprenorfina, nor-buprenorfina, fentanil , alfentail , sufentanil, remifentanil, metadona, levorfanol, morfina, hidromorfona, oximorfona codeína , oxicodona, hidrocodona y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una tableta recubierta sublingual de acuerdo con la invención . Fentanil y sus derivados en cualquier forma polimórfica, en forma racémica o enantiomérica , en la forma de base o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable son substancias activas preferidas. Substancias activas particularmente preferidas son fentanil, citrato de fentanil , alfentanil , hidrocloruro de alfentanil , sufentanil, citrato de sufentanil , remifentanil , hidrocloruro de remifentanil . Las tabletas recubiértas sublinguales así obtenidas son particularmente útiles para tratar dolor de penetración, en particular dolor de cáncer de penetración . Es particularmente adecuado para tratar pacientes, quienes ya están recibiendo y quienes son tolerantes a terapia de opioides por su dolor persistente subyacente. La invención será entendida más claramente a partir de los siguientes ejemplos, sin que los últimos limiten en manera alguna el alcance de dicha invención.

EJ EMPLOS En los siguientes ejemplos, se usan los productos mencionados a continuación: Manitol granulado disponible bajo la marca comepcal Parteck M300 Celulosa microcpstalina disponible bajo la marca comercial Avicel® PH200 Fosfato de calcio dibásico dihidrato disponible bajo el nombre Emcompress Los porcentajes dados son expresados en peso EJEMPLO 1 1 - Preparación de los núcleos comprimidos Fórmula de la mezcla de excipientes - Parteck M300 (manitol granulado) 49 75% - Avicel® PH200 (celulosa microcpstalina) 49 75% Estearato de magnesio 0 50% Los excipientes son mezclados y comprimidos en una prensa rotatoria de tabletas Los núcleos comprimidos tienen las siguientes características - forma y tamaño redondas, tabletas achaflanadas planas de 6 mm de diámetro - Masa 70 mg , - Dureza 1 50 N , según se mide de acuerdo con el método de la European Pharmacopeía 5a ed (2 9 8) 2 - Recubrimiento de los núcleos comprimidos Fórmula de la solución de recubrimiento citrato de fentanilo 6 3 g - blanco Opadry 85F28751 (conteniendo aproximadamente 60% de H PMC calculado en relación a la masa seca): 1 0.6 g - Agua 300 g La solución de recubrimiento es atomizada, en un tambor perforado, sobre 700 g de núcleos comprimidos, esta masa corresponde a aproximadamente 10 000 tabletas Las tabletas recubiertas obtenidas tienen una dosificación de unidad de 0 63 mg de citrato de fentani l , es decir, 0 4 mg de base de fentanil EJ EMPLO 2 1 - Preparación de los nucios comprimidos Los excipientes, en las cantidades indicadas en la Tabla 1 , son usados para preparar los núcleos comprimidos Tabla 1 Una pre-mezcla de Emcompress y Avicel se preparó al mezclar en un mezclador de cuba durante 10 mín a 40 rpm. Dicha pre-mezcla se lubricó mediante mezclado con estearato de magnesio en un mezclador cúbico durante 1 min a 40 rpm . La compresión es realizada usando una máquina tableteadora PR2 equipada con punzones de diámetro de 5,5 mm. Los núcleos comprimidos tienen una forma biconvexa redonda. Las características de núcleos comprimidos están dados en la Tabla 2.

Tabla 2 1 .1 Atomización de fentanil y entonce de agente alcalino sobre los núcleos comprimidos La fórmula de tabletas de recubrimiento está dada en la Tabla 3. La suspensión en agua de citrato de fentanil y amarillo Opadry I I es atomizada sobre los núcleos comprimidos obtenidos en el paso previo en una charola perforada Trislot. En un segundo paso, el fosfato disódico junto con PEG6000 se atomiza sobre las tabletas de fentanilo recubiertas recién obtenidas usando el mismo equipo que para la aplicación de citrato de fentanilo y Opadry en el paso previo.

Tabla 3 Las tabletas obtenidas presentaron las características dadas en Tabla 4 y Tabla 5 Tabla 4 Tabla 5 EJEMPLO 3 Un Estudio de biodisponibilidad comparativo de dosis simple cruzado de tabletas preparadas de acuerdo con el ejemplo 2 contra Actiq® 0.4 mg , se realizó en voluntarios masculinos sal udables bajo condiciones de ayuno. El objetivo de este estudio piloto fue valorar la biodisponibilidad relativa de dosis simple de ambas formulaciones en voluntarios masculinos saludables bajo condiciones de ayuno . Las tabletas se prepararon de acuerdo con el ejemplo 2 y el producto de referencia , los cuales fueron administrados cada uno a 10 pacientes y se midieron Cmax, Tmax y AUC . El producto de referencia es una formulación de citrato de fentanil (matriz de medicamentos olida en un mango) diseñada para facilitar la absorción de transmucosa y comercializado alrededor del mundo bajo la marca comercial Actiqu®. Tanto la invención como el producto de referencia contienen citrato de fentanil en una cantidad equivalente a 0,4 mg de base de fentanil.

Puntos de muestreo de sangre: antes de la dosificación y a los tiempos siguientes posteriores en cada periodo: 5, 10, 1 5, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 , 60, 75, 90 minutos y a 2, 3, 4, 6, 8, 1 2 y 24 horas postdosis. Los parámetros farmacocinéticos AUC 0-t, AUCK, Cmax, tmax, fueron calculados para fentanil en plasma. Medios geométricos están dados en la Tabla 6: Tabla 6 *media [rango] Las proporciones promedio de la invención versus Actiq® son calculadas en la Tabla 7 a continuación Tabla 7 *diferencia promedio (prueba - referencia) Los resultados también son presentados en la Figura 1 . La formulación de fentanil de acuerdo con la invención exhibe farmacocinética mejorada con tmax más pronto e intensifica altamente la biodisponiblidad en comparación con el producto de referencia (Actiq®).

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 Una tableta recubierta sublingual que consiste de un núcleo comprimido desprovisto de substancia farmacéuticamente activa y que comprende uno o más agentes diluyentes, y - un recubrimiento que comprende al menos una substancia activa, 2 La tableta recubierta sublingual de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la substancia activa es un analgésico opioide adecuado para la admin istración subli ngual 3 La tableta recubierta sublingual de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde la substancia activa es seleccionada del grupo que comprende buprenofpna, nor-buprenorfina , fentanil , metadona, levorfanol morfina hidromorfona , oximorfona codeína, oxicodona, hidrocodona y sus sales farmacéuticamente aceptables, en cualquier forma pohmorfica , en forma racemica o enantiomepca 4 La tableta recubierta sublingual de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la substancia activa es seleccionada de base de fentanil, citrato de fentanil , alfentanil hidrocloruro de alfentanil , sufentaml , citrato de sufentanil , remifentanil , hidrocloruro de remifentanil 5 La tableta recubierta sublingual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizada porque el núcleo comprimido también comprime uno o mas excipientes elegidos de ligantes, agentes de hinchamiento, agentes desintegradores, lubricantes, agentes antiestéticos y auxiliares y mezclas de los mismos 6. La tableta recubierta sublingual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el agente diluyente consiste de microgránulos neutrales. 7. La tableta recubierta sublingual de acuerdo con la reivindicación 1 a 6, caracterizada porque el núcleo comprimido consiste de microgránulos neutrales y de un lubricante. 8. La tableta recubierta sublingual de acuerdo con la reivindicación 5, carcterizada porque el núcleo comprimido consiste de manitol, de celulosa microcristalina y de un lubricante. 9. La tableta recubierta sublingual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , caracterizada porque el recubrimiento comprende uno o más excipientes. 1 0. La tableta recubierta sublingual de acuerdo con la reivindicación 9. caracterizada porque el o los excipientes son elegidos de ligantes, agentes solubles, surfactantes, promotores de absorción , agentes antiestáticos, modificadores de pH , pares ácido/base que producen una efervescencia , endulzantes, saborizants y colora ntes, y mezclas de los mismos. 1 1 . La tableta recubierta sublingual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 1 0, caracterizada porque el núcleo comprimido comprende un antagonista de receptor de morfina , el cual no es absorbido sublingualmente y el cual es ¡ nactivado rápidamente después de la administración oral o el cual se hace oralmente no absorbible mediante el método de preparación . 1 2. La tableta recubierta sublingual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , la cual comprende además un recubrimiento que contiene un compuesto modificador de pH 1 3 La tableta recubierta sublingual de acuerdo con la reivindicación 1 2, en donde la substancia activa es fentaml y el compuesto modificador de pH es un compuesto alcalino, tal como, tris, tartrato, acetato, fosfato y de preferencia fosfato disódico anhidro y mezclas de los mismos 14 La tableta recubierta sublingual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3, en donde el recubrimiento es disuelto antes de la desintegración del núcleo 1 5 La tableta recubierta sublingual de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la tableta tiene un tiempo de desintegración de menos de 1 5 min , de preferencia de 5 hasta 1 5 min 16 Un método para preparar una tableta recubierta sublingual de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 1 5, que comprende los siguientes pasos 1 comprimir un agente diluyente o una mezcla de excipientes comprendiendo al menos un agente diluyente, 2 atomizar una sol ución o una suspensión comprendiendo una substancia activa sobre el núcleo comprimido formado en el paso precedente 1 7 El método de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque la solución o suspensión de paso 2 comprende fentanil como substancia activa 18 El método de acuerdo con la reivindicación 16 o 1 7, que comprende un paso de atomizar una solución o suspensión comprendiendo un compuesto modificador de pH y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo realizado dicho paso antes, después o simultáneamente con el paso 2, con la condición de que el compuesto modificador de pH sea un compuesto alcalino, cuando la substancia activa es fentaml 1 9 El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 6 a 1 8, caracterizado porque la solución o la suspensión en el paso 2 comprende al menos un excipiente 20 El método de acuerdo con la reivindicación 18 o 19, caracterizado porque la solución o la suspensión en el paso 3 comprende al menos un excipiente 21 El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 1 20, caracterizado porque la solución o la suspensión en el paso 2 es una solución o suspensión acuosa 22 U n método para tratar dolor, el cual comprende introducir en la cavidad oral de un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una tableta recubierta sublingual de acuerdo con la reivindicación 2 o 3 23 Un método para tratar dolor, el cual comprende introducir en la cavidad oral de un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una tableta recubierta sublingual de acuerdo con la reivindicación 4 24 El método de acuerdo con la reivindicación 22 o 23, en el cual el dolor es dolor de penetración 25 El método de acuerdo con la reivindicación 24, en el cual el dolor de penetración es dolor de cáncer de penetración 26 El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a , en el cual el paciente ya está bajo terapia de opioides.