PL211301B1 - Tabletka wielowarstwowa dyspergowalna w ustach oraz sposób jej wytwarzania - Google Patents

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211301 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 379425 (51) Int.Cl.

(22) Data zgłoszenia: 04.06.2004 A61K 9/20 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

04.06.2004, PCT/FR04/001400 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

23.12.2004, WO04/110411 (54) Tabletka wielowarstwowa dyspergowalna w ustach oraz sposób jej wytwarzania

	(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: 06.06.2003, FR, 03/06900 30.06.2003, US, 10/610,668	ETHYPHARM, Houdan, FR (72) Twórca(y) wynalazku: PASCAL OURY, Le Chesney, FR
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	GAEL LAMOUREUX, Le Boullay Thierry, FR
18.09.2006 BUP 19/06	CATHERINE HERRY, Marcilly-sur-Eure, FR YANN PREVOST, Tremblay-Les-Villages, FR
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.05.2012 WUP 05/12	(74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Ewa Gromek

PL 211 301 B1

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy tabletki wielowarstwowej dyspergowalnej w ustach oraz sposobu jej wytwarzania, a dokładniej tabletki o co najmniej dwóch warstwach zawierających co najmniej jedną aktywną substancję i mieszaninę zaróbek.

Określenie „tabletka dyspergowalna w ustach oznacza, że tabletka jest zdolna do dyspergowania lub rozpuszczania się w ustach bez gryzienia i przeżuwania, w zetknięciu ze śliną w czasie krótszym niż 60 sekund, korzystnie w czasie krótszym niż 40 sekund, tworząc zawiesinę cząstek łatwą do połknięcia.

Czas rozpadu oznacza czas pomiędzy momentem umieszczenia tabletki na języku a momentem, w którym zawiesina powstała po rozpadzie lub rozpuszczeniu tabletki, jest połykana.

Ten typ tabletki jest opisany przykładowo w publikacjach patentowych EP 548 356, EP 636 364, EP 1 003 484, EP 1 058 538, WO 98/46215, WO 00/06126, WO 00/27357 i WO 00/51568.

Po połknięciu, cząstki aktywnej substancji uwolnione zostają do dolnych partii przewodu żołądkowo-jelitowego.

Z powodu ł atwego uż ycia, tabletka dyspergowalna w ustach jest w zupeł noś ci odpowiednia do leczenia ambulatoryjnego, zwłaszcza dla pewnych pacjentów, a szczególnie dla starszych osób lub dzieci, którzy mają trudności w połykaniu stwierdzając, że jest to nieprzyjemne, lub niemożliwe połknąć tabletki lub kapsułki żelowe, nawet z jednoczesnym poborem cieczy.

Ocenia się, że 50% populacji doświadcza takich trudności i z powodu możliwych konsekwencji opisany medyczny produkt nie jest stosowany, obniżając w ten sposób skuteczność leczenia. (H. Seager, 1998, J. Pharm, Pharmacol. 50, 375-382).

Trudności w połykaniu są oczywiście pogorszone w przypadku podawania kilku leków w ciągu dnia, stąd wielokrotne przyjmowanie w ciągu dnia.

Dyspergowalne w ustach tabletki obejmujące połączenie aktywnej substancji, przyjmą postać roztworu dla lepszej akceptacji pacjenta podczas dłuższego okresu leczenia, zwłaszcza przy przewlekłych schorzeniach dotyczących osób starszych lub dzieci.

Próby wytworzenia takich tabletek były i są podejmowane, przykładowo poprzez tabletkowanie pojedynczej mieszaniny zawierającej zaróbki i aktywne substancje. Jednakże takie tabletki mają pewne wady, wykazują zwłaszcza brak jednolitej zawartości każdego składnika, lub wykazują ryzyko braku kompatybilności pomiędzy różnymi składnikami tabletki, składników aktywnych i zaróbek.

Zasadniczą techniczną trudnością procesu jest otrzymanie jednolitej zawartości składników w cał ej tabletce podczas procesu jej wytwarzania, poprzez tabletkowanie proszkowej mieszaniny wszystkich składników tabletki.

Mieszanina w postaci proszku jest trudna do kontrolowania, ponieważ składa się z wielu populacji aktywnych składników i zaróbek, mających własne rozmiary, gęstości lub charakterystyki kształtu.

Ta niejednolitość materiału zwiększa ryzyko rozdzielenia, które jest odbiciem stopniowego „odmieszania się pewnych populacji cząstek, podczas przechowywania lub w koszu podawania urządzenia tabletkującego.

Ostateczna jednolitość tworzy się przy dużej różnorodności zawartych składników aktywnych, ich własnych charakterystykach twardości, rozpadalności, lub miękkości, które są znacząco różne w każ dej partii.

Szczegółowy podział populacji składników aktywnych i zaróbek jest niewystarczający do całkowitego wyeliminowania tego ryzyka.

Ponadto, inne roztwory odpowiednie do tabletek dyspergowalnych w ustach, proponowane do poprawienia jednolitości składu tabletek, na przykład w zgłoszeniu patentowym FR 03 01308 (do tej pory niepublikowanym), nie są całkowicie wystarczające do ograniczenia ryzyka nie-kompatybilności.

Drugą techniczną trudnością procesu wytwarzania tabletki zawierającej kombinację aktywnych składników jest dokonanie właściwego wyboru aktywnych składników i zaróbek, które mogą być razem stosowane, biorąc pod uwagę ryzyko niezgodności pomiędzy nimi samymi lub pomiędzy aktywnymi składnikami a zaróbkami. Ryzyko wzrasta przy większej ilości składników w tabletce.

W celu zmniejszenia ryzyka niezgodnoś ci, proponuje się uż ywanie roztworów, zwł aszcza przy sporządzaniu tabletek wielowarstwowych. Takie tabletki znane są od wielu lat (Abrege de Pharmacie Galenique [Abstract of Pharmaceutical Pharmacy], Le Hir, 3-wyd. strona 269, Evaluation of bilayer

PL 211 301 B1 tablet machines - A case study. S.P. Li, M.G. Karth, K.M. Feld, L.C. Di Paolo, CM. Pendharkar, R.O. Williams Drug Dev. Ind. Pharm., 21 (5), 571-590 (1995)).

Tworzone są one z co najmniej dwóch warstw przylegających do siebie powierzchniami.

Każda warstwa tabletki ma własny skład i jest kolejno formułowana przez tabletkowanie, co ogranicza zarówno ryzyko niejednolitości tabletki jak i braku zgodności fizykochemicznej.

Jednakże ten sposób formułowania tabletki wymaga dobrej przyczepności różnych warstw.

Pomocne jest w takim przypadku stosowanie dużych sił sprężania, które często są wyższe od 100 N powodując otrzymanie tabletki o wysokiej twardości, lub stosowanie środków wiążących w co najmniej jednej warstwie tabletki, w ilości skutecznej do wzmocnienia przyczepności pomiędzy warstwami.

Ponadto, wytwarzanie wielowarstwowej tabletki wymaga stosowania jednakowej powtarzalnej siły nacisku na każdą mieszaninę proszku.

Dlatego warunki powyższych procesów są niezbyt korzystne, albo w przypadku tabletek z tendencją do szybkiego rozpadu, albo w przypadku aktywnych substancji wymagających maskowania ich gorzkiego smaku. Gorzki smak jest maskowany przez środki takie jak otoczki polimerowe, które są znane jako szczególnie wrażliwe na sprężanie i stosowanie ich jest niezgodne z warunkami procesu, który wymaga stosowania sił sprężania, co zwiększa ryzyko złamania otoczki.

I to jest powód, na dzień dzisiejszy, że wśród stałych postaci zdolnych do rozpadu w ustach, tylko wielowarstwowe tabletki, które istnieją w postaci tabletek lub pastylek do ssania, do miejscowego podania aktywnych substancji ograniczonego do błony śluzowej policzka i części ustnej gardła, nie wymagają środka maskującego smak innego niż proste dodanie środków słodzących.

Jednym znanym przykładem takich tabletek do podawania podjęzykowego jest Solutricine® witamina C sprzedawana we Francji przez firmę Theraplix, którą stanowi trzywarstwową tabletkę zawierającą tyrotrycynę i kwas askorbinowy.

Te wielowarstwowe tabletki do ssania posiadają wysoki poziom twardości ze względu na uzyskanie dobrej przyczepności warstw, i posiadają kilka minutowy czas pozostawania w jamie ustnej, co odpowiada czasowi stopniowego rozpadu tabletki.

Erozja i rozpuszczalność stanowiące główny mechanizm rozpadu takiej tabletki, bezpośrednio zależą od rozmiaru tabletki i wielkości ich powierzchni w kontakcie ze śliną.

Powyższe ograniczenia wymuszają sytuację, że roztwory proponowane do wytwarzania połączeń aktywnych substancji, nie mogą być stosowane do tabletek dyspergowalnych w ustach, a tym bardziej jeszcze w sytuacji kiedy istnieje konieczność maskowania smaku użytych substancji aktywnych.

Publikacja WO 03/017985 przedstawia tabletkę dwuwarstwową, którą dysperguje się w ciągu 3 minut w wodnych płynach przed podaniem, a następnie podaje za pomocą łyżki. Dlatego, nie jest zalecane podawać tę tabletkę do rozpadu i rozpuszczenia w ustach w celu rozpadu jej. Ponadto sposób jej wytwarzania nie obejmuje etapu wstępnego prasowania.

Dlatego istnieje potrzeba opracowania tabletek dyspergowalnych w ustach, które pozwolą na kombinację różnych aktywnych substancji, tabletek które są ewentualnie powleczone, bez wad braku jednolitości składu tabletki lub braku kompatybilności. Zgłaszający stwierdził, że wbrew istniejącym ustaleniom i przewidywaniom, jest możliwe otrzymanie wielowarstwowej tabletki dyspergowalnej w ustach.

Przedmiotem wynalazku jest więc tabletka dyspergowalna w ustach, o co najmniej dwóch warstwach, a każda z warstw zawiera co najmniej jedną aktywną substancję i mieszaninę zaróbek obejmującą, w stosunku do ciężaru każdej warstwy tabletki;

- 20 do 90% co najmniej jeden rozpuszczalny środek wybrany z grupy obejmują cej cukry, poliole o mniej niż 13 atomach węgla, i ich mieszaniny;

- 1 do 20% co najmniej jeden środek powodujący rozpad tabletki;

- do 2% ś rodka poś lizgowego; oraz

- 1 do 15% co najmniej jeden środek spęczniający, gdzie wymieniona tabletka posiada twardość od 1 kp (9,8N) do 6 kp (58,8N), kruchość poniżej 1%, i która jest zdolna do rozpadu lub rozpuszczenia w ustach, bez żucia, w kontakcie ze śliną, w czasie krótszym niż 60 sekund, tworząc cząstki zawiesiny, która jest łatwo połykana.

Tabletka korzystnie zawiera 2 lub 3 warstwy. Tabletka korzystnie zawiera 3 warstwy, a tylko dwie zewnętrzne warstwy zawierają co najmniej jedną aktywną substancję. Ponadto każda z warstw tabletki zawiera, w stosunku do ciężaru każdej warstwy tabletki, do 5% środka przepuszczalnego, do 5% środka antystatycznego, do 20% rozcieńczalnika nierozpuszczalnego w wodzie, do 15% środka

PL 211 301 B1 wiążącego, do 2,6% słodzika, do 1,3% środka aromatycznego, do 0,5% środka koloryzującego. Co najmniej jedna substancja aktywna jest w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu. Co najmniej jedna substancja aktywna jest w postaci krystalicznej, lub w postaci rdzenia zawierającego powleczenie maskujące smak.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tabletki, obejmujący następujące etapy;

1. wytworzenie co najmniej dwóch typów ewentualnie powleczonych cząstek substancji aktywnych;

2. wytworzenie co najmniej dwóch suchych mieszanin, każda zawierająca zaróbki do tabletkowania i co najmniej jeden typ cząstek substancji aktywnej;

3. wstępne prasowanie co najmniej jednej wyżej otrzymanej proszkowej mieszaniny, z siłą prasowania od 0,5 do 15 kN;

4. zastosowanie innej mieszaniny wytworzonej w etapie 2 do powyższej mieszaniny;

5. ewentualne wstępne prasowanie mieszaniny wytworzonej w etapie 4, z siłą prasowania w zakresie od 0,5 do 15 kN;

6. ostateczne prasowanie wstępnie uformowanych wyżej otrzymanych warstw, z siłą prasowania w zakresie od 5 do 50 kN, gdzie etapy 4 i 5 mogą być ewentualnie powtórzone co najmniej raz w zależ noś ci od iloś ci warstw tabletki.

Ilość warstw jest ograniczona grubością tabletki, która musi być akceptowalna przez pacjenta, i na ogół nie przekracza trzech warstw.

W pierwszym wariancie wynalazku, tabletka rozpuszczalna w ustach jest dwu-warstwową tabletką zawierającą co najmniej jedną aktywną substancję w każdej warstwie.

W pierwszym wariancie wynalazku, tabletka rozpuszczalna w ustach jest trójwarstwową tabletką.

W tym ostatnim przypadku, trzy warstwy mogą zawierać aktywną substancj ę lub jedna z warstw może zawierać tylko zaróbkę.

Korzystnie, warstwa zawierająca tylko zaróbkę jest umieszczona pomiędzy dwoma warstwami zawierającymi co najmniej jedną substancję aktywną.

Zgodnie z jednym z wariantów wynalazku, aktywna substancja z dwóch warstw stanowi tę samą podstawową cząsteczkę, ale cząsteczka substancji w jednej z warstw może różnić się od cząsteczki obecnej w innej warstwie, rodzajem zastosowanej soli lub zasady, albo krystalicznym stanem polimorficznym lub amorficznym, i/lub charakterystyką rozpuszczalności i/lub farmakokinetyczną cząsteczki.

Zgodnie z innym wariantem wynalazku, aktywna substancja obecna w każdej z warstw jest identyczna chemicznie, ale jest różnie utworzona w każdej z warstw, mając znacząco różne stopnie uwalniania w warunkach in vitro i in vivo.

Aktywna substancja jest przykładowo w postaci cząstek ze zmodyfikowanymi własnościami, tak aby nastąpiło efektywne uwalnianie substancji przez okres zawarty pomiędzy 8 a 24 godzinami, albo z własnościami opóźnionego uwalniania pozwalającymi na uwolnienie substancji w określonym miejscu absorpcji, lub uniknięcia rozpadu w niekorzystnym środowisku pH.

Zgodnie z tą odmianą wynalazku, aktywna substancja z innej warstwy jest w postaci pośredniej, ewentualnie powleczona, jeżeli cząstka wymaga maskowania smaku, lub jest zmodyfikowana do uzyskania profilu innego od substancji aktywnej z pierwszej warstwy.

Cechy uwalniania lub maskowania smaku można uzyskać znanymi metodami, ale korzystnie poprzez powlekanie cząstki aktywnej substancji, polimerami.

Charakterystyka plazmatyczna uzyskana przy podawaniu tabletki pacjentowi, pokazuje kilka plazmatycznych pików stężenia, odpowiadających różnym stopniom uwalniania cząstek z każdej warstwy. Cząstki te są połykane jednocześnie, po rozpadzie tabletki dyspergowalnej w ustach.

Aktywna(e) substancja może być wybrana z dowolnej rodziny leków, na przykład spośród grupy obejmującej żołądkowo-jelitowe środki uspokajające, środki zobojętniające kwas, analgetyki, środki przeciw-zapalne, środki rozszerzające naczynia wieńcowe, środki rozszerzające naczynia obwodowe i mózgowe, środki przeciw-zakażeniom, antybiotyki, ś rodki przeciw-wirusowe, środki przeciw-pasożytnicze, środki przeciw-rakowe, środki przeciw-lękowe, neuroleptyki, środki stymulujące centralny układ nerwowy, środki przeciw-depresyjne, środki antyhistaminowe, środki przeciw-biegunkowe, środki przeczyszczające, dodatki dietetyczne, środki immuno-depresyjne, środki zmniejszające zawartość cholesterolu we krwi, hormony, enzymy, środki przeciw-konwulsyjne, środki przeciw-dusznicowe, produkty medyczne działające na częstość akcji serca, produkty medyczne stosowane do leczenia nadciśnienia tętniczego, środki przeciw-migrenowe, produkty medyczne działające na krzepnięcie krwi, antyepileptyki, środki rozluźniające mięśnie, produkty medyczne stosowane do leczenia cukrzycy,

PL 211 301 B1 produkty medyczne stosowane do leczenia zaburzeń tarczycy, diuretyki, środki znoszące łaknienie, środki przeciw-astmatyczne, środki wykrztuśne, środki przeciw kaszlowe, środki regulujące wydzielanie śluzu, środki zmniejszające przekrwienie, środki nasenne, hematopoetyczne, środki wydzielające nadmiar kwasu moczowego, ekstrakty roślinne, środki kontrastowe, lub związki z innej rodziny leków, kombinacje aktywnych substancji możliwie wybranych z tej samej rodziny albo z różnych rodzin.

Substancje aktywne mogą być w postaci farmaceutycznie akceptowalnych ich soli lub w postaci polimorficznej (mieszaniny racemiczne, enancjomery, itp.). Wyrażenie „farmaceutycznie akceptowalne sole oznaczają pochodne tych związków, w których postać zasadowa farmaceutycznie akceptowalnego związku jest przekształcana w sól zasadową lub kwasową. Przykłady farmaceutycznie akceptowalnych soli obejmują zwłaszcza sole kwasów organicznych lub kwasów mineralnych, lub reszty zasadowe takie jak aminy; pochodne alkaliczne lub sole organiczne reszt kwasowych takich jak kwasy karboksylowe i tym podobne. Farmaceutycznie akceptowalne sole obejmują standardowe nietoksyczne sole lub czwartorzędowe sole amonowe związku zasadowego, utworzone przykładowo, z nietoksycznych kwasów mineralnych lub organicznych. Przykł adowo, takie standardowe nietoksyczne sole obejmują pochodne kwasów mineralnych takich jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas sulfonowy, kwas sulfamowy, kwas fosforowy, kwas azotowy i tym podobne; sole wytworzone z organicznych kwasów takich jak kwasy aminowe, kwas octowy, kwas propionowy, kwas bursztynowy, kwas glikolowy, kwas stearynowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas pamowy, kwas maleinowy, kwas hydroksymaleinowy, kwas fenylooctowy, kwas glutaamowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas sulfanilowy, kwas 1-acetoksybenzoesowy, kwas fumarowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanodisulfonowy, kwas szczawiowy, kwas izotionowy, i tym podobne.

Farmaceutycznie akceptowalne sole według wynalazku mogą być wytworzone poprzez syntezę z zasady terapeutycznego związku zawierającego frakcję kwasową lub zasadową, standardowymi metodami. Na ogół, sole takie mogą być wytworzone poprzez reakcję wolnego kwasu lub wolnej zasady ze wstępnie określoną ilością odpowiedniej zasady lub kwasu w wodzie lub organicznym rozpuszczalniku, lub w mieszaninie wody i organicznego rozpuszczalnika.

Korzystne są środowiska nie-wodne. Listę odpowiednich soli podaje Remington's Pharmaceutical Science, 17-edycja, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418.

Wyrażenie „farmaceutycznie akceptowalne odnosi się do związków, materiałów, kompozycji, i/lub postaci farmaceutycznych, które, medycznie akceptowalne, są odpowiednie do użycia w kontakcie z tkanką ludzką lub zwierzęcą, bez wywoływania toksyczności, podrażnienia, alergii lub innych nadmiernych kłopotów lub komplikacji, w stosunku do stosunku zysk/ryzyko.

Wielowarstwowa dyspergowalna w ustach tabletka według wynalazku, jest szczególnie odpowiednia do podawania produktów medycznych w połączeniu, ponieważ czyni możliwe zarówno zmniejszenie dziennej ilości jednostek podawanych pacjentowi jak i poprawienie dopasowania leczenia pacjenta w przypadku indywidualnych trudności w połykaniu.

Kombinacje są badane, zwłaszcza w laboratoriach farmaceutycznych, poniżej wymienione kombinacje nie stanowią ograniczenia do nich.

Kombinacje aktywnych substancji są użyteczne, zwłaszcza w dziedzinie środków przeciwbólowych, kiedy wskazane i potrzebne są efekty synergistyczne, na przykład połączenie morfiny, oksykodonu, hydrokodonu lub tramadolu z drugim analgetykiem takim jak ibuprofen paracetamol, albo w dziedzinie ś rodków przeciwzapalnych, przez połączenie ketoprofenu z naproksenem, lub diklofenaku z misoprostolem.

Możliwe jest także łączne podawanie opiatu przeciwbólowego, na przykład oksykodonu lub morfiny, z antagonistą receptora opiatowego takim jak nalokson lub naltrekson, w celu uniknięcia nadużywania medycznych produktów przez nałogowców lekowych.

W dziedzinie przeciwdzia ł ania wrzodom, korzystne kombinacje obejmuj ą połączenia ś rodków przeciw-wrzodowych, przykładowo inhibitora pompy protonowej takiego jak omeprazol, inhibitora receptora H-2 takiego jak famotydyna lub ranitydyna, lub związku zobojętniającego kwas.

W dziedzinie ś rodków obniż ających poziom cholesterolu i przeciw-cukrzycowych, możliwe są kombinacje cząstek należących do różnych rodzin chemicznych, obejmując fibraty, przykładowo fenofibrat, biguanidynyl, takie jak metformin, lub statyny takie jak atorwastatyna lub simvastatyna.

W innych dziedzinach również przeprowadzane są badania nad kombinacjami, zwłaszcza z produktami medycznymi, które są skuteczne w leczeniu wirusa AIDS lub jako ś rodki przeciw-rakowe.

PL 211 301 B1

Aktywne substancje, których rozmiar cząstek mieści się w zakresie od 20 μm a 1000 μm, mogą być w postaci proszku lub mikrokryształów, lub w postaci granulek otrzymanych w procesie granulowania na sucho, mokro lub ciepło, albo alternatywnie w postaci granulek otrzymanych poprzez osadzenie na neutralnym podłożu, albo poprzez ekstruzję-sferonizację.

W niniejszym opisie, określenie,, cząstka aktywna oznacza takie postać, w których mogą być stosowane substancje aktywne.

Aktywna substancja, początkowo w postaci proszku lub mikrokryształów, stosowana jest w postaci suchej do granulowania, i w postaci roztworu lub zawiesiny w rozpuszczalniku wodnym lub organicznym do osadzenia na obojętnym podłożu.

Obojętne podłoże może składać się z chemicznie lub farmaceutycznie obojętnej zaróbki, istniejącej w postaci cząstek, kryształów lub w postaci amorficznej, przykładowo pochodnych cukru takich jak laktoza, sacharoza, hydrolizowana skrobia (maltodekstryna) lub celuloza.

Mieszaniny takie środków jak sacharozy i skrobi, lub mieszaniny oparte na celulozie, mogą być także stosowane do wytwarzania sferycznych obojętnych podłoży.

Rozmiar jednostkowej cząstki na obojętnym podłożu mieści się w zakresie od 50 nm do 500 nm, korzystnie 90 nm do 150 nm.

Aktywne cząstki mogą także obejmować jedną lub więcej zaróbek wybranych z grupy zawierającej środki wiążące, rozcieńczalniki, środki antystatyczne, środki do modyfikacji mikro-pH, i ich mieszaniny.

Środek wiążący stanowi do 15% wagowych, korzystnie do 10% wagowych w odniesieniu do ciężaru niepowleczonych cząstek, i może być wybrany z grupy obejmującej zwłaszcza polimery oparte na celulozie, polimery akrylowe, powidony, kopowidony, alkohole poliwinylowe, kwas alginowy, alginian sodu, skrobię, skrobię wstępnie żelatyzowaną, sacharozę i ich mieszaniny, gumę guaranową, glikole polietylenowe, i ich mieszaniny.

Rozcieńczalnik stanowi do 95% wagowych, korzystnie do 50% wagowych w odniesieniu do ciężaru niepowleczonych cząstek, i może być wybrany z grupy obejmującej, zwłaszcza pochodne oparte na celulozie, korzystnie na celulozie mikrokrystalicznej, poliole, korzystnie mannitol, skrobię, pochodne cukrowe takie jak laktoza, i ich mieszaniny.

Środek antystatyczny jest obecny w ilości do 10% wagowych, korzystnie do 3% wagowych w odniesieniu do ciężaru niepowleczonych cząstek, i może być wybrany z grupy obejmującej szczególnie krzemionkę koloidalną, zwłaszcza produkt sprzedawany pod nazwą Aerosil®, korzystnie krzemionkę strąconą, zwłaszcza produkt sprzedawany pod nazwą Syloid®, FP244, mikronizowany i niemikronizowany talk, i ich mieszaniny.

Środkiem do modyfikowania mikro-pH może być kwasowy lub zasadowy związek.

Środkiem kwasowym może być dowolny kwas mineralny lub organiczny, w postaci wolnego kwasu, bezwodnika kwasowego lub soli kwasowej.

Powyższy kwas wybiera się z grupy obejmującej zwłaszcza kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas adypinowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas glikolowy, α-hydroksy kwasy, kwas askorbinowy, i aminokwasy, a także sole i pochodne tych kwasów.

Związek zasadowy wybiera się z grupy obejmującej węglan potasu, litu, sodu, wapnia lub amonu, lub węglan L-lizyny, węglan argininy, węglan sodowo-glicyny, węglany aminokwasu sodowego, bezwodny nadboran sodu, nadboran musujący, monohydrat nadboranu sodu, nadwęglan sodu, dichloroizocyjanuran sodu, podchloryn sodu, podchloryn wapnia, i ich mieszaniny. W kontekście niniejszego wynalazku, pod określeniem węglan rozumie się albo węglan, półtora-węglan, lub wodorowęglan.

Ilość środka modyfikującego otaczające mikro-pH mieści się w zakresie od 0,5% do 20%, korzystnie od 5 do 15%, bardziej korzystnie od 5 do 10%, w odniesieniu do ciężaru niepowleczonych cząstek.

Kiedy jest taka potrzeba, proszek, mikrokryształy lub cząstki substancji aktywnej, mogą być korzystnie powleczone warstwą kompozycji z określoną pożądaną wybraną cechą, zwłaszcza maskującą smak i/lub modyfikującą, lub opóźniającą lub podtrzymującą uwalnianie leku.

Kompozycja powlekająca wybrana jest pod kątem cech fizykochemicznych każdej aktywnej substancji i składa się z co najmniej jednego powlekającego polimeru.

PL 211 301 B1

Powlekający polimer może być nierozpuszczalny lub rozpuszczalny tylko przy pewnych poziomach pH, i jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej polimery bazujące na celulozie, polimery akrylowe i polimery winylowe, i ich mieszaniny.

Pośród polimerów bazujących na celulozie, korzystne będą te wybrane z grupy obejmującej etylocelulozę, hydroksypropylocelulozę (HPC), hydroksypropylometylocelulozę (HPMC), octan celulozy, octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, bursztyniano ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octan celulozy, octano trimiodzian celulozy, octano maślan celulozy, i karboksymetyloceluloza, jako takie lub jako mieszaniny.

Pośród polimerów akrylowych, korzystne będą te wybrane z grupy obejmującej kopolimer amonio-metakrylanu (Eudragit® RL i RS), poliakrylan (Eudragit® NE) i polimetakrylan (Eudragit® E), kopolimer kwasu metakrylowego sprzedawany pod nazwą handlową Eudragit® L100 lub Eudragit® L30D, Eudragit® jest nazwą zgłoszona przez Rohm.

Inne polimery można również stosować, na przykład szelak, octano ftalan poliwinylu, lub inne polimery jako takie albo w mieszaninie, lub oddzielnie łączone.

Kompozycja powlekająca jest korzystnie stosowana przez rozpylenie roztworu, zawiesiny lub koloidalnej dyspersji i powlekającego polimeru w rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników, do utworzenia ciągłego filmu powlekającego całkowicie powierzchnię każdej cząstki, bez względu na stan powierzchni, w ilości wystarczającej do, przykładowo, maskowania smaku w momencie podawania produktu medycznego i przez cały czas pozostawania powleczonych cząstek w jamie ustnej.

Grubość filmu na ogół wynosi od 5 μm do 75 μm, zazwyczaj zależy od rozpuszczalności substancji aktywnej przy pH śliny i bardziej lub mniej od natury smaku goryczki.

Polimer stosuje się na powierzchnię cząstek aktywnej substancji w ilości stanowiącej do 60%, korzystnie do 20% wag. w odniesieniu do ciężaru powlekanych cząstek.

Rozpuszczalnik do rozpylenia powlekającego polimeru wybrany jest z grupy obejmującej wodę, organiczny rozpuszczalnik, taki jak etanol, izopropanol, aceton lub chlorek metylenu, lub mieszaninę rozpuszczalników.

Kompozycja powlekająca może także zawierać związek powierzchniowo czynny, plastyfikator, środek antystatyczny i/lub środek poślizgowy.

Plastyfikator stosowany jest w ilości nie większej niż 40%, korzystnie pomiędzy 15% a 30% wagowych, w stosunku do ciężaru suchego polimeru. Wybrany jest z grupy obejmującej cytrynian trietylu, cytrynian acetylotributylu, cytrynian tributylu, ftalan dietylu, glikole polietylenu, polisorbaty, monoacetylowane i diacetylowane glicerydy, oraz ich mieszaniny.

Związek powierzchniowo czynny wybiera się z grupy obejmującej anionowe, kationowe, niejonowe i amfoteryczne związki powierzchniowo czynne.

Środek antystatyczny stosowany jest w ilości nie większej niż 10% wagowych, korzystnie pomiędzy 0 a 3%, bardziej korzystnie mniej niż 1% wagowy, w stosunku do ciężaru suchego polimeru. Wybrany jest z grupy obejmującej mikronizowany lub nie-mikronizowany talk, koloidalną krzemionkę (Aerosil® 200), obrobioną krzemionka (Aerosil® R972), lub strąconą krzemionkę (Syloid® FP244) i ich mieszaniny.

Środek poślizgowy stosowany jest w ilości nie większej niż 10% wagowych, korzystnie pomiędzy 0 a 3%, bardziej korzystnie mniej niż 1% wagowy, w stosunku do ciężaru suchego polimeru. Wybrany jest z grupy obejmującej stearynian magnezu, kwas stearynowy, stearylo fumaran sodu, polioksyetyleno glikole, benzoesan sodu, oraz i ich mieszaniny.

Rozmiar powleczonej cząstki zazwyczaj mieści się w zakresie od 50 μm do 1000 μm, korzystnie od 100 μm do 800 um, bardziej korzystnie od 200 μm do 500 um, i jest określany konwencjonalnymi metodami, na przykład stosując ekrany kalibrowanego rozmiaru mesh, lub laser rozrzucający.

Rozrzut granulometryczny powleczonych cząstek zazwyczaj określony jedną z powyższych metod jest taki, że co najmniej 80% wagowych populacji powleczonych cząstek ma rozmiar w zakresie od 90 um do 500 um, korzystnie od 150 um do 500 um, i wartość D50% wynosi od 200 um do 400 um.

Mieszanina zaróbek obecnych w każdej warstwie tabletki, czasami odnosi się w niniejszym opisie do wyrażenia zaróbki do tabletkowania, w przeciwieństwie do zaróbek stosowanych do tworzenia cząstek aktywnej substancji.

Mieszanina niezbędnie zawiera przynajmniej jeden środek rozpuszczający, przynajmniej jeden środek sprzyjający rozpadowi i/lub przynajmniej jeden środek spęczniający.

PL 211 301 B1

Środek rozpuszczający jest wybrany z grupy obejmującej cukry takie jak sacharoza, laktoza, fruktoza, dekstroza, lub poliole zawierające mniej niż 13 atomów węgla, takie jak mannitol, ksylitol, sorbitol, maltitol, laktitol lub erytrytol, jako takie lub w mieszaninie.

Środek rozpuszczający stosuje się w ilości od 20% do 90% wagowych, korzystnie od 30% do 60% wagowych, w odniesieniu do ciężaru każdej warstwy tabletki.

Środek rozpuszczający stosuje się w postaci dającej się sprężać, średnica podstawowych cząstek mieści się w zakresie od 100 μm do 500 μm, albo w postaci proszku, gdzie średnica podstawowych cząstek wynosi poniżej 100 μm, wymieniony proszek stosowany jest jako taki lub jako mieszanina z dającym się sprężać produktem.

Każda warstwa tabletki może zawierać pojedynczy środek rozpuszczający lub mieszaninę co najmniej dwóch środków rozpuszczających. Środek rozpuszczający może być stosowany, zależnie od przypadku, albo w postaci dającej się sprężać, albo w postaci proszku, który nie jest pośrednio możliwy do kompresji.

Tabletka może zawierać ten sam środek rozpuszczający w każdej warstwie, albo tę samą mieszaninę środków rozpuszczających, ale różną w każdej warstwie, nie tylko w odniesieniu do natury rozpuszczającego środka, ale także w odniesieniu do rozmiarów cząstek, a w przypadku mieszaniny do stosunku ich frakcji do siebie.

W pierwszym korzystnym wykonaniu wynalazku, każda warstwa tabletki zawiera ten sam środek rozpuszczający w postaci dającej się sprężać.

W drugim korzystnym wykonaniu wynalazku, każda warstwa tabletki zawiera mieszaninę obejmującą środek rozpuszczający w postaci dającej się sprężać oraz ten sam środek rozpuszczający w postaci proszku, w proporcji postaci dającej się sprężać do proszku, pomiędzy 99/1 i 20/80.

W trzecim korzystnym wykonaniu wynalazku, tabletka zawiera ten sam środek rozpuszczający lub tę samą mieszaninę środków rozpuszczających w każdej warstwie tabletki.

Środek sprzyjający rozpadowi wybrany jest z grupy obejmującej, zwłaszcza usieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, znaną w stanie techniki jako kroskarmeloza, usieciowany poliwinylopirolidon, znany w stanie techniki jako krospowidon, oraz ich mieszaniny.

Środek sprzyjający rozpadowi jest zawarty w ilości od 1% do 20% wagowych, korzystnie od 5% do 15% wagowych, w przypadku mieszaniny, każdy środek sprzyjający rozpadowi zawarty jest w ilości od 0,5% do 15% wagowych, korzystnie od 5% do 10% wagowych, w obliczeniu do ciężaru każdej warstwy tabletki.

Środek spęczniający wybrany jest z grupy obejmującej mikrokrystaliczną celulozę, skrobię, modyfikowaną skrobię taka jak karboksymetyloskrobia lub glikoloskrobia sodowa, kwas alginowy lub algininian sodu, lub ich mieszaniny.

Środek spęczniający zawarty jest w ilości od 1% do 15% wagowych, w obliczeniu do ciężaru każdej warstwy tabletki.

Oprócz zaróbek wyżej wymienionych, każda warstwa dyspergowalnej w ustach tabletki według wynalazku, może ewentualnie zawierać środek poślizgowy, środek przepuszczalny, środek antystatyczny, rozcieńczalnik nierozpuszczalny w wodzie, środek wiążący, słodzik, środek aromatyczny, środek koloryzujący i środki wspomagające.

Środek poślizgowy wybrany jest z grupy obejmującej stearynian magnezu, kwas stearynowy, stearylo fumaran sodu, polioksyetyleno glikole, benzoesan sodu, farmaceutyczne akceptowalny oleje, korzystnie dimetikon lub ciekła parafina, lub ich mieszaniny.

Środek poślizgowy jest zawarty w ilości do 2% wagowych, korzystnie od 0,5% do 1% wagowego, w obliczeniu do ciężaru każdej warstwy tabletki.

W pierwszej odmianie wynalazku, środek poślizgowy jest w całości włączony w mieszaninę tabletkowanej zaróbki. W drugiej odmianie wynalazku, środek poślizgowy jest natryskiwany na matrycę i stempel podczas prasowania, frakcja wymienionego środka poślizgowego jest w postaci proszku lub cieczy.

Ilość środka poślizgowego stosowanego w fazie wewnętrznej i/lub zewnętrznej jest uważnie dobierana tak aby zabezpieczyć przed odwrotnym działaniem kohezji warstw w czasie zasadniczego prasowania tabletki.

Środek przepuszczalny wybrany jest z grupy obejmującej, zwłaszcza krzemionkę z dużym powinowactwem do wodnych rozpuszczalników, takich jak strącona krzemionka, popularnie znana pod nazwą handlową Syloid®, maltodekstryny, i β-cyklodekstryny, oraz ich mieszaniny.

PL 211 301 B1

Środek przepuszczalny zawarty w ilości do 5% wagowych, w obliczeniu do ciężaru każdej warstwy tabletki.

Środek antystatyczny może być wybrany z grupy obejmującej mikronizowany lub niemikronizowany talk, koloidalną krzemionkę (Aerosil® 200), obrobioną krzemionka (Aerosil® R972), lub strąconą krzemionkę (Syloid® FP244) i ich mieszaniny.

Środek antystatyczny zawarty w ilości do 5% wagowych, w obliczeniu do ciężaru każdej warstwy tabletki.

Rozcieńczalnik nierozpuszczalny w wodzie jest wybrany z grupy obejmującej fosforan dwuwapniowy, fosforan trójwapniowy, oraz mikrokrystaliczna celuloza.

Jego rolą jest poprawienie działania procesu rozpadu poprzez zwiększenie nierozpuszczalnego wsadu tabletki. Jest stosowany w ilości do 20% wagowych, korzystnie mniej niż 10% wagowych, w obliczeniu do ciężaru każdej warstwy tabletki.

Środek wiążący jest stosowany w postaci suchej i może go stanowić skrobia, cukier, poliwinylopirolidon, lub karboksymetyloceluloza, jako takie lub w mieszaninie.

Korzystnie stosuje się go tylko w jednej warstwie tabletki, i w ilości do 15% wagowych, korzystnie mniej niż 10% wagowych, w obliczeniu do ciężaru warstwy, w której jest obecny.

Słodzik wybiera się z grupy obejmującej zwłaszcza aspartam, acetylosulfam potasu, sacharynę sodu, dihydrochalkon neohesperydyny, sacharozę i glicyryzynian monoamonowy, oraz ich mieszaniny.

Środki aromatyczne i koloryzujące stosowane są takie jak farmacji przy typowym wytwarzaniu tabletek.

W jednym szczególnie korzystnym wykonaniu wynalazku, każda warstwa ma kolor inny od koloru warstwy do niej przylegającej, tak aby struktura warstw tabletki była natychmiast widoczna.

Środki wspomagające mogą być także dodawane do składu tabletki i wybrane są z grupy obejmującej środek przyspieszający rozpad, przykładowo są to aminokwasy lub białka, środki dostosowujące poziom pH, systemy wywołujące proces burzenia, zwłaszcza generatory dwutlenku węgla typu stosowanych środków dostosowujących poziom pH, lub związki powierzchniowo czynne.

W warstwie zawierającej farmaceutycznie aktywną substancję , ilość mieszaniny zaróbek w stosunku do powleczonej lub niepowleczonej substancji aktywnej, stanowi od 0,4 do 10, korzystnie od 1 do 5 części wagowych.

Zgodnie z korzystnym wykonaniem wynalazku, każda warstwa tabletki zawiera takie same zaróbki, aby rozpad tabletki w ustach wywoływał takie same uczucie jak rozpad dyspergowalnej jednowarstwowej tabletki o takim samym składzie jakościowym. Pacjent nie odczuwa żadnej różnicy w stopniu rozkł adu pomię dzy róż nymi warstwami, z których zł oż ona jest tabletka.

Skład ilościowy każdej warstwy jest dostosowany do zawartości każdej substancji aktywnej.

Maksymalny stosunek masowy pomiędzy grubością i cienkością warstwy wynosi 10/1.

W przypadku, kiedy stosunek pomię dzy najcięższą dawką substancji aktywnej a najlż ejszą dawką substancji aktywnej jest większy od 10, ilość rozcieńczalnika jest dostosowana tak, że stosunek wagowy pomiędzy warstwami jest odwrotnością wartości 10. W tym przypadku, rozcieńczalnik korzystnie jest rozpuszczalnym środkiem, bardziej korzystnie rozpuszczalnym środkiem w postaci dającej się kompresować.

Tabletki mają średnicę w zakresie od 6 mm do 18 mm.

Tabletki mogą być okrągłe, owalne, lub o obłym kształcie, mogą mieć powierzchnię płaską, wklęsłą, lub ewentualnie rytowaną.

Stemple korzystnie mają kształt dwuwypukły lub dwu-wklęsły.

Tabletki na ogół mają ciężar od 0,1 grama do 2,0 grama. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania wyżej opisanych wielowarstwowych tabletek.

Sposób według wynalazku obejmuje następujące etapy;

1. wytworzenie co najmniej dwóch typów ewentualnie powleczonych cząstek substancji aktywnej;

2. wytworzenie co najmniej dwóch suchych mieszanin, każda zawierająca tabletkujące się zaróbki i co najmniej jeden typ cząstek substancji aktywnej;

3. wstępne prasowanie co najmniej jednej wyżej otrzymanej proszkowej mieszaniny;

4. zastosowanie innej mieszaniny do powyższej mieszaniny;

5. ewentualne wstępne prasowanie;

6. ostateczne prasowanie wstępnie uformowanych wyżej otrzymanych warstw;

etapy 4 i 5 mogą być powtórzone co najmniej raz w zależności od ilości warstw tabletki.

PL 211 301 B1

W przypadku dwu-warstwowej tabletki, sposób wytwarzania wedł ug wynalazku obejmuje nastę pujące etapy;

- wytworzenie dwóch typów ewentualnie powleczonych cząstek substancji aktywnej;

- wytworzenie dwóch suchych mieszanin, każ da zawierają ca tabletkują ce się zaróbki i co najmniej jeden typ cząstek substancji aktywnej;

- wstępne prasowanie jednej z wyżej otrzymanych mieszanin, jako wstępne sformułowanie dolnej warstwy tabletki,

- zastosowanie drugiej mieszaniny do wstę pnego uformowania warstwy;

- ewentualne wstę pne prasowanie drugiej mieszaniny do otrzymania górnej warstwy tabletki;

- ostateczne prasowanie.

W przypadku trójwarstwowej tabletki, sposób wytwarzania według wynalazku obejmuje następujące etapy;

- wytworzenie co najmniej dwóch typów ewentualnie powleczonych cząstek substancji aktywnej;

- wytworzenie trzech suchych mieszanin, każ da zawierająca tabletkujące się zaróbki i co najmniej dwa typy cząstek substancji aktywnej;

- wstępne prasowanie jednej z wyżej otrzymanych mieszanin, jako wstępne sformułowanie dolnej warstwy tabletki,

- zastosowanie drugiej mieszaniny do wstę pnego uformowania warstwy;

- wstępne prasowanie drugiej mieszaniny do otrzymania środkowej warstwy tabletki;

- zastosowanie trzeciej mieszaniny do uformowania warstwy;

- ewentualne wstępne prasowanie trzeciej mieszaniny do wytworzenia dolnej warstwy tabletki;

- ostateczne prasowanie.

W korzystnym wykonaniu wynalazku, wytwarzanie każdej mieszaniny obejmuje dwa etapy, pierwszy etap składający się z wymieszania niepowleczonej aktywnej substancji ze wszystkimi tabletkującymi się zaróbkami z wyjątkiem środka poślizgowego do wewnątrz, i drugi etap obejmujący całkowite lub częściowe dodanie środka poślizgowego do pierwszej mieszaniny, pozostałą część środka rozpyla się na stempel i/lub wewnętrznej powierzchni matrycy.

W przypadku, kiedy cał a ilość ś rodka poś lizgowego jest rozpylona na stempel i/lub wewnę trznej powierzchni matrycy, drugi etap mieszania jest oczywiście zbędny.

Etapy wstępnego prasowania i zasadniczego prasowania przeprowadzane za pomocą obrotowej lub uderzeniowej tabletkarki.

Etap wstępnego prasowania ma na celu, z jednej strony, wstępne formułowanie warstwy poprzez napełnianie matrycy masą proszkową, a następnie usunięcie gazu z masy proszkowej, poprzez takie przesunięcie cząstek aby uniknąć rozdzielenia w czasie zasadniczego prasowania. Rozdzielanie substancji może występować albo pomiędzy warstwami skutek braku przyczepności, albo w samej warstwie.

W tabletce, w której warstwy nie mają takiej samej relatywnej masy i/lub rozmiaru gruboś ci, pierwsza sformułowana warstwa jest tą, która ma większą masę lub grubość.

Nacisk występujący podczas wstępnego prasowania wynosi od 0,5 do 15 kN i jest na ogół 5-10 razy niższy niż nacisk wywierany podczas zasadniczego (ostatecznego) prasowania.

Nacisk podczas zasadniczego etapu prasowania wynosi od 5 do 50 kN, korzystnie od 5 do 15 kN.

Podczas wstępnego prasowania siły ściskania stosowane na masę proszkową są dostosowane do dwóch możliwych trybów pracy. Pierwszy tryb obejmuje dostosowanie sił nacisku do ciężaru masy proszkowej w matrycy, drugi tryb jest funkcją objętości proszku od siły nacisku, obejmuje dostosowanie w matrycy objętości napełnianej proszkiem, od nacisku wywieranego przez stempel.

Twardość tabletki korzystnie wynosi od 1 do 10 kp, bardziej korzystnie wynosi od 1 do 6 kp, określanej według metody Europejskiej Farmakopei (2.9.8), 1 kp jest równoważnikiem 9,8 N.

Twardość wielowarstwowej tabletki jest tak dostosowana, aby uzyskać odpowiednią kruchość zmierzoną według metody Europejskiej Farmakopei, niższą niż 2%, korzystnie niższą niż 1%. Dobra kruchość pozwala na to, aby czas rozpadu tabletki w ustach pod wpływem działania śliny, był krótszy lub równy od 60 sekund, korzystnie był krótszy lub równy 40 sekund.

W przypadku, kiedy tabletka według wynalazku zawiera substancję aktywną w powleczonej formie, czy to z uwagi na maskowanie nieprzyjemnego smaku, czy opóźnienia lub podtrzymania uwalniania substancji, nacisk musi być przyłożony tak, aby utrzymać identyczny profil rozpuszczalności pomiędzy cząstkami powleczonej substancji przed i po kompresji. Określenie „identyczny

PL 211 301 B1 oznacza, że różnica stopnia uwalniania substancji czynnej w warunkach in vitro, na każdym pojedynczym etapie, nie może być większa niż 15% całkowitej wartości.

Wynalazek będzie bardziej zrozumiały na podstawie przykładów wytwarzania tabletek, które stanowią tylko ilustrację wynalazku i nie jest ich zamiarem ograniczenie tylko do nich zakresu ochrony.

Stosowane zaróbki

Dający się sprężać Mannitol M 300; Parteck® sprzedawany przez firmę Merck;

Mannitol 60 proszek; Pearlitol® 160C sprzedawany przez firmę Roquette Freres;

Krospowidon; Killidon® CL sprzedawany przez firmę BASF;

Sacharoza; sprzedawany przez firmę McNeill;

Aspartam; sprzedawany przez firmę NutraSweet; Aromat miętowy Rootbeer i waniliowy Biscuit; sprzedawany przez firmę Pharmarome;

Stearynian magnezu; sprzedawany przez firmę Peter Graven.

Wyposażenie

Mieszalnik 60L lub 200L z mieszarka dwu-łopatkowa o nazwie Soneco lub BSI.

Tabletkarka stosowana w przykładzie 1, 2 i 3, Courtoy R29F wyposażona w 55 stanowiska typu B, z których tylko 28 jest wykorzystywanych.

Tabletkarka zawiera układ 2-dostawczy i może być stosowana w trybie 2-wypustowym podczas prasowania o wysokiej mocy tabletek jednowarstwowych, lub w trybie 1-wypustowym podczas prasowania tabletek dwu-warstwowych.

Tabletkarka stosowana w przykładzie 4 i 5, Fette PT3090, jest wyposażona w 61 stanowiska typu B i 49 stanowisk typu D.

P r z y k ł a d 1

Dyspergowalna w ustach dwuwarstwowa tabletka zawierająca 500 mg paracetamolu (acetaminofen) i 65 mg kofeiny

1/ Mieszaniny

Pierwsza mieszanina proszku (warstwa A) jest sporządzona zgodnie z recepturą preparatu z tabeli 1.

T a b e l a 1

	Skład (% wag/wag)
Powleczony paracetamol	46,9%
Mannitol M300	21,5%
Mannitol 60	21,5%
Kollidon CL	6,9%
Sacharoza	1,0%
Aromat miętowy Rootbeer	1,0%
Aromat waniliowy Biscuit	0,2%
Stearynian magnezu	1,0%
Całość	100,0%

Powleczone cząstki paracetamolu wytworzono przez granulowanie lub powlekanie w powietrznym złożu fluidalnym. Rozrzut granulometryczny wymienionych cząstek określono poprzez dyfrakcję laserową i jest taki, że 98% wagowych powleczonych cząstek ma rozmiar pomiędzy 150 a 500 nm.

Aromatyzowana przedmieszka obejmująca Mannitol 60, Kollidon CL, sacharozę i środki aromatyczne, jest wytwarzana poprzez zmieszanie różnych składników w proporcjach podanych w tabeli 1, przez 15 minut przy prędkości 10 rpm.

Do pierwszej mieszaniny dodawano Mannitol M300 i granulki powleczonego paracetamolu w proporcjach podanych w tabeli 1. Czas mieszania 20 minut przy prędkości 10 rpm.

Do otrzymanej mieszaniny dodawano środek poślizgowy (etap smarowania) przez 2 minuty przy prędkości 10 rpm.

Drugą mieszaninę obejmującą powleczoną kofeinę i tabletkujące się zarobki wymienione w tabeli 2, otrzymano według tej samej metody postępowania, jak podano dla pierwszej mieszaniny.

PL 211 301 B1

T a b e l a 2

	Skład (% wag/wag)
Powleczona kofeina	42,3%
Mannitol M300	23,2%
Mannitol 60	23,2%
Kollidon CL	7,4%
Sacharoza	1,1%
Aromat miętowy Rootbeer	1,1%
Aromat waniliowy Biscuit	0,2%
Barwnik zielony	0,5%
Stearynian magnezu	1,0%
Całość	100,0%

Powleczone cząstki kofeiny wytworzono przez granulowanie lub powlekanie w powietrznym złożu fluidalnym. Rozrzut granulometryczny wymienionych cząstek jest określany poprzez dyfrakcję laserową i jest taki, że 98% wagowych powleczonych cząstek ma rozmiar pomiędzy 150 a 500 μm.

2/Prasowanie

Tabletkarka jest urządzeniem prasującym Courtoy R29F wyposażona w 55 stanowisk typu B, z których tylko 28 jest wykorzystywanych.

Pierwsza warstwa A (ciężar 1200 mg) jest formułowana pod wstępnym naciskiem 4,8 kN, grubość jest określana ciężarem 1200 mg.

Na powierzchnię pierwszej warstwy A w matrycy wprowadzono mieszaninę B (ciężar 200 mg). Zastosowano wstępny nacisk 2,3 kN, przed zasadniczym prasowaniem dwóch stopniowo tworzonych warstw pod naciskiem siły 15,3 kN, do uzyskania twardości tabletek 50 - 60 N.

Stosowano stemple okrągłe, płaskie i fazowane, o średnicy 16,5 mm.

Wytworzono tabletki dwu-warstwowe o teoretycznej masie 1400 mg, zawierające dawkę 500 mg paracetamolu i 65 mg kofeiny.

Ostateczny skład każdej tabletki był następujący;

T a b e l a 3

Skład jednostkowy (mg)
Warstwa A
1	2
Powleczony paracetamol	563,5
Mannitol M300	257,6
Mannitol 60	257,6
Kollidon CL	82,6
Sacharoza	12,6
Aromat miętowy Rootbeer	11,8
Aromat waniliowy Biscuit	2,4
Stearynian magnezu	11,9
Całkowity ciężar warstwy A	1200,00
Warstwa B
Powleczona kofeina	84,6
Mannitol M300	46,4

PL 211 301 B1 cd. tabeli 3

1	2
Mannitol 60	46,4
Kollidon CL	14,8
Sacharoza	2,3
Aromat miętowy Rootbeer	2,1
Aromat waniliowy Biscuit	0,4
Barwnik zielony	1,0
Stearynian magnezu	2,0
Całkowity ciężar warstwy B	200,00
Całkowity ciężar tabletki	1400,00

Tak otrzymane tabletki posiadają charakterystykę fizyczną i chemiczną przedstawioną w tabeli 4.

T a b e l a 4

	Środek (CV)
Ciężar (mg) (n = 16)	1400,1 (2,7%)
Twardość (N) (n = 10)	44,7 (16,3%)
Rozpadalność w ustach (n = 6)	Min; 20 s Max; 3 5 s

P r z y k ł a d 2

Dyspergowalna w ustach dwuwarstwowa tabletka zawierająca 325 mg paracetamolu (acetaminofen) i 37,5 mg chlorowodorku tramadolu (HCl tramadol)

Partię 14000 tabletek otrzymano w następujący sposób.

1/ Mieszanina

Wszystkie mieszaniny przygotowano według metody postępowania podanej w przykładzie 1. Pierwsza mieszanina (warstwa A, ciężar 800 mg) zawierała paracetamol powleczony 20% (w przeliczeniu na ciężar suchego powlekającego polimeru w stosunku do ciężaru powlekanych cząstek) polimerową mieszaną Eudragit® E100/Eudragit® NE30D w stosunku 67/33, oraz tabletkujące się zaróbki w proporcjach podanych w tabeli 5.

T a b e l a 5

	Skład (% wag/wag)
Powleczony paracetamol	46,0%
Mannitol M300	20,6%
Mannitol 60	20,6%
Kollidon CL	9,4%
Aspartam	1,9%
Aromat miętowy Rootbeer	0,9%
Stearynian magnezu	0,6%
Całość	100,0%

Druga mieszanina (warstwa B, ciężar 800 mg) zawierała chlorowodorek tramadolu powleczony 35% (w przeliczeniu na ciężar suchego powlekającego polimeru w stosunku do ciężaru powlekanych cząstek) etylocelulozą N7, oraz tabletkujące się zaróbki w proporcjach podanych w tabeli 6.

Powleczone cząstki tramadolu wytworzono przez granulowanie lub powlekanie w powietrznym złożu fluidalnym. Rozrzut granulometryczny wymienionych cząstek określono poprzez dyfrakcję laserową i był następujący;

Wartości D10%, D50%, D90%, oznaczały odpowiednio 187 nm, 330 nm, i 530 nm.

PL 211 301 B1

T a b e l a 6

	Skład (% wag/wag)
Powleczony HCl tramadolu	28,3
Mannitol M300	27,3
Mannitol 60	27,3
Kollidon CL	12,4
Aspartam	2,5%
Aromat miętowy Rootbeer	1,2
Barwnik zielony	0,5%
Stearynian magnezu	0,5%
Całość	100,0%

2/Prasowanie

Prasowanie wykonano stosując oprzyrządowanie takie jak podane w przykładzie 1.

Teoretycznie każda tabletka zawierała 325 mg paracetamolu i 37,5 mg HCl tramadolu. Tabletkarka była wyposażona w stemple okrągłe, płaskie i fazowane, o średnicy 15 mm. Pierwsza warstwa A (ciężar 800 mg) była usypywana pod wstępnym naciskiem 1,6 kN.

Na powierzchnię pierwszej warstwy A w matrycy wprowadzono mieszaninę B (ciężar 200 mg).

Zastosowano wstępny nacisk 0,8 kN, przed zasadniczym prasowaniem dwóch warstw stopniowo tworzonych, pod naciskiem siły 10 kN, do uzyskania twardości tabletek 50 N.

W powyższej serii 14000 tabletek, każda tabletka zawierała skład przedstawiony w tabeli 7.

T a b e l a 7

Skład jednostkowy (mg)
Warstwa A
Powleczony paracetamol	367,7
Mannitol M300	165,0
Mannitol 60	165,0
Kollidon CL	75,2
Aspartam	15,0
Aromat miętowy Rootbeer	7,5
Stearynian magnezu	4,6
Całkowity ciężar warstwy A	800,00
Warstwa B
Powleczony HCl tramadolu	56,6
Mannitol M300	54,6
Mannitol 60	54,6
Kollidon CL	24,7
Aspartam	5,0
Aromat miętowy Rootbeer	2,5
Barwnik zielony	1,0
Stearynian magnezu	1,0
Całkowity ciężar warstwy B	200,00
Całkowity ciężar tabletki	1000,00

PL 211 301 B1

Tak otrzymane tabletki posiadają charakterystykę fizyczną i chemiczną przedstawioną w tabeli 8.

T a b e l a 8

	Środek (CV)
Ciężar (mg)	1005,1
(n = 16)	(0,42%)
Twardość (N)	40,7
(n = 10)	(5,6%)
Rozpadalność in vitro	Min; 12 s
(n = 6)	Max; 35 s
Rozpadalność w ustach (n = 3)	20 - 35 s
Zawartość paracetamolu	326,7
(n = 3)	(0,9%)
Zawartość tramadolu	41,7
(n = 3)	(1,6%)

P r z y k ł a d 3

Dyspergowalna w ustach dwuwarstwowa tabletka zawierająca 200 mg ibuprofenu i 37,5 mg chlorowodorku tramadolu (HCl tramadol)

Partię 14 000 tabletek otrzymano w następujący sposób.

1/ Mieszaniny

Wszystkie mieszaniny przygotowano według metody postępowania podanej w przykładzie 1. Powleczone cząstki ibuprofenu wytworzono przez granulowanie lub powlekanie w powietrznym złożu fluidalnym. Rozrzut granulometryczny wymienionych cząstek określono poprzez dyfrakcję laserową i był następujący;

Wartość D₅₅% miała 258 μm, 2% wagowych cząstek miało rozmiar mniejszy niż 90 μm, i 1% wagowych cząstek miało rozmiar większy niż 500 μ^ι.

98% wagowych powleczonych cząstek ma rozmiar pomiędzy 150 a 500 μm.

Pierwsza mieszanina (warstwa A) zawierała ibuprofen powleczony 13,7% (w przeliczeniu na ciężar suchego powleczenia w stosunku do ciężaru powlekanych cząstek) etylocelulozą N7, oraz tabletkujące się zaróbki w proporcjach podanych w tabeli 9.

T a b e l a 9

	Skład (% wag/wag)
Powleczony ibuprofen	32,0
Mannitol M300	20,7
Mannitol 60	20,7
Kollidon CL	9,9
Aspartam	2,5
Aromat miętowy Rootbeer	1,0%
Stearynian magnezu	0,6%
Całość	100,0%

Druga mieszanina (warstwa B) zawierała chlorowodorek tramadolu powleczony 35% (w przeliczeniu na ciężar suchego) powlekającego polimeru w stosunku do ciężaru powlekanych cząstek) etylocelulozą N7, oraz tabletkujące się zaróbki w proporcjach podanych w tabeli 10. Powleczone cząstki tramadolu posiadały charakterystykę identyczną do cząstek z przykładu 2.

PL 211 301 B1

T a b e l a 10

	Skład (% wag/wag
Powleczony HCl tramadolu	28,3
Mannitol M300	28,4
Mannitol 60	28,4
Kollidon CL	10,4
Aspartam	2,6
Aromat miętowy Rootbeer	1,0
Barwnik zielony	0,5
Stearynian magnezu	0,4
Całkowity ciężar	200,00

2/ Prasowanie

Teoretycznie każda tabletka zawierała 200 mg ibuprofenu i 37,5 mg HCl tramadolu.

Tabletkarka była wyposażona w stemple okrągłe, płaskie i fazowane, o średnicy 15 mm.

Pierwsza warstwa A (ciężar 800 mg) była usypywana pod wstępnym naciskiem 1,6 kN.

Na powierzchnię pierwszej warstwy A w matrycy wprowadzono mieszaninę warstwy B (ciężar 200 mg).

Zastosowano wstępny nacisk 0,8 kN, przed zasadniczym prasowaniem dwóch warstw stopniowo tworzonych pod naciskiem siły 10 -12 kN, do uzyskania twardości tabletek 50 N. Każda tabletka zawierała skład przedstawiony w tabeli 11.

T a b e l a 11

Skład jednostkowy (mg)
Warstwa A
Powleczony ibuprofen	255,6
Mannitol M300	216,4
Mannitol 60	216,4
Kollidon CL	79,1
Aspartam	19,8
Aromat miętowy Rootbeer	7,9
Stearynian magnezu	4,8
Całkowity ciężar warstwy A	800,00
Warstwa B
Powleczony HCl tramadolu	56,6
Mannitol M300	56,78
Mannitol 60	56,78
Kollidon CL	20,76
Aspartam	5,18
Aromat miętowy Rootbeer	2,08
Barwnik zielony	1,00
Stearynian magnezu	0,84
Całkowity ciężar warstwy B	200,00
Całkowity ciężar tabletki	1000,00

Tak otrzymane tabletki posiadają charakterystykę fizyczną i chemiczną przedstawioną w tabeli 12.

PL 211 301 B1

T a b e l a 12

	Środek (CV)
Ciężar (mg)	998,5
(n = 16)	(0,4%)
Twardość (N)	50,9
(n = 10)	(8,0)
Rozpadalność in vitro	Min; 14 s
(n = 6)	Max; 20 s
Rozpadalność w ustach (n = 3)	20 - 35 s
Zawartość ibuprofenu	205,1
(n = 3)	(0,6%)
Zawartość tramadolu	38,3
(n = 3)	(0,3%)

P r z y k ł a d 4

Dyspergowalna w ustach dwuwarstwowa tabletka zawierająca 500 mg paracetamolu i 65 mg kofeiny

1/ Mieszaniny

Pierwsza mieszanina proszku (warstwa A) jest sporządzona zgodnie z recepturą preparatu z tabeli 13.

T a b e l a 13

	Skład (% wag/wag)
Powleczony paracetamol	47,2%
Mannitol M300	21,6%
Mannitol 60	21,6%
Kollidon CL	6,9%
Sacharoza	1,0%
Aromat miętowy Rootbeer	1,0%
Aromat waniliowy Biscuit	0,2%
Stearynian magnezu	0,4%
Całość	100,0%

Drugą mieszaninę obejmującą powleczoną kofeinę i tabletkujące się zaróbki wymienione w tabeli 14.

T a b e l a 14

	Skład (% wag/wag)
Powleczona kofeina	42,5%
Mannitol M300	23,3%
Mannitol 60	23,3%
Kollidon CL	7,5%
Sacharoza	1,2%
Aromat miętowy Rootbeer	1,1%
Aromat waniliowy Biscuit	0,2%
Barwnik zielony	0,5%
Stearynian magnezu	0,4%
Całość	100,0%

PL 211 301 B1

Obie mieszaniny wytworzono według tej samej metody postępowania jaką podano w przykładzie 1.

Powleczone cząstki paracetamolu i powleczone cząstki kofeiny miały taką samą charakterystykę granulacji jak podano w przykładzie 1.

2/Prasowanie stanowiska (z 49 stanowisk matrycy tabletkarki Fette PT 3090) były wyposażone w okrągłe, dwuwklęsłe stemple o średnicy 17 mm.

Środek smarujący do użytku zewnętrznego, w postaci stearynianu magnezu zastosowano do smarowania stempli i matryc.

Pierwsza warstwa A (ciężar 1800 mg) jest formowana pod wstępnym naciskiem 2,2 kN, grubość jest określana ciężarem 1200 mg.

Na powierzchnię pierwszej warstwy A w matrycy wprowadzono mieszaninę B (ciężar 200 mg). Zastosowano wstępny nacisk 11,2 kN, przed zasadniczym prasowaniem dwóch warstw stopniowo tworzonych, pod naciskiem siły 15,3 kN, do uzyskania twardości tabletek 70 N.

Wytworzono 89 438 tabletek przy maksymalnej prędkości tabletkowania 80 00 tabletek/godzinę.

Wytworzone tabletki dwu-warstwowe o teoretycznej masie 1400 mg, zawierały dawkę 500 mg paracetamolu i 65 mg kofeiny.

Ostateczny skład każdej tabletki przedstawiono w tabeli 15;

T a b e l a 15

Skład jednostkowy (mg)
Warstwa A
Powleczony paracetamol	556,9
Mannitol M300	259,2
Mannitol 60	259,2
Kollidon CL	83,0
Sacharoza	12,7
Aromat miętowy Rootbeer	11,9
Aromat waniliowy Biscuit	2,4
Stearynian magnezu	4,7
Całkowity ciężar warstwy A	1200,00
Warstwa B
Powleczona kofeina	84,6
Mannitol M300	46,4
Mannitol 60	46,4
Kollidon CL	14,8
Sacharoza	2,3
Aromat miętowy Rootbeer	2,1
Aromat waniliowy Biscuit	0,4
Barwnik zielony	1,0
Stearynian magnezu	2,0
Całkowity ciężar warstwy B	200,00
Całkowity ciężar tabletki	1400,00

Tak otrzymane tabletki posiadają charakterystykę fizyczną i chemiczną przedstawioną w tabeli 16.

PL 211 301 B1

T a b e l a 16

	Środek (CV)
Ciężar (mg)	1390,2
(n = 20)	(1,9%)
Twardość (N)	70,7
(n = 10)	(5,4%)
Rozpadalność w ustach (n = 6)	30 s

P r z y k ł a d 5

Dyspergowalna w ustach dwuwarstwowa tabletka zawierająca 325 mg paracetamolu i 37,5 mg chlorowodorku tramadolu (HCl tramadol)

1/ Mieszaniny

Wszystkie mieszaniny przygotowano według pierwszego etapu z przykładu 2.

Powleczone cząstki paracetamolu i powleczone cząstki tramadolu miały tę samą charakterystykę rozrzutu granulometrycznego jak podano w przykładzie 2.

Stosowano stemple okrągłe, wypukłe (promień 25 mm), o średnicy 16 mm.

Tabletkarka Fette PT 3090 były wyposażona w 61 okrągłych, wypukłych (promień 25 mm) stempli o średnicy 16 mm.

Środek smarujący do użytku zewnętrznego, w postaci stearynianu magnezu zastosowano do smarowania stempli i matryc.

Pierwsza warstwa A (ciężar 800 mg) jest formowana pod wstępnym naciskiem 2,3 kN. Na powierzchnię pierwszej warstwy A w matrycy wprowadzono mieszaninę B (ciężar 200 mg). Zastosowano wstępny nacisk 13 kN, przed zasadniczym prasowaniem dwóch warstw stopniowo tworzonych, pod naciskiem siły 37,1 kN, do uzyskania twardości tabletek 50 N.

Wytworzono 93 777 tabletek przy maksymalnej prędkości i tabletkowania 110 00 tabletek/godzinę.

Wytworzone tabletki dwu-warstwowe o teoretycznej masie 1000 mg, zawierały dawkę 325 mg paracetamolu 137,5 HCl tramadolu.

Ostateczny skład każdej tabletki przedstawiono w tabeli 17;

T a b e l a 17

Skład jednostkowy (mg)
Warstwa A
1	2
Powleczony paracetamol	368,5
Mannitol M300	164,5
Mannitol 60	164,5
Kollidon CL	75,2
Aspartam	15,0
Aromat miętowy Rootbeer	7,5
Stearynian magnezu	4,8
Całkowity ciężar warstwy A	800,00
Warstwa B
Powleczony HCl tramadolu	56,6
Mannitol M300	54,6
Mannitol 60	54,6
Kollidon CL	24,7

PL 211 301 B1 cd. tabeli 17

1	2
Aspartam	5,0
Aromat miętowy Rootbeer	2,5
Barwnik zielony	1,0
Stearynian magnezu	1,0
Całkowity ciężar warstwy B	200,00
Całkowity ciężar tabletki	1000,00

Tak otrzymane tabletki posiadają charakterystykę fizyczną i chemiczną przedstawioną w tabeli 18.

T a b e l a 18

	Środek (CV)
Ciężar (mg)	991,4
(n = 20)	(0,6%)
Twardość (N)	51,7
(n = 10)	(5,8%)
Kruchość (%) (n = 10)	0,06
Rozpadalność w ustach (n = 6)	20 s

Zastrzeżenia patentowe

Claims (7)

1. Tabletka o co najmniej dwóch nałożonych i integralnych warstwach, gdzie dwie z tych warstw zawierają co najmniej jedną aktywną substancję, znamienna tym, że każda z tych warstw zawiera mieszaninę zaróbek obejmującą, w stosunku do ciężaru każdej warstwy tabletki;

- 20 do 90% co najmniej jeden rozpuszczalny środek wybrany z grupy obejmującej cukry, poliole o mniej niż 13 atomach węgla, i ich mieszaniny;

- 1 do 20% co najmniej jeden środek powodujący rozpad tabletki;

- do 2% środka poślizgowego; oraz

- 1 do 15% co najmniej jeden środek spęczniający, gdzie wymieniona tabletka posiada twardość od 1 kp (9,8N) do 6 kp (58,BN), kruchość poniżej 1%, i która jest zdolna do rozpadu lub rozpuszczenia w ustach, bez żucia, w kontakcie ze śliną, w czasie krótszym niż 60 sekund, tworząc cząstki zawiesiny, która jest łatwo połykana.

2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 2 lub 3 warstwy.

3. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 3 warstwy, a tylko dwie zewnętrzne warstwy zawierają co najmniej jedną aktywną substancję.

4. Tabletka według dowolnego zastrz. 1-3, znamienna tym, że ponadto każda z warstw zawiera, w stosunku do ciężaru każdej warstwy tabletki, do 5% środka przepuszczalnego, do 5% środka antystatycznego, do 20% rozcieńczalnika nierozpuszczalnego w wodzie, do 15% środka wiążącego, do 2,6% słodzika, do 1,3% środka aromatycznego, do 0,5% środek koloryzującego, jako takie lub w mieszaninie.

5. Tabletka według dowolnego zastrz. 1-4, znamienna tym, że co najmniej jedna substancja aktywna jest w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu.

6. Tabletka według dowolnego zastrz. 1-5, znamienna tym, że co najmniej jedna substancja aktywna jest w postaci krystalicznej, lub w postaci rdzenia zawierającego powleczenie maskujące smak.

7. Sposób wytwarzania tabletki, określonej tak jak w zastrz. 1-6, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy;

1. wytworzenie co najmniej dwóch typów ewentualnie powleczonych cząstek substancji aktywnych;

PL 211 301 B1

2. wytworzenie co najmniej dwóch suchych mieszanin, każda zawierająca zaróbki do tabletkowania i co najmniej jeden typ cząstek substancji aktywnej;

3. wstępne prasowanie co najmniej jednej wyżej otrzymanej proszkowej mieszaniny, z siłą prasowania od 0,5 do 15 kN;

4. zastosowanie innej mieszaniny wytworzonej w etapie 2 do powyższej mieszaniny;

5. ewentualne wstępne prasowanie mieszaniny wytworzonej w etapie 4, z siłą prasowania w zakresie od 0,5 do 15 kN;

6. ostateczne prasowanie wstępnie uformowanych wyżej otrzymanych warstw, z siłą prasowania w zakresie od 5 do 50 kN, gdzie etapy 4 i 5 mogą być ewentualnie powtórzone co najmniej raz w zależ noś ci od iloś ci warstw tabletki.