JP2009517346A - 治療用化合物の経口送達系 - Google Patents

治療用化合物の経口送達系 Download PDF

Info

Publication number
JP2009517346A
JP2009517346A JP2008541551A JP2008541551A JP2009517346A JP 2009517346 A JP2009517346 A JP 2009517346A JP 2008541551 A JP2008541551 A JP 2008541551A JP 2008541551 A JP2008541551 A JP 2008541551A JP 2009517346 A JP2009517346 A JP 2009517346A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formulation
dissolution
acid
rpm
swallow
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2008541551A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009517346A5 (ja
Inventor
ロバーツ，マイケル，ステファン
ダビッドソン，ジョージ，アレキサンダー
ジャング，リュイング
エリオット，ゲラルディン，アン
ベザネタック，ケイバン
チャンドラー，ステファン，ダグラス
ディビー，グレゴリー，アンドリュー
サーカー，マンツ
Original Assignee
イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2005906628A external-priority patent/AU2005906628A0/en
Application filed by イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー filed Critical イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー
Publication of JP2009517346A publication Critical patent/JP2009517346A/ja
Publication of JP2009517346A5 publication Critical patent/JP2009517346A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

【解決課題】本発明は、治療用化合物のための経口送達系を提供する。
【解決手段】この化合物は、酸、酸の塩、非イオン化化合物、または薬理的、生理的、もしくは生化学的活性をもつその先駆型である。本発明は、特に、酸、酸の塩、非イオン化化合物、またはその先駆型である治療用化合物を含む嚥下配合物を提供し、これにより治療用化合物の循環系への迅速な送達を促進する。
【選択図】図１

Description

本発明は、概して、治療用配合物に関する。より詳細には、本発明は、酸、塩基、両性もしくは非イオン化化合物、または薬理的、生理的、もしくは生化学的活性を持つその塩、またはその先駆型である治療用化合物のための経口送達系に関する。本発明は、さらにより詳細には、酸、塩基、両性もしくは非イオン化化合物、またはその塩である治療用化合物を含む嚥下配合物の迅速な溶解を提供し、これにより治療用化合物の循環系への迅速な送達を促進する。
知識の文献、行動、または項目が参照または記載される本明細書において、この参照または記載は、その知識の文献、行動、または項目あるいはそれらの任意の組合せが、公表されている優先日において、公知であったか、共通の一般知識の一部であったか、本明細書が関する問題のどれかを解決しようとするのに関連することがわかっていたということを認めるものではない。
化合物の経口配合物の吸収速度および吸収の程度を改善することは、実証的研究での問題点となってきた。一般に、即時放出型固形嚥下組成物は、いったん胃に到達すると、消化および／または溶解されて小腸に入り、ここで活性成分は、作用部位に到達する前に、腸壁を通って門脈および肝臓を介して循環系に吸収される。吸収速度が制限されない薬については、活性成分の速い崩壊および速い溶解はインビボでの速い吸収を促進するはずである。
経口投与用の固体剤形は、主に３つのグループに分類することができる。嚥下配合物と呼ばれるものは、丸ごと飲み下すことを意図したものである。口腔内崩壊もしくは口腔内溶解またはチュアブルと呼ばれるものは、飲み下す前に口内で分散または溶解することを意図したものである。第３のグループは、一般に分散性または溶解性配合物と呼ばれるもので、これらは投与前に液体に溶解または分散させることで患者が得られる溶液または分散液を飲み下すように意図したものである。
嚥下配合物のグループの中には、コーティングまたは胃腸管内での薬の放出部位を制御する他のデバイスの使用を通じて持続放出または徐放性として設計されたものもある。例として、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）など酸性薬物によっては生じてしまう局所的胃毒性を回避するための腸溶コーティング剤、および１日１回の用量を可能にするための制御放出または多相放出薬が挙げられる。
嚥下配合物は他に、速い吸収および速い作用開始を達成する目的で、活性成分を直ちに放出して速い溶解を提供するよう設計されたものもある。
本発明は、そのまま飲み下すことを意図した即時放出型固体剤形として製造された配合物に関し、これは活性成分の速い溶解と速い吸収を達成するだろう。
重炭酸ナトリウムおよび他のアルカリ金属炭酸塩の使用は、様々な活性剤を含む薬学的剤形において多くの様々な目的で記載されている。
溶解性または分散性発泡配合物
投与前に水に溶解または分散させることを意図した剤形中の発泡する組合せの基礎構成要素としての重炭酸ナトリウムおよび他のアルカリ金属炭酸塩の使用は広く認識されている。一般的に、得られる発泡溶液または分散液は、その中に含まれる薬の速い吸収を示す。
そうした配合物は、一般に、クエン酸と重炭酸ナトリウムなどの発泡する組合せを大量に含有する。例えば、米国特許第６，２４５，３５３号（Tritthart et al）は、投与前に水中で崩壊させるための発泡する組合せとともにセチリジンを含有する錠剤を記載する。投与前に分散および／または溶解させることを意図した様々な発泡配合物が、例えば、米国特許第４，７０４，２６９号（Korab et al）、米国特許第４，３０９，４０８号（Pathak et al）、および米国特許第４，９４２，０３９号（Duvall et al）に開示される。
米国特許出願第２００５０１４７６７１号（Reiner at al）は、ジクロフェナクと少量の１種または複数のアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩との急速吸収配合物を記載する。この開示は、主に、投与前に水に加える発泡粉末配合物に関する。
米国特許第４，８３４，９６６号（Gazzaninga et al）は、水に完全に溶解して水溶液として投与され、その結果ピーク血漿濃度に達する時間が短くなる顆粒剤を記載する。アルギニン、イブプロフェン、および重炭酸ナトリウムを含有する顆粒は、報告によると、イブプロフェンの水溶性を向上させる。
本発明の目的は、分散性および／または溶解性配合物の改善された吸収と再現性の利点を、より簡便で多くの患者にとって、特に常用にとって、好適な剤形である嚥下配合物に組み込むことである。
崩壊
嚥下配合物において、重炭酸塩の使用は、この塩基が酸と反応したときに気体の二酸化炭素の発生を通じて崩壊剤として作用することが記載されてきた。
米国特許第５，６８１，５８３号（Conte et al）は、多層放出制御嚥下錠剤の層の１つに重炭酸ナトリウムなどの薬剤を使用する。重炭酸ナトリウムは酸性溶液と接触して発泡し、水および腸液への薬の速い崩壊および溶解を達成する。
米国特許第６，１９７，３３６号（Grassano et al）は、イブプロフェン、アルギニン、および直鎖ＰＶＰの三成分混合物を含む嚥下配合物を記載し、これはイブプロフェンに対して５〜１０％の重炭酸ナトリウム（１５〜４０ｍｇ）を含む他の成分と混合した場合、容易に圧縮可能でｐＨ７．２のリン酸緩衝液に１０分で完全に溶解する。
米国特許出願第２００２００３４５４０号（Price et al）は、少なくとも３５重量％のイブプロフェンと、錠剤の破壊強度が６．５〜１５Ｋｐであり崩壊時間が１０分未満であるように錠剤重量の５〜１５％の範囲で十分なアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩とを含有する圧縮剤形を記載する。これは、錠剤あたり２５〜７５ｍｇの範囲での崩壊剤としてのアルカリ金属炭酸塩の使用を開示する。
これらの開示は、ｐＨを上げず、したがって酸性薬の溶解性を上げないと思われる比較的低濃度のアルカリ金属炭酸塩を記載する。
風味のマスキング
重炭酸塩の別の応用例は、いくつかの薬の経口分散また溶解性剤形について風味と食味を改善するためにそれらを使用することである。
重炭酸塩のこの有益性は、Reiner et alの米国特許出願第２００５０１４７６７１号および第２００５０２１５６４３号に記載される。彼らは、溶解性または分散性粉末、２層錠剤、および液滴用溶液をはじめとする様々な剤形で、ジクロフェナク（５０ｍｇ用量で１０〜４０ｍｇ）に対して２０〜８０重量％と、比較的低レベルのアルカリ金属重炭酸塩の使用を記載する。アルカリ金属重炭酸塩は、摂取前に水と混合することを意図した粉末配合物の食味を改善する。インビボで、そうした配合物は、市販されている製品よりも速くて再現性の高い吸収をより高い血漿ピーク濃度で達成する。
重炭酸塩を含むナトリウム塩またはカリウム塩の風味マスキング効果は、米国特許第５，２６２，１７９号（Gregory et al）で、イブプロフェンの無発泡溶解性配合物について記載されている。
等張性
文献の中には、胃で等張状態をもたらすように約６３０ｍｇの重炭酸ナトリウムを嚥下錠剤に含ませ、これにより薬の吸収を促進することを教示するものがある。
米国特許第６，３１６，０２５号（Grattan）は、パラセタモール（非イオン化薬）の嚥下錠剤を記載し、これはパラセタモール対重炭酸ナトリウム比０．７４〜１で錠剤あたり３００ｍｇ〜１０００ｍｇの重炭酸ナトリウムを含む。Grattan et al.は、続いてEur. J. Pharm. Biopharm 49(3): 225-229, 2000に、６３０ｍｇの重炭酸ナトリウムを含む配合物が薬物動態学的結果の改善をもたらしたと報告した。これが重炭酸ナトリウムレベル（錠剤２つを１００ｍＬの水とともに摂取した場合は等張性と思われ吸収を促進すると思われる）の浸透圧効果によることが示唆された。Kelly et alは、Pharmaceutical Research, 2003, 20(10) 1668-1673で、用量あたり１２６０ｍｇの重炭酸ナトリウムを含有する配合物からのインビボでのパラセタモールの吸収が速くなるのは、その結果得られる発泡性により引き起こされる崩壊および溶解が速くなり、得られる等張性溶液の胃内容排出促進効果のせいであるとした。
同様に、米国特許出願第２００４０２０４４７５号（Humphrey）は、エレトリプタン（塩基性薬）とともに十分な重炭酸ナトリウムを使用すると、例えば錠剤あたり６３０ｍｇ含有すると、十二指腸で等張性溶液となることを教示する。
胃ｐＨの中和
米国特許第６，６９９，８８５号（Phillips）は、オメプラゾールとオメプラゾールを胃酸分解から保護するための重炭酸塩または炭酸塩約２５０ｍｇ〜４，０００ｍｇ（すなわち重量で錠剤の大部分を占める）とを含む配合物に関する。これは、胃内容物を中和して薬を分解から保護するための高レベルの制酸剤の使用を教示する。これにより、溶解および吸収を遅らせる腸溶コーティングの必要性がなくなる。
溶解試験
溶解試験は、配合物の溶解を測定する簡便なインビトロ法を提供し、これは配合物のインビボでの溶解を予測するのに用いることができる１つの因子である。試験条件下での速いインビトロ溶解は一般に速いインビボ溶解を示す。言い換えると、これは一般にその薬の特有の吸収特性の範囲においてその薬の可能な最速吸収に似る。
これに加えて、ＦＤＡのBiopharmaceutics Classification System（ＢＣＳ：生物薬剤学的分類システム）ガイダンスに基づく企業用ガイダンスとインビトロ溶解試験は、薬をその溶解性と腸透過性によって４つのクラスのいずれかに振り分ける。例えば、ＢＣＳクラス１の薬は高い溶解性と高い透過性を持ち、インビトロでの迅速な溶解は速いインビボ溶解および速い吸収と関連している。水溶性は乏しいが腸透過性に限界を持たない薬（クラス２）の場合２点間ＩＶＩＶＣが予期されるが、透過性に限界があるクラス３およびクラス４の薬についてはＩＶＩＶＣのようではない。
特定の溶解媒体を用いて、胃ｐＨの修飾と薬溶解へのその影響における異なる配合物の影響を評価することができる。
塩基性活性剤および両性活性剤
ｐＨを上げると塩基性化合物の溶解性が下がり、従って溶解が妨げられることが広く認められている。塩基性化合物であるオンダンセトロンの重炭酸ナトリウム含有アルカリ溶液中での沈殿が、この塩基性薬の溶解性におけるｐＨの影響の結果として報告されている（Jaronsinski P F and Hirschfield S, N. Eng.J. Med. 325: 1315-1316, 1991）。
ｐＨが上がると減少する溶解性は、苦みを示す薬に有利となり得る。ＷＯ ２００４／０１７９７６（Tian et al）は、塩基性化合物であるシルデナフィルを含有する、速く溶解して速く崩壊する風味マスキングされた経口剤形を記載する。この明細書は、任意の薬学的に許容可能なｐＨ上昇剤を用いてシルデナフィルの溶解を阻害し、口中でのシルデナフィルの溶解を阻止してこの薬の苦みをマスキングすることを記載する。ｐＨを上昇または増加させる薬剤として、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、および炭酸マグネシウムが挙げられる。
米国特許出願第２００５００３２８６７号（Baker et al）は、約５重量％〜約５０重量％の塩基構成要素を含む迅速分解分散スマトリプタン配合物を記載する。配合物の塩基構成要素は、胃の酸構成要素、スマトリプタン、または錠剤の酸構成要素と反応して、薬の溶解を促進するように気体を発生し、従ってその吸収を促進する。薬の溶解性およびその溶解における塩基構成要素の効果に関する教示はない。
これらの開示に基づいて、炭酸塩などの塩基を、塩基、塩基の塩、両性化合物、または両性化合物の塩である治療用化合物に加えると、上昇したｐＨの結果としてそれらの溶解性が減少し、したがって溶解が減少すると予想されるだろう。予期せぬことに、本発明者らは、嚥下配合物について、塩基性および両性薬の場合、ｐＨの上昇が溶解性の低下をもたらし、従って溶解と吸収を悪くしそうなものであるが、ｐＨ調整剤の使用により溶解の増加と吸収の潜在的増加を依然として達成し得ることを見いだした。そのうえさらに、炭酸塩を各薬に最適なレベルで嚥下配合物に用いた場合、特に溶解性が制限された薬について常に向上した溶解を達成することができる。
酸性活性剤および非イオン化活性剤
多くの文献が、本発明とは異なる、酸性活性剤および非イオン化活性剤と合わせたアルカリ剤の使用を開示する。
１つの例は、嚥下配合物に含まれた低胃毒性のＮＳＡＩＤである。この配合物は、本発明と異なり、シクロデキストリンを含有する。米国特許第５，８５４，２２６号（Penkler et al）は、胃刺激を最小にして迅速な吸収を達成するそうした配合物に関する。これらは、ＮＳＡＩＤとシクロデキストリンの包接錯体および胃腸管で組成物の周りにアルカリ拡散層を形成できる量で存在するアルカリ剤を含む。
別の例は、製造しやすく迅速に吸収される小さい錠剤（３３０ｍｇ前後、約２２０ｍｇのナプロキセンを含む）の提供に関する。国際特許出願第ＷＯ ２００５／０４１９３８号（Gruber et al）は、ナトリウムナプロキセン３０〜９０重量％および少なくとも１種の塩基性助剤を含む助剤１〜７０重量％を含む無発泡配合物に関する。実施例に開示される溶解試験は、０．１Ｎ塩酸１０００ｍＬと５０ｒｐｍのパドル速度を用いて（欧州薬局方の方法を用いて）３００秒以内で５０重量％未満の溶解であることを示す。
米国特許第６，１６５，５０６号（Jain et al）に記載のさらなる例は、ポリビニルピロリドンなどの表面修飾剤をその表面上に吸着させて持つナノ粒子（６００ｎｍ未満の粒子サイズ）のナプロキセンを含む速く溶解するナプロキセン配合物である。
ＷＯ ２００５／０４１９３８号および米国特許第６，１６５，５０６号のどちらも、重炭酸ナトリウムなどの塩基を低レベルで、単独または結果得られる発泡性により溶解速度を上昇させるために有機酸とともに含む小さい錠剤の製造を教示する。その上さらに、両出願は、比較的低レベルの結合剤および崩壊剤を教示しており、これらは本質的に塩基／酸で置換される。いずれもインビボでｐＨを上昇させるのに十分な塩基を含んでいない。
こうした先行例と対照的に、先行技術の比較的多くは、重炭酸ナトリウムおよび他のｐＨ調整剤を用いて酸性薬、特に酸性ＮＳＡＩＤおよびその塩の吸収に影響を及ぼしている。こうしたものは、ｐＨが上昇すると上がる酸性薬の溶解性に関する。
多くの酸性薬は、酸性溶液での溶解性が限られ、そのためより溶けやすい塩の形で用いられることが多い。これはインビトロおよびインビボでの溶解を潜在的に改善するだろう。しかしながら、米国特許第４，７０４，４０５号（O'Neill et al）は、スリンダクに比べてより溶けやすいナトリウムスリンダクを含有する配合物からの吸収に改善が見られないことを記載する。ナトリウムスリンダクを含有する嚥下配合物にトロメタミンまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基を含ませると従来の錠剤に比較して生体利用度と作用開始で改善が達成されることが見いだされた。過剰な塩基が、胃内容物を中和し、薬をこの高いｐＨで溶解させ、そして溶液を吸収のため十二指腸に送達することにより吸収を改善することが見いだされた。胃内容物を中和するために高レベルの重炭酸ナトリウムが０．８ｇ〜２．０ｇの間の量で用いられる。
しかしながら、Neuvonen, P. J and Kivisto, K. T.（Clin. Pharmacokinet. 27(2) 120-8, 1994.）は、高用量の重炭酸ナトリウムおよび水酸化マグネシウムを始めとする様々な制酸剤の、様々な弱酸性薬の吸収における影響を再検討した。著者らは、全ての制酸剤が胃酸に対して同様な中和効果を有したので、ｐＨを上昇させ、したがって薬の溶解性を上げると思われるが、吸収に対する効果は薬と制酸剤に依存して異なっていたことを記している。
ＷＯ ９７４４０２３号（Reiner et al）は、ジクロフェナクの塩の吸収を向上させるための重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムの使用に関する。著者らは、５０ｍｇ用量のジクロフェナクに対して１０〜４０ｍｇと低レベルの重炭酸塩の使用を開示しており、これはまた薬の苦みのマスキングにもなる。なぜなら、少量の重炭酸塩の使用はｐＨを顕著には増加させず薬の溶解性も低いままだろうからである。
上記の例は、高レベルの制酸剤および重炭酸塩を用いて胃内容物を中和すると、特にｐＨの上昇が溶解性の乏しい酸性薬の溶解性を改善する場合に、吸収の改善をもたらすことを教示する。
驚くべきことに、嚥下配合物については、配合物に酸性溶解媒体のｐＨを増加させるであろうレベルでアルカリ剤を含ませることが、必ずしも速い溶解または速い吸収を伴わないということが見いだされている。しかしながら、重炭酸塩が各薬に最適なレベルで嚥下配合物に用いられる場合、特に溶解性の限られた薬について、薬が酸、酸の塩、または非イオン化化合物であろうと、溶解の向上が常に達成され得る。そのうえさらに、マーカー薬としてパラセタモールを用いた胃内容排出についてのインビボ研究は、嚥下配合物への重炭酸塩の使用が、胃ｐＨを上昇させるにもかかわらず他のアルカリ剤の使用よりも吸収を速めることを示している。
溶解速度は、治療薬の粒子サイズを小さくし従って表面積を増加させるとさらに向上する。
酸性薬については、溶解の改善は、酸の全体的な中和の前のｐＨ値がより低いときに実際に見ることができる。これにより、胃内容物を完全に中和するのに必要とされるものよりも低いレベルの重炭酸塩の使用が可能になる。このことは、ナトリウム摂取を制限する必要がある患者にとって特に重要である。
本発明に従って、そのまま投与することを意図した治療用組成物が定義され、ここで治療用化合物への塩基の添加が治療薬のインビトロでの溶解の向上を可能にする。詳細には、本発明は治療用組成物を定義し、ここで溶解性炭酸塩または重炭酸塩などの塩基を、酸活性剤、塩基活性剤、両性活性剤、非イオン化活性剤、それらの塩、それらの先駆型、またはそれらの組合せから選択される治療用化合物に加えることで治療薬のインビトロでの溶解の向上が可能になる。
本発明は、概して治療用配合物に関し、より詳細には、薬理学的、生理学的、または生化学的活性を持つ、酸活性剤、塩基活性剤、両性活性剤、非イオン化活性剤、それらの塩、それらの先駆型、またはそれらの組合せからなる群より選択される治療用化合物用の速く溶解する嚥下配合物に関する。
詳細には、本発明は、以下、
（ａ）酸活性剤、塩基活性剤、両性活性剤、もしくは非イオン化活性剤、それらの塩、それらの先駆型、またはそれらの組合せからなる群より選択される治療用化合物、および
（ｂ）０．０１〜１０ミリモルの塩酸を中和できる量で適切な量の１種または複数の溶解性炭酸塩を含む適切な量の１種または複数のｐＨ調整剤であって、嚥下配合物の約１重量％〜５０重量％の量で存在する、
を含む嚥下配合物を提供し、ここで、治療用化合物は以下、
０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて３７℃で、米国薬局方（ＵＳＰ）溶解装置２中３０ｒｐｍで測定した場合、
・１８０秒以内に嚥下配合物から少なくとも２０％溶解か、
・２４０秒以内に嚥下配合物から少なくとも４０％溶解か、
・３００秒以内に嚥下配合物から少なくとも５０％溶解か、または
０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中０ｒｐｍで測定した場合、
・３０分以内に嚥下配合物から少なくとも５％溶解か、
・３００秒以内に嚥下配合物から少なくとも５％溶解、
からなる群より選択される溶解プロファイルを示す。
好ましくは、嚥下配合物は、水が剤形に取り込まれるのを促進する薬剤をさらに含む。本発明の嚥下配合物は、配合物からの治療用化合物の溶解の向上を示す。
好適な実施形態-酸または非イオン化治療用化合物
１つの好適な実施形態において、嚥下配合物は以下、
（ａ）酸、非イオン化化合物、それらの塩、先駆型、またはそれらの組合せからなる群より選択される治療用化合物、および
（ｂ）０．１〜１０ミリモルの塩酸を中和できる量の、１種または複数の重炭酸塩を含むｐＨ調整剤、
を含み、ここで治療用化合物の少なくとも約５０％が、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中３００秒以内に嚥下配合物から溶解する。この量の溶解媒体は、３ミリモルの塩酸を含有する。
本発明の別の実施形態において、治療用化合物の少なくとも約４０％が、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中２４０秒以内に嚥下配合物から溶解する。
本発明の別の実施形態において、治療用化合物の少なくとも約２０％が、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中１８０秒以内に嚥下配合物から溶解する。好ましくは、治療用化合物の少なくとも約２５％が１８０秒以内に嚥下配合物から溶解する。
本発明のさらなる実施形態において、治療用化合物の５％より多くが、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中３０分以内に嚥下配合物から溶解する。
好適な実施形態-塩基または両性治療用化合物
本発明は、以下
（ａ）塩基、両性化合物、それらの塩、先駆型、またはそれらの組合せからなる群より選択される治療用化合物、および
（ｂ）適切な量の１種または複数のｐＨ調整剤、ここでｐＨ調整剤の少なくとも１種は０．０１〜９．０ミリモルの塩酸を中和できる量の炭酸塩であり嚥下配合物の約１重量％〜５０重量％の量で存在する、
を含む嚥下配合物を提供し、ここで、溶解を０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中で測定した場合、治療用化合物の少なくとも約７０％が、３０ｒｐｍで１８０秒以内に嚥下配合物から溶解する。
本発明の特に好適な実施形態において、治療用化合物の少なくとも約９０％が、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中３０ｒｐｍで１８０秒以内に嚥下配合物から溶解する。
本発明は以下、
（ａ）塩基、両性化合物、それらの塩、先駆型、またはそれらの組合せからなる群より選択される治療用化合物、および
（ｂ）適切な量の１種または複数のｐＨ調整剤、ここでｐＨ調整剤の少なくとも１種は０．０１〜９．０ミリモルの塩酸を中和できる量の炭酸塩であり嚥下配合物の約１重量％〜５０重量％の量で存在する、
を含む嚥下配合物をさらに提供し、ここで、溶解を０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中で測定した場合、治療用化合物の少なくとも約５％が、０ｒｐｍで３００秒以内に嚥下配合物から溶解する。
本発明の１つの実施形態において、治療用化合物の少なくとも約２０％が、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中３０ｒｐｍで３００秒以内に嚥下配合物から溶解する。
本発明は以下、
（ａ）塩基、両性化合物、それらの塩、それらの先駆型、またはそれらの混合物からなる群より選択される治療用化合物、および
（ｂ）適切な量の１種または複数のｐＨ調整剤、ここでｐＨ調整剤の少なくとも１種は０．０１〜９．０ミリモルの塩酸を中和できる量の炭酸塩であり嚥下配合物の約１％〜５０重量％の量で存在する、
を含む嚥下配合物をさらに提供し、ここで溶解を０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中で測定した場合、
（ｉ）治療用化合物の少なくとも約７０％が、３０ｒｐｍで１８０秒以内に嚥下配合物から溶解し、かつ
（ｉｉ）治療用化合物の少なくとも約５％が、０ｒｐｍで３００秒以内に嚥下配合物から溶解する。
代表的には、嚥下配合物のｐＨ調整剤が塩基を含む場合（ただし酸は含まない）、溶解速度は、０ｒｐｍで、３０分で５％より大きい。より代表的には、溶解速度は、０ｒｐｍで、３０分で２０％より大きい。
代表的には、嚥下配合物のｐＨ調整剤が塩基および酸を含む場合、溶解速度は、０ｒｐｍで、３００秒で５％より大きい。より代表的には、溶解速度は、０ｒｐｍで、３００秒で２０％より大きい。
０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを含む溶解媒体は、３ミリモルの塩酸を含有し、断食した被検体の胃内残留物中に存在すると見積もられる量の酸を近似している。この量の酸は、ｐＨ調整剤として用いられる多量の塩基により完全に中和することができるので、溶解媒体のｐＨは配合物に用いられるｐＨ調整剤のレベルに依存して変化するだろう。このことは、溶解性がｐＨに依存する薬の溶解を調査するのに特に重要である。
０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いた溶解結果は、胃内容物の酸性が大きく変化するのでインビボで重要なものとなるだろう。低酸性または中性状態は、摂食および部分的な食事状態に、ならびに胃機能が抑制された患者に付随する。したがって、脱イオン水および摂食状態を模擬したフルクリームミルクなどの中性溶解媒体における固体剤形の溶解性能も重要であるだろう。本発明の対象のような速い吸収のために設計された理想的な配合物は、そのような溶解媒体全てで速い溶解を示すはずである。
撹拌速度を０ｒｐｍまで減少させた場合、溶解プロファイルは、外部からのどのような撹拌もなく薬の溶解を向上させ得る本発明の速く溶解する配合物の固有の特性を示す。撹拌なしの溶解結果は、腸うっ滞または腸運動性の低下した条件においてインビボでの重要性を持つ。
ｐＨ調整剤の好適な量は、治療用化合物の嚥下配合物からの溶解を向上させるのに十分な量である。この量は、治療用化合物、および塩基と酸の両方を含有し得るｐＨ調整剤の組成にも依存して変化するだろう。好ましくは、ｐＨ調整剤は、３ミリモルの塩酸を含有する０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬの溶解媒体のｐＨを６より大きくすることがない量であるだろう。
好ましくは、嚥下配合物は、水の取り込みを促進する薬剤をさらに含む。本発明の嚥下配合物は、配合物からの治療用化合物の溶解の向上を示す。
また、速く溶解する経口送達系は、薬学的に許容可能な賦形剤または他の構成要素（水取り込み剤、崩壊剤、保存料、色素、抗酸化剤、乳化剤、甘味料、香味剤、結合剤、流動促進剤、および潤滑剤など）の組合せを含んでもよい。剤形例において、速く溶解する送達系は１種または複数の薬学的に活性な薬剤も含んでもよい。経口固体剤形は、水または他の任意の液体とともに飲み下すことで投与されてもよい。
ｐＨ調整剤の適切な量は、嚥下配合物からの治療用化合物の溶解を向上させるのに十分な量である。この量は、治療用化合物に依存して変化するだろう。
本発明の別の態様は、コーティングされた錠剤、コーティングされていない錠剤、カプセル剤、粉末、ペースト、カプセル、コロイド、ゲル、または融液などの剤形を提供する。
本発明は、嚥下などの投与をはじめとする経口送達により、酸活性剤、塩基活性剤、両性活性剤、または非イオン化活性剤、それらの塩、それらの先駆型またはそれらの組合せからなる群より選択される治療用化合物を送達する方法を意図し、この方法は投与をはじめとする経口送達を含み、配合物は治療用化合物を適切な量の１種または複数のｐＨ調整剤とともに含み、ここでｐＨ調整剤の少なくとも１種は、嚥下配合物からの治療用化合物の溶解が向上するように、重炭酸塩である。
本発明は、嚥下などの投与をはじめとする経口送達により、酸活性剤、塩基活性剤、両性活性剤、または非イオン化活性剤、それらの塩、それらの先駆型またはそれらの組合せからなる群より選択される診断剤を送達する方法をさらに意図し、この方法は投与をはじめとする経口送達を含み、配合物は診断剤を適切な量の１種または複数のｐＨ調整剤とともに含み、ここでｐＨ調整剤の少なくとも１種は、嚥下配合物からの診断剤の溶解が向上するように、重炭酸塩である。
好適な実施形態の詳細な説明
当業者は、本明細書中記載される本発明に、具体的に記載される以外の修飾および改変を受け入れる余地があることを理解するだろう。本発明がそうした修飾および改変を全て含むことが理解されるはずである。本発明はまた、本明細書中個別にまたはまとめて記載または示唆される工程、特徴、組成物、および化合物、ならびに任意の２種以上の記載される工程または特徴の任意および全ての組合せを含む。
「含む（comprising）」という単語およびその活用形は、本明細書中および請求項中使用される場合、請求される本発明を制限して任意の改変または追加を排除することはない。
本明細書中以下、「治療用化合物」の参照は、任意の薬理学的、生理学的、または生化学的活性化合物またはその先駆型を含む。
他に示されない限り、本発明の対象は、変更し得るとおり、特定の配合組成物、製造方法、投薬レジメンなどに制限されないことが理解されるはずである。本発明の記載および請求において、以下に記載される定義に従って以下の用語を用いる。本明細書中用いられる用語が特定の実施形態を説明することのみを目的とし制限することを意図しないことも理解されるだろう。
対象の記載において用いられる場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈において他に明白に示されない限り複数の態様を含むことも留意しなければならない。従って、例えば、「治療用化合物」という場合、１種の治療用化合物、ならびに２種以上の治療用化合物を含む。「ｐＨ調整剤（a pH modulating agent）」という場合、１種のｐＨ調整剤、ならびに２種以上のｐＨ調整剤を含む、「水取り込み剤（a water uptake agent）」という場合、１種の水取り込み剤、ならびに２種以上の水取り込み剤を含む、などである。
本明細書中用いられる場合、「非イオン化」は、約ｐＨ２〜ｐＨ８の間で大部分はイオン化していない薬を示す。もちろん当業者はほとんどどのような薬でも正しいｐＨではある程度非イオン化であることを理解するだろう。代表的には、非イオン化薬は、ｐＨ２未満およびｐＨ８より高いｐＨで＞５０％イオン化するだろう。
「嚥下配合物」は、剤形をそのまま飲み下す行為により被検体に投与される任意の配合物である。嚥下配合物を含む剤形は、コーティングされた錠剤またはカプセル剤であってもよく、その中に含有される嚥下配合物の溶解特性は同じではない。
「治療用化合物」、「化合物」、「薬理学的活性剤」、「医薬」、「活性剤」、「活性成分」、「薬」、および「薬構成要素」という用語は本明細書全体を通じて相互交換的に用いられる。これらの用語はまた、本明細書中具体的に記載される活性剤の薬学的に許容可能なおよび薬理学的な活性成分を包含し、活性剤として以下が挙げられるがそれらに限定されない：塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、類似体など。「活性剤」、「化合物」、「薬理学的活性剤」、「医薬」、「活性剤」、「薬」、および「薬構成要素」という用語が用いられる場合、これがそうした化合物そのまま、ならびに薬学的に許容可能な、薬理学的活性塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物、類似体、などを含むことが理解される。「薬剤」、「化合物」などという用語は、単独の分子であっても分子の複合体であてもよい。
本特許の目的に関して、診断剤は、それらが治療目的ではなく診断のために用いられることを除いて、上記の「活性成分」として定義される。
本明細書中使用される場合、治療用化合物の「有効量」または「治療上有効量」という用語により、十分な量の治療用化合物が用いられて所望の治療効果、つまり治療または予防される症状の改善を含む所望の生理的もしくは生化学的事象が提供されることを意味する。もちろん、望ましくない効果（例えば副作用）が所望の治療効果とともに現れることがある。したがって、臨床医は潜在的な有益性と潜在的な危険性のバランスをとって何が適切な「有効量」かを決める。
「送達」および「投与」という用語は、本明細書全体を通じて相互交換的に用いられ、経口剤形を個体に提供する行為を意味する。「投与する」という用語は、本明細書中、「送達する」、「提供する」、「導入する」、または「飲み下す」と同義と判断される。
「薬学的に許容可能な賦形剤」により、生物学的にまたはいずれにしろ望ましくないものではない材料からなる薬学的ビヒクルを意味する。すなわち経口剤形は、どのようなまたは実質的な副作用を引き起こすことなく治療用化合物とともに被検体に投与され得る。賦形剤は、キャリアおよび他の添加剤（希釈剤、結合剤、洗剤、着色剤、香味剤、湿潤剤または乳化剤、保存料、流動促進剤、潤滑剤など）、ならびに崩壊剤を含んでもよい。
「治療する」および「治療」という用語は、本明細書中使用される場合、症状の重篤度および／または頻度の減少または緩和、症状および／または根本原因の除去、および／あるいは症状および／またはそれらの根本原因の発生の予防を示す。したがって、例えば、患者を「治療する」ことは、特定の状態への復帰を阻止または引き起こすことによる臨床的に症状のある個体の治療だけでなく、感染しやすい個体における特定の疾患または不都合な生理的事象の予防を含む。したがって、例えば、苦痛緩和の必要がある患者の治療法は、苦痛の症状の治療だけでなく苦痛の予防の両方を包含する。
「患者」は、本明細書中使用される場合、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくは本発明の薬学的配合物および方法により利益を得るヒトを示す。本明細書に記載される薬学的配合物および方法の利益を得る動物の種類には制限はない。患者は、ヒトであろうとヒトではない動物であろうと関わらず、個体、被検体、動物、宿主、または受益者と称される。本発明の化合物および方法は、人間医学、獣医学、ならびに一般に、家畜または野生動物の畜産に応用がある。簡単のため、「動物」には、家禽、大型の鳥または狩猟鳥などの鳥類を含む。
好適な動物は、ヒトまたは他の霊長類、家畜動物、実験動物、ペット、または捕獲した野生動物である。ヒトが最も好適な対象である。
「ｐＨ調整剤」は、水溶液のｐＨを変える１種または複数のｐＨ調整剤を含む。これらは、酸、塩基、または１種または複数の酸および／または塩基の組合せを含んでもよい。
炭酸塩は、任意の薬学的に許容可能な溶解性炭酸塩またはそれらの組合せであってもよく、重炭酸塩を含む。「重炭酸塩」または「炭酸塩」と言う場合、１種の薬剤または複数の（すなわち２種以上の）薬剤を含む。好適な炭酸塩として、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸グリシンナトリウム、炭酸グリシン二ナトリウム、炭酸アルギニン、炭酸リシン、および／または他の薬学的に許容可能な炭酸塩もしくは同族体もしくはそれらの機能等価物、ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
随意に、嚥下配合物は薬学的に許容可能な酸または酸性塩を含んでもよく、これらにはクエン酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタ酒石酸、アジピン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸グリシン、酒石酸カリウム、酒石酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、チロシン、トリプトファン、フマル酸グリシン、塩酸グリシン、グリシン一リン酸、およびそれらの組合せが挙げられる。これらの薬学的に許容可能な酸または酸性塩は、例えば、さらなるｐＨ調整剤として嚥下配合物に含まれていてもよい。
「水取り込み剤」は、水の吸収、水への溶解、または吸い上げにより水の取り込みを促進する任意の薬剤であり、単独でまたは組合せて用いられる。これらは、吸い上げ剤、崩壊剤、結合剤、キャリア、および他の親水性賦形剤を含んでもよい。限定するのではなく、一般に、「水取り込み剤」は嚥下配合物への水の取り込みを促進する。適した水取り込み剤として、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ドキュセートナトリウム、グアーガム、マグネシウムケイ酸アルミニウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、ケイ化微結晶性セルロース、酸化マグネシウム、トラガカント、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、ポリエチレングリコール、アミノ酸、シクロデキストリン、尿素、および／またはポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）が挙げられる。
理論に束縛されるものではないが、重炭酸塩は多数の方法で溶解を補助する。特に重要なのは、発泡性、すなわち重炭酸塩が胃または外来性の酸と反応した場合の気体、二酸化炭素（ＣＯ２）の放出である。生成するであろう気体の理論量を計算することは可能であるものの、重要なのは生成速度であり、それを直接測定することは困難である。ＣＯ２放出によりもたらされる利点は、どのような撹拌もしない（すなわち０ｒｐｍ）で錠剤の溶解速度を測定することにより間接的に測定することができる。０ｒｐｍでは、配合物自身が、ガスの生成から唯一の撹拌源をもたらす。より低レベルの酸（０．００３３Ｎの塩酸など）を含有する溶解媒体の使用は、二酸化炭素の生成速度が異なる配合物の、よりはっきりした識別を可能にし、人口のかなりの割合で見られる低胃酸レベル（胃酸欠乏）の影響を模倣するのに特に重要かもしれない。発泡しない、または発泡してもゆっくりでしかない配合物は、もし溶解するとしても、長時間経ってもわずかにしか溶解しない。
溶解性の検討
薬の溶解における錠剤配合物の効果は、各錠剤に含まれる薬の性質および量、ならびに配合物に用いられる塩基と酸のレベルに依存するだろう。最適な量および比率での酸と塩基の添加は、錠剤中の極小ｐＨおよび溶解媒体のｐＨへの酸塩基対の効果の結果として、様々な種類の薬の溶解を顕著に改善し得る、言い換えると薬の溶解性を変化させ得る。また、適切な発泡配合物は、先天性（例えば、胃酸欠乏）または誘発性（例えば、制酸剤または食料による）のいずれかである胃酸含量の減少を埋め合わせることができる。
一般に、
・アルカリ条件下で溶解性が上がる酸性薬の溶解速度を上げるためには、酸塩基対の塩基構成要素が過剰であることが必要であり、これにより錠剤中に極小アルカリｐＨがもたらされ溶解媒体のｐＨがｐＨ６程度に上昇する。
・非イオン化または中性薬については、ｐＨは薬の溶解性に大きな影響を持たないので、溶解速度の上昇は、発泡によりもたらされる極小撹拌の結果として、用いられる酸塩基対のレベルに比例するだろう。
・塩基性薬については、ｐＨの上昇とともに溶解性が減少するので、溶解を最大にするために、酸と塩基（ｐＨ調整剤中の）の化学量論的量で達成されるようなｐＨの明らかな純増加がないことが重要である。なぜならそれらは互いに反応するからである。一方または他方の構成要素が過剰な場合、ｐＨには正味の影響しかないだろう。
・両性薬は、ｐＫａおよびｐＨに依存して、塩基性薬または酸性薬のように振る舞う。塩基のように振る舞う両性薬は、ｐＨが高くなると、溶解性のより高い酸塩から溶解性の落ちたよりイオン化していない形へ変換されることで、溶解性の減少を示す。こうした薬は酸としても振る舞うので、それぞれ特定の薬の最良の溶解性のため配合物のｐＨを最適化することが重要である。
適した活性剤の例として、鎮痛薬、解熱薬、抗炎症剤、抗鬱薬、抗喘息薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗痙攣薬、抗糖尿病薬、抗痛風薬、抗ヒスタミン剤および抗アレルギー剤、降圧薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、制吐剤、抗悪性腫瘍薬、抗乾癬薬、鎮痙薬および運動能薬、抗血栓薬、骨調整剤、気管支拡張薬、心血管系薬、利尿薬、診断剤、ドーパミン作用薬、抗不安薬、鎮静薬、睡眠薬および抗精神病薬、免疫調整薬、脂質調節剤、筋弛緩薬、栄養補助剤、鎮静薬、甲状腺薬、尿酸排泄薬、血管拡張薬、およびビタミンが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な治療用化合物として、酸性条件下非イオン化形で存在し得るものが挙げられ、これには１つまたは複数の酸性基を持つものおよびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。例として、ＮＳＡＩＤ（アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナプロキセン、ピロキシカム、スリンダク、ロフェコキシブなど）、抗生物質（ペニシリン、セファロスポリン、キノロン、テトラサイクリンおよびスルホンアミド、トリメトプリムなど）、弱塩基性ベンゾジアゼピン（テマゼパムおよびフルニトラゼパムなど）、バルビツール酸系、ビスホスホネート系（パミドロン酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸など）、スタチン系（アトルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、およびプラバスタチンなど）、フィブラート系（クロフィブラート、ベザフィブラート、およびゲムフィブロジルなど）、アスコルビン酸、カプトプリル、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルオキセチンおよびノルフルオキセチン、葉酸、フロセミド、フシジン酸、グリベンクラミド、グリクラジド、グルテチミド、イソニアジド、レボドパ、メトトレキセート、メチルドパ、モンテルカスト、ナリジクス酸、フェナセチン、フェニンジオン、プロベネシド、リファンピシン、スルファサラジン、スルフィンピラゾン、チロキシン、トラザミド、トルブタミド、バルプロ酸、ワルファリン、クロモグリク酸ナトリウム、フェノテロール、サルブタモール、テオフィリンおよびアミノフィリン、ザフィルルカスト、およびコルチコステロイド（ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾロン、プレドニゾンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
好適な治療用化合物として、オピエート（ヒドロコドン、オキシコドンなど）；エレトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタンをはじめとするトリプタン；ジアゼパム、フルラゼパム、フルニトラゼパム、テマゼパム、アルプラゾラム、ロラゼパムをはじめとするベンゾジアゼピン；フェキソフェナジン；メトクロプラミド、ロペラミド、ゾルピデム、ゾピクロン、ロラタジン、オンダンセトロン、グラニセトロン、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、ラニチジン、ファモチジン、コデイン、フェンタニル、トラマドール、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、デキストロメトルファン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、セチリジン、およびシメチジンなどの１種または複数の塩基性基を有するもの、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられるが、それらに限定されない。
好適な治療用化合物として、パラセタモールとトラマドールのような、薬の組合せが挙げられる。理論に束縛されるものではないが、薬の組合せによっては相乗的な溶解効果がもたらされる可能性があると思われる。例えば、塩基と酸の組合せは、ｐＨ調整剤のレベルを低くしても溶解の改善を達成する可能性がある。繰り返すが、理論に束縛されるものではないが、錠剤の固有の極小撹拌は、溶解媒体中での塩基と酸（ｐＨ調整剤のもの）の間の反応の結果もたらされる混合と比較して、溶解性の低い薬の溶解を効果的に促進する可能性があると思われる。
好ましくは、炭酸塩は、嚥下配合物の約１重量％〜約７５重量％の量で、かつ約０．０１〜１０ミリモルの塩酸を中和できる量で、存在する。より好ましくは、炭酸塩は、嚥下配合物の約１０重量％〜約７０重量％の量で、かつ約０．０２〜８ミリモルの塩酸を中和できる量で、存在する。
簡単には、治療用化合物が塩基、両性、またはそれらの塩もしくは先駆型の場合、ｐＨ調整剤の炭酸塩構成要素は、嚥下配合物中、約１ｍｇ〜約４５０ｍｇ、より好ましくは２ｍｇ〜４００ｍｇの量で存在する。簡単には、治療用化合物が酸、非イオン化活性剤またはそれらの塩もしくは先駆型の場合、ｐＨ調整剤の炭酸塩構成要素は、嚥下配合物中、約８ｍｇより多い量で存在する。炭酸塩の具体的な量の例として、嚥下配合物あたり８〜８５０ｍｇが挙げられる。より好ましくは、炭酸塩は、約１５ｍｇ〜７００ｍｇの量で存在する。
１つの嚥下配合物の実施形態において、炭酸塩は重炭酸ナトリウムおよび／または重炭酸カリウムであり、嚥下配合物の約５重量％〜７５重量％の量で存在する。
水取り込み剤は、嚥下配合物の５重量％〜９５重量％、または１０重量％〜９０重量％、あるいはより好ましくは２０重量％〜６０重量％、そしてより好ましくは嚥下配合物の３０重量％〜５０重量％の量で存在してもよい。
好ましくは、水取り込み剤対ｐＨ調整剤の比は０．１：１〜２０：１の間である。より好ましくは、水取り込み剤対ｐＨ調整剤の比は、重量で、０．３：１〜１５：１の間、またはさらにより好ましくは０．５：１〜８：１の間である。
代表的には、治療用化合物が酸、非イオン化化学種またはその塩の場合、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中、１２０秒以内に治療用化合物の少なくとも７０％が嚥下配合物から溶解する。さらにより好ましくは、少なくとも８０％が１２０秒で溶解し、そしてさらにより好ましくは、少なくとも９０％が１２０秒で溶解する。
代表的には、治療用化合物が塩基、両性、またはその塩の場合、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中、２４０秒以内に治療用化合物少なくとも５０％が嚥下配合物から溶解する。好適な実施形態において、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中、３００秒以内に治療用化合物の少なくとも６０％が嚥下配合物から溶解する。さらにより好ましくは、少なくとも６０％が２４０秒で溶解する。
酸性化合物の実施形態の１つにおいて、治療用化合物はイブプロフェンである。好ましくは、炭酸塩は嚥下配合物の５重量％〜７５重量％の間の量で存在する。より好ましくは、炭酸塩は１０％〜７０％の間の量で存在する。より好ましくは、炭酸塩は１５ｍｇ〜７００ｍｇの間の量で存在する。好ましくは、重炭酸塩は重炭酸ナトリウムである。
１つの実施形態において、酸性治療用化合物の塩は、イブプロフェンナトリウムである。好ましくは、炭酸塩は嚥下配合物の５重量％〜７５重量％の間の量で存在する。より好ましくは、炭酸塩は、嚥下配合物の１０重量％〜７０重量％の間の量で存在する。より好ましくは、炭酸塩は１５ｍｇ〜７００ｍｇの間の量で存在する。好ましくは、重炭酸塩は重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムまたはそれらの混合物である。
さらなる実施形態において、酸性治療用化合物はジクロフェナクである。好ましくは、重炭酸塩は嚥下配合物の５重量％〜７５重量％の間の量で存在する。より好ましくは、炭酸塩は嚥下配合物の１０重量％〜７０重量％の間の量で存在する。より好ましくは、炭酸塩は１５ｍｇ〜７００ｍｇの間の量で存在する。好ましくは、重炭酸塩は重炭酸ナトリウムである。
本発明の１つの実施形態において、治療用化合物は、ゾルミトリプタン、アルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパムからなる群より選択される塩基性化合物またはそれらの組合せである。好ましくは、炭酸塩は嚥下配合物の１重量％〜５０重量％の間の量で存在する。より好ましくは、炭酸塩は１％〜４０％の間の量で存在する。好ましくは、炭酸塩は１ｍｇ〜４５０ｍｇの間の量で、またはより好ましくは１ｍｇ〜３５０ｍｇの間の量で存在する。好ましくは、炭酸塩は重炭酸ナトリウムである。随意に、嚥下配合物は上限５０重量％までの薬学的に許容可能な酸をさらに含む。
本発明の別の実施形態において、治療用化合物は、クエン酸シルデナフィル、塩酸プソイドエフェドリン、臭化水素酸エレトリプタン、安息香酸リザトリプタン、塩酸メトクロプラミド、塩酸ロペラミド、リン酸コデイン、塩酸トラマドール、酒石酸ゾルピデム、塩酸オンダンセトロンからなる群より選択される塩基性治療用化合物の塩であるか、それらの組合せである。好ましくは、炭酸塩は嚥下配合物の１重量％〜５０重量％の間の量で存在する。好ましくは、炭酸塩は嚥下配合物の１重量％〜４０重量％の間の量で存在する。好ましくは、炭酸塩は１ｍｇ〜４５０ｍｇの間の量で、より好ましくは１ｍｇ〜３５０ｍｇの間の量で存在する。好ましくは、炭酸塩は、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどの重炭酸塩またはそれらの混合物である。随意に、嚥下配合物は上限５０重量％までの薬学的に許容可能な酸をさらに含む。
別の実施形態において、治療用化合物は、セチリジン、ロラゼパムからなる群より選択される両性化合物またはそれらの組合せである。好ましくは、炭酸塩は嚥下配合物の１重量％〜５０重量％の間の量で存在する。より好ましくは、炭酸塩は嚥下配合物の１重量％〜４０重量％の間の量で存在する。好ましくは、炭酸塩は１ｍｇ〜４５０ｍｇの間の量で、またはより好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇの間の量で存在する。好ましくは、炭酸塩は、重炭酸ナトリウムである。随意に、嚥下配合物は上限５０重量％までの薬学的に許容可能な酸（酒石酸など）をさらに含む。
別の実施形態において、治療用化合物は、塩酸フェキソフェナジン、塩酸セチリジンからなる群より選択される両性化合物の塩またはそれらの組合せである。好ましくは、炭酸塩は嚥下配合物の１重量％〜５０重量％の間の量で存在する。好ましくは、炭酸塩は嚥下配合物の１重量％〜４０重量％の間の量で存在するか、またはより好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇの間の量で存在する。より好ましくは、炭酸塩は１ｍｇ〜４５０ｍｇの間の量で存在する。好ましくは、炭酸塩は、重炭酸ナトリウムである。随意に、嚥下配合物は上限５０重量％までの薬学的に許容可能な酸（酒石酸など）をさらに含む。
随意に、嚥下配合物は、１種または複数の薬学的に許容可能な賦形剤または他の構成要素（キャリア、流動促進剤、乳化剤、希釈剤、結合剤、保存料、吸い上げ剤、および／または崩壊剤など）も含んでもよい。
嚥下配合物は、香味剤、着色剤、および甘味料をさらに含んでもよい。
１つの実施形態において、嚥下配合物は、水などの水性流体と同時投与される。同時投与される流体は、嚥下配合物の前、後、または同時に投与されてもよい。
本発明の別の態様は、酸または酸の塩である治療用化合物を、適切な量の１種または複数の溶解性炭酸塩を含むｐＨ調整剤とともに含み、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中３００秒以内に、治療用化合物の少なくとも約５０％が嚥下配合物から溶解することを許容する嚥下配合物に関する。この剤形はさらに１種または複数の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤および／または賦形剤を含む。ここで嚥下配合物は流体と同時投与される。
嚥下配合物は、１種または複数の治療薬を含んでもよい。
嚥下配合物は、１種または複数の診断剤を含んでもよい。
したがって、１つの好適な実施形態において、本発明は、２種以上の治療用化合物を、１種または複数の炭酸塩を適切な量で含むｐＨ調整剤とともに含む嚥下配合物を提供し、ここで治療用化合物の少なくとも１種は酸または酸の塩であり、かつ少なくとも５０％が、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中３００秒以内に、嚥下配合物から溶解する。
本発明の別の態様において、酸、酸の塩、または非イオン化化合物である治療用化合物を、１種または複数の溶解性炭酸塩を含むｐＨ調整剤とともに含む嚥下配合物を含む剤形が提供され、ここで治療用化合物の少なくとも約５０％が、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中３００秒以内に、嚥下配合物から溶解する。
本発明の別の態様において、３５０μｍ未満の体積中位径（Ｄ５０）および０．０７ｍ２・ｇ-１より大きい表面積を持つ治療用化合物を、１種または複数の溶解性炭酸塩を含むｐＨ調整剤とともに含む嚥下配合物を含む剤形が提供され、ここで治療用化合物の少なくとも約５０％が、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中３００秒以内に、嚥下配合物から溶解する。
剤形は、錠剤、カプセル剤、粉末、または他の単位になっていてもよい。
本発明の剤形は、コーティング、非コーティング、および／または層状錠剤であってもよい。
適したコーティングとして、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポビドン、またはヒプロメロースなどの水溶性重合体ベースのコーティングが挙げられる。適したコーティング重合体は、セルロース（アセトフタル酸セルロース、フタル酸ヒプロメロース）誘導体またはアクリル重合体（メタクリル酸共重合体）の誘導体であってもよい。剤形は、１種または複数のさらなる薬学的活性剤を含んでもよい。
別の実施形態において、剤形は、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中１８０秒で７０％未満が溶解する治療用化合物をさらに含有する多相放出剤形である。
断食状態対摂食状態
本発明の配合物の驚くべき態様の１つは、断食状態だけでなく摂食状態で存在する条件下、インビトロでのそれらの性能である。例えば、本発明の組成物は、摂食状態をよりよく近似するミルク中、または胃酸が存在しないか中和されている条件をよりよく近似する水中などでの中性条件下、活性剤の溶解速度における重炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム／酸の組合せの効果を評価するために試験された。こうした結果は、断食状態を近似する０．０１５Ｎ塩酸中での溶解と比較された。
特に好適な実施形態において、本発明の配合物は、インビボの摂食状態および断食状態の両方で効果的な溶解を示す。そのうえさらに、現在市販されているものなど極小撹拌を起こさない製品と比較して、配合物の極小撹拌が摂食状態での溶解速度を速くすることは好ましい。
本明細書中記載される溶解試験に関して、パドル速度は、胃内容排出周期中に生じる胃運動の様々な度合いと類似のものであると見なすことができる。例えば、０ｒｐｍのパドル速度は、胃運動度が低いことを近似し、パドル速度が３０ｒｐｍと速くなればより高い胃運動度をより密接に近似し得る。
本発明の他の態様
本発明の嚥下配合物は、成分を同時にまたは順次混合し、ついで投薬単位（錠剤、カプセル剤など）に変換することにより製造することができる。
本発明の錠剤は、直接圧縮により、あるいは１種または複数の構成要素の顆粒化、乾式混合、そして圧縮により、製造することができる。
本発明はさらに、疾患または障害に伴う症状の寛解または予防の方法を意図し、症状として被検体の、痛み、発熱、炎症、不快感、偏頭痛、感染、筋骨格系、呼吸器の状態、アレルギー反応、悪心、胃腸管障害、消化器系、内分泌系、不眠、睡眠障害、腫瘍、骨疾患、骨粗鬆症、血液障害、心臓血管系、免疫系、泌尿生殖器系、中枢神経系、ホルモン状態、代謝障害、および栄養欠乏が挙げられる。本方法は、被検体に、酸、酸の塩、または非イオン化化合物である治療用化合物、および１種または複数の溶解性重炭酸塩を含む嚥下配合物を投与することを含む。治療用化合物は、嚥下配合物からの溶解が向上している。投与は、ある時間の間、ある健康状態下で、その健康状態の症状を予防または寛解するものである。
本明細書中意図される健康状態として、治療の必要がある疾患または障害に伴う任意の健康状態が挙げられる。健康状態として、痛み、発熱、炎症、不快感、偏頭痛、感染、筋骨格系、呼吸器状態、アレルギー反応、悪心、胃腸管障害、消化器系、内分泌系、不眠、睡眠障害、腫瘍、骨疾患、骨粗鬆症、血液障害、心臓血管系、免疫系、泌尿生殖器系、神経系、ホルモン障害、皮膚障害、代謝障害、および栄養欠乏を伴う健康状態、ならびにホルモンおよびステロイド治療を必要とする健康状態が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の態様は、健康状態に悩む被検体または健康状態に悩むことが見込まれる被検体の健康状態を管理する方法を意図し、この方法は、この被検体に、酸、塩基、両性、非イオン化化合物、それらの塩、それらの先駆型およびそれらの混合物からなる群より選択される健康状態を治療するための治療用化合物を１種または複数の溶解性炭酸塩を含むｐＨ調整剤とともに含む経口送達系を投与することを含む。治療用化合物は、嚥下配合物からの溶解が向上している。投与は、ある時間の間、ある健康状態下で、その健康状態の症状を予防または寛解するものである。
本発明の別の態様は、健康状態に悩む被検体または健康状態に悩むことが見込まれる被検体の健康状態を診断する方法を意図し、この方法は、この被検体に、酸、塩基、両性、非イオン化化合物、それらの塩、それらの先駆型およびそれらの混合物からなる群より選択される診断剤を１種または複数の溶解性重炭酸塩を含むｐＨ調整剤とともに含む経口送達系を投与することを含む。診断剤は、嚥下配合物からの溶解が向上している。投与は、ある時間の間、ある健康状態下で、その健康状態を診断するものである。
これらの方法は、１種または複数の薬学的に許容可能な賦形剤を有する経口剤形も含む。
以下の酸活性剤、非イオン化活性剤、塩基活性剤、および両性活性剤、ならびにそれらの塩に関する以下の非制限例により本発明をさらに記載する。全ての実施例は、本発明に従って重炭酸塩を含む配合物に関する。比較の溶解データは、豪州または米国製の市販品について提供される。
実施例１〜１４は、以下の酸活性剤または非イオン化活性剤またはそれらの塩に関する：
１．イブプロフェンナトリウム２２６ｍｇ単独およびイブプロフェンナトリウム１１３ｍｇとイブプロフェン１００ｍｇ（酸塩と酸）
２．イブプロフェン２００ｍｇ（酸）
３．ジクロフェナクカリウム５０ｍｇ（酸塩）
４．パラセタモール１００ｍｇ＆５００ｍｇ（非イオン化）
５．ナプロキセン２５０ｍｇ（酸）
６．ナプロキセンナトリウム２７５ｍｇ（酸塩）
７．ゲムフィブロジル６００ｍｇ（酸）
８．フロセミド４０ｍｇ（酸）
９．テマゼパム１０ｍｇ（非イオン化）
１０．モンテルカストナトリウム１０．４ｍｇ（酸塩）
１１．プレドニゾロン５ｍｇ＆２５ｍｇ（非イオン化）
１２．デキサメタゾン４ｍｇ（非イオン化）
１３．実施例１〜１２の活性剤に対する比較の溶解データ
１４．実施例１〜１２の活性剤に対する比較の溶解性データ
実施例１５〜３１は、以下の塩基性活性剤または両性活性剤またはそれらの塩に関する：
１５．塩酸フェキソフェナジン１８０ｍｇ（両性薬の塩）
１６ 塩酸プソイドエフェドリン６０ｍｇ（塩基性薬の塩）
１７ 臭化水素酸エレトリプタン４０ｍｇ（塩基）（塩基性薬の塩）
１８ 安息香酸リザトリプタン１４．５３ｍｇ（塩基性薬の塩）
１９ 塩酸メトクロプラミド１０ｍｇ（塩基性薬の塩）
２０ 塩酸ロペラミド２ｍｇ（塩基性薬の塩）
２１ リン酸コデイン３０ｍｇ（塩基性薬の塩）
２２ 塩酸トラマドール３７．５ｍｇ（塩基性薬の塩）
２３ ジアゼパム５ｍｇ（塩基性）
２４ ロラゼパム２．５ｍｇ（両性）
２５ アルプラゾラム１ｍｇ（塩基性）
２６ クエン酸シルデナフィル１４０ｍｇ（塩基性薬の塩）
２７ 塩酸オンダンセトロン１０ｍｇ（塩基性薬の塩）
２８ ゾルミトリプタン２．５ｍｇ（塩基）
２９ 酒石酸ゾルピデム１０ｍｇ（塩基性薬の塩）
３０ 塩酸セチリジン１０ｍｇ（両性薬の塩）
３１ 実施例１５〜３０に対する比較の溶解性データ
実施例３２および実施例３３は、非イオン化薬のパラセタモール単独、およびパラセタモール３２５ｍｇを塩基性薬の塩、塩酸トラマドール３７．５ｍｇとともに含む組合せ配合物の顆粒化配合物に関する。
実施例３４〜３６は、イブプロフェン（酸）、パラセタモール（非イオン化）、および酒石酸ゾルピデム（塩基性薬の塩）の中性溶解媒体（水およびミルクなど）への溶解に関する。
溶解試験
以下のＵＳＰ溶解装置２を１０００ｍＬの溶解容器とパドル撹拌器とともに用いて、溶解試験を行った：
・VanKel ＶＫ７０１０溶解浴槽
・VanKel ＶＫ７５０Ｄヒーター／循環機
・自動連続サンプリング用Gilson Minipuls蠕動ポンプ
試験は、０．００３３Ｎの塩酸（ＨＣｌ）９００ｍＬを含有する溶解媒体中３７℃で行ったが、これは、高い酸濃度の影響が溶解における配合物の効果を隠す傾向がある場合に、より酸性な溶解媒体でよりも速く溶解する配合物間の判別をより良くする。９００ｍＬのこの媒体は、インビボで胃内容物に存在すると見積もられる酸の絶対量、すなわち３ミリモルを含有する。
この量の酸は、本発明の実施例中ｐＨ調整剤として用いられる多量の塩基で完全に中和され得るので、溶解媒体のｐＨは用いるｐＨ調整剤のレベルに依存して変化するだろう。このことは溶解性がｐＨに依存する薬の溶解を研究するのに特に重要である。例えば、塩基またはその塩（塩酸トラマドールなど）の溶解性はｐＨ上昇で減少するが、酸またはその塩（イブプロフェンなど）の溶解性はｐＨ上昇で減少する。対照的に、非イオン化薬のパラセタモールの溶解性はｐＨに依存しない。
撹拌速度を０ｒｐｍに落とした場合、溶解プロファイルには、どのような外部からの撹拌もなく薬の溶解を促進し得る本発明の速く溶解する配合物の固有の特性が現れる。撹拌なしの溶解結果は、腸うっ滞または胃の活動が低下した状態においてインビボでの重要性があるかもしれない。
溶解媒体は、適切な体積の３２％ｗ／ｗ濃塩酸（ＨＣｌ）（ＡＲ品質、Rowe Scientificより）を室内型Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｅｌｉｘ(R)水システムからの精製水で希釈して調製した。
溶解結果は２回繰り返した結果を平均した。
試験は、３０ｒｐｍの撹拌速度と、配合物間の判別をよりはっきりさせる０ｒｐｍとで行った。最大の溶解を達成するために、３０ｒｐｍで２０分間測定後、および０ｒｐｍで６０分間測定後、撹拌速度を２５０ｒｐｍに１０分間上げた。
他に記載されない限り、薬の濃度は、適切な波長に設定されたＶａｒｉａｎ Ｃａｒｙ ５０ ＵＶ-Ｖｉｓ分光光度計を用いて、自動連続サンプリング用セルを通る流れを用いて測定した。各薬について、溶解媒体でＵＶ走査を行った後、最適波長を選択した。
０ｒｐｍでの薬濃度測定については、分光光度計を通って循環する溶解媒体の量は非常に少ないので溶解媒体の本体にはほとんど影響しない。
実施例３３のパラセタモール／トラマドール配合物の薬濃度ならびに実施例３５および実施例３６のミルク中で試験されたパラセタモール配合物および酒石酸ゾルピデム配合物の薬濃度は、選択した間隔で採取されたサンプルでのＨＰＬＣ分析で測定した。
ＨＰＬＣ分析は、５０１または５１０ポンプを９６９光ダイオードアレイまたは４８６吸収検出器、自動サンプラーおよびサンプルクーラーを持つ７１７とともに備えるＷａｔｅｒｓ装置を用いて行った。適したＣ１８カラムおよびガードカラムを用いた。結果はＷａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒソフトウェアを用いて処理した。
溶液ｐＨを、ＴＰＳ ＷＰ８１ ｐＨ，Ｓａｌｉｎｉｔｙ，Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ＆Ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ Ｍｅｔｅｒを用いて測定した。
インビトロ・インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）
シンチグラフィーは胃内容排出を測定するのに最高の基準であり、パラセタモールは胃内容排出用のマーカーとして広く認識され用いられている。パラセタモールを用いて得られるインビボの結果とインビトロの溶解結果との間の相関に基づいて、本発明で実証されるインビトロでの溶解の向上がインビボでのより速い溶解を伴い、インビボでのより速い吸収を導くだろうと予想される。
一連の複数の５検体クロスオーバー研究で、異なるアルカリ剤を含有する様々な配合物のインビボでの吸収における効果が研究された。被検体を一晩絶食させ、それぞれパラセタモール５００ｍｇを含有する錠剤を２つ投与した。最初の１時間で取った１０のサンプルでパラセタモールの血漿レベルを８時間モニタリングした。表１に配合物の２０分での中央値部分ＡＵＣ（ＡＵＣ２０）をまとめるが、炭酸マグネシウムと比較して、様々なレベルの重炭酸ナトリウムを含有する配合物では、中和能が低くてもパラセタモールの吸収が改善したことを示す。
Figure 2009517346
出願人により行われた２５人の健康な絶食したヒト被検体での迅速に吸収されるパラセタモール錠剤の研究では、パラセタモールについて０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて３０ｒｐｍかつ３７℃でＵＳＰ装置２中３００秒でインビトロ溶解する薬の割合とＡＵＣｌ０（Ｒ２＝０．９１）およびＡＵＣ２０（Ｒ２＝０．８７）との間でインビトロ・インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）が確立された。溶解媒体はこの量で３ミリモルの塩酸を含有する。
これらの相関を前提として、好適なインビトロでの溶解の目的速度を、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて３０ｒｐｍかつ３７℃でＵＳＰ装置２を用いた測定に基づいて設定した。好適な目的速度は、３００秒で５０％より多く溶解するか、２４０秒で４０％より多く溶解するか、またはより好ましくは１８０秒で２０％より多く溶解するものであった。
配合物
薬物質それ自体が市販されていた場合、試験サンプルは、実施例中他に記載されない限り、成分を乾式混合してから圧縮して調製した。粉末混合物をロータリープレスで適したサイズ押しを用いて圧縮して、３〜１２Ｋｐの範囲の硬度を持つ錠剤を製造した。治療用化合物の体積中位径（Ｄ５０）は３５０μｍ未満であり、表面積は０．０７ｍ２・ｇ-１より大きかった。
薬物質それ自体が市販されていなかった場合、試験配合物は、市販品の再配合により調製した。購入した錠剤を乳鉢と乳棒で粉砕し、５００μｍまたは２８０μｍの篩に通して任意の膜コーティングの大部分を除去した。得られる粉末を他の成分と均等に乾式混合してから圧縮した。
市販品の完全な定量的配合はわからないが、製品に含有される成分は全て製造者から入手可能な製品情報に記載される。薬および任意の活性剤の量は定量されるが、他の成分は有無のみがわかっている。これら実施例の錠剤において、記号「〜」は特定の成分が存在し、提供される配合物全てに同レベルで存在するだろうということを示す。
これらの配合物は最適化されていないものの、様々な酸性化合物、酸化合物の塩および非イオン化化合物への本発明の応用可能性を実証する。
実施例１〜１０
実施例１〜１０の概要
全ての実施例は、非イオン化薬または酸性基を持つ薬のいずれかであり、本発明に従って重炭酸塩と組み合わせた場合インビトロでの溶解が速くなることを実証する。
実施例１は、酸の塩と酸との組合せである。実施例２、実施例５、実施例７、および実施例８は酸である。実施例３、実施例６、および実施例１０は酸の塩である。実施例４および実施例９は、非イオン化薬であり、ここで実施例４はパラセタモール、すなわち良好なインビトロ・インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）が確立されている非イオン化化合物である。
表２〜表２１は、配合物およびそれらの対応する溶解速度を記載する。図１〜図１０は、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬ中３０ｒｐｍでの溶解結果を図示する。
実施例に基づくまとめおよびさらなる記述
溶解媒体のｐＨを同様に上昇させる他の制酸剤の使用と比較して、本発明に従った重炭酸塩の使用が、例示される治療薬のインビトロでの溶解を実質的に増加させることが明らかだろう。これらの実施例において、溶解の改善は他の制酸剤で達成されるよりも低いｐＨ値で明らかである。
酸性化合物とその塩の混合物
Figure 2009517346
Figure 2009517346
酸性化合物
Figure 2009517346
Figure 2009517346
酸性化合物の塩
この実施例は２種の比較配合物、３および４に関し、これらでは別の制酸剤である炭酸ナトリウムで高ｐＨが達成されるが、重炭酸塩の不在下、溶解の顕著な改善は実証されない。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
非イオン化化合物
この実施例は本発明の配合物２種を比較するもので、一方は重炭酸塩を単独で用い（配合物２）、他方は重炭酸塩を有機酸と組み合わせて用い（配合物３）、標準錠剤（配合物１）はいずれも含有しない。
Figure 2009517346
方法
パラセタモール、デンプン１５００、ポビドンＫ３０、および４０％のクロスポビドンを錠剤あたり脱イオン水１７０ｍｇに相当する量とともに顆粒化して配合物２を調製した。水を含む塊を１．７ｍｍメッシュの篩に通し、水分量が２％ｗ／ｗ未満になるまで乾燥させた。乾燥した顆粒を３５５μｍメッシュの篩に通して、重炭酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合してから圧縮した。
配合物３については２種の顆粒を調製した。１つは、２５０ｍｇのパラセタモール、７５ｍｇのクエン酸、２５ｍｇのデンプン１５００、２０ｍｇのポビドンＫ３０、および２０ｍｇのクロスポビドンを含有し、錠剤あたり脱イオン水５０ｍｇに相当する量とともに顆粒化した。２つめの顆粒は、２５０ｍｇのパラセタモール、２５ｍｇのデンプン１５００、１４ｍｇのポビドンＫ３０、および２０ｍｇのクロスポビドンを含有し、錠剤あたり脱イオン水１２５ｍｇに相当する量とともに顆粒化した。どちらの顆粒も乾燥前に１．７ｍｍメッシュの篩に通し、水分量が２％ｗ／ｗ未満になるまで乾燥させた。乾燥した顆粒を１ｍｍメッシュの篩に通して、錠剤あたり６０ｍｇのクロスポビドンおよび９ｍｇのステアリン酸に相当する量で均等に混合してから圧縮した。
Figure 2009517346
酸性化合物
市販品を再配合して配合物１を調製した。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
酸性化合物の塩
この実施例は市販品の再配合により調製した配合物を２種含み、有機酸を重炭酸塩に加えることにより溶解が改善することを実証する。配合物１は重炭酸塩を有機酸とともに含む。配合物２は重炭酸塩のみを含む。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
酸性化合物
市販品を再配合してこの実施例を調製した。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
酸性化合物
市販品を再配合してこの実施例を調製した。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
非イオン化化合物
市販品を再配合してこの実施例を調製した。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
酸性化合物の塩
どちらの配合物も市販品を再配合して調製した。どちらも市販品と比較して、ｐＨが高く溶解の向上を示す。配合物２は、重炭酸塩のレベルを上げてクエン酸とともに用いることで、重炭酸ナトリウムを単独で用いた配合物１よりも速い溶解を達成することを示す。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
実施例１１および実施例１２
以下のさらなる非制限例により本発明をさらに記載するが、これらは以下の非イオン化活性剤、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンに関する。
実施例１１および実施例１２は、以下について、３０ｒｐｍおよび０ｒｐｍで決められる溶解プロファイルを含む：
・本発明に従って重炭酸塩を単独で含有する、１または３で示される配合物
・本発明に従って重炭酸塩および酸を含有する、２または４で示される配合物
・比較例として、豪州製の重炭酸塩を含まない市販品
結果の概要
表２２および表２３には、それぞれ、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンについての、３０ｒｐｍおよび０ｒｐｍでの溶解結果をまとめる。
表２４〜表２９には、配合物と３０ｒｐｍおよび０ｒｐｍの両方での対応する溶解データとを記載する。
プレドニゾロンおよびデキサメタゾンについての、３０ｒｐｍおよび０ｒｐｍでの対応する溶解データは、図２２〜図２７に示す。
実施例に基づくまとめおよびさらなる記載
本発明に従って重炭酸塩を使用すると、例示される治療薬のインビトロでの溶解が実質的に増加することが明らかだろう。
表２２は、ＵＳＰ装置２中、３０ｒｐｍかつ３７℃で、０．００３３ＮのＨＣｌ９００ｍＬ中の、本発明を実証する配合物の溶解データをまとめたものである。
Figure 2009517346
重炭酸ナトリウム単独と配合したプレドニゾロン（１１-１および１１-３）を除いて、本発明による配合物は全て、３０ｒｐｍで、３００秒で５０％より大きい溶解速度を有した。
市販の５ｍｇプレドニゾロン錠剤（これはｐＨ調整剤を含有しない）も５０％溶解に達して１１-１よりも良い結果を示したものの、配合物の最適化が何も行われていなかったことに注目しなければならない。より良い性能を示す例が本発明に従って配合され得ることが予想される。
溶解限界を３００秒で６０％より多いところまで下げると、重炭酸塩を酸とともに含有する配合物は全てこの仕様に合うが、重炭酸塩しか含有していないものは合わない。
２４０秒で５０％溶解および２４０秒で６０％という溶解限界についても同様である。
表２３は、ＵＳＰ装置２を用いて、０ｒｐｍかつ３７℃で、０．００３３ＮのＨＣｌ９００ｍＬ中の本発明を実証する配合物の溶解データをまとめたものである。
Figure 2009517346
本発明に従って重炭酸塩を使用すると、撹拌がない条件下で、例示される治療薬のインビトロでの溶解が実質的に増加することが明らかだろう。このことは溶解を向上させる極小撹拌の役割を浮き彫りにする。
これらの結果から、以下が明らかである：
・重炭酸塩を単独で含有する配合物は全て、０ｒｐｍで、３０分で５％より大きい溶解速度を有した。
・重炭酸塩を薬学的に許容可能な酸とともに含有する配合物は全て、０ｒｐｍで、３００秒で５％より大きい溶解速度を有した。
非イオン化化合物
Figure 2009517346
配合物は、８ｍｍ丸形の浅い凹型パンチを用いて圧縮した。
市販品は、割り線付きのコーティングされてない丸い錠剤だった。５ｍｇ錠剤は６．５ｍｍ径で平らなはす縁、２５ｍｇ錠剤は１０ｍｍ径で浅い凸型だった。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
非イオン化化合物
市販品を再配合してこれらの配合物を調製した。
Figure 2009517346
配合物は、１５ｍｍ×５ｍｍの楕円型の浅い凹型パンチを用いて圧縮した。
市販品は、割り線付きのコーティングされてない丸い平らな錠剤だった。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
実施例１３および実施例１４
例示される酸薬および非イオン化薬全てについての溶解プロファイル、およびそれらの溶解性を比較する以下の被制限的例により本発明をさらに記載する。
この実施例は、酸薬および非イオン化薬の実施例からの配合物の、０．００３３ＮのＨＣｌ９００ｍｌ中撹拌なし（０ｒｐｍ）およびあり（３０ｒｐｍ）での溶解速度を示す。表３０に、本発明の配合物と、速く作用するよう配合された市販のパラセタモール錠剤の２例との溶解データをまとめる。図１〜図２７は溶解結果を図示する。
これらの結果から、本発明による配合物は全て３０分で５％より大きい溶解速度を有したことが明らかである。さらに、重炭酸塩のほかに薬学的に許容可能な酸を含有する本発明による配合物は、３００秒で５％より大きい溶解速度を有した。
Figure 2009517346
表３１に、本発明に従って配合された一連の酸薬および非イオン化薬の溶解性を、本発明の溶解性能に合わない低溶解性薬であるセレコキシブと比較してまとめる。この実施例は、ｐＨの変化によって薬の溶解性が上昇し得るならば、本発明に従って配合された場合、９００ｍＬの溶解媒体への完全な溶解が達成され得ることを示す。
酸性化合物のイブプロフェンおよびゲムフィブロジルの溶解性は、ｐＨが高いほど上昇し、したがって完全な溶解が達成され得る。しかしながら、セレコキシブの溶解性は本発明に従って配合されても低いままであり、用量の１．６％前後しか９００ｍＬに溶解しないだろう。したがって、溶解性と用量の検討に基づくと、セレコキシブは、ＵＳＰ装置２中３０ｒｐｍで、薬の５０％より多くが３００秒で０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬに溶解するという本発明の溶解仕様に合致し得ない。
Figure 2009517346
実施例１５〜実施例３１
実施例の概要
実施例１５および実施例３０は両性薬の塩である。実施例１６〜実施例２２、実施例２６、実施例２７、および実施例２９は塩基性薬の塩である。実施例２３、実施例２５、および実施例２７は塩基である。実施例２４は両性薬である。
実施例２６〜３０では、「１」で示される配合物は常に、炭酸塩を含有しない比較例である。実施例１５〜実施例３０の他の配合物は全て、本発明に従って炭酸塩を含有する。
実施例３１に、例示される塩基性薬および両性薬の溶解性データをまとめる。
結果の概要
表３２に、３０ｒｐｍおよび０ｒｐｍでの、実施例１５〜実施例３０の溶解結果をまとめる。
表３３に、０ｒｐｍでの、選択した薬の溶解における、重炭酸ナトリウムを単独で、または有機酸とともに用いた場合の効果をまとめる。
表３４〜表７７は、実施例の配合物およびそれらの対応する溶解速度を記載する。
表７８に、本出願の実施例１５〜実施例３０に例示される薬全てについての水溶性データのまとめを提供する。
図２８〜図５９は、実施例１５〜実施例３０の溶解結果を図示する。
実施例に基づくまとめおよびさらなる記載
本発明に従ってｐＨ調整剤を使用すると、例示される治療薬のインビトロでの溶解が実質的に上昇することが明らかだろう。
表３２は、３０ｒｐｍおよび０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ装置２を用いた、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬ中の、本発明を実証する配合物実施例の溶解データをまとめたものである：
Figure 2009517346
重炭酸塩のほかに薬学的に許容可能な酸を含有する本発明による配合物が、外部からの撹拌なしに例示の治療薬のインビトロでの溶解を実質的に増加させることを示すことが、表３２から明らかだろう。このことは、溶解の向上における固有の極小撹拌の役割を浮き彫りにし、ここでｐＨ調整剤間の反応は溶解媒体中の塩基と酸との反応よりも大きい影響を溶解に及ぼす。
３０ｒｐｍでは、塩酸フェキソフェナジンおよびアルプラゾラムを除いて、これらの薬の本発明によるｐＨ調整剤含有配合物が、１８０秒で７０％より大きい溶解速度を有したことが、これらの結果から明らかである。塩酸フェキソフェナジンおよびアルプラゾラムは、この仕様に合わず、３０ｒｐｍ、１８０秒で、それぞれ６３％および６１％の溶解を達成した。しかしながら、配合物最適化がまったく行われてなく、より良い結果をもたらす例を本発明に従って配合し得ることが期待されることに注目すべきである。
クエン酸シルデナフィルおよび塩酸セチリジンなど薬の中には、重炭酸塩を単独で含有する配合物で溶解の向上が達成されたものがあった。その他については、有機酸を重炭酸塩に加えることで、溶解がさらに向上した。場合によっては、本明細書で記載される溶解性能を達成するために酸の添加が必要であった。
ｐＨ調整剤の組成が溶解に与える影響は、０ｒｐｍで外部撹拌なしで浮き彫りになる。多数の塩基性および両性薬の結果を表３３にまとめるが、ここで配合物は重炭酸塩を単独で、または重炭酸塩を有機酸とともに含有する。
Figure 2009517346
表３３で見られるように、外部撹拌なし、すなわち０ｒｐｍでは、塩基単独を含有する配合物で達成された結果は、酸と塩基を含有する配合物でのものと比較して明らかに減少している。これは、塩基と酸性溶解媒体との間の反応よりも、塩基と有機酸との間の反応からもたらされる固有の極小撹拌によるところが大きい。
重炭酸ナトリウムを単独で含有しどのようなさらなる酸も含有しない配合物では、ほとんどの薬が０ｒｐｍで、３０分で５％より多い溶解を達成した。一方、ジアゼパムおよびアルプラゾラムは４％でこの仕様に合わなかったが、有機酸の添加がそれらの溶解を明らかに改善する。これは、塩基と酸性溶解媒体との間の反応よりも、塩基と有機酸との間の反応からもたらされる固有の極小撹拌によるところが大きい。
配合物最適化がまったく行われてなく、より良い結果をもたらす例を本発明に従って配合し得ることが期待されることに注目すべきである。
両性化合物の塩
市販品を再配合してこの実施例の配合物を調製した。
Figure 2009517346
１９ｍｍ×９ｍｍの楕円形パンチで配合物１および配合物２を圧縮した。
市販品は、１８ｍｍ×８ｍｍのコーティングされた楕円形凸型錠剤であった。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
塩基性化合物の塩
市販品を再配合してこの実施例の配合物を調製した。
Figure 2009517346
割り線のある１５ｍｍ×５ｍｍの楕円の浅い凹型パンチで錠剤１および錠剤２を圧縮した。
市販の錠剤は、コーティングされてない直径８．５ｍｍの丸い平らなはす縁のもので割り線が付いていた。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
塩基性化合物の塩
市販品を再配合してこの実施例の配合物を調製した。
Figure 2009517346
１０ｍｍの丸い浅い凹型パンチで配合物１および配合物２を圧縮した。
市販品は、コーティングされた直径８．５ｍｍの丸い両凸錠剤だった。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
塩基性化合物の塩
Figure 2009517346
８ｍｍの丸い浅い凹型パンチで配合物１および配合物２を圧縮した。
ＵＳＡ製の市販品は、コーティングされていない１２×５ｍｍの楕円カプセル型錠剤であった。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
塩基性化合物の塩
市販品を再配合してこの実施例の配合物を調製した。
Figure 2009517346
８ｍｍの丸い浅い凹型パンチで配合物１および配合物２を圧縮した。
ＵＳＡ製の市販品は、コーティングされていない直径７ｍｍの丸い凸型だった。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
塩基性化合物の塩
市販品を再配合してこの実施例の配合物を調製した。
Figure 2009517346
８ｍｍの丸い浅い凹型パンチで配合物１および配合物２を圧縮した。
市販品は、コーティングされていない９ｍｍ×４．５ｍｍのカプセル型錠剤だった。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
塩基性化合物の塩
市販品を再配合してこの実施例の配合物を調製した。
Figure 2009517346
８ｍｍの丸い浅い凹型パンチで配合物１および配合物２を圧縮した。
市販の錠剤は、コーティングされていない５．６ｍｍの丸い浅い凸型だった。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
塩基性化合物の塩
Figure 2009517346
７ｍｍの丸い浅い凹型パンチで配合物を圧縮した。
市販の錠剤は、コーティングされた１３×５ｍｍのカプセル型だった。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
塩基性化合物
市販品を再配合してこの実施例の配合物を調製した。
Figure 2009517346
８ｍｍの丸い浅い凹型パンチで配合物１および配合物２を圧縮した。
市販の錠剤は、コーティングされていない８ｍｍ丸い平なはす縁のもので割り線が付いていた。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
両性化合物
市販品を再配合してこの実施例の配合物を調製した。
Figure 2009517346
割り線のある１５ｍｍ×５ｍｍの楕円の浅い凹型パンチで配合物１および配合物２を圧縮した。
市販の錠剤は、コーティングされていない７ｍｍの丸い凸型で長い割り線が付いていた。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
塩基性化合物
市販品を再配合してこの実施例の配合物を調製した。
Figure 2009517346
８ｍｍの丸い浅い凹型パンチで配合物１および配合物２を圧縮した。
市販品は、平らな９ｍｍ×５ｍｍの楕円のコーティングされていない錠剤で割り線が付いていた。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
塩基性化合物の塩
Figure 2009517346
表６８に箇条書きされた成分を用いて以下の湿式顆粒化法により配合物４を調製した。
方法
成分１、成分２、および成分３を混合する。４の１．３％ｗ／ｗ脱イオン水溶液を調製し、造粒機またはミキサー中の混合した粉末に噴霧して圧縮に適した顆粒を生成する。顆粒を５０℃で乾燥させ、水分含量を約３％にして、８５０ミクロンのふるいに通して選別する。成分５〜成分７を２５０ミクロンのふるいに通して選別し、乾燥させた顆粒と混合する。成分８を２５０ミクロンのふるいに通して選別し、顆粒混合物と混合する。崩壊時間が３０秒未満かつもろさが０．１％未満であるように最大硬度に圧縮する。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
塩基性化合物の塩
Figure 2009517346
Figure 2009517346
塩基性化合物
Figure 2009517346
Figure 2009517346
塩基性化合物の塩
Figure 2009517346
Figure 2009517346
両性化合物の塩
Figure 2009517346
Figure 2009517346
Figure 2009517346
実施例３２および実施例３３
以下のさらなる非制限的例により本発明をさらに説明するが、これらは非イオン化薬のパラセタモール、およびこの非イオン化薬を塩基性薬の塩とともに含有する組合せ生成物に関する。
実施例の概要
実施例３２は、重炭酸ナトリウムを唯一のｐＨ調整剤として単独で含有するか、重炭酸ナトリウムとフマル酸の組合せを含有するかのいずれかである、顆粒化プロセスで製造したパラセタモール錠剤配合物を取り上げる。これらを、２種の市販の速く溶解するパラセタモール製品、ＵＳＡ製の製品Ｘ、およびｐＨ調整剤として重炭酸ナトリウム６３０ｍｇを含有する豪州製の製品Ｙと比較する。
実施例３３は、パラセタモールを塩基鎮痛薬の塩酸塩、塩酸トラマドールとともに含有する、顆粒化プロセスで製造した錠剤配合物を取り上げる。一方の配合物は重炭酸ナトリウムを単独でｐＨ調整剤として含有し、もう一方は重炭酸ナトリウムとフマル酸の組合せを含有する。これらを、同じ用量のパラセタモールおよび塩酸トラマドールを含有するＵＳＡ製の市販品と比較する。
配合物は全て湿式顆粒化で調製され、記載される試験条件下、両活性成分の速いインビトロ溶解を示す。
全ての実施例は、以下について溶解プロファイルを含む：
・１で指定される、重炭酸塩を単独で含有する本発明による第一の配合物
・２で指定される、重炭酸ナトリウムを有機酸の例としてフマル酸とともに含有する本発明による第二の配合物
・ｐＨ調整剤を含有しない市販品ならびにｐＨ調整剤を含有する任意の速く溶解する市販品
実施例３２については、薬濃度はＵＶ吸光度で連続的に測定した。
実施例３３については、両方の薬の濃度を、１分、２分、３分、５分、１０分、１５分、２０分、および３０分で吸い上げまたは取り出した試料でＨＰＬＣにより測定した。ここで撹拌速度は、２０分後、３０ｒｐｍから２５０ｒｐｍに上昇させた。
表７９〜表８６は、配合物およびその対応する溶解データを記載する。図６０〜図６３は、溶解結果を図示する。
結果の概要
表７９および表８０は、異なる溶解条件、すなわち０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬ中それぞれ３０ｒｐｍおよび０ｒｐｍでの、２例について全用量のうち溶解した薬の割合をまとめる。これらには市販されている製品の溶解データも含まれる。
表８１は、２種のパラセタモール配合物、実施例３２の１および２の配合の詳細である。
表８２および表８３は、異なる溶解条件、すなわち０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬ中それぞれ３０ｒｐｍおよび０ｒｐｍでの、２種の市販品ＸおよびＹと比較した２種の配合物についてのパラセタモール溶解データをまとめる。
表８４は、実施例３３のパラセタモールと塩酸トラマドールとの組合せ配合物２種の配合の詳細である。
表８５および表８６は、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬ中それぞれ３０ｒｐｍおよび０ｒｐｍでの、市販品と比較した実施例３３の組合せ配合物からのパラセタモールおよび塩酸トラマドールの溶解データをまとめる。
図６０および図６１は、異なる溶解条件、すなわち０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬ中それぞれ３０ｒｐｍおよび０ｒｐｍでの、製品ＸおよびＹと比較した、実施例３２の２種のパラセタモール配合物のパラセタモール溶解プロファイルを示す。
図６２および図６３は、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬ中それぞれ３０ｒｐｍおよび０ｒｐｍでの、市販品と比較した実施例３３の組合せ配合物からのパラセタモールおよび塩酸トラマドールの溶解プロファイルを示す。
実施例に基づくまとめおよびさらなる記載
本発明に従ってｐＨ調整剤を使用すると、パラセタモールを単独で、および塩酸トラマドールなど他の薬と組み合わせて含有する配合物からの活性成分のインビトロ溶解が顕著に増加することが明らかだろう。
しかしながら、結果から浮き彫りになったのは、規定される溶解性能に合わせるための配合物の最適化、特にｐＨ調整剤のレベルおよび組成に関して薬の組合せの最適化の必要性である。有機酸の添加は、溶解の向上に効果的であり、重炭酸塩の使用レベルを下げることができる。
パラセタモールが塩酸トラマドールなどの塩基と組み合わせて用いられる場合、重炭酸塩を有機酸とともに用いることにより、重炭酸塩単独と比較して両薬の最速のインビトロ溶解が達成されることがわかる。ｐＨ調整剤のこの組合せは固有の極小撹拌をもたらし、これが塩基単独の使用よりも大きく両薬の溶解速度を向上させるのだろう。酸と塩基を含むｐＨ調整剤を１９％ｗ／ｗ含有する配合物３３-２は、重炭酸塩のみを２８％ｗ／ｗ含有する３３-１よりも大きな溶解向上効果を有する。
表７９は、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬ中３０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２を用いた、パラセタモール単独（実施例３２）、およびパラセタモールを塩酸トラマドールとともに（実施例３３）含有する本発明を実証する配合物例についての溶解データをまとめたものである。
Figure 2009517346
これらの結果は、ｐＨ調整剤が重炭酸塩および酸を含む場合、組合せ品からのパラセタモールおよび塩酸トラマドール両方の溶解が向上することを示す。ｐＨ調整剤が酸および重炭酸塩を含む場合に限り、この溶解媒体に１８０秒で７０％より大きい溶解が達成される。
表８０は、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬ中０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２を用いた、パラセタモール単独（実施例３２）、およびパラセタモールを塩酸トラマドールとともに（実施例３３）含有する本発明を実証する配合物例についての溶解データをまとめたものである。
Figure 2009517346
本発明に従ってｐＨ調整剤を使用すると、撹拌なし（０ｒｐｍ）の条件下で、例示される治療薬のインビトロ溶解が実質的に増加することが明らかだろう。このことは溶解の向上における極小撹拌の役割を浮き彫りにする。
これらの結果から、本発明に従って酸および重炭酸塩を含有する配合物が全て、以下：
・０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬ中３０ｒｐｍで、１８０秒で７０％より大きい溶解速度
・０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬ中０ｒｐｍで、３０分で５％より大きい溶解速度
を有することが明らかである。
塩基を単独で含有しこうした溶解速度を示さない配合物は、ｐＨ調整剤が溶解を最大にするために最適になっておらず再配合したら最適になるのではないかと考えられる。
溶解の向上における配合物それ自体の効果は明らかであり、製品Ｙでの高レベルの重炭酸ナトリウムで見られるｐＨ変化は明白で、ｐＨを６．６に上昇させる。塩基と酸の両方を含有する配合物の溶解は、溶解を向上させる極小撹拌のため溶解媒体中の外部酸に依存する塩基単独を含む配合物よりも速い。
Figure 2009517346
配合物３２-１の方法
成分６を成分７に溶解して顆粒化溶液を調製する。成分１、成分２、および成分５を混合する。顆粒化溶液を、造粒機またはミキサー中の混合粉末に噴霧して、圧縮に適した顆粒を形成させる。流動床ドライヤー中、顆粒を７０℃の入り口温度で乾燥させて、１００℃で５分間加熱後の乾燥による損失が約１％であるようにする。１，０００μｍのふるいを通して選別する。成分３および成分９を、２８０μｍのふるいを通して選別し、乾燥させた顆粒と混合する。成分１０を、２８０μｍのふるいを通して選別し、顆粒混合物と混合する。片面に割り線の付いた１９ｍｍ×９ｍｍの楕円の浅い凹型押しで圧縮して、適した硬度および崩壊時間にする。
配合物３２-２の方法
成分１〜６を混合する。成分８を、造粒機またはミキサー中の混合粉末に噴霧して、圧縮に適した顆粒を形成させる。４０℃で顆粒を乾燥させ、５０℃で２０分間加熱後の乾燥による損失が＜１％であるようにする。顆粒を、５００μｍのふるいを通して選別する。成分９を、２８０μｍのふるいを通して選別し、乾燥顆粒と混合する。成分１０を、２８０μｍのふるいを通して選別し、顆粒混合物と混合する。片面に割り線の付いた１９ｍｍ×９ｍｍの楕円の浅い凹型押しで圧縮して、適した硬度および崩壊時間にする。
溶解結果
０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬ中３０ｒｐｍについて、溶解データを表８２にまとめ、溶解プロファイルを図６０に示す。
Figure 2009517346
重炭酸塩と酸を含む配合物の方が溶解が速いことは、重炭酸塩単独の使用と比較して明らかになる。配合物はどちらも市販品２種よりも速い。重炭酸ナトリウムを含有する市販品の溶解プロファイルは、どのようなｐＨ調整剤も含まない市販品のものと同様である。
０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬ中０ｒｐｍについて、溶解データを表８３にまとめ、溶解プロファイルを図６１に示す。
Figure 2009517346
溶解の向上における配合物の固有の効果は、外部酸性が減少して外部撹拌が排除された効果として明らかになる。こうした条件下、塩基と酸を含有する配合物３２-２のみが、引き続き速くて顕著なレベルの溶解を示す。しかしながら、最初の２０分間にわたり配合物３２-１からの溶解は２種の市販品、特に重炭酸ナトリウムを含有する製品Ｙよりも依然として速い。
パラセタモールおよび塩酸トラマドール
Figure 2009517346
配合物３３-１の方法
成分１１の成分１２による顆粒化溶液を調製する。成分１、成分３、および成分７を混合する。顆粒化溶液を、造粒機またはミキサー中の混合粉末に噴霧して、圧縮に適した顆粒を形成させる。顆粒を５０℃で乾燥させて、水分量を＜１％にする。１，０００μｍのふるいを通して顆粒を選別する。成分２、成分１３、および成分１５を、２８０μｍのふるいを通して選別し、顆粒と混合する。成分１７を、２８０μｍのふるいを通して選別し、顆粒混合物と混合する。片面に割り線の付いた１９ｍｍ×７ｍｍの楕円の浅い凹型押しで圧縮して、適した硬度および崩壊時間にする。
配合物３３-２の方法
この製造方法は、二重顆粒化に関する。
成分１１の成分１２による顆粒化溶液を調製する。成分６、成分７、成分８、成分９、および成分１０を混合する。顆粒化溶液を、造粒機またはミキサー中の混合粉末に噴霧して、圧縮に適した顆粒を形成させる。流動床ドライヤー中、顆粒を７０℃の入り口温度で乾燥させて、５０℃で２０分間加熱後の乾燥による損失が約１％であるようにする。
成分４を成分５による第二顆粒化溶液を調製する。成分１、成分２、および成分３を混合する。顆粒化溶液を、造粒機またはミキサー中の混合粉末に噴霧して、圧縮に適した顆粒を形成させる。流動床ドライヤー中、顆粒を７０℃の入り口温度で乾燥させて、５０℃で２０分間加熱後の乾燥による損失が＜１％であるようにする。
５００μｍのふるいを通して両顆粒を選別し、混合する。成分１４および成分１５を、２８０μｍのふるいを通して選別し、顆粒混合物と混合する。成分１６を、２８０μｍのふるいを通して選別し、顆粒混合物と混合する。片面に割り線の付いた１９ｍｍ×７ｍｍの楕円の浅い凹型押しで圧縮して、適した硬度および崩壊時間にする。
溶解結果
０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬ中３０ｒｐｍでは、重炭酸塩と酸を含む配合物３３−２のみが、５分以内で１００％に達する非常に速い溶解を示す。
重炭酸塩のみをより高いレベル（２８％）で含む配合物３３-１は、両薬についてより遅い溶解を示したが、溶解性の高い塩酸トラマドール（３０ｍｇ／ｍｌ前後）の溶解の方が１４ｍｇ／ｍｌ前後の溶解性であるパラセタモールよりも速い。この配合物の溶解は、市販品と比べて溶解の明らかな改善は示さない。
表８５および表８６は、それぞれ３０ｒｐｍおよび０ｒｐｍでの、組合せ配合物３３-１および３３-２からの２種の薬の溶解データを示す。
Figure 2009517346
Figure 2009517346
０ｒｐｍでは、溶解媒体の外部酸性が減少して外部撹拌が排除された効果として配合物の固有の溶解向上特性が明らかになる。こうした条件下、重炭酸塩と酸を含有する配合物３３-２のみが、重炭酸塩を単独で含む配合物と比較して速くて顕著なレベルの溶解を示す。
塩基性塩の塩酸トラマドールは、非イオン化薬のパラセタモールよりも溶解性が高く、パラセタモールが１４ｍｇ／ｍＬであるのに比べて３０ｍｇ／ｍＬ前後の水への溶解性を有する。重量基準の重さで、パラセタモールの用量は全溶解に２７ｍＬ前後の水が必要であるのに比べて、塩酸トラマドールは１ｍＬ前後である。
０．００３３ＮのＨＣｌ９００ｍＬ中３０ｒｐｍでは、塩基と酸を含む配合物（３３-２）のみが、５分以内で１００％に達する非常に速い溶解を示す。
重炭酸塩のみをより高いレベル（２８％）で含む配合物３３-１は、両薬についてより遅い溶解を示したが、溶解性の高い塩酸トラマドールの溶解の方がパラセタモールよりも速い。この配合物の溶解は、市販品と比べて溶解の明らかな改善は示さない。
０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬ中０ｒｐｍでは、外部酸性が減少して外部撹拌が排除された効果として配合物の固有の溶解向上特性が明らかになる。こうした条件下、塩基と酸を含有する配合物３３-２が、塩基を単独で含む配合物と比較して速くて顕著なレベルの溶解を示した。
まとめ
これらの結果に基づいて、以下が明らかである：
・本発明に従って重炭酸塩を単独で含む配合物は、０ｒｐｍで、３０分で５％より大きい溶解速度を有する、および
・本発明に従って重炭酸塩を薬学的に許容可能な酸とともに含む配合物は、０ｒｐｍで、３００秒で５％より大きい溶解速度を有する。
実施例３４〜実施例３６
これらの実施例は、中性条件下、イブプロフェン（酸）、パラセタモール（非イオン化）、および酒石酸ゾルピデム（塩基の塩）を例に、３つのクラスの薬の溶解速度における本発明の配合物の効果を示す。これらは、摂食状態および胃酸が中和されてしまっているか胃機能が抑制もしくは損なわれているインビボ状態を模擬する。
実施例の概要
実施例３４〜３６は、中性条件下、イブプロフェン、パラセタモール、および酒石酸ゾルピデムの溶解における、重炭酸ナトリウム単独および有機酸と組み合わせての効果を示す。
表８７は、イブプロフェンについての配合物の詳細である。表８８〜９０は、イブプロフェン、パラセタモール、および酒石酸ゾルピデムそれぞれについての溶解データをまとめる。
図６４は、中性溶解媒体の例として水２００ｍＬ中３０ｒｐｍでのイブプロフェン配合物の溶解プロファイルを示す。図６５および図６６は、摂食状態を模擬するフルクリームミルク２００ｍＬ中３０ｒｐｍでのパラセタモールおよび酒石酸ゾルピデムの配合物溶解プロファイルを示す。
溶解法
溶解は、量が少ない方がインビボで遭遇しそうな量に近くなるので、ＵＳＰ溶解装置２中２００ｍＬの溶解媒体で、３７℃で３０ｒｐｍで撹拌して行った。０．０１５Ｎの塩酸２００ｍＬが、断食状態で錠剤を１５０ｍＬ前後の水とともに摂取した場合の酸および量のインビボレベルをより表しているので、これを比較用酸性溶解媒体として用いた。
３．３％のタンパク質、３．６％の脂質、および４．８％の炭水化物を糖として含有するフルクリームミルク（Ｐａｕｌｓ， Ｐａｒｍａｌａｔ Ａｕｓｔｒａｌｉａ Ｌｔｄ）を、中性溶解媒体として用いて、摂食状態を表した。脂質およびタンパク質は、緩衝液として作用し、粘性も高める。しかしながら、溶解媒体としてミルクを用いる場合、連続した流れでのＵＶ吸収による薬の直接測定を用いることができないので、抽出用のサンプルを周期的に採取してＨＰＬＣでアッセイする。
フルクリームミルク中の溶解について、サンプリング手順は、自動ピペットを用いて３吸引、サンプルを３７℃で平衡化した同量のフルクリームミルクと交換、を含んだ。サンプルは、錠剤を溶解容器に加えてから１分、２分、３分、５分、１０分、１５分、２０分、および３０分後に採取した。３０分後、撹拌速度を３０ｒｐｍから２５０ｒｐｍに上げて最大の溶解を達成し、４５分で試料を採取した。試料をアセトニトリルと１：１で混合し、１３、０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。上清を０．４５ミクロンフィルターに通して、薬の含有量をＨＰＬＣで分析した。
パラセタモールおよび酒石酸ゾルピデムの測定にはＨＰＬＣ法を用いたものの、イブプロフェンに利用可能な適したＨＰＬＣ法はなかった。そのため、イブプロフェンについては、試験を２００ｍｌの精製水で行い、胃ｐＨが酸性ではなく中性だろうと思われる摂食状態を近似した。これはどのような緩衝能も持たず、粘性も低いが、フルクリームミルクのｐＨに近い、ｐＨ約６．５を有する。試験配合物をそれぞれフルクリームミルク２００ｍＬに溶解させて、３７℃でのミルクのｐＨにおけるそれらの影響を求めた。イブプロフェンの水中濃度は、２３２ｎｍの波長のＵＶ分光分析によりキュベットを通る流れで測定した。
本発明によるイブプロフェン配合物３種と、オーストラリア製の市販品４種で溶解結果を比較した。市販品の２つは標準的な錠剤配合物（ＡＳＴ、ＮＳＴ）で、２つは溶解した薬を含有する「速く放出する」という宣伝文句で市販されている同じブランドの液体カプセル剤（ＡＬＣ、ＮＬＣ）であった。
表８７に詳細のある３種の配合物を、本発明に従って調製した。配合物３は重炭酸ナトリウム４００ｍｇを単独で含有し、配合物１は重炭酸塩２００ｍｇをフマル酸１３６ｍｇとともに含有し、配合物２は、それより少ない量の重炭酸塩１００ｍｇとフマル酸６８ｍｇを含有した。
Figure 2009517346
方法
１．イブプロフェン、微結晶性セルロース、重炭酸塩、および有機酸（用いた場合）を２８０ミクロンの篩に通してどのような集合粒も除去する。
２．超崩壊剤の、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンのいずれかを１の粉末混合物に加えてよく混ぜる。
３．ステアリン酸マグネシウムを２８０ミクロンの篩に通して２と混ぜる。
４．Ｃａｄｍａｃｈ ＣＭＤ３ Ｂ-１６錠剤プレスで１９×９ｍｍの楕円型押しを用いて、適した硬度で圧縮して短い崩壊時間のものにする。
結果と考察
市販品および本発明の速く溶解する配合物の、水２００ｍＬ中３０ｒｐｍでの溶解結果を表８８にまとめる。溶解プロファイルを図６４に示す。
Figure 2009517346
本発明の配合物での結果は、市販品が標準的な錠剤配合物か、または溶解化液体カプセル配合物かにかかわらず、それらの溶解性能と全く対照的である。市販品のどれも水への顕著な溶解は示さなかった。
本発明に従って作成された生成物は全て、水への速い溶解を示したが、重炭酸ナトリウム４００ｍｇを単独で含有する配合物は、さらにフマル酸を含有する２種の配合物よりも高いプラトーに達した。これらは同じような速い速度の溶解を示し、３分で５０％前後の溶解に達してゆっくりと上昇するプラトーが続いた。この最初の速い溶解は重炭酸ナトリウム４００ｍｇで達成されるものと同様であるが、溶解の程度は、イブプロフェンの溶解性におけるｐＨの影響をそれほど示していなかった。酸：塩基対のレベルが高くなるとｐＨが少し高くなり、この結果撹拌が速くなった後の最大溶解が大きくなった。このこともまた、イブプロフェンの溶解性におけるｐＨの重要性を浮き彫りにする。
本発明に従って作成された生成物の最終ｐＨ値は市販品で達成されるものと同様であるが、これらの方が高いレベルで溶解を達成した。このことは、発泡と溶解する薬粒子の周囲の極小環境のｐＨ上昇との影響を示し、これらは一緒にこの酸性薬の溶解を向上させる。
これらの結果から、こうした条件下、重炭酸ナトリウム１００ｍｇとフマル酸６８ｍｇの組合せは速い溶解を提供するには十分だが溶解は不完全であることが明らかである。プラトーは１００％未満で生じる。なぜならｐＨ４．８〜５では、たとえ撹拌速度を上げたとしても、水２００ｍＬにイブプロフェンを完全に溶解させるには不十分だからである。対照的に、重炭酸ナトリウム４００ｍｇを含む錠剤は、撹拌を上げると、１００％の溶解が達成されるようなｐＨの十分な上昇をもたらした。
フルクリームミルクに加えた場合、生成物は全て、６．３〜６．８の範囲の同様なｐＨに達した。これは、インビボで吸収が生じる胃液のｐＨ付近への効果的な緩衝化を示す。ミルクでは、水で見られたｐＨの降下は生じず、このより高いｐＨで、イブプロフェンはより高い溶解性を持つだろうし、溶解の度合いは全ての生成物で上昇すると期待される。このｐＨでは、水２００ｍＬには試験した２００ｍｇ用量を上回るイブプロフェン８２６ｍｇが溶解する。
これらの結果に基づいて、重炭酸ナトリウムおよびフマル酸を含有する本発明による本発明は以下が期待される：
・極小撹拌および局所的ｐＨ効果の結果として、溶解速度は、４種の市販品よりも顕著に速くなるだろう
・ｐＨが高くなる結果として、ミルクでの溶解の度合いは水で観測されるよりも高くなるだろう
本発明の配合物は、摂食状態または中性ｐＨ条件を近似するために用いた水２００ｍＬへの速い溶解を示し、溶解の度合いは到達する最終ｐＨと関係した。レベルを下げて１：１の化学量論的量のフマル酸と組み合わせた重炭酸ナトリウムも速い溶解を達成したが、ｐＨは最終ｐＨに限界があり、これは重炭酸ナトリウム４００ｍｇを単独で用いたものより低い。中性またはアルカリ媒体では、およびミルクなどのより粘性な媒体では、重炭酸ナトリウムを有機酸とともに含有する配合物がより良い性能を示すと期待される。
この実施例は、フルクリームミルク２００ｍＬで試験して実施例３２に記載の市販品２種と比較した、本発明によるパラセタモール配合物３種の溶解を記載する。製品Ｘは重炭酸塩を含有しない。製品Ｙは、錠剤あたり重炭酸ナトリウム６３０ｍｇを含有する。
１つの例は重炭酸塩２００ｍｇのみを含有し、実施例４で記載される配合物２であるので、Ｅｘ４-２で示す。第二の例は、重炭酸塩２００ｍｇをフマル酸３４ｍｇとともに含有し、実施例３２で記載される配合物２であるので、Ｅｘ３２-２で示す。第三の例は、重炭酸塩２００ｍｇを等モル量のフマル酸１３４ｍｇとともに含有する。これらの錠剤を、実施例３２に記載されるのと同じ方法を用いて作成したが、ただしフマル酸の含量が増加したものは９３３ｍｇのかわりに１０３５ｍｇで圧縮した。この例をＥｘ３５-１で示す。
これら５種の錠剤についてフルクリームミルク２００ｍＬで試験した場合の溶解データを表８９にまとめ、溶解プロファイルを図６５に示す。
まとめと考察
Figure 2009517346
結果は、両市販品と比較して本発明の有益性を明らかに示す。重炭酸塩を含まない製品Ｘは、３０分で撹拌速度を２５０ｒｐｍに上げるまで、ミルク中にはほとんど溶解を示さず、しかもそれから１５分間速い撹拌後も完全には溶解しない。
重炭酸ナトリウム６３０ｍｇを含有する製品Ｙはコーティングが溶けてしまうと溶解の向上を示すものの、重炭酸塩２００ｍｇしか含有しない本発明によるＥｘ４．２ほど速くはない。
有機酸の添加は、Ｅｘ３２-２およびＥｘ３５-１で見られるように、溶解の初期速度を上げるが、錠剤中の酸と重炭酸塩との初期反応後、溶解が遅くなることから示されるように、加えた酸のレベルに比例するようである。
これらの結果に基づいて、本発明に従って配合すると、３０ｒｐｍで撹拌して１５分で５０％より大きいパラセタモール溶解が達成され得るようである。重炭酸塩を有機酸とともに用いた場合、フルクリームミルク２００ｍＬ中３００秒で５０％を越えるより速い溶解が達成される。
この実施例は、異なる溶解媒体での、本発明による酒石酸ゾルピデム配合物および市販の錠剤の溶解プロファイルを記載する。試験した錠剤は、実施例２９で記載した配合物３（Ｅｘ２９-３）に従って作成した。
これらの錠剤をフルクリームミルク２００ｍＬ、０．００３３Ｎ塩酸２００ｍＬおよび０．０１５Ｎ塩酸２００ｍＬ中で試験した場合の、溶解データを表９０にまとめ、溶解プロファイルを図６６に示す。
結果および考察
Figure 2009517346
表９０からわかるとおり、本発明による配合物は、ｐＨに関わらず３種の溶解媒体全てで３００秒で８０％を越える溶解という速い溶解を示す。対照的に、市販品は、酸性溶解媒体２種と比較してミルクでの溶解がかなり遅くなり、１５分後に７％のみの溶解に達した。
まとめ
これらの結果に基づき、イブプロフェン（酸薬）、パラセタモール（非イオン化薬）、および酒石酸ゾルピデム（塩基性薬の塩）について、本発明に従って重炭酸塩を薬学的に許容可能な酸とともに含有する配合物は以下であることが明らかである：
・フルクリームミルクなどの中性溶解媒体２００ｍＬ中３０ｒｐｍで、３００秒で５０％より大きい溶解速度を有する。
・０．００３３Ｎの塩酸などの低酸溶解媒体２００ｍＬ中３０ｒｐｍで、３００秒で７０％より大きい溶解速度を有する。
そうであるので、摂食から絶食まで、および胃機能が正常から異常までの幅広いインビボ条件下、本発明に従って重炭酸塩を薬学的に許容可能な酸とともに含有する配合物からの速いインビボ溶解が期待されるだろう。言い換えると、本発明は薬の腸透過性が許す範囲でインビボ吸収を促進すると期待されるだろう。
参考文献
Ａｍｉｄｏｎ Ｇ Ｌ ｅｔ ａｌ， Ａ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ａ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ： ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ， Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ， １９９５， １２ （３） ８１３−２０

Ｂａｌａｎ Ｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎ ｖｉｔｒｏ−ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ （ＩＶＩＶＣ） ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ａｆｔｅｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ （ＭＲ） ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ｔｏ ｈｅａｌｔｈｙ ｈｕｍａｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ， Ｊ Ｐｈａｒａｉ Ｓｃｉ ２００１， ９０ （８） １１７６−１１８５

ＦＤＡ， １９９７， Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （ＣＤＥＲ）， Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ： Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ａｕｇｕｓｔ １９９７

ＦＤＡ， ２０００， Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （ＣＤＥＲ）， Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ： Ｗａｉｖｅｒ ｏｆ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｏｌｉｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ Ｂａｓｅｄ ｏｎ ａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ， Ａｕｇｕｓｔ ２０００

Ｇｒａｔｔａｎ Ｔ． ｅｔ ａｌ， Ａ ｆｉｖｅ ｗａｙ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｈｕｍａｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒ ｓｔｕｄｙ ｔｏ ｃｏｍｐａｒｅ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｗｏ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｌｙ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ｔａｂｌｅｔｓ ａｎｄ ｔｈｒｅｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｔａｂｌｅｔｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ｏｒ ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ， Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｐｈａｒｍ， ２０００， ４９ （３） ２２５−２２９．

Ｋｅｌｌｙ Ｋ ｅｔ ａｌ， Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔｅｓ ｏｆ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ， ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ， ａｎｄ ｄｒｕｇ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ａｎｄ ａ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ， ｕｓｉｎｇ γ ｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ， Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ， ２００３， ２０ （１０） １６６８−１６７３

Ｎｅｕｖｏｎｅｎ Ｐ Ｊ ａｎｄ Ｋｉｖｉｓｔｏ Ｋ Ｔ， Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｂｙ Ａｎｔａｃｉｄｓ， Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ １９９４， ２７ （２） １２０−１２８

Ｒｏｓｔａｍｉ−Ｈｏｄｊｅｇａｎ Ａ ｅｔ ａｌ， Ａ ｎｅｗ ｒａｐｉｄｌｙ ａｂｓｏｒｂｅｄ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ｔａｂｌｅｔ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ． ＩＩ． Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ／ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ， Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ， ２００２， ２８ （５） ７３３−４３γ
図１〜図２１は溶解結果を図示する。 図２２〜図２７は、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンについての、３０ｒｐｍおよび０ｒｐｍでの対応する溶解データを示す。 図２８〜図５９は、実施例１５〜実施例３０の溶解結果を図示する。 図６０および図６１は、異なる溶解条件、すなわち０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬ中それぞれ３０ｒｐｍおよび０ｒｐｍでの、製品ＸおよびＹと比較した、実施例３２の２種のパラセタモール配合物のパラセタモール溶解プロファイルを示す。 図６２および図６３は、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬ中それぞれ３０ｒｐｍおよび０ｒｐｍでの、市販品と比較した実施例３３の組合せ配合物からのパラセタモールおよび塩酸トラマドールの溶解プロファイルを示す。 図６４は、中性溶解媒体の例として水２００ｍＬ中３０ｒｐｍでのイブプロフェン配合物の溶解プロファイルを示す。 図６５および図６６は、摂食状態を模擬するフルクリームミルク２００ｍＬ中３０ｒｐｍでのパラセタモールおよび酒石酸ゾルピデムの配合物溶解プロファイルを示す。

Claims (36)

  1. 嚥下配合物であって、以下、
    （ａ）酸活性剤、塩基活性剤、両性活性剤、もしくは非イオン化活性剤、それらの塩、それらの先駆型、またはそれらの組合せからなる群より選択される治療用化合物、および
    （ｂ）０．０１〜１０ミリモルの塩酸を中和できる量で適切な量の１種または複数の溶解性炭酸塩を含む適切な量の１種または複数のｐＨ調整剤であって、該嚥下配合物の約１重量％〜５０重量％の量で存在する、
    を含み、ここで、該治療用化合物は以下、
    ０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて３７℃で、米国薬局方（ＵＳＰ）溶解装置２中３０ｒｐｍで測定した場合に、
    ・１８０秒以内で該嚥下配合物から少なくとも２０％溶解か、
    ・２４０秒以内で該嚥下配合物から少なくとも４０％溶解か、
    ・３００秒以内で該嚥下配合物から少なくとも５０％溶解か、または
    ０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中０ｒｐｍで測定した場合に、
    ・３０秒以内で該嚥下配合物から少なくとも５％溶解か、
    ・３００秒以内で該嚥下配合物から少なくとも５％溶解する、
    からなる群より選択される溶解プロファイルを示す、嚥下配合物。
  2. 嚥下配合物であって、以下
    （ａ）酸、非イオン化化合物、酸の塩、またはそれらの先駆型からなる群より選択される治療用化合物、および
    （ｂ）約０．１〜１０ミリモルの塩酸を中和できる量で１種または複数の溶解性炭酸塩を適切な量で含む１種または複数のｐＨ調整剤、該ｐＨ調整剤は該嚥下配合物の約５重量％〜約７５重量％の量で存在する、
    を含み、ここで該治療用化合物の少なくとも５０％が、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて３０ｒｐｍかつ３７℃で、米国薬局方溶解装置２中３００秒以内に該嚥下配合物から溶解する、嚥下配合物。
  3. 請求項２に記載の嚥下配合物であって、以下
    （ａ）酸、酸の塩、非イオン化化合物、またはそれらの先駆型からなる群より選択される治療用化合物、および
    （ｂ）約０．１〜１０ミリモルの塩酸を中和できる量で１種または複数の溶解性炭酸塩を適切な量で含む１種または複数のｐＨ調整剤、該ｐＨ調整剤は該嚥下配合物の約５重量％〜約７５重量％の量で存在する、
    を含み、ここで、該治療用化合物の少なくとも４０％が、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３０ｒｐｍかつ３７℃で、米国薬局方溶解装置２中２４０秒以内に該嚥下配合物から溶解する、請求項２に記載の嚥下配合物。
  4. 嚥下配合物であって、以下
    （ａ）酸、酸の塩、非イオン化化合物、またはそれらの先駆型からなる群より選択される治療用化合物、および
    （ｂ）約０．１〜１０ミリモルの塩酸を中和できる量で１種または複数の溶解性炭酸塩を適切な量で含む１種または複数のｐＨ調整剤、該ｐＨ調整剤は該嚥下配合物の約５重量％〜約７５重量％の量で存在する、
    を含み、ここで、該治療用化合物の少なくとも２０％が、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、３０ｒｐｍかつ３７℃で、米国薬局方（ＵＳＰ）溶解装置２中１８０秒以内に該嚥下配合物から溶解する、嚥下配合物。
  5. 嚥下配合物であって、以下
    （ａ）酸、酸の塩、非イオン化化合物、またはそれらの先駆型からなる群より選択される治療用化合物、および
    （ｂ）適切な量の薬学的に許容可能な酸と約０．１〜１０ミリモルの塩酸を中和できる量の１種または複数の溶解性炭酸塩とを含む１種または複数のｐＨ調整剤、該ｐＨ調整剤は該嚥下配合物の約５重量％〜約７５重量％の量で存在する、
    を含み、ここで、該治療用化合物の５％より多くが、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、０ｒｐｍかつ３７℃で、米国薬局方（ＵＳＰ）溶解装置２中１８００秒以内に該嚥下配合物から溶解する、嚥下配合物。
  6. 嚥下配合物であって、以下
    （ａ）酸、酸の塩、非イオン化化合物、またはそれらの先駆型からなる群より選択される治療用化合物、および
    （ｂ）適切な量の薬学的に許容可能な酸と約０．１〜１０ミリモルの塩酸を中和できる量の１種または複数の溶解性炭酸塩とを含む１種または複数のｐＨ調整剤、該ｐＨ調整剤は該嚥下配合物の約５重量％〜約７５重量％の量で存在する、
    を含み、ここで、該治療用化合物の５％より多くが、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて、０ｒｐｍかつ３７℃で、ＵＳＰ溶解装置２中３０秒以内に該嚥下配合物から溶解する、嚥下配合物。
  7. 前記１種または複数のｐＨ調整剤は、嚥下配合物あたり約８ｍｇ〜７００ｍｇの溶解性炭酸塩を含む、前記請求項のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
  8. 前記炭酸塩は、前記嚥下配合物の約５重量％〜約７５重量％の量で存在する、前記請求項のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
  9. 前記治療用化合物は、活性剤ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ゲムフィブロジル、フロセミド、モンテルカスト、テマゼパム、パラセタモール、プレドニゾロン、デキサメタゾン、これらの活性剤の塩、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項２〜８の前記請求項のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
  10. 前記嚥下配合物に組み込まれる前の前記治療用化合物は、粒子形をしていて、約３５０μｍ未満の体積中位径（Ｄ５０）を有する、前記請求項のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
  11. 前記嚥下配合物に組み込まれる前の前記治療用化合物は、粒子形をしていて、約０．０７ｍ２・ｇ-１より大きい表面積対質量比を有する、前記請求項のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
  12. 本発明は、嚥下配合物であって、以下、
    （ａ）塩基、両性、塩基の塩、それらの先駆型、およびそれらの混合物からなる群より選択される治療用化合物、および
    （ｂ）適切な量の１種または複数のｐＨ調整剤、ここでｐＨ調整剤の少なくとも１種は、０．０１〜９．０ミリモルの塩酸を中和する量の炭酸塩で、該嚥下配合物の約１重量％〜５０重量％の量で存在する、
    を含み、ここで、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて３７℃で、米国薬局方溶解装置２中溶解を測定した場合に、該治療用化合物の少なくとも約７０％が、３０ｒｐｍで１８０秒以内に該嚥下配合物から溶解する、嚥下配合物を提供する。
  13. 前記治療用化合物の少なくとも約９０％が、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて３７℃で、米国薬局方溶解装置２中３０ｒｐｍで１８０秒以内に前記嚥下配合物から溶解する、請求項１２に記載の嚥下配合物。
  14. 本発明は、さらなる嚥下配合物であって、以下、
    （ａ）塩基、両性、塩基の塩、それらの先駆型、およびそれらの混合物からなる群より選択される治療用化合物、および
    （ｂ）適切な量の１種または複数のｐＨ調整剤、ここでｐＨ調整剤の少なくとも１種は、０．０１〜９．０ミリモルの塩酸を中和する量の炭酸塩で、該嚥下配合物の約１重量％〜５０重量％の量で存在する、
    を含み、ここで、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて３７℃で、米国薬局方溶解装置２中溶解を測定した場合に、該治療用化合物の少なくとも約５％が、０ｒｐｍで３００秒以内に該嚥下配合物から溶解する、嚥下配合物を提供する。
  15. 前記治療用化合物の少なくとも約２０％が、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて３７℃で、米国薬局方溶解装置２中０ｒｐｍで３００秒以内に前記嚥下配合物から溶解する、請求項３８に記載の嚥下配合物。
  16. 本発明は、さらなる嚥下配合物であって、以下、
    （ａ）塩基、塩基の塩、両性化合物、または両性化合物の塩からなる群より選択される治療用化合物、および
    （ｂ）適切な量の１種または複数のｐＨ調整剤、ここでｐＨ調整剤の少なくとも１種は０．０１〜９．０ミリモルの塩酸を中和する量の炭酸塩で、該嚥下配合物の約１重量％〜５０重量％の量で存在する、
    を含み、
    ここで、０．００３３Ｎの塩酸９００ｍＬを用いて３７℃で、米国薬局方溶解装置２中で溶解を測定した場合に、
    （ｉ）該治療用化合物の少なくとも約７０％が、３０ｒｐｍで１８０秒以内に該嚥下配合物から溶解し、かつ
    （ｉｉ）該治療用化合物の少なくとも約５％が、０ｒｐｍで３００秒以内に該嚥下配合物から溶解する、嚥下配合物を提供する。
  17. 前記治療用化合物は、フェキソフェナジン、プソイドエフェドリン、エレトリプタン、リザトリプタン、メトクロプラミド、ロペラミド、コデイン、トラマドール、ジアゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、シルデナフィル、オンダンセトロン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、セチリジン、トラマドール、またはそれらの塩、またはそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１２〜１６のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
  18. 前記嚥下配合物の前記ｐＨ調整剤は、酸性ｐＨ調整剤を含まずに炭酸塩を含み、前記溶解速度は、０ｒｐｍで、３００秒で５％より大きい、請求項１２〜１７のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
  19. 前記溶解速度は、０ｒｐｍで、３００秒で２０％より大きい、請求項１８に記載の嚥下配合物。
  20. 前記嚥下配合物の前記ｐＨ調整剤は、炭酸塩と酸を含み、前記溶解速度は、０ｒｐｍで、３００秒で５％より大きい、請求項１２〜１７のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
  21. 前記溶解速度は、０ｒｐｍで、３００秒で２０％より大きい、請求項２０に記載の嚥下配合物。
  22. 前記炭酸塩は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、重炭酸カリウム、炭酸グリシンナトリウム、炭酸グリシン二ナトリウム、炭酸アルギニン、および炭酸リシンからなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
  23. 前記薬学的に許容可能な酸は、クエン酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタ酒石酸、アジピン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸グリシン、酒石酸カリウム、酒石酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、チロシン、トリプトファン、フマル酸グリシン、塩酸グリシン、モノホスフェートグリシン、またはそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
  24. 水取り込み剤をさらに含む、前記請求項のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
  25. 前記水取り込み剤は、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ドキュセートナトリウム、グアーガム、マグネシウムケイ酸アルミニウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、ケイ化微結晶性セルロース、酸化マグネシウム、トラガカント、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、ポリエチレングリコール、アミノ酸、シクロデキストリン、尿素、および／またはポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、またはそれらの組合せからなる群より選択される、請求項２４に記載の嚥下配合物。
  26. 前記炭酸塩は、前記嚥下配合物の１重量％〜５０重量％の間の量で存在する、請求項１〜２４のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
  27. 薬学的に許容可能な酸を前記嚥下配合物の上限５０重量％までの量でさらに含む、請求項２５に記載の嚥下配合物。
  28. 塩基性薬、両性薬、酸性薬、非イオン化薬、それらの塩、またはそれらの先駆型からなる群から選択される１種または複数のさらなる治療用化合物を含む、請求項１〜２６のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
  29. 前記治療用化合物は、フルクリームミルク２００ｍＬを用いて３７℃でＵＳＰ溶解装置２中３０ｒｐｍで測定した場合、３００秒以内に嚥下配合物から少なくとも２０％溶解する溶解プロファイルを示す、請求項１〜２７のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
  30. 前記治療用化合物は、フルクリームミルク２００ｍＬを用いて３７℃でＵＳＰ溶解装置２中３０ｒｐｍで測定した場合、１８０秒以内に嚥下配合物から少なくとも４０％溶解する溶解プロファイルを示す、請求項１〜２７のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
  31. 前記治療用化合物は、フルクリームミルク２００ｍＬを用いて３７℃でＵＳＰ溶解装置２中３０ｒｐｍで測定した場合、１２０秒以内に嚥下配合物から少なくとも７５％溶解する溶解プロファイルを示す、請求項１〜２７のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
  32. 前記治療用化合物は、パラセタモール、ゾルピデム、またはそれらの塩からなる群より選択される、請求項２８〜３０のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
  33. 被検体の痛み、発熱、不快感、偏頭痛、悪心、不眠、睡眠障害、アレルギー性鼻炎、アトピー、および勃起障害をはじめとする、疾患または障害に伴う健康状態を寛解する方法であって、該方法は該被検体に前記請求項のいずれか１つに記載の嚥下配合物を投与することを含み、該投与は該健康状態の症状を予防または寛解する期間および条件下のものである、方法。
  34. 前記被検体はヒトである、請求項３２に記載の方法。
  35. 疾患または障害に伴う症状を寛解するための、前記請求項のいずれか１つに記載の配合物を含む嚥下配合物の使用。
  36. 実施例に準拠した、前記請求項のいずれか１つに記載の嚥下配合物。
JP2008541551A 2005-11-28 2006-11-28 治療用化合物の経口送達系 Pending JP2009517346A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2005906628A AU2005906628A0 (en) 2005-11-28 Oral therapeutic compound delivery system
AU2006901973A AU2006901973A0 (en) 2006-04-13 Oral therapeutic compound delivery system
AU2006901964A AU2006901964A0 (en) 2006-04-13 Oral therapeutic compound delivery system
PCT/AU2006/001798 WO2007059591A1 (en) 2005-11-28 2006-11-28 Oral therapeutic compound delivery system

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009517346A true JP2009517346A (ja) 2009-04-30
JP2009517346A5 JP2009517346A5 (ja) 2012-03-08

Family

ID=38066857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008541551A Pending JP2009517346A (ja) 2005-11-28 2006-11-28 治療用化合物の経口送達系

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9757455B2 (ja)
EP (3) EP3449928A1 (ja)
JP (1) JP2009517346A (ja)
AU (1) AU2006317530B2 (ja)
CA (1) CA2629904C (ja)
HK (1) HK1248521A1 (ja)
WO (1) WO2007059591A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015115586A1 (ja) 2014-01-31 2015-08-06 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤
WO2017002718A1 (ja) * 2015-07-01 2017-01-05 株式会社明治 継粉形成抑制剤

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
EP3216445A1 (en) * 2004-05-28 2017-09-13 Imaginot Pty Ltd. Oral therapeutic compound delivery system
EP3449928A1 (en) 2005-11-28 2019-03-06 Imaginot Pty Ltd. Oral therapeutic compound delivery system
CN102846585A (zh) 2006-03-28 2013-01-02 杰佛林制药公司 低剂量的双氯芬酸和β-环糊精的制剂
GB0607085D0 (en) 2006-04-07 2006-05-17 Smithkline Beecham Corp Novel compositions
DE102006056458A1 (de) * 2006-11-28 2008-05-29 Grünenthal GmbH Arzneimittelzubereitung von Tramadol und Acetaminophen
US11135188B2 (en) 2009-05-11 2021-10-05 Bayer Healthcare Llc Method and composition to improve absorption of therapeutic agents
ES2569925T3 (es) 2009-09-30 2016-05-13 Acura Pharmaceuticals, Inc. Métodos y composiciones de disuasión del abuso
JP5941558B2 (ja) * 2012-02-28 2016-06-29 株式会社ソウル製薬Ｓｅｏｕｌ Ｐｈａｒｍａ． Ｃｏ．， Ｌｔｄ． シルデナフィルを有効成分として含有し、且つ、苦味の隠蔽された高含量速溶フィルム
RU2673818C2 (ru) 2012-11-30 2018-11-30 Экьюра Фармасьютикалз, Инк. Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента
US9694163B2 (en) 2013-12-17 2017-07-04 Biovision Technologies, Llc Surgical device for performing a sphenopalatine ganglion block procedure
US10016580B2 (en) 2013-12-17 2018-07-10 Biovision Technologies, Llc Methods for treating sinus diseases
MX2021000769A (es) * 2013-12-31 2022-07-29 Ctc Bio Inc Composicion farmaceutica que contiene clomipramina y metodo de preparacion de la misma.
JP6510628B2 (ja) 2014-03-26 2019-05-15 サン・ファーマ・アドバンスト・リサーチ・カンパニー・リミテッド 乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
CN105343111B (zh) * 2015-11-05 2018-03-16 新乡医学院第一附属医院 用于治疗咽喉肿痛或嗓子嘶哑的中药组合物及其制备方法
WO2020005910A1 (en) 2018-06-28 2020-01-02 Sandler Scientific, Llc Sino-nasal rinse delivery device with agitation, flow-control and integrated medication management system
US11779541B2 (en) * 2019-03-26 2023-10-10 Johnson & Johnson Consumer Inc. Immediate release dosage form
EP4243781A1 (en) 2020-11-13 2023-09-20 Bayer HealthCare, LLC Oral bilayer tablets comprising acetylsalicylic acid and pseudoephedrine, methods of preparing and using thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
WO2005041938A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-12 Bayer Consumer Care Ag Non-effervescent form of sodium naproxen comprising i.a. sodium hydrogen carbonate
WO2005076987A2 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent

Family Cites Families (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US648961A (en) * 1899-08-11 1900-05-08 Alfred Mcleod Game apparatus.
US667056A (en) * 1900-02-20 1901-01-29 Harry Anderson Ice-plow.
US3390049A (en) * 1964-12-23 1968-06-25 Smith Kline French Lab Pharmaceutical tablets coated with wax-free ammonia solubilized water soluble shellac
AU4028772A (en) 1971-04-02 1973-09-27 Merck & Co., Inc Chemical processes
GB1410909A (en) 1971-10-26 1975-10-22 Sterling Winthrop Group Ltd Pharmaceutical compositions
US3851032A (en) * 1973-04-23 1974-11-26 Sterling Drug Inc Process of preparing a solid fine crystalline paracetamol polymer complex composition
AU528310B2 (en) 1978-11-16 1983-04-21 Beecham Group Plc Composition of paracetamol and metoclopramide
CA1182049A (en) 1981-07-13 1985-02-05 Francis J. Sterbenz Apap antacid composition
DE3584522D1 (de) * 1984-12-14 1991-11-28 Gergely Gerhard Teilchen aus einer hydrophoben oder schwerloeslichen substanz und verfahren zu ihrer hydrophilisierung.
US4687662A (en) * 1985-08-30 1987-08-18 Warner-Lambert Company Therapeutic effervescent composition
US4704269A (en) 1985-06-11 1987-11-03 Hudson Pharmaceutical Corporation Effervescent antacid and analgesic compositions
FR2593065B1 (fr) * 1986-01-22 1988-09-09 Smith Kline French Lab Couples effervescents, compositions effervescentes d'antagonistes h2 de l'histamine les contenant et leur preparation.
IT1197038B (it) 1986-08-01 1988-11-25 Zambon Spa Composizione farmaceutica ad attivita' analgesica
FR2608988B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
SE463542B (sv) * 1987-08-31 1990-12-10 Lejus Medical Ab Granulaer instanticerbar produkt samt foerfarande foer dess framstaellning
FR2633181B1 (fr) * 1988-06-24 1992-01-10 Glaxo Lab Sa Composition pharmaceutique a base de ranitidine et son procede de preparation
US4942036A (en) * 1988-08-25 1990-07-17 Blair Geho W Therapy by vesicle delivery to the hydroxyapatite of bone
US4942039A (en) 1989-05-09 1990-07-17 Miles Inc. Effervescent analgesic antacid composition having reduced sodium content
GB8909793D0 (en) * 1989-04-28 1989-06-14 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
US5348745A (en) * 1989-05-09 1994-09-20 Miles Inc. Aqueous granulation solution and a method of tablet granulation
DE59003811D1 (de) 1989-09-07 1994-01-20 Thomas Gergely Magensäure bindende, pharmazeutische zubereitung.
US5262179A (en) 1989-09-13 1993-11-16 Nicholas Kiwi Pty Ltd. Non-effervescent ibuprofen compositions
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5064656A (en) 1989-11-14 1991-11-12 Dr. Gergely & Co. Uncoated pharmaceutical reaction tablet
US5075291A (en) 1989-11-22 1991-12-24 Ici Americas Inc. Crystalline sugar alcohol containing uniformly dispersed particulate pharmaceutical compound
US5814337A (en) * 1992-10-07 1998-09-29 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
US5670170A (en) * 1990-04-27 1997-09-23 Beecham Group P.L.C. Pharamaceutical formulation
CA2020018A1 (en) 1990-06-27 1991-12-28 Don L. Simmons Method and composition for treating the migraine complex
DE4027927A1 (de) * 1990-09-04 1992-03-05 Bayer Ag Brausekomponente und verfahren zu ihrer herstellung
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5138528A (en) * 1991-02-06 1992-08-11 Amp Incorporated Electrical packaging system and components therefor
GB9104890D0 (en) * 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
US5078291A (en) * 1991-03-11 1992-01-07 Uni-Spray Nozzles Inc. Reusable closure device for bottles
CA2061520C (en) * 1991-03-27 2003-04-22 Lawrence J. Daher Delivery system for enhanced onset and increased potency
US5348475A (en) * 1991-05-08 1994-09-20 Jeneric/Pentron Inc. Trimodal method of curing dental restorative compositions
ATE128027T1 (de) * 1991-07-01 1995-10-15 Gergely Gerhard Lutsch- oder kautablette.
EP0546593B1 (en) * 1991-10-30 1997-09-03 Glaxo Group Limited Multi-layered compositions containing histamine or serotonin antagonists
US5262171A (en) 1991-11-25 1993-11-16 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with PVP having enhanced drug dissolution rate
MX9300110A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Gerhard Gergely Preparacion farmaceutica en la forma de una tableta de efervescencia o de desintegracion o de un granulado de tipo instanteneo y procedimiento para su preparacion.
TW401300B (en) * 1992-12-25 2000-08-11 Senju Pharma Co Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
DE59400446D1 (de) * 1993-04-15 1996-08-29 Gergely Gerhard Brausesystem mit einem alkali- und/oder metallempfindlichen, pharmazeutischen Wirkstoff, und Verfahren zur Herstellung
IT1264696B1 (it) 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata
EP0642784B1 (de) * 1993-09-07 1999-05-19 Gerhard Dr. Gergely Brausemischung mit Alkalisalzen oder Lysinaten saurer, unlöslicher oder schwer löslicher Wirkstoffe
AU677432B2 (en) * 1993-09-09 1997-04-24 Gerhard Gergely Effervescent granulated material and method for its preparation
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
IL112779A (en) * 1994-03-01 1999-11-30 Gergely Gerhard Granular product or tablet containing an efferescent system and an active pharmaceutical substance and its preparation
EP0684239B1 (en) 1994-05-26 2003-12-10 Canon Kabushiki Kaisha A method for detecting a target substance in a sample, utilizing pyrylium compound
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
ZA959469B (en) 1994-11-15 1996-05-15 South African Druggists Ltd Pharmaceutical composition
US5639475A (en) * 1995-02-03 1997-06-17 Eurand America, Incorporated Effervescent microcapsules
IT1283029B1 (it) 1996-05-17 1998-04-03 Resa Farma Composizioni farmaceutiche a base di diclofenac
US6274172B1 (en) * 1995-07-05 2001-08-14 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Therapeutic effervescent compositions
US5750145A (en) * 1995-07-28 1998-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Stable gelatin coated aspirin tablets
US5869095A (en) * 1995-07-31 1999-02-09 Gerhard Gergely Chewable tablet with an effervescent action
US6391337B2 (en) * 1995-11-15 2002-05-21 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible high load acetaminophen formulations
US5733578A (en) * 1995-11-15 1998-03-31 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible high load acetaminophen formulations
US5807578A (en) * 1995-11-22 1998-09-15 Lab Pharmaceutical Research International Inc. Fast-melt tablet and method of making same
US6214386B1 (en) * 1995-11-22 2001-04-10 Recordati, S.A. Prompt-release oral pharmaceutical compositions for extemporaneous suspensions
US5807577A (en) * 1995-11-22 1998-09-15 Lab Pharmaceutical Research International Inc. Fast-melt tablet and method of making same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
DE19606151C2 (de) * 1996-02-20 1999-05-12 Losan Pharma Gmbh Ibuprofen-Brausezubereitung sowie Verfahren zur Herstellung derselben
GB9603699D0 (en) 1996-02-21 1996-04-17 Boots Co Plc Therapeutic composition
DE19614408A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-16 Philips Patentverwaltung Editieranordnung
US6974595B1 (en) 1996-05-17 2005-12-13 Proethic Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions based on Diclofenae
US20010014340A1 (en) * 1996-06-14 2001-08-16 Motohiro Ohta Intrabuccally rapidly disintegrating tablet
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US5914129A (en) * 1996-07-23 1999-06-22 Mauskop; Alexander Analgesic composition for treatment of migraine headaches
ES2252780T3 (es) 1996-08-22 2006-05-16 Jagotec Ag Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua y metodo para su preparacion.
US6649186B1 (en) 1996-09-20 2003-11-18 Ethypharm Effervescent granules and methods for their preparation
US6488961B1 (en) 1996-09-20 2002-12-03 Ethypharm, Inc. Effervescent granules and methods for their preparation
US6077539A (en) 1996-11-12 2000-06-20 Pozen, Inc. Treatment of migraine headache
US6160020A (en) 1996-12-20 2000-12-12 Mcneill-Ppc, Inc. Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen
TW486370B (en) * 1996-12-25 2002-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Rapidly disintegrable pharmaceutical composition
FR2758265B1 (fr) * 1997-01-16 2004-08-13 Pf Medicament Microspheres effervescentes et leur procede de fabrication
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
GB9704524D0 (en) 1997-03-05 1997-04-23 Smithkline Beecham Plc Composition
IT1293764B1 (it) * 1997-07-23 1999-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche sotto forma di compresse effervescenti contenenti un principio attivo instabile in presenza di acqua
US6667056B2 (en) 1997-07-23 2003-12-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple
DE69834255T2 (de) 1997-07-25 2006-09-28 Alpex Pharma S.A. Verfahren zur herstellung eines granulates, geeignet zur herstellung schnell-freisetzender, im mund löslicher tabletten
CN1152717C (zh) * 1997-09-30 2004-06-09 第一制药株式会社 口服给药制剂
US6974590B2 (en) * 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6350470B1 (en) * 1998-04-29 2002-02-26 Cima Labs Inc. Effervescent drug delivery system for oral administration
DE19814256A1 (de) 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen
DE19814257A1 (de) * 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Brauseformulierungen
DE19814392A1 (de) 1998-03-31 1999-10-07 Hermes Fabrik Pharm Praeparate Calciumhaltige Brausetablette mit einem Antihistaminikum als Wirkstoff
WO1999063977A2 (en) * 1998-06-09 1999-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical combination comprising a tricyclic compound and at least one of zolpidem, zopiclone, triazolam and brotizolam for treating or preventing sleep disorders
US6743605B1 (en) * 1998-06-24 2004-06-01 Enzo Life Sciences, Inc. Linear amplification of specific nucleic acid sequences
IT1301966B1 (it) * 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica
CN1165293C (zh) 1998-08-21 2004-09-08 诺瓦提斯公司 5ht4激动剂或拮抗剂的新型口服制剂
EP1025858A4 (en) * 1998-08-28 2009-03-11 Eisai R&D Man Co Ltd DRUGS WITH REDUCED BITTERNESS ETC.
US6165506A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
EP1005863A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
WO2000057857A1 (en) 1999-03-25 2000-10-05 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
US20020071864A1 (en) * 1999-03-25 2002-06-13 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
US6494521B2 (en) * 1999-04-16 2002-12-17 William J. Hennessey Head impact energy absorbing sun visor pivot rod connection interface cover
US6432450B1 (en) * 1999-09-09 2002-08-13 Gerhard Gergely Effervescent granules with delayed effervescent effect
US7831494B2 (en) * 1999-11-01 2010-11-09 Accenture Global Services Gmbh Automated financial portfolio coaching and risk management system
GB9928578D0 (en) * 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Pharmaceutical formulations
US6277409B1 (en) * 2000-02-11 2001-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Protective coating for tablet
AU5066101A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
US20030185886A1 (en) * 2000-05-26 2003-10-02 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Process for the preparation of rapidly disintegrating tablet
US6375982B1 (en) * 2000-07-05 2002-04-23 Capricorn Pharma, Inc. Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and method of using same
JP2002032051A (ja) * 2000-07-18 2002-01-31 Sony Corp 表示装置およびその駆動方法、ならびに携帯端末
US6746670B2 (en) * 2000-08-15 2004-06-08 Schering Corporation Regulatory T cells; methods
US6258814B1 (en) * 2000-10-13 2001-07-10 Schering Corporation Method of using cetirizine and pharmaceutical compositions containing the same for inducing sleep
JP4446463B2 (ja) * 2000-10-16 2010-04-07 第一三共株式会社 口腔内速崩壊性医薬組成物およびその製造方法
JP2002123228A (ja) * 2000-10-17 2002-04-26 Seiko Epson Corp 電気光学パネル、その駆動方法および電子機器
ES2174734B1 (es) * 2000-11-03 2003-10-01 Belmac S A Lab Nueva formulacion galenica de paracetamol dispersable y soluble, procedimiento para su preparacion y aplicaciones.
JP2004514732A (ja) * 2000-12-06 2004-05-20 ファルマシア・コーポレーション 迅速に分散する医薬組成物
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
CA2440361A1 (en) * 2001-03-06 2002-09-12 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Intraorally rapidly disintegrable preparation
US20030026834A1 (en) * 2001-04-10 2003-02-06 Fahkreddin Jamali NSAIDs composition containing tartaric acid
GB0114069D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Composition
DE10128779A1 (de) 2001-06-13 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Reinigung von Hartgelatinekapseln
WO2003026610A2 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fast dissolving dosage form
MY148466A (en) 2001-10-26 2013-04-30 Merck Frosst Canada Ltd Granule formulation
JP2003146869A (ja) 2001-11-14 2003-05-21 Scg:Kk 口腔内崩壊型固形製剤及びその製造方法
GB0129117D0 (en) 2001-12-05 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
WO2003074029A1 (en) 2002-03-07 2003-09-12 Vectura Limited Fast melt multiparticulate formulations for oral delivery
US6811793B2 (en) * 2002-03-11 2004-11-02 Amerilab Technologies, Inc. Effervescent composition including stevia
EP2087882A1 (en) 2002-03-26 2009-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Drug microparticles
WO2004004705A2 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Shannon Biotechnology Ltd Pharmaceutical formulations for preparing drink products
DE10234784A1 (de) 2002-07-30 2004-02-19 Günenthal GmbH Intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform
US7838034B2 (en) * 2002-07-30 2010-11-23 Grunenthal Gmbh Intravenous pharmaceutical form of administration
GB0219516D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Phoqus Ltd Fast dissolving and taste masked oral dosage form comprising sildenafil
AU2003303631B2 (en) 2002-12-26 2008-05-29 Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company Multilayer Dosage Forms Containing NSAIDs and Triptans
US20040204475A1 (en) 2003-04-11 2004-10-14 Humphrey Michael John Pharmaceutical combination
BRPI0410807A (pt) * 2003-06-06 2006-06-27 Glaxo Group Ltd composição farmacêutica, e, método pata tratar um mamìfero sofrendo de ou susceptìvel a condições associadas com dor cefálica
FR2855756B1 (fr) 2003-06-06 2005-08-26 Ethypharm Sa Comprime orodispersible multicouche
US20050042281A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Singh Nikhilesh N. Compositions for delivering therapeutic agents across the oral mucosa
US8216610B2 (en) 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
EP3216445A1 (en) * 2004-05-28 2017-09-13 Imaginot Pty Ltd. Oral therapeutic compound delivery system
AU2005247047C1 (en) 2004-05-28 2010-03-11 Glaxo Group Limited Oral delivery system
EP3449928A1 (en) 2005-11-28 2019-03-06 Imaginot Pty Ltd. Oral therapeutic compound delivery system
WO2007074472A2 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Jubilant Organosys Limited Mouth dissolving pharmaceutical composition and process for preparing the same using a high amount of silicon dioxide
EP1976522B2 (en) 2005-12-30 2019-07-03 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition containing montelukast
AU2006337648A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical formulations of montelukast sodium
US20090252787A1 (en) 2006-07-28 2009-10-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Granular pharmaceutical compositions
CA2682872A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapid dissolution of combination products
US20090124657A1 (en) 2007-08-14 2009-05-14 Ramesh Kappala Pharmaceutical compositions comprising montelukast
WO2009153305A2 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions of montelukast sodium

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
WO2005041938A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-12 Bayer Consumer Care Ag Non-effervescent form of sodium naproxen comprising i.a. sodium hydrogen carbonate
WO2005076987A2 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6013001686; Ｔｉｍ　Ｇｒａｔｔａｎ　ｅｔ　ａｌ: Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ４９（３）, 200005, ｐ．２２５-２２９ *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015115586A1 (ja) 2014-01-31 2015-08-06 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤
JPWO2015115586A1 (ja) * 2014-01-31 2017-03-23 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤
WO2017002718A1 (ja) * 2015-07-01 2017-01-05 株式会社明治 継粉形成抑制剤

Also Published As

Publication number Publication date
HK1248521A1 (zh) 2018-10-19
WO2007059591A1 (en) 2007-05-31
EP1954298A4 (en) 2012-10-31
AU2006317530A1 (en) 2007-05-31
EP3263117A1 (en) 2018-01-03
EP3449928A1 (en) 2019-03-06
EP1954298A1 (en) 2008-08-13
CA2629904A1 (en) 2007-05-31
AU2006317530B2 (en) 2011-09-01
US9757455B2 (en) 2017-09-12
US20090311327A1 (en) 2009-12-17
CA2629904C (en) 2018-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006317530B2 (en) Oral therapeutic compound delivery system
JP2009517346A5 (ja)
US20200000707A1 (en) Oral Therapeutic Compound Delivery System
US8216610B2 (en) Oral paracetamol formulations
ZA200508361B (en) Orally disintegrating tablets
JP2008500287A (ja) 経口供給系
US8110223B2 (en) Methods for making pharmaceutical dosage forms containing active cushioning components
US20220331305A1 (en) Pharmaceutical Compositions Comprising Alpelisib
JP4257865B1 (ja) 口腔内速崩錠の製造方法
TW201347753A (zh) 包含甲基丙烯酸共聚物之布洛芬（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）固體口服劑型組成物
US20130165459A1 (en) Pharmaceutical composition and dosage forms of elinogrel and methods of use thereof
TW202313072A (zh) 檸檬酸鐵之兒科調配物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090810

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120118

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20120531

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120612

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20120828

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20120830

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120910

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120918

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121212

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130122

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130405

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130412

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130924