CN102772379B - 多层口溶型片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种多层口溶型片剂及其制备方法。

Description

多层口溶型片剂
本申请是申请号为200480017105.2、申请日为2004年6月4日、发明名称为“多层口溶型片剂”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种多层口溶型片剂及其制备方法。
背景技术
术语：“口溶型片剂”意思是指一种片剂，在口中无需咀嚼，接触唾液就能在60秒之内(优选的是小于40秒)崩解或溶化，形成易于吞咽的微粒悬浮液。
崩解时间是指从片剂放在舌头上开始到吞咽片剂崩解或溶解产生的悬浮液结束之间所用时间。
该类片剂在EP 548356，EP 636364，EP 1003484，EP 1058538，WO 98/46215，WO 00/06126，WO 00/27357和WO 00/51568中皆有述及。
吞咽后，活性物质的微粒将活性物质释放到胃肠道的较低区域。
由于其易于使用，该口溶型片剂完全适合用于流动的治疗，更适合用于某些病人，尤其是老人或儿童，他们吞咽困难，不喜欢甚至不可能咽下片剂或胶囊，即使伴水吞服也不行。
据统计，有50％的人经历过这种困难，可能的结果就是没有服用处方中的药物，对治疗效果产生重大影响(H.西格，1998，《药剂学与药理学杂志》，第五十卷，375-382页H.Seager，1998，J.Pharm.Pharmacol.50，375-382)。
当一天之内要服用多种药物，即服用次数增加，这就明显加剧了吞咽困难。
含有固定组合的活性物质的口溶型片剂作为一种解决方案，针对慢性病，特别是影响老人或儿童的慢性病，能提高病人对长期治疗的依从性。
有人尝试过制造这类片剂，例如，将包含一种赋形剂和活性物质的混合物压片。然而，这类片剂有某些缺陷，特别是其中每种活性物质的不均一性，或者是片剂、活性物质或赋形剂的各种成分之间有不相容的风险。
特别地，第一个技术问题是在成形过程(在此指将片剂所有成分的混合粉末压片)中，获得每种活性物质的均一性。
由于混合物粉末含有多种有效物质和赋形剂，其各有其尺寸，密度或形状特征，所以混合物粉末控制起来比较复杂。
这种不均一性增加了分离的危险，这表现在某几类微粒在储存或在压片机装料斗中会慢慢分离。
这样，在最终成形的每片片剂单粒中，每种活性物质含量迥异，另外，同一批片剂的内部硬度、崩解度或可口性也会大不一样。
即使小心选择活性物质和赋形剂的种类也不能完全消除这种危险。
另有人试图用其它用于口溶型片剂的技术方案来提高片剂成分的均一性，例如专利申请FR 0301308(未公布)的申请人的方案，但是在控制不相容性方面都不能完全让人满意。
特别地，制备含有多种有效物质成分的片剂时的第二个技术问题是，当面临活性物质之间的不相容性，或者活性物质和赋形剂之间的不相容性时，要选择能够一起使用的活性物质和赋形剂，当片剂中的成分增多时，其中的不相容性的风险也增加了。
为了降低不相容性的风险，人们提出了很多解决方法，特别是制备多层片剂的方法。多年来，这种片剂常有报道(Abrégéde Pharmacie Galénique[Abstract of Pharmaceutical Pharmacy]，Le Hir，3rd ed.，p.269，Evaluation of bilayer tablet machines-A case study.S.P.Li，M.G.Karth，K.M.Feld，L.C.Di Paolo，C.M.Pendharkar，R.O.Williams，Drug Dev.Ind.Pharm.，21(5)，571-590(1995))。
这些片剂有至少两层，通过接触面粘在一起。
每层片剂各有其组分，在压片流程中先后形成，这既控制了成分之间不均一性的危险，也控制了物化上不相容性的危险。
然而，这类片剂需要对配方进行调整，以保证不同层之间的粘合。
通常使用高压力来获取上述片剂，所制得的片剂的硬度常常高过 100N，或者在至少一层片剂中加入粘合剂，粘合剂的量足以有效促进层与层之间的粘合。
另外，制备一种多层片剂需要对其中的每种粉末混合物重复压力操作。
这样，对于需要快速崩解的片剂，或者在要用聚合物包衣掩盖其中活性物质的苦味的情况下，上述方案就无法令人满意。众所周知，聚合物包衣对压力特别敏感，使用聚合物包衣与高压力不相容，高压力增加了包衣破损的可能性。
这就是为什么目前的口中崩解的固体药物中，唯一的多层片剂是供吸入的片剂或锭剂，或者是片剂或锭剂的活性物质的作用地点仅限口腔黏膜和口咽部，或者片剂或锭剂除了简单添加甜味剂之外不需添加任何掩味成分。
作用位置在舌下的一种公知的片剂是Theraplix公司在法国出售的 维生素C，这是一中包含短杆菌素和抗坏血酸维生素C的三层片剂。
上述供吸入的多层片剂的硬度极高以确保层与层之间的粘合，在口腔的停留时间为几分钟，即片剂缓慢崩解所用时间。
上述片剂崩解的主要机理是侵蚀和溶解，这主要取决于片剂的大小以及其接触唾液的表面积。
上述公知的设计活性物质组合的方案由于具有局限性，所以无法用于口溶型片剂，当需要掩盖活性物质的味道时，更不能使用上述方案。
发明内容
现在确实需要一种能组合各种活性物质的口溶型片剂，其中活性物质可有选择的包衣，而没有成分之间的不均一性或者是不相容的缺陷。
申请人发现，出乎人们预料的是，有可能获得一种多层口溶型片剂。
因此，本发明涉及一种口溶型片剂，其包括有层理的完整的至少两层，该两层分别包含至少一种活性物质。
每一层都包含压片赋形剂的混合物。赋形剂的混合物包含：
至少一种可溶性试剂；
至少一种崩解剂和/或至少一种溶胀剂。
层数由片剂的最终厚度(要能被病人接受)限制，一般不超过三层。
在本发明的第一实施例中，口溶型片剂是一种双层片剂，其中每一层至少包含一种活性物质。
在本发明的第二实施例中，口溶型片剂是一种三层片剂。
其中，该三层可以包含一种活性物质或者其中一层可以只含有赋形剂。
较佳地，只含有赋形剂的那层插在两层中间，该两层分别含有至少一种活性物质。 
根据本发明的一个实施例，两层中的活性物质具有相同的碱基分子，但是盐或所用碱基的性质不同，或者多晶形或非晶形的状态不同，因此某一层的分子的溶解性和/或药物动力学性质与另一层不同。
根据本发明的另一个实施例，每层中的活性物质具有相同的化学性质，但在每一层中的形态不同，这样体内和体外的释放速率就有巨大的差别。
例如，活性物质以微粒形式存在，微粒具有经修饰的释放性能，例如长效释放能力，能在8到24小时之间有效释放，或者具有延时释放能力，能使有效物质在一个特定的吸收点释放或者避免有效物质在不适合的pH介质中降解。
在该实施例中，另一层中的活性物质是一种速效的形式，如果分子需要简单矫味的话可以包衣，或者依照与第一层不同的释放要求而加以修饰。
释放特性或矫味特性可由任何已知的方法来实现，较佳地使用一层聚合物包衣来包裹活性物质微粒。
病人服用该片剂后的血浆谱显示出数个血浆浓度峰，对应每一层中微粒的不同的释放率，该微粒在口溶型片剂崩解后同时被咽下。
活性物质可在任何药物家族中选取，例如，胃肠道止痛剂、抗酸剂、止痛剂、消炎剂、冠状血管扩张剂、外周和脑血管扩张剂、抗感染剂、抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药、抗癌药、抗焦虑药、安定药、中枢神经系统刺激剂、抗抑郁药、抗组胺剂、抗腹泻药剂、放松剂、食品补充剂、抑 制免抑反应药、降胆甾醇药、激素、酶、止痉挛的药、防心绞痛剂、影响心率的医疗产品、治疗动脉高血压的医疗产品、治偏头痛的药、影响血液凝结的医疗产品、抗癫痫的药物、肌松剂、治疗肥胖症的医疗产品、治疗甲状腺功能紊乱的医疗产品、利尿剂、使食欲减退的药品、平喘药、化痰药、止咳药、黏膜协调剂、解充血药、催眠药、抗肿瘤剂、生血剂、促尿酸尿剂、植物提取物、对照剂或任何其它化合物家族。片剂中的活性物质可以是选自相同家族或不同家族。
活性物质可以是制药学上的可以接受的盐的形式，或者是任何形态(外消旋的混合物、对映异构物等等)。“制药学上的可以接受的盐”意思是上述化合物的衍生物，其中基本的具备制药学活性的化合物被转化成了它的酸式盐或碱式盐，具备制药学活性的盐的例子特别包括有机酸或者具有如氨基之类碱基的无机酸盐；具有羧基之类酸性基团的有机盐的碱性衍生物，以及诸如此类的盐。具备制药学活性的盐包括普通的无毒盐或者基本化合物的季铵盐，该种盐由无毒的无机或有机酸形成。而上述的普通的无毒盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸之类的有机酸衍生物，以及由有机酸制备而成的盐，有机酸包括：氨基酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸维生素C、二羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酰酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰苯甲酰酸、富马酸、亚苄磺酸、甲基磺酸、乙基焦硫酸、草酸、羟乙磺酸、等等。
本发明的制药学上的可以接受的盐可以由基本的医疗用化合物用普通的方法合成，该类化合物含有一个酸或碱的片断。一般这类盐由自由酸根离子和一定量的碱反应制得，或由自由碱基离子与一定量的酸反应制得，反应在水中、有机溶剂中或水和有机溶剂的混合溶液中发生。
一般更佳地是选用非水媒介。合适的盐在雷明顿的《制药学》中列出(Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418)。
术语“制药学上的可以接受的盐”在此是指化合物、原料、组合物和/或药物形式，按照医学领域普遍接受的观点，上述物质适于接触人类或动物组织，没有毒性、刺激性、过敏性或其它过分的问题或并发症，具有合 适的益处/危险的比例。
本发明的多层口溶型片剂特别适合于联合用药的情况，这是由于其减少了病人每天服用的药片数量，对于有吞咽困难的病人来讲，也能提高他们对治疗的依从性。
药学实验室正在研究药物组合，并不限于下文举出的例子：
活性物质组合在镇痛领域特别有用，可以产生增效作用，例如把吗啡、氧可酮、二氢可待因酮或曲马多与第二镇痛剂(如异丁苯丙酸或扑热息痛)组合在一起。活性物质组合在抗炎症方面也很有用，可以把次黄嘌呤和甲氧萘丙酸组合，或环氟拉嗪与米索前列醇组合。
也可以同时使用鸦片镇痛剂如氧可酮或吗啡与鸦片受体对抗剂如纳洛酮或者环丙甲羟二羟吗啡酮，以避免吸毒者滥用药物。
在抗溃疡的领域，较佳的组合是将多种抗溃疡药组合，例如质子泵抑制剂如奥美拉唑或兰索拉唑，H-2受体抑制剂如法莫替丁或雷尼替丁，或抗酸剂。
在降胆固醇药与治疗肥胖症的药物领域，可以将不同家族的分子组合在一起，这些家族包括：贝特类如非诺贝特、双胍类如二甲双胍或者他汀类如阿伐他汀或辛伐他汀。
研究还涉及其它领域，诸如能有效对抗艾滋病病毒的药物或者抗癌药。
活性物质的尺寸在20微米到1000微米之间，可以是粉末或微晶体的形式，或者是由干颗粒化，湿颗粒化或热颗粒化形成的颗粒，或者是敷在中性基质上或用挤压搓圆法而得到的颗粒。
在下文的描述中，使用术语“活性颗粒”来指代任何上述包含活性物质的形态。
最初以粉末或微晶体形式出现的活性物质，在颗粒化过程中是干燥的形态，而在敷在惰性基质上的是溶液状态或者是水或有机溶液中的混悬液。
惰性基质可由任何化学和药物学上惰性赋形剂构成，以微粒、晶体或无定形的形式出现，例如，糖的衍生物如乳糖、蔗糖、水解的淀粉(麦芽糊精)或纤维素。
诸如蔗糖和淀粉的混合物、或基于纤维素的混合物也被用于制备球形惰性基质。
惰性基质颗粒的单位大小可介于50微米和500微米之间，较佳地，是介于90微米和150微米之间。
活性颗粒也可包括一种或多种赋性剂，选自粘合剂、稀释剂、抗静电剂、调整周围pH值微环境的试剂，以及上述试剂的混合物。
粘合剂的比例可以达到重量比15％，较佳地，相对未包衣的颗粒达到重量比10％，可由以下各类试剂中挑选：基于纤维素的聚合物、丙烯酸聚合物、聚烯吡酮、共聚维酮、聚乙烯醇、褐藻酸、烃氧基钠、淀粉、预糊化的淀粉、蔗糖及其衍生物、瓜尔豆胶和聚乙二醇，以及上述物质的混合物。
稀释剂的比例可以达到重量比95％，较佳地，相对未包衣的颗粒达到重量比90％，可由以下各类试剂中挑选：基于纤维素的衍生物(微晶体纤维素较佳)、多羟基化合物(甘露醇较佳)、单独使用的淀粉、糖衍生物比如乳糖，以及上述物质的混合物。
抗静电剂的比例可以达到重量比10％，较佳地，相对未包衣的颗粒达到重量比3％，可由以下各类试剂中挑选：硅胶(特别是 品牌的产品)，较佳地，是沉淀硅(特别是 FP244品牌的产品)，还有粉化或未粉化的滑石，以及上述物质的混合物。
调整周围pH值微环境的试剂可以是具有酸根或碱基的化合物。
具有酸根的化合物可包含任何无机或有机酸，其形式可为酸、酸酐或酸式盐。
酸可由以下各类试剂中挑选：酒石酸、柠檬酸、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、脂肪酸、琥珀酸、乳酸、乙醇酸、α-羟基酸、抗坏血酸维生素C、氨基酸、同时还有这些酸的盐和衍生物。
碱基化合物可由以下各类试剂中挑选：钾、锂、钠、钙或铵的碳酸盐或L-赖氨酸碳酸盐，精氨酸碳酸盐、甘氨酸钠碳酸盐、氨基酸钠碳酸盐、无水过硼酸钠、泡腾过硼酸盐、过硼酸钠一水化物、过碳酸钠、二氯异氰脲酸钠、次氯酸钠和次氯酸钙，以及上述物质的混合物。
在本发明中，碳酸盐可以是碳酸盐、倍半碳酸盐或碳酸氢盐。
调整周围pH值微环境的试剂相对于未包衣的颗粒达到重量比在0.5％和20％之间，较佳地是在5％和15％之间，更佳地，在5％到10％之间。
较佳地，在合适的时候，粉末、微晶体或活性物质颗粒可包上一功能性层，该层的组分按照所需要的性质来选择，包括矫味功能和/或经修饰的，延时的或长效的释放。
选择特定的包衣组分作为每个活性物质物化性质的应变量，包衣组分至少包括一种包衣聚合物。
包衣聚合物可以是不溶的或者只在特定的pH值可溶，较佳地是从以下类物质中选出：基于纤维素的聚合物、丙烯酸的聚合物和乙烯聚合物，以及上述物质的混合物。
对于基于纤维素的聚合物，较佳地，是选自乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸盐、羟丙基甲基纤维素的邻苯二甲酸盐、羟丙基甲基纤维素的琥珀酸邻苯二甲酸盐、醋酸纤维素、醋酸纤维素偏苯三酸、醋酸纤维素丁酸盐和羧甲基纤维素，单独或混合使用。
对于基于丙烯酸的聚合物，较佳地，是选自异丁烯酸铵共聚物(RL和RS)、.聚丙烯酸酯(NE)和聚甲基丙烯酸酯(E)，甲基丙烯酸共聚物的品牌是L100或L30D，是 旗下品牌。
其它的聚合物是，例如，虫漆、乙烯聚合物的醋酸邻苯二甲酸盐、或其它化合物，单独使用，混合使用或组合在一起使用。
优选的包衣组分的应用方法是将包衣聚合物的在一种溶剂或混合溶剂中的溶液、混悬液或胶质喷雾到颗粒表面，形成一层连续涂层包裹每个颗粒的全部表面，喷雾的量足够使颗粒表面处于任何状态都被有效包衣，例如，在服用药物时以及包衣的药物在口腔中停留时完全感觉不到苦味。
涂层的厚度，一般置于5微米和75微米之间，一般取决于活性物质在唾液pH条件下的溶解度，以及或多或少取决于活性物质不同的苦涩度。
喷雾到活性物质表面的聚合物，以增加的质量相对于所包衣的颗粒质量计算，质量比可达60％，优选的是达到20％。
用于喷雾包衣聚合物的溶剂可以是水、有机溶剂，如乙醇，异丙醇、丙酮、亚甲基氯化物或混合溶剂。
包衣组分也可包含增塑剂、表面活性剂、抗静电剂和/或润滑剂。
增塑剂相对聚合物干重的质量比小于40％，优选的为在15％和30％之间，选自三乙基柠檬酸盐、乙酰三乙基柠檬酸盐、甘油醋酸酯、磷酸三丁酯柠檬酸盐、二乙基邻苯二甲酸盐、聚乙烯乙二醇、聚山梨醇酯、一元或二元乙酰化甘油酯，以及上述物质的混合物。
表面活性剂选自阴离子、阳离子、非离子和两性表面活性剂。
抗静电剂对聚合物干重的质量比小于10％，优选的为在0％和3％之间，更优选的为小于1％，选自粉化或未粉化的滑石，硅胶(特别是200)、处理过的硅( R972)或沉淀硅( FP244)，以及上述物质的混合物。
润滑剂对聚合物干重的质量比小于10％，优选的为在0％和3％之间，更优选的为小于1％，选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸延胡索酸钠、聚氧化乙烯乙二醇和安息香酸钠，以及上述物质的混合物。
包衣颗粒的大小通常介于50微米和1000微米之间，优选的是介于100微米和800微米之间，更优选的是介于200微米和500微米之间，颗粒由传统方法制成，比如使用具有特定目的筛子或激光分散。
用上述方法之一制成的包衣颗粒粒度测定分布如下，至少80％的包衣颗粒重量处于90微米和500微米之间，优选的是在150微米到500微米之间，D50％值在200微米和400微米之间。
片剂中每层的赋形剂混合物在下文中被称为“压片赋形剂”，以此与形成活性物质颗粒的赋形剂区分。
该混合物必须包含至少一种可溶性试剂，至少一种崩解剂和/或至少一种溶胀剂。
可溶性试剂可以是糖类，比如蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖或小于13个碳原子的多羟基化合物，比如甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇或赤藻糖醇，单独或混合使用。
相对片剂的某一层，其中可溶性试剂的质量比介于20％到90％，优选的为在30％和60％之间。
所使用的可溶性试剂是直接可压缩的形态，其平均直径介乎100微米和500微米之间，或者是粉末的形式，其平均直径小于100微米，该粉末可单独使用，或与直接可压缩的产品混合使用。
片剂中每一层的可包含单一可溶性试剂或至少两种可溶性试剂的混合物，可溶性试剂可能以直接可压缩形态被使用，也可能以非直接可压缩即粉末形态被使用。
片剂中每一层的可包含相同的一种可溶性试剂或相同的可溶性试剂混合物，但是层与层之间的成分也可以不同，这不仅是可溶性试剂类型，颗粒大小的不同，对于混合物来说，也可以是每个组分的比例不同。
本发明片剂的第一实施例中，片剂每一层都包含一种直接可压缩的形态的可溶性试剂。
本发明片剂的第二实施例中，片剂每一层包含一种溶剂混合物，该混合物含有一种直接可压缩的形态的溶剂和粉末形态的该种溶剂，两者相应的比例为99/1到20/80，优选的是80/20到20/80。
本发明片剂的第三实施例中，片剂每一层包含相同的一种可溶性试剂或相同的可溶性试剂的混合物。
崩解剂可以是交联的羧甲基纤维素钠，本领域中称之为交羧甲纤维(croscarmellose)，交联的聚乙烯吡咯烷酮，本领域中称之为交聚维酮(crospovidones)，以及上述物质的混合物。
相对片剂的某一层，其中崩解剂的质量比介于1％到20％，如果是混合物，则优选的为在5％和15％之间。混合物的每个组分的质量比介于0.5％到15％，优选的为在5％和10％之间。
溶胀剂可以是微晶体纤维素、淀粉、修饰后的淀粉比如羧甲基淀粉或者乙醇酸钠淀粉、褐藻酸或褐藻酸钠，以及上述物质的混合物。
相对片剂的某一层，其中溶胀剂的质量比介于1％到15％。
除了上述赋形剂，本发明口溶型片剂中的每层还可选择性地包含：润滑剂，渗透剂、抗静电剂、非水溶性稀释剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、染色剂和辅料。
润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸延胡索酸钠、聚氧化乙烯乙二醇、安息香酸钠、药学上可接受的油、最好是二甲基硅油或液态石蜡， 以及上述物质的混合物。
相对片剂的某一层，其中润滑剂的质量比可达2％，优选的为在0.02％和2％之间。更优选的为在0.5％和1％之间。
在一个实施例中，润滑剂完全成为压片赋形剂混合物的一部分，在另一个实施例中，一部分润滑剂在压缩时喷雾在模具和冲床的壁上，于是这部分润滑剂的形态就成了粉末或液体。
在内流程和/或外流程中使用的润滑剂的量要仔细调校，以免过量而在最后压缩时反过来影响层与层之间的粘合。
渗透剂可以是极亲水的硅比如沉淀硅(知名品牌是 )、麦芽糊精、β-环糊精，以及上述物质的混合物。
相对片剂的某一层，其中渗透剂的质量比可达5％。抗静电剂可以是粉化或未粉化的滑石，硅胶(特别是 200)、处理过的硅( R972)或沉淀硅( FP244)，以及上述物质的混合物。
相对片剂的某一层，其中抗静电剂的质量比可达5％。
非水溶性稀释剂可以是磷酸二钙、磷酸三钙和微晶体纤维素。
其作用是通过提高片剂的不溶负荷而增强崩解剂的效果。相对片剂的某一层，其中非水溶性稀释剂的质量比可达20％，优选的为小于10％。
粘合剂以干燥形式使用，可以是淀粉、糖、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素，单独使用或混合使用。
较佳地，该粘合剂只用于片剂中的一层，相对片剂的某一层，其中粘合剂的质量比可达15％，优选的为小于10％。
甜味剂可以是天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、安塞蜜、糖精钠、新橙皮苷芳基丙稀酰芳桔、蔗糖素和甘草酸单铵盐，以及上述物质的混合物。
矫味剂和色素就是药剂学上制备片剂时常用的类型。
在一个优选的实施例中，每一层和相邻的层的颜色不同，这样就很容易看出片剂的分层。
在混合物中也可加入辅料，辅料可以是促崩解剂(如氨基酸或蛋白质，PH调节剂)、产生泡腾效果的试剂(特别是用于调试pH值的或用作表面活性剂的那类二氧化碳生成剂)。
在某个含有制药学活性物质的片剂层中，赋形剂混合物对比包衣或未包衣的活性物质的质量比一般在0.4到10之间，优选的时在1到5之间。
在本发明片剂的一个优选实施例中，每个片剂层包含相同的赋形剂，这样本发明片剂崩解时的口感与组分相同的“单层”口溶型片剂相同，这样病人不会感到不同片剂层之间崩解速度的差别。
每一层的定量的组分的调节考虑到了其中每种活性物质的情况。
最厚层与最薄层的最高可以接受的质量比是10/1。
当剂量最重的活性物质与当剂量最轻的活性物质的剂量比大于10时，调整稀释剂的量，使得不同层的质量比降回10。在这种情况下，稀释剂优选可溶性试剂，更优选的是直接可压缩形态的可溶性试剂。
片剂直径可介于6mm和18mm之间。
片剂可以是圆形、椭圆形或长方形，其表面可以是平的、凹入的或凸起的，其上可任意刻有图案线条。
较佳地，是使用冲头压出两面凸的或酒窝样的形状。
片剂总重在0.1克到2.0克之间。
本发明也涉及制造上述多层片剂的方法。
本发明的方法包括以下步骤：
1.制备至少两种活性物质的颗粒，所述颗粒可以选择性地加以包衣；
2.制备至少两种干混合物，每种包括压片赋形剂和至少一种活性物质的颗粒；
3.将至少一种上述的粉末状混合物预压缩；
4.将另一种混合物放到上述混合物之上；
5.预压缩(可选)；
6.对上述已成形的片剂层最后压缩，
按照片剂层数，步骤4和5可以重复至少一次。
对于双层片剂，本发明的方法包括以下步骤：
-制备两种活性物质的颗粒，可以选择性地加以包衣；
-制备两种干混合物，每种包括压片赋形剂，其上均附有活性物质的颗粒；
-将一种上述的粉末状混合物预压缩制成片剂的下层；
-将第二层混合物放到上述层之上；
-预压缩第二层混合物制成片剂的上层(可选)；
-最后压缩，
对于三层片剂，本发明的方法包括以下步骤：
-制备至少两种活性物质的颗粒，所述颗粒可以选择性地加以包衣；
-制备三种干混合物，每种包括压片赋形剂，至少两种赋形剂上附有活性物质的颗粒；
-将一种上述的粉末状混合物预压缩制成片剂的下层；
-将第二层混合物放到上述层之上；
-预压缩第二层混合物制成片剂的中层；
-预压缩第三种混合物制成片剂的上层(可选)；
-最后压缩，
在一个优选的实施例中，制备每种混合物本身也包括两步，第一步包括将包衣的或未包衣的活性物质与除了内部润滑剂之外的所有压片赋形剂混合，在第二步中润滑剂被完全或部分加入第一步的混合物，剩下的喷雾到冲床上和/或模具的内表面。
当所有的润滑剂被喷撒到冲床上和/或模具的内表面，很明显第二层就可以省略了。
预压缩和压缩步骤在交互的或旋转的压片机上进行。
预压缩的目的是，一方面在模具中将粉末床压成薄层，另一方面是通过重组颗粒，将该粉末床中的空气去除，这样可以避免在最后压缩时碎裂现象发生，碎裂现象可能由于粘合不够而在层与层之间发生，或在一个层的内部发生。
一个片剂中，如果不同层的相对总重量和/或厚度值不同，第一预制层具有较大的总重量或厚度。
在预压缩时施加的力范围在0.5到5千牛之间，一般比最后压缩时施 加的力小5到10倍。
在压缩步骤时施加的力范围在5到50千牛之间，优选的是在5到15千牛之间。
施加在粉末床上的预压缩的力按照两种可能的模式调整，一种是将压缩力作为模具中粉末处高度的一个机测变量来调整，另一种是将加注的粉末量作为测得的冲床压力的变量加以调整。
上述片剂的硬度优选的是在1到10kp之间，更优选的是在1和6kp之间，测量方法按照欧洲药典(2.9.8)，1kp等于9.8牛。
按照欧洲药典的方法，多层片剂的硬度经过调整而获得的易碎性小于2％，优选的是小于1％，使得片剂在口中唾液的作用下的崩解时间小于等于60秒，优选的是小于等于40秒。
当本发明的片剂包含的活性物质被包衣以掩盖味道或延时或长效释放，压缩前后的包衣的活性颗粒的分解谱必须一致，这里的“一致”是指在体外分解条件下，每个取样点释放的活性物质的值之间的差距不超过15％。
具体实施方式
按照本发明的方法制备片剂的例子能使人更清楚地理解本发明。以下例子只是为了解释优选的本发明的实施例，不对本发明范围加以限制。
使用的赋形剂
可直接压缩的甘露醇M 300： 默克(Merck)公司产品甘露醇60粉末： 160C罗贵特公司(Roquette Frères)产品交聚维酮：： CL巴斯夫公司(BASF)产品蔗糖素：迈克尼尔公司(McNeill)产品天冬氨酰苯丙氨酸甲酯：纽特公司(NutraSweet)产品薄荷根啤酒矫味剂和香草饼干矫味剂：法默公司 产品硬脂酸镁：彼得格雷文公司(Peter Graven)产品。
设备
搅拌器是60升或200升的Soneco或BSI牌的双层壳搅拌机。
实施例1，2和3中所用的压片机是Courtoy R292F压片机，其配备了55个B型站，但是只使用其中的28个站。
该压片机具有一双加料系统，在高速压缩单层片剂时可使用双出品模式，而在制造双层片剂时使用单出品模式。
实施例4和5所用的压片机是Fette PT3090压片机，其配备了61个B型站，但是只使用其中的49个站。
实施例1
制备含有500毫克扑热息痛(对乙酰氨基酚)和65毫克咖啡因的双层口溶型片剂。
1/混合物
第一层粉末混合物(A层)根据表1中的配方制备。
表1
    成分(％质量/质量)
  包衣的扑热息痛   46.9％
  甘露醇M300   21.5％
  甘露醇60   21.5％
  聚乙烯吡咯烷酮CL   6.9％
  蔗糖素   1.0％
  薄荷根啤酒矫味剂   1.0％
  香草饼干矫味剂   0.2％
  硬脂酸镁   1.0％
  总计   100％
包衣的扑热息痛颗粒在流化床中通过颗粒化以及包衣来制备。
该颗粒的粒度分布由激光衍射测出：占总质量98％的包衣颗粒的大小在150微米到500微米之间。
按照表1中给出的比例以10rpm的速度搅拌多种组分15分钟，得到包含甘露醇60、聚乙烯吡咯烷酮CL、蔗糖素和矫味剂的预混合料。
甘露醇M300和包衣的扑热息痛颗粒按照表1中给出的比例加入到上述第一层混合物中。
搅拌时间20分钟，速度10rpm。
将润滑剂加入混合物，搅拌(润滑步骤)2分钟，速度10圈/分钟。
严格按照上述第一层混合物的制备方法，制得包含如表2所述的包衣的咖啡因和包衣的压片赋形剂的第二层混合物。
表2
    成分(％质量/质量)
  包衣的咖啡因   42.3％
  甘露醇M300   23.2％
  甘露醇60   23.2％
  聚乙烯吡咯烷酮CL   7.4％
  蔗糖素   1.1％
  薄荷根啤酒矫味剂   1.1％
  香草饼干矫味剂   0.2％
  绿色色素   0.5％
  硬脂酸镁   1.0％
  总计   100％
包衣的咖啡因也在流化床中通过颗粒化以及包衣来制备。
该颗粒的粒度分布由激光衍射测出：占总质量96％的包衣颗粒的大小在150微米到500微米之间。
2/压缩
压片机是Courtoy R292F压片机其配备了55个B型站，但是只使用其中的28个站。
压缩A层(总质量1200毫克)的预压缩力为4.8千牛，所得的厚度相应的总质量就是1200毫克。
然后将混合物B(总质量200毫克)加到模具中A层表面上。
施加的预压缩力为2.3千牛，然后的最后压缩用15.3千牛的力形成两层结构，得到的硬度是50到60牛。
使用的冲头是圆形，扁平有斜面的，直径为16.5毫米。
制得的双层片剂的理论总重为1400毫克，含有500毫克扑热息痛和65毫克咖啡因。
每粒片剂的最终成分为(表3)：
表3
该片剂具有下列物理和化学性质(表4)：
表4
实施例2
制备含有325毫克扑热息痛和37.5毫克盐酸曲马多(曲马多HCL)的双层口溶型片剂。
用下列方法制成一批14000粒双层片剂。
1/混合物
所有的混合物都用实施例1中的方法制成。
第一层混合物(A层，质量800毫克)首先包括包上了20％(包衣聚合物干重比包衣颗粒重量)聚合物混合物( E100/ NE30D比例为67/33)衣层的扑热息痛，还包括压片赋形剂，比例见表5。
表5
    成分(％质量/质量)
  包衣的扑热息痛   46.0％
  甘露醇M300   20.6％
  甘露醇60   20.6％
  聚乙烯吡咯烷酮CL   9.4％
  天冬氨酰苯丙氨酸甲酯   1.9％
  薄荷根啤酒矫味剂   0.9％
  硬脂酸镁   0.6％
  总计   100％
第二层混合物(B层)首先包括包上35％(包衣聚合物干重比包衣颗粒重量)乙基纤维素N7衣层的盐酸曲马多，还包括压片赋形剂，比例见表6。
包衣的盐酸曲马多颗粒在流化床中通过颗粒化以及包衣来制备。
粒度分布由激光衍射测出：D10％，D50％和D90％分别是187微米，330微米和530微米。
表6
    成分(％质量/质量)
  包衣的盐酸曲马多   28.3
  甘露醇M300   27.3
  甘露醇60   27.3
  聚乙烯吡咯烷酮CL   12.4
  天冬氨酰苯丙氨酸甲酯   2.5
  薄荷根啤酒矫味剂   1.2
  绿色色素   0.5
  硬脂酸镁   0.5
  总计   100
 2/压缩
压缩所用的设备与例1相同。
每粒片剂的理论剂量是含325毫克扑热息痛和37.5毫克盐酸曲马多。
压片机装备的冲头是圆形，扁平有斜面的，直径为15毫米。
压缩A层(质量800毫克)的预压缩力为1.6千牛。
然后将混合物B(质量200毫克)加到预压的A层表面上。
施加的预压缩力为0.8千牛，然后的最后压缩用10千牛的力形成两层结构，得到的硬度是50牛。
这批14000粒片剂的最终成分为(表7)：
表7
该片剂具有下列物理和化学性质(表8)：
表8
实施例3
制备含有200毫克异丁苯丙酸和37.5毫克的盐酸曲马多(曲马多 HCL)双层口溶型片剂。
用下列方法制成一批14000粒双层片剂。
1/混合物
所有的混合物都用实施例1中的方法制成。
包衣的异丁苯丙酸颗粒在流化床中通过颗粒化以及包衣来制备。
粒度分布由激光衍射测出：D50％为258微米，占总质量2％的包衣颗粒小于90微米，占总质量1％的包衣颗粒大于500微米。
第一层混合物(A层)首先包括包上13.7％(包衣聚合物干重比包衣颗粒重量)乙基纤维素N7衣层的异丁苯丙酸，还包括压片赋形剂，比例见表9。
表9
第二层混合物(B层)首先包括包上35％(包衣聚合物干重比包衣颗粒重量)乙基纤维素N7衣层的盐酸曲马多，还包括压片赋形剂，比例见表10。包衣的盐酸曲马多颗粒大小与例2中相同。
表10
    成分(％质量/质量)
  包衣的盐酸曲马多   28.3
  甘露醇M300   28.4
  甘露醇60   28.4
  聚乙烯吡咯烷酮CL   10.4
  天冬氨酰苯丙氨酸甲酯   2.6
  薄荷根啤酒矫味剂   1.0
  绿色色素   0.5
  硬脂酸镁   0.4
  总计   100
2/压缩
每粒片剂的理论剂量是200毫克异丁苯丙酸和37.5毫克盐酸曲马多。
压片机装备的冲头是圆形，扁平有斜面的，直径为15毫米。
压缩A层(质量800毫克)的预压缩力为1.6千牛。
然后将B层混合物(质量800毫克)加到模具中预压的A层表面上。
施加的预压缩力为0.8千牛，然后的最后压缩用10到12千牛的力形成两层结构，得到的硬度是50牛。
每粒片剂的最终成分为见表11：
表11
该片剂具有下列物理和化学性质(表12)：
表12
实施例4
制备含有500毫克扑热息痛和65毫克的咖啡因的双层口溶型片剂。
1/混合物
按照表13中的成分制得第一层粉末混合物(A层)
表13
    成分(％质量/质量)
  包衣的扑热息痛   47.2％
  甘露醇M300   21.6％
  甘露醇60   21.6％
  聚乙烯吡咯烷酮CL   6.9％
  蔗糖素   1.1％
  薄荷根啤酒矫味剂   1.0％
  香草饼干矫味剂   0.2％
  硬脂酸镁(内部)   0.4％
  总计   100％
第二层混合物含有包衣的咖啡因和压片赋形剂，比例见表14。
表14
    成分(％质量/质量)
  包衣的咖啡因   42.5％
  甘露醇M300   23.3％
  甘露醇60   23.3％
  聚乙烯吡咯烷酮CL   7.5％
  蔗糖素   1.2％
  薄荷根啤酒矫味剂   1.1％
  香草饼干矫味剂   0.2％
  绿色色素   0.5％
  硬脂酸镁   0.4％
  总计   100％
两种混合物的制备方法同实施例1。
包衣的扑热息痛颗粒和包衣的咖啡因颗粒的粒度特征同实施例1。
2/压缩
Fette PT 3090压片机的49个模具台站中的33站配备有圆的酒窝形的，直径为15毫米的冲头。
用外部的硬脂酸镁润滑剂来润滑冲头和模具。
压缩A层(质量1200毫克)的预压缩力为2.2千牛，所得的厚度相应的总质量就是1200毫克。
然后将混合物B(总质量200毫克)加到模具中A层表面上。
施加的预压缩力为11.2千牛，然后的最后压缩用15.3千牛的力形成两层结构，得到的硬度是70牛。
以80000粒/小时的最高压片速度制得89438粒片剂。
制得的双层片剂的理论质重为1400毫克，含有500毫克扑热息痛和65毫克咖啡因。
每粒片剂的最终成分为(表15)：
表15
该片剂具有下列物理和化学性质(表16)：
表16
实施例5
制备含有325毫克扑热息痛和37.5毫克盐酸曲马多(曲马多HCL)的双层口溶型片剂。
1/混合物
所有混合物的制备方法同实施例2的第1步。
包衣的扑热息痛颗粒和包衣的曲马多颗粒的粒度特征同例2。
2/压缩
使用的冲头是圆形，凸起的(半径25毫米)，直径为16毫米。
压片机(Fette PT 3090)装备61个圆形，凸起的(半径25毫米)的冲头，直径为16毫米。
用外部的硬脂酸镁润滑剂来润滑冲头和模具。
压缩A层(质量800毫克)的预压缩力为2.3千牛。
然后将混合物B(质量200克)加到模具中A层表面上。
施加的预压缩力为13.0千牛，然后的最后压缩用37.1千牛的力形成两层结构，得到的硬度是50牛。
以110000粒/小时的最高压片速度制得93777粒片剂。
制得的双层片剂的理论质重为1000毫克，含有325毫克扑热息痛和65毫克盐酸曲马多。
每粒片剂的最终成分为(表17)：
表17
该片剂具有下列物理和化学性质(表18)：
表18

Claims (10)

1.制备多层口溶型片剂的方法，包括以下步骤：
1)制备至少两种通过聚合物包衣包衣的活性物质的颗粒；
2)制备至少两种干混合物，各自包括压片赋形剂和至少一种所述包衣的活性物质的颗粒；
3)将至少一种上述的干混合物预压缩，所述压缩力为0.5到5kN；
4)将步骤2)中制备的另一种混合物施加到已在步骤3)中预压缩的上述混合物之上；
5)预压缩，所述压缩力为0.5到5kN；
6)对上述5)获得的预成形层最后压缩，所述压缩力为5到50kN，
按照片剂层数，步骤4)和5)可以重复至少一次，
所述片剂包括有层理且完整的至少两层，所述两层各自包含至少一种活性物质，且所述片剂的硬度为1kp(9.8N)到6kp(58.8N)。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征是：所述片剂包含2或3层。
3.按照权利要求1或2所述的方法，其特征是：所述片剂的每一层包含赋形剂混合物，所述赋形剂混合物包含：
-至少一种可溶性试剂，选自糖、小于13个碳原子的多羟基化合物、及其混合物；
-至少一种崩解剂，或至少一种崩解剂和至少一种溶胀剂。
4.按照权利要求1或2所述的方法，其特征是：所述片剂包含三层，只有两个外层包含至少一种活性物质。
5.按照权利要求1或2所述的方法，其特征是：所述片剂的每一层还包含润滑剂、渗透剂、抗静电剂、水不溶性稀释剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和辅料，单独或混合使用；所述辅料选自促崩解剂、pH调节剂、二氧化碳生成剂和表面活性剂，单独或混合使用。
6.按照权利要求1或2所述的方法，其特征是：至少一种活性物质处于经修饰的释放形式。
7.按照权利要求1或2所述的方法，其特征是：至少一种活性物质是结晶形式，或者是片芯形式，包含具有矫味目的的聚合物包衣。
8.按照权利要求1或2所述的方法，其特征是：所述聚合物包衣选自基于纤维素的聚合物、丙烯酸聚合物和乙烯聚合物、及其混合物。
9.按照权利要求8所述的方法，其特征是：所述基于纤维素的聚合物选自乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)、醋酸纤维素、纤维素的醋酸邻苯二甲酸盐、羟丙基甲基纤维素的邻苯二甲酸盐、羟丙基甲基纤维素的琥珀酸邻苯二甲酸盐、醋酸纤维素偏苯三酸、醋酸纤维素丁酸盐或羧甲基纤维素。
10.按照权利要求8所述的方法，其特征是：所述丙烯酸聚合物选自异丁烯酸铵共聚物、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯或甲基丙烯酸共聚物。
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