KR20090045205A - 활성제 제형 및 이의 제조방법 및 사용방법 - Google Patents

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KR20090045205A
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크리스틴 아놀드
헹쉥 펭
커트 알. 닐슨
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뮤추얼 파마슈티컬 컴퍼니 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 2000nm 미만의 유효 평균 입자크기를 지니는 활성제 입자를 포함하는 활성제 조성물로서, 입자 격리제를 포함하는 활성제 조성물을 개시하고 있다. 본 발명은 또한 2000nm 미만의 유효 평균 입자크기를 지니는 활성제 입자를 포함하는 활성제 조성물로서, 계면활성제, 인지질, 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않은 활성제 조성물을 개시하고 있다. 일부 구체예에서, 활성제는 페노피브레이트이다. 그 밖의 구체예에서, 페노피브레이트 조성물은 트리콜® 145mg 또는 48mg(TriCor® 145mg or 48mg)과 생물학적 등가인 치료제 형태이다.

Description

활성제 제형 및 이의 제조방법 및 사용방법{ACTIVE AGENT FORMULATIONS, METHODS OF MAKING, AND METHODS OF USE}
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2006년 6월 26일자 출원된 미국 가출원 제60/805,823호의 우선권을 주장하는 출원이며, 상기 가출원의 모든 내용을 본원에서 참조로 통합한다.
배경기술
생체 이용성은 활성제가 살아있는 시스템내로 흡수되거나 생리학적 활성 부위에서 이용 가능하게 되는 범위 및/또는 속도를 의미한다. 용량형 및 작용제 및/또는 용량형의 다양한 성질, 예를 들어, 작용제의 용해속도를 포함한 많은 인자가 생체 이용성에 영향을 줄 수 있다. 불량한 생체 이용성은 약제학적 조성물, 특히 물에 불량하게 용해되는 작용제를 함유한 조성물의 개발에서 직면하게 되는 중요한 문제이다. 불량한 수용성의 작용제는 순환계내로 흡수되기 전에 위장관으로부터 제거될 수 있다. 미립 활성제의 용해 속도는 표면적을 증가시킴에 따라서, 즉, 입자 크기를 감소시킴에 따라서 증가할 수 있음이 공지되어 있다.
페노피브레이트(Fenofibrate)는 불량한 수용성을 지니는 활성 약제의 예이다. 페노피브레이트, 2-[4-(4-클로로벤조일) 페녹시]-2-메틸-프로파노산, 1-메틸에틸 에스테르는 성인의 내인성 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증 및 고트리글리세라이드혈증의 치료에 사용된다. 페노피브레이트 제제는 미국특허 제4,058,552호에 개시되어 있다. 페노피브르산, 즉, 페노피브레이트의 활성 대사물은 처리된 환자에게서 전체 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 아포지단백질 B, 전체 트리글리세라이드 및 트리글리세라이드 풍부 지단백질(VLDL)을 감소시킨다. 또한, 페노피브레이트에 의한 처리는 고밀도 지단백질(HDL) 및 아포단백질 apoAI 및 apoAII를 증가시킨다. 일일 약 300 내지 약 400mg의 양으로의 페노피브레이트에 의한 장기간 처리는 약 20 내지 약 25%의 전체 콜레스테롤의 감소 및 약 40 내지 약 50%의 트리글리세라이드 수준의 감소를 얻는 것을 가능하게 한다.
페노피브레이트의 불량한 수용해성은 위장(GI)관에서의 그 흡수를 제한할 수 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해서, 조사 그룹은, 예를 들어, 미분화된 페노피브레이트 제형, 페노피브레이트와 비타민 E의 조합, 가용화제로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DGME)의 사용, 및 하나 이상의 폴리글리콜화된 글리세라이드와 함께 페노피브레이트의 조합을 포함한 다양한 전략을 시도하였다. 또 다른 해결 방법은 나노미립자 페노피브레이트를 사용하는 것이다. 애보트(Abbort)로부터 트리콜® 145mg 및 48mg(TriCor® 145 mg and 48mg)으로 구입할 수 있는 나노미립자 페노피브레이트 제형에 대한 약동학적 파라미터는, 보고에 의하면, 대상자의 급식 또는 금식 상태에 의해서 현저하게 영향을 받지 않는다.
본 발명은 개선된 페노피브레이트 조성물, 특히, 현재 시중 판매중인 용량형과 생물학적 등가의 조성물을 포함하는 치료제 형태에 대한 요구를 해결하고 있다.
요약
한 가지 구체예에서, 페노피브레이트 조성물은 2000nm 미만의 유효 평균 입 자 크기를 지닌 페노피브레이트 나노입자를 포함하며, 그러한 조성물은 입자 격리제를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 페노피브레이트 조성물은 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 페노피브레이트 나노입자를 포함하며, 그러한 조성물은 입자 격리제를 포함하고, 조성물은 또한 약 0.80 내지 약 1.25의 비-금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞ 대 금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞의 비율, 및 약 0.80 내지 약 1.25의 비-금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax 대 금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax의 비율을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, 페노피브레이트 조성물은 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 페노피브레이트 나노입자를 포함하며, 그러한 조성물은 입자 격리제를 포함하고, 조성물은 또한 비-금식 상태에 비해서 금식하에 측정된 AUC0-∞와 Cmax 둘 모두에서 25% 미만의 차이를 지닌다.
또 다른 구체예에서, 조성물은 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 페노피브레이트 나노입자를 포함하며, 그러한 조성물은 입자 격리제를 포함하고, AUC0-t가 144652 hr*ng/ml의 80%의 신뢰구간 하한와 125%의 신뢰구간 상한 내에 있으며, AUC0-INF가 167445 hr*ng/ml의 80%의 신뢰구간 하한와 125%의 신뢰구간 상한 내에 있으며, Cmax가 10485 ng/ml의 80%의 신뢰구간 하한와 125%의 신뢰구간 상한 내에 있다.
한 가지 관점으로, 페노피브레이트 조성물은 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 페노피브레이트 나노입자를 포함하며, 그러한 조성물에는 계면활성제, 인지질, 또는 이들의 조합물가 첨가되지 않으며, 조성물은 또한 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞의 대 참조 약물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞ 의 비율 및 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax 대 참조 약물의 로그 변환 기하 평균 Cmax의 비율을 지니며, 참조 약물이 NDA #021656의 참조 약물 제품이다.
또 다른 관점으로, 페노피브레이트 조성물은 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 페노피브레이트 나노입자를 포함하며, 그러한 조성물에는 계면활성제, 인지질, 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않으며, 조성물은 입자 격리제를 포함하고, 조성물은 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 비-금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞ 대 금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞의 비율, 및 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 비-금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax 대 금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax의 비율을 지닌다.
또 다른 관점으로, 페노피브레이트 조성물은 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 페노피브레이트 나노입자를 포함하며, 조성물에는 계면활성제, 인지질, 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않으며, 조성물은 비-금식 상태에 비해서 금식하에 측정된 경우 AUC0-∞와 Cmax에서 25% 미만의 차이를 지닌다.
또 다른 관점으로, 페노피브레이트 조성물은 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 페노피브레이트 나노입자를 포함하며, 조성물에는 계면활성제, 인지질, 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않으며, AUC0-t가 144652 hr*ng/ml의 80%의 신뢰구간 하한와 125%의 신뢰구간 상한 내에 있으며, AUC0-∞가 167445 hr*ng/ml의 80%의 신뢰구간 하한와 125%의 신뢰구간 상한 내에 있으며, Cmax가 10485 ng/ml의 80%의 신뢰구간 하한와 125%의 신뢰구간 상한내에 있다.
또 다른 구체예에서, 활성제 조성물은 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 활성제 입자를 포함하며, 활성제 나노입자와 입자 격리제가 불활성 코어 입자상에 위치하고, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머이다.
또 다른 구체예에서, 활성제 조성물은 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 활성제 나노입자를 포함하며, 활성제 나노입자 및 입자 격리제가 불활성 코어 입자상에 배치되고, 조성물이 계면활성제 또는 인지질을 포함하지 않으며, 활성제 조성물이 생물학적 관련 매질에 재분산된다.
또 다른 구체예에서, 활성제 조성물은 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 활성제 나노입자를 포함하며, 활성제 나노입자 및 입자 격리제가 불활성 코어 입자상에 배치되고, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머이며, 조성물이 금식 및 비-금식 상태에서 생물학적 등가이고, 조성물은 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 비-금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞ 대 금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞의 비율, 및 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 비-금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax 대 금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax의 비율을 지닌다.
또 다른 구체예에서, 활성제의 생체 이용성을 개선시키는 방법은 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 활성제 나노입자를 포함하는 활성제 용량형을 투여함을 포함하고, 활성제 나노입자와 입자 격리제가 불활성 코어 입자상에 배치되고, 조성물이 계면활성제 또는 인지질을 포함하지 않으며, 활성제 조성물이 생물학적 관련 매질에 재분산된다.
본 발명의 이들 및 그 밖의 구체예, 이점 및 특징이 이하 도면, 상세한 설명, 및 실시예에 의해서 예시된다.
도면의 간단한 설명
도 1 내지 도 11은 개별적인 대상에 대한 각각의 혈장 농도 대 시간 플롯이다.
도 12는 트리콜®에 비한 모든 11명의 환자에 대한 선형 제곱 평균 혈장 농도 대 시간을 나타내고 있다.
도 13은 페노피브레이트 정제를 생산하는 방법을 나타내는 플로우 챠트이다.
도 14는 밀링 직후 초기 시점에서 페노피브레이트의 입자 크기 분포를 나타내고 있다.
도 15는 실온에서 3 일째의 페노피브레이트 현탁액의 입자 크기 분포를 나타내고 있다.
도 16은 실온에서 7 일째의 페노피브레이트 현탁액의 입자 크기 분포를 나타내고 있다.
도 17은 실온에서 12 일째의 페노피브레이트 현탁액의 입자 크기 분포를 나타내고 있다.
상세한 설명
본 발명은 다른 실질적인 수불용성 활성제에 적용 가능한 페노피브레이트 용량형을 위한 조성물 및 그 제조방법을 개시하고 있다. 경구 용량형은 나노미립자 활성제를 기초로 한다. 일부 구체예에서, 나노미립자 활성제는 투여후의 활성제의 재분산을 가능하게 하는 입자 격리제와 조합된다. 한 가지 구체예에서, 용량형은 페노피브레이트 또는 페노피브르산을 포함하며 시중 구입 가능한 나노미립자 페노피브레이트 정제 제형과 생물학적 등가인 치료제 형태로 존재한다.
"활성제"는 다른 화합물, 원소, 또는 혼합물과 함께 또는 단독으로 환자에게 투여될 때 환자에게 직접 또는 간접적으로 생리학적 효과를 부여하는 화합물, 원소 또는 혼합물을 의미한다. 간접적인 생리학적 효과는 대사 또는 다른 간접적인 메카니즘을 통해서 발생할 수 있다. 활성제가 화합물인 경우, 유리 화합물 또는 염 의 염, 용매화물(수화물을 포함), 결정형, 비결정형, 및 화합물의 어떠한 다형체가 본원에서 고려된다. 화합물은 하나 이상의 비대칭 원소, 예컨대, 입체생성 중심, 및 입체생성 축 등, 예를 들어, 비태칭 탄소원자를 함유하여 화합물이 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있게 할 수 있다. 이들 화합물은, 예를 들어, 라세미체 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 둘 이상의 비대칭 원소를 지니는 화합물의 경우, 이들 화합물은 부가적으로 부분입체이성체의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심을 지니는 화합물의 경우, 순수한 형태의 모든 광학 이성체 및 이의 혼합물이 고려된다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 화합물은 화합물의 모든 이성체 형태인 Z-형 및 E-형으로 발생될 수 있다. 이러한 상황에서, 단일 거울상이성체, 즉, 광학 활성 형태는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 또는 라세미체의 분리에 의해서 얻을 수 있다. 라세미체의 분리는 또한, 예를 들어, 통상의 방법, 예컨대, 분리 작용제의 존재하의 결정화, 또는 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 HPLC 컬럼을 사용한 크로마토그래피에 의해서 수행될 수 있다. 모든 형태가 그들을 얻는데 이용된 방법과 무관하게 본 발명에서 고려된다.
한 가지 구체예에서, 활성제는 실질적인 수불용성 작용제, 예컨대, 페노피브레이트, 옥스카르바제핀(oxcarbazepine), 메탁살론(metaxalone), 아세틸 디곡신(acetyl digoxin), 아시클로버 유사체(acyclovir analogs), 알벤다졸(albendazole), 알벤다졸 설폭시드, 알팍살론(alfaxalone), 알프라졸람(alprazolam), 알프로스타딜(alprostadil), 알트레타민(altretamine), 아밀로라이드(amiloride), 아미오다론(amiodarone), 아미노포스틴(aminofostin), 암로디핀 베실레이트(amlodipine besylate), 아니파밀(anipamil), 안티트롬빈 III(antithrombin III), 아프레피탄트(aprepitant), 아타자나비어 설페이트(atazanavir sulfate), 아테놀롤(atenolol), 아세틸살리실레이트; 아토르바스타틴 칼슘(atorvastatin calcium), 아지트로마이신(azithromycine), 아지도티미딘(azidothymidine), 아토바쿠온(atovaquone), 벡사로틴(bexarotene), 베클로브레이트(beclobrate), 메클로메타손(beclomethasone), 벨로마이신(belomycin), 벤자피브레이트(benzafibrate), 벤조케인(benzocaine) 및 이의 유도체, 베타 카로텐, 베타 엔돌핀, 베타 인터페론, 베자피브레이트(bezafibrate), 비칼루타미드(bicalutamide), 비노붐(binovum), 비페리덴(biperiden), 보센탄(bosentan), 브리모니딘(brimonidine), 브로마제팜(bromazepam), 브로모크립틴(bromocryptine), 부신돌롤(bucindolol), 부프로메딜(buflomedil), 부피바카인(bupivacaine), 부설판(busulfan), 암포테신(ampothecin), 벤즈트로핀 메실레이트(benztropine mesylate), 부프로피온(bupropion), 카드랄라진(cadralazine), 캄프토테신(camptothesin), 칸데사르탄(candesartan), 칸타잔틴(canthaxanthin), 캡토프릴(captopril), 카르바마제핀(carbamazepine), 카르보프로스트(carboprost), 세팔렉신(cefalexin), 세팔로틴(cefalotin), 세파만돌(cefamandole), 세파제돈(cefazedone), 세프디닐(cefdinir), 세플루오록심(cefluoroxime), 세피네녹심(cefinenoxime), 세포페라존(cefoperazone), 세포탁심(cefotaxime), 세폭시틴(cefoxitin), 세프설로딘(cefsulodin), 세프티족심(ceftizoxime), 클로람부실(chlorambucil), 크로모글리신산(chromoglycinic acid), 시클로니케이 트(ciclonicate), 시클리타존(ciglitazone), 실로스타졸(cilostazol), 시프로플록사신(ciprofloxacine), 시탈로프람(citalopram), 클라리트로마이신(clarithromycin), 클로니딘(clonidine), 클로피도그렐 바이설페이트(clopidogrel bisulfate), 염산콜레세베람(colesevelam hydrochloride), 코르텍솔론(cortexolone), 코르티코스테론(corticosterone), 코르티솔(cortisol), 코르티손(cortisone), 시클로스포린 A(cyclosporin A) 및 그 밖의 시클로스포린, 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 카베골린(cabergoline), 세리바스타틴(cerivastatin), 클로르프로마진(chlorpromazine), 시사프라이드(cisapride), 시클로벤자프린(cyclobenzaprine), 시프로헵타딘(cyproheptadine), 세프타지딤(ceftazidime), 세프우록심(cefuroxime), 둘록세틴(duloxetine), 데소크립틴(desocryptin), 데소게스트렐(desogestrel), 덱사메타손 에스테르(dexamethasone ester), 예컨대, 아세테이트, 데조신(dezocine), 디아제팜(diazepam), 디클로페낙(diclofenac), 디데옥시아데노신(dideoxyadenosine), 디데옥시이노신(dideoxyinosine), 디지톡신(digitoxin), 디곡신(digoxin), 디히드로에르고타민(dihydroergotamine), 디히드로에르고톡신(dihydroergotoxin), 딜티아젬(diltiazem), 도파민 길항제(dopamine antagonists), 독소루비신(doxorubicin), 델라비르딘(delavirdine), 데스모프레신(desmopressin), 디피리다몰(dipyridamole), 돌라세트론(dolasetron), 다카르바진(dacarbazine), 에코나졸(econazole), 엔드랄라진(endralazine), 엔케팔린(enkephalin), 에날라프릴(enalapril), 에포프로스테놀(epoprostenol), 에스트라디올(estradiol), 에스트 라무스틴(estramustine), 에토피브레이트(etofibrate), 에토포시드(etoposide), 에날라프릴 말레이트(enalapril maleate), 에날라프릴랏(enalaprilat), 팩터 ix(factor ix), 팩터 viii(factor viii), 팔바메이트(felbamate), 펜벤다졸(fenbendazole), 펙소페나딘 HCl(fexofenadine HCl), 피나스테라이드(finasteride), 플루나리진(flunarizin), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 플루라제팜(flurazepam), 포스포마이신(fosfomycin), 포스미도마이신(fosmidomycin), 푸로세미드(furosemide), 파모티딘(famotidine), 펠로디핀(felodipine), 푸라졸리돈(furazolidone), 플푸코나졸(fluconazole), 갈로파밀(gallopamil), 감마 인터페론(gamma interferon), 간시클로버(ganciclovir), 젠타마이신(gentamicin), 게페프린(gepefrine), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피라이드(glimepiride), 글리피지드(glipizide), 글리부라이드(glyburide), 그리세오풀빈(griseofulvin), 헵토글로불린(haptoglobulin), B형 간염 백신, 히드랄라진(hydralazine), 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide), 히드로코르티손(hydrocortisone), 이부프로펜(ibuprofen), 이부프록삼(ibuproxam), 인디나비어(indinavir), 인도메타신(indomethacin), 요오드화된 방향족 x-레이 조영제, 예컨대, 요다미드, 이프라트로퓸 브로미드(ipratropium bromide), 이트라코나졸(Itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 케토프로펜(ketoprofen), 케토티펜(ketotifen), 케토티펜 푸마레이트(ketotifen fumarate), K-스트로판틴(K-strophanthin), 이베살탄(irbesartan), 라모트리진(lamotrigine), 라타노프로스트(latanoprost), 라베탈롤(labetalol), 락토바실러스 백신(lactobacillus vaccine), 레트로졸(letrozole), 리도카인(lidocaine), 이도플라진(idoflazin), 리수라이드(lisuride), 리수라이드 하이드로겐 말레이트(lisuride hydrogen maleate), 로피나비르(lopinavir), 로라제팜(lorazepam), 로바스타틴(lovastatin), 란소프라졸(lansoprazole), 로라타딘(loratadine), 록사핀(loxapine), 메플로퀸(mefloquine), 메페남산(mefenamic acid), 멜록시캄(meloxicam), 멜팔란(melphalan), 메만틴(memantine), 메르캅토퓨린(mercaptopurine), 메설레르긴(mesulergin), 메티르골린(metergoline), 메토트렉세이트(methotrexate), 메틸 디곡신, 메틸프레드니솔론, 메트로니다졸(metronidazole), 메티소프레놀(metisoprenol), 메티프라놀롤(metipranolol), 메트케파미드(metkephamide), 메톨라존(metolazone), 메토프롤롤(metoprolol), 메토프롤롤 타르트레이트(metoprolol tartrate), 미코나졸(miconazole), 미코나졸 니트레이트(miconazole nitrate), 밀리논 락테이트(milrinone lactate), 미녹시딜(minoxidil), 미소니다졸(misonidazol), 미르타자핀(mirtazapine), 몰시도민(molsidomin), 메벤다졸(mebendazole), 미노시클린(minocycline), 미토잔트론(mitoxantrone), 미코페놀레이트(mycophenolate), 나돌롤(nadolol), 나피베린(nafiverine), 나파자트롬(nafazatrom), 나프록센(naproxen), 나테글리니드(nateglinide), 천연 인슐린, 나벨빈(navelbine), 네사피딜(nesapidil), 니카르디핀(nicardipine), 니코란딜(nicorandil), 니페디핀(nifedipine), 니루디핀(niludipin), 니모디핀(nimodipine), 니트라제팜(nitrazepam), 니트렌디핀(nitrendipine), 니트로캄프토테신(nitrocamptothesin), 9-니트로캄프토테신(9-nitrocamptothesin), 넬피나버 메실레이트(nelfinavir mesylate), 노르피옥사신(norfioxacin), 올란자핀(olanzapine), 올메살탄(olmesartan), 옥사제팜(oxazepam), 옥스프레놀롤(oxprenolol), 옥시테트라시클린(oxytetracycline), 오메프라졸(omeprazole), 파클리탁셀(paclitaxel), 펜클로메딘(penclomedine), 피오글리타존(pioglitazone), 페니실린, 예컨대, 페니실린 G 베네타민, 페니실린 O, 페닐부타존(phenylbutazone), 피코타미드(picotamide), 핀돌롤(pindolol), 피포설판(piposulfan), 피레타니드(piretanide), 피리베딜(piribedil), 피록시캄(piroxicam), 피르프로펜(pirprofen), 플라스미노게니시 활성화제(plasminogenici activator), 프레드니솔론(prednisolone), 프레그네놀론(pregnenolone), 프로카르바신(procarbacin), 프로카테롤(procaterol), 프로게스테론, 프로구아닐, 프로인슐린, 프로파페논(propafenone), 프로파놀롤(propanolol), 프로펜토필린(propentofyllin), 프로포폴(propofol), 프로프라놀롤(propranolol), 펜시클로버(penciclovir), 피모지드(pimozide), 쿠아제팜(quazepam), 리파부틴(rifabutin), 리파펜틴(rifapentin), 릴루졸(riluzole), 리스페리돈(risperidone), 리토나버(ritonavir), 로페콕시브(rofecoxib), 로시글리타존(rosiglitazone), 랄록시펜(raloxifene), 리팜핀(rifampin), 리스페리돈(risperidone), 리자트립탄(rizatriptan), 사퀴나버(saquinavir), 실데나필(sildenafil), 아세틸-설피속사졸 세미-합성 인슐린(acetyl-sulfisoxazole semi-synthetic insulins), 서트랄린(sertraline), 심바스타틴(simvastatin), 시롤리무스(sirolimus), 소브레롤(sobrerol), 소마스토틴(somastotine) 및 이의 유도체, 소 마트로핀(somatropin), 스틸아민(stilamine), 설피날롤 히드로클로라이드(sulfinalol hydrochloride), 설핀피라존(sulfinpyrazone), 설록티딜(suloctidil), 수프로펜(suprofen), 설프로스톤(sulproston), 합성 인슐린, 타크롤리무스(tacrolimus), 타목시펜(tamoxifen), 탐설로신 HCl(tamsulosin HCl), 탈리놀롤(talinolol), 탁솔(taxol), 탁소테레(taxotere), 테마제팜(temazepam), 테니포시드(teniposide), 테르비나핀 HCl(terbinafine HCl), 테스토스테론(testosterone), 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 운데카노에이트, 테트라칸 HI, 탈리도미드(thalidomide), 티아벤다졸(thiabendazole), 티오구아닌(thioguanine), 티아라미드 HCl(tiaramide HCl), 톨메틴(tolmetin), 트란돌라프릴(trandolapril), 트라닐라스트(tranilast), 트리암테렌(triamterene), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 트리퀼라(triquilar), 트로글리타존(troglitazone), 트로만타딘 HCl(tromantadine HCl), 트로바플록사신(trovafloxacin), 유로키나제(urokinase), 발데콕시브(valdecoxib), 발륨(valium), 발프로산(valproic acid) 및 발프로엑스(valproex), 베라파밀(verapamil), 비다라빈(vidarabine) 및 비다라빈 포스페이트 나트륨 염, 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate), 빈부린(vinburin), 빈카민(vincamine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 빈포세틴(vinpocetine), 비타민 A 및 이의 유도체 (레티노산, 이소트레티노인(isotretinoin) 등), 비타민 E 석시네이트, x-레이 조영제, 자피르루카스트(zafirlukast), 잘레플론(zaleplon), 졸피뎀(zolpidem), 및 상기 활성제중 하나 이상을 포함하는 조합물이다.
특정의 구체예에서, 활성제는 페노피브레이트, 즉, 페노피브르산의 1-메틸 에틸 에스테르이다. 페노피브레이트는 체내에서 페노피브르산, 즉, 이의 활성 대사물로 대사되는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 페노피브레이트의 경구 투여 후에는, 페노피브르산이 혈장에서 발견된다. 또 다른 특정의 구체예에서, 활성제는 페노피브르산이다.
용어 "실질적으로 수불용성" 또는 "불량한 용해성" 활성제는 1mg/ml 미만의 수용성을 지니는 작용제를 의미한다.
"효율"은 환자에게 투여되어 환자에게서 치료 효과를 생성하는 활성제의 능력을 의미한다.
"안전성"은 환자-관련된 인자(예, 연령, 성별, 민족, 인종, 표적 질환, 신장 또는 간 기능의 비정상, 동반질환, 대사상태와 같은 유전 특성, 또는 환경) 및 활성제-관련된 인자(예, 용량, 혈장 수준, 노출 기간, 또는 병용약물)와 연관된 부작용을 포함한, 활성제의 투여와 연관된 부작용의 유발 또는 심각성을 의미한다.
"용량형"은 활성제의 투여단위를 의미한다. 용량형의 예는 정제, 캡슐, 주사제, 현탁액, 액제, 에멀션, 크림, 연고, 좌제, 흡입 가능한 형태, 및 경피형, 등을 포함한다. "치료제 형태"는 현재 시판중인 경구 페노피브레이트 제형과 생물학적 등가인 페노피브르산 또는 페노피브레이트의 용량형을 나타낸다. 한 가지 구체예에서, "치료 형태"는 현재 시판되고 있는 애보트 라보라토리에(Abbott Laboratorie)의 트리콜®과 생물학적 등가인 페노피브레이트의 용량형을 의미한다.
"생체이용성"은 활성제가 살아있는 체계내로 흡수되거나 생리학적 활성 부위 에서 이용하능하게 되는 범위 또는 비율을 의미한다. 혈액내로 흡수되도록 의도된 활성제의 경우, 주어진 제형에 대한 생체이용성 데이타가 전신 순환내로 흡수되는 투여된 용량의 상대적인 분율을 추산하는데 이용될 수 있다. "생체이용성"은 하나 이상의 약동학적 파라미터에 의해서 특성화될 수 있다.
"약동학적 파라미터"는 시간에 따른 활성제(또는 활성제의 대리 마커)의 생체내 특성, 예컨대, 혈장 농도(C), Cmax, Cn, C24, Tmax 및 AUC를 나타낸다. "Cmax"는 최대 농도 점에서의 혈장중의 활성제의 측정된 농도이다. "Cn"은 투여 후 약 n 시간에서의 혈장중의 활성제의 측정된 농도이다. "C24"는 투여후 약 24시간에서의 혈장중의 활성제의 측정된 농도이다. "Tmax"는 혈장에서의 측정된 활성제의 농도가 활성제 투여후 최대인 시간을 나타낸다. "AUC"는 한 시점에서 다른 시점까지 측정된 활성제 농도(전형적으로는 혈장 농도) 대 시간의 그래프 곡선 아래의 면적이다. 예를 들어, AUC0-t는 시간 0에서 시간 t까지의 시간에 대한 혈장 농도 곡선 아래의 면적이다. AUC0-∞는 또는 AUC0-INF는 시간 0에서 시간 무한대까지의 시간에 대한 혈장 농도 곡선 아래의 계산된 면적이다.
식품은 전형적으로는 위에서 신속하게 용해되고 흡수되지 않는 충분한 양과 지방 함량을 지니는 고형 식품이다. 한 가지 구체예에서, "식품"은 식사, 예컨대, 아침, 점심, 저녁이다. 용어 "식품 섭취", "급식" 및 "비-금식"은 동의어이며 FDA 가이드라인 및 기준에 의해서 주어진 바와 같다. 한 가지 구체예에서, "식품과 함 께"는 용량형이 식사전 약 30분 내지 식사 후 약 2 시간 사이에 환자에게 투여됨을 의미한다. 또 다른 구체예에서, "식사와 함께"는 용량형이 식사와 실질적으로 동시에 투여됨을 의미한다.
용어 "식품 없이", "금식" 및 "공복"은 동의어이며 FDA 가이드라인 및 기준에 의해서 주어진 바와 같다. 한 가지 구체예에서, "금식"은 적어도 식품 소비 약 1시간 전 또는 적어도 식품 소비 2 시간 후 동안 고형 식품을 섭취하지 않은 상태를 의미한다. 또 다른 구체예에서, "금식"은 적어도 식품 소비 1 시간 전에서 적어도 식품 소비 2 시간 후에 이르는 동안 고형 식품을 소비하지 않은 상태를 의미한다.
생물학적 등가의 생물학적 연구 및 측정을 위해서, "금식 환자"는 활성제의 용량형 투여전에 적어도 10 시간 동안 어떠한 식품을 섭취하지 않은, 즉, 금식한 환자 및 용량형 투여 후 적어도 4 시간 동안 어떠한 식품을 섭취하지 않고 계속 금식한 환자를 의미한다. 용량형은 금식 기간 동안 240ml의 물과 함께 투여되며, 물은 2 시간 후에 자유 공급된다.
생물학적 등가의 생물학적 연구 및 측정을 위해서, "비-금식 환자"는 적어도 10 시간 동안 밤새 금식하고 이어서 첫 번째 섭취 30분 이내에 전체 시험 식사를 소비한 환자를 의미한다. 용량형은 첫 번째 식사 섭취 후 30분에 240ml의 물과 함께 투여된다. 이어서, 투여 후 4 시간 이상 동안 식품이 금지된다. 물은 2 시간 후에 자유 공급된다. 높은 지방식 시험 식사는 약 1000 칼로리를 환자에게 제공하며, 그 중 약 50%의 칼로리 함량은 식사의 지방 함량으로부터 유래된다. 대표적인 고지방 고칼로리 시험 식사는 버터로 프라이한 2 개의 계란, 2 조각의 베이컨, 2 조각의 버터 바른 토스트, 4 온스(ounce)의 해쉬 브라운 포테이토(hash brown potato), 및 8 온스의 전유(whole milk)를 포함하여 150 단백질 칼로리, 250 탄수화물 칼로리 및 500 내지 600 지방 칼로리를 제공한다.
한 가지 관점으로, 본 발명은 시판중인 나노미립자 정제 제형과 생물학적 등가인 경구용 페노피브레이트 또는 페노피브르산 치료제 형태에 관한 것이다. 트리콜® 145 및 48은 2004년 11월 5일자로 NDA #021656으로 FDA에 의해서 승인되었다. 트리콜® 145 및 48에 대한 승인된 처방 정보는 "페노피브레이트의 단일 145mg 용량이 금식 또는 비-금식 상태에서 투여되는 경우 Cmax 및 AUC에 의해서 측정되는 바와 같이 혈장중의 페노피브르산의 노출이 현저하게 상이하지 않음을 나타내고 있다.
U.S FDA 가이드라인하에, 두 제품(예, 본 발명의 조성물 및 트리콜® 145) 또는 방법(예, 비-금식 대 금식 상태하의 투여)는 두 번째 제품 또는 방법에 비한 첫 번째 제품 또는 방법에 대한 AUC0-∞ 및 두 번째 제품 또는 방법에 비한 첫 번째 제품 또는 방법에 대한 Cmax의 로그 변환 기하 평균의 비율의 90% 신뢰 구간(CI)이 0.80 내지 1.25내에 있는 경우 생물학적 등가이다(Tmax 측정은 규제 목적의 생물학적 등가와 무관하다). 유럽 EMEA 가이드라인에 따른 두 조성물 또는 방법 사이의 생물학적 등가를 나타내기 위해서, 두 번째 제품 또는 방법에 비한 첫 번째 제품 또 는 방법에 대한 AUC0-∞의 로그 변환 기하 평균의 비율의 90% CI는 0.80 내지 1.25내에 있어야 하며, 두 번째 제품 또는 방법에 비한 첫 번째 제품 또는 방법에 대한 Cmax의 로그 변환 기하 평균의 비율의 90% CI는 0.70 내지 1.43 내에 있어야 한다.
따라서, 한 가지 구체예에서, 경구용 페노피브레이트 또는 페노피브르산 치료제 형태는 트리콜® 145mg 또는 48mg과 생물학적 등가이다. 또 다른 구체예에서, 경구용 페노피브레이트 또는 페노피르브산 치료제 형태는 참조 약물과 생물학적 등가인데, 그러한 참조 약물은 하이프로멜로스(hypromellose), 나트륨 라우릴 설페이트 및 디옥틸 나트륨 설포석시네이트를 포함한 표면 안정화제를 표면과 결합된 상태로 지니는 페노피브레이트의 나노입자를 포함한 145 또는 48mg 페노피브레이트 제형이다.
생물학적 등가는 많은 기준, 예를 들어, AUCC0-∞ 및 Cmax의 로그 변환 기하 평균에 대한 0.80 내지 1.25의 90% 신뢰구간에 의해서 확립될 수 있다. 따라서, 주어진 실험에서, 경구용 페노피브레이트 또는 페노피브르산 치료제 형태는 NDA #021656의 참조 트리콜® 145 또는 48과 "생물학적 등가"인 것으로 여겨질 수 있는데, 그 경우는 얻은 ln-변환 기하 평균 시험/참조 AUCinf 및 Cmax 비율 백분율 둘 모두가 이들의 상응하는 하부 및 상부 CI 한계와 함께 80%의 하한 및 125%의 상한 내에 있는 경우이다. 페노피브레이트의 수불용성은 페노피브레이트에 대해서 측정된 약동학적 파라미터에서 실질적인 상호-실험 다양성을 유도할 수 있다. 따라서, 페 노피브레이트 치료제 형태와 트리콜® 145 또는 48 사이의 직접적인 비교를 위해서, 동일한 실험 세트에서 페노피브레이트 치료제 형태와 트리콜® 145 또는 48에 대한 약동학적 파라미터를 나란히 측정하는 것이 바람직하다.
특정의 구체예에서, 경구용 페노피브레이트 또는 페노피브르산 치료제 형태는 트리콜® 145와 실질적으로 동일한 AUC0-t, AUC0-∞ 및 Cmax를 지니며, 여기서, 트리콜® 145의 AUC0-t는 80%의 신뢰구간 하한 및 125%의 신뢰구간 상한내에서 144652 hr*ng/ml로서 측정되며, 트리콜® 145의 AUC0-∞는 80%의 신뢰구간 하한 및 125%의 신뢰구간 상한내에서 167445 hr*ng/ml로서 측정되고, 트리콜® 145의 Cmax는 80%의 신뢰구간 하한 및 125%의 신뢰구간 상한내에서 10485 ng/ml로서 측정된다.
특정의 구체예에서, 경구용 페노피브레이트 또는 페노피브르산 치료제 형태는 트리콜® 145와 실질적으로 동일한 AUC0-t, AUC0-∞ 및 Cmax를 지니며, 여기서, 트리콜® 145의 AUC0-t는 120768 내지 156764 hr*ng/ml로서 측정되고, 트리콜® 145의 AUC0-∞는 139040 내지 186493 hr*ng/ml로서 측정되고, 트리콜® 145의 Cmax는 9096 내지 11393 ng/ml로서 측정된다.
본 발명은 또한 종래의 제형, 예컨대, 트리콜® 160mg 또는 54mg에 비해서 감소된 비-금식/금식 효과를 지니는 경구용 페노피브레이트 또는 페노피브르산 용량형을 포함한다. 트리콜® 160mg 및 54mg의 경우, 페노피브레이트의 흡수는 보고에 의하면 식품과 함께 투여되는 경우에 약 35%까지 증가한다. 따라서, 이러한 구체예에서, 급식 및 금식 상태 사이의 약동학적 파라미터에서의 차이는 35% 미만, 특히 25% 미만, 더욱 특히 10% 미만이다.
생물학적 등가를 얻기 위해서, 경구용 조성물은 광-산란 방법, 전자 현미경, 그 밖의 적절한 방법으로 측정되는 바, 약 2000nm(즉, 2마이크론) 미만, 약 1900nm 미만, 약 1800nm 미만, 약 1700nm 미만, 약 1600nm 미만, 약 1500nm 미만, 약 1400nm 미만, 약 1300nm 미만, 약 1200nm 미만, 약 1100nm 미만, 약 1000nm 미만, 약 900nm 미만, 약 800nm 미만, 약 700nm 미만, 약 600nm 미만, 약 500nm 미만, 및 약 400nm 미만의 평균 입자 크기를 지니는 활성제 나노입자, 예를 들어, 페노피브레이트 나노입자를 함유한다. 본 명세서 전반에 걸쳐서 사용된 "입자 크기"는 입자의 장반경(즉, 치수)를 나타낸다.
더욱 특히, 생물학적 등가를 얻기 위해서, 경구용 조성물은 광-산란 방법, 전자 현미경, 그 밖의 적절한 방법으로 측정되는 바, 약 2000nm(즉, 2마이크론) 미만, 약 1900nm 미만, 약 1800nm 미만, 약 1700nm 미만, 약 1600nm 미만, 약 1500nm 미만, 약 1400nm 미만, 약 1300nm 미만, 약 1200nm 미만, 약 1100nm 미만, 약 1000nm 미만, 약 900nm 미만, 약 800nm 미만, 약 700nm 미만, 약 600nm 미만, 약 500nm 미만, 및 약 400nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지니는 활성제 나노입자, 예를 들어, 페노피브레이트 나노입자를 함유한다. 용어 "약 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기"는 중량으로 50% 이상의 활성제 입자(예, 페노피브레이트 입자)가, 상기 주지된 방법으로 측정하는 경우, 평균 약 2000nm, 1900nm, 1800nm 등 미만의 입자 크기를 지님을 의미한다. 바람직하게는, 약 70%, 약 90% 또는 약 95% 이상의 입자가 유효 평균, 즉, 약 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm 미만 등의 입자 크기를 지닌다. 본 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 나노미립자 활성제의 D50의 값은 중량으로 50%의 입자가 그 입자 크기 미만인 입자 크기이다. 유사하게, D90은 중량으로 90%의 피브레이트 입자가 그 입자 크기 미만인 입자 크기이다. 특정의 구체예에서, 평균 직경은 평균 입자 크기와 상호 대체적으로 사용된다.
나노미립자 활성제는 추가로 좁은 입자 크기 분포를 지닐 수 있다. 특히, 25% 미만, 15% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만(중량)의 입자가 4 마이크로미터 초과의 입자 크기를 지닌다. 또 다른 구체예에서, 25% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 또는 5% 미만(중량)의 입자가 3 마이크로미터 초과의 입자 크기를 지닌다. 또 다른 구체예에서, 25% 미만, 10% 미만, 또는 5% 미만(중량)의 입자가 2 마이크로미터 초과의 입자 크기를 지닌다. 또 다른 구체예에서, 50% 미만, 35% 미만, 20% 미만, 또는 10% 미만(중량)의 입자가 1 마이크로미터 초과의 입자 크기를 지닌다. 또 다른 구체예에서, 50% 미만, 35% 미만, 20% 미만, 또는 10% 미만(중량)의 입자가 0.5 마이크로미터 초과의 입자 크기를 지닌다.
추가로, 생물학적 등가 및/또는 재분산성을 얻기 위해서, 활성제 조성물은 상기된 활성제 나노입자, 및 조성물, 용량형 및 치료제 형태를 형성시키는 공정의 적어도 일부 동안 나노입자를 격리하는 화합물, 즉, 격리제 또는 "입자 격리제"를 포함한다. 입자 격리제는 다른 이점 중에서도 불량한 수용성 활성제의 개선된 생체이용성을 제공한다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 제형화 동안 입자 격리제는 나노입자 활성제를 인접한 나노입자로부터 단리시킴이 가정된다. 따라서, 제형화 동안 입자의 응집 및/또는 결정 성장이 억제되어서, 나노입자(더 큰 입자 보다는)가 용량형의 용해(또는 그 밖의 형태의 전달)시에 인체에 제공된다. 또한, 입자 격리제는 인체에서의 용해 또는 그 밖의 전달 동안 또는 그 직후에 불량한 수용성 나노미립자 활성제의 응집 및/또는 결정 성장을 억제하는 것이 가능하다.
유효 입자 격리제는 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머를 포함함이 밝혀졌다. 본원에서 사용된 용어, (메트)아크릴레이트는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 둘 모두를 포함한다. 소수성 (메트)아크릴레이트 단위는 25℃에서 측정하는 경우 100g의 물 당 2g 미만 또는 그러한 양, 특히 1.5g 미만 또는 그러한 양, 더욱 특히, 1.0g 미만 또는 그러한 양의 수용성을 지니는 (메트)아크릴레이트 모노머로부터 유래된다. 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위는 염기성 기, 예를 들어, 아민을 함유하는 모노머로부터 유래되며, pH 5.5 미만, 특히 5.0 미만, 더욱 특히, 4.5 미만, 더욱 특히, 4.0 미만의 수성 매질중에 존재하는 경우 폴리머에 대한 용해성 및 /또는 팽윤성에 영향을 준다. 한 가지 구체예에서, pH 민감성 코폴리머는 위에서와 같은 pH 약 3에서 가용화되거나 팽윤되지만, pH 4 초과에서는 불용성 또는 비팽윤성으로 유지된다. 그 밖의 형태의 단위가 폴리머에 존재할 수 있는데, 그러한 단위는 폴리머의 격리활성에 실질적으로 부작용을 주지 않는다는 조건으로 존재할 수 있다.
25℃에서 측정되는 경우 100g의 물당 2g 또는 그 미만의 수용성을 지니는 예시적인 (메트)아크릴레이트 모노머는 (메트)아크릴산의 C1-18 하이드로카르빌 에스테르를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "하이드로카르빌"은 할로겐(불소, 염소, 브롬, 및 요오드), 질소, 산소 및 황을 포함한 두 개까지의 헤테로원자에 의해서 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬 및 아릴기를 포함한다. 모노머의 용해도를 2g/100g 물 초과로 증가시키는 어떠한 치환체(예, 히드록시기)는 본 화합물의 범위내에 있지 않은 것으로 이해되어야 한다. 특정의 예시적인 C1-12 하이드로카르빌 에스테르는 메틸 (메트)아크릴레이트, 에틸 (메트)아크릴레이트, n-프로필 (메트)아크릴레이트, 2-프로필 (메트)아크릴레이트, 시클로헥실 (메트)아크릴레이트, 도데실 (메트)아크릴레이트, 2-에틸헥실 (메트)아크릴레이트, 옥틸 (메트)아크릴레이트, t-부틸 (메트)아크릴레이트 n-부틸 (메트)아크릴레이트, 페닐 (메트)아크릴레이트, 부틸 (메트)아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 벤질 (메트)아크릴레이트, 페닐 (메트)아크릴레이트, 및 프로필 메타크릴레이트를 포함한다. 특정의 모노머는 t-부틸 (메트)아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 n-부틸 (메 트)아크릴레이트이다.
한 가지 구체예에서, 소수성 (메트)아크릴레이트 모노머의 조합이 이용된다. 특정의 조합은 20℃에서 1 내지 2g/100g 물의 용해도를 지니는 소수성 (메트)아크릴레이트모노머 및 20℃에서 1g/100g 물 미만의 용해도를 지니는 소수성 (메트)아크릴레이트모노머를 포함한다. 소수성 (메트)아크릴레이트 모노머의 예시적인 조합은 메틸 (메트)아크릴레이트와 부틸 (메트)아크릴레이트의 조합이다. 20℃에서 1 내지 2g/100g 물의 용해도를 지니는 소수성 (메트)아크릴레이트모노머 대 20℃에서 1g/100g 물 미만의 용해도를 지니는 소수성 (메트)아크릴레이트모노머의 상대적인 몰 비는 활성제, 제형 용매, 및 이용성 등에 따라서 광범위하게 다양할 수 있으며, 과도한 실험 없이 본 기술분야의 전문가에 의해서 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 20℃에서 1 내지 2g/100g 물의 용해도를 지니는 소수성 (메트)아크릴레이트 대 20℃에서 1g/100g 물 미만의 용해도를 지니는 소수성 (메트)아크릴레이트의 몰 비는 95:5 내지 5:95, 특히, 80:20 내지 20:80, 더욱 특히 70:30 내지 30:70이다.
염기성 기를 함유하는 예시적인 (메트)아크릴레이트 모노머는 소수성 (메트)아크릴레이트 모노머와 공중합 가능하며, 20 미만, 특히 10 미만, 더욱 특히, 5 미만의 pKb를 지니는 작용기를 지닌다. 질소-함유 작용기가 바람직하다. 아민이 아민 치환체중 하나를 통해서 (메트)아크릴레이트에 연결되는 경우에는 3차 아민이 특히 유용하며, 각각의 치환체는 동일하거나 상이하다. 예시적인 치환체는 C1-12 하 이드로카르빌기, 특히, 비치환된 C1-12 하이드로카르빌기, 더욱 특히 비치환된 C1-12 알킬 또는 시클로알킬기를 포함한다.
염기성 기를 함유하는 예시적인 (메트)아크릴레이트 모노머는 2-디메틸아미노 메틸 (메트)아크릴레이트, 2-디메틸아미노 에틸 (메트)아크릴레이트, 2-디에틸아미노 에틸 (메트)아크릴레이트, 2-피페리디닐 에틸 (메트)아크릴레이트, 및 2-(디-3차-부틸아미노) 에틸 (메트)아크릴레이트, 특히, 2-디메틸아미노 에틸 메타크릴레이트 및 2-디에틸아미노 에틸 아크릴레이트를 포함한다.
소수성 (메트)아크릴레이트와 염기성 기 함유 (메트)아크릴레이트의 상대적인 몰 비는 활성제, 제형 용매, 및 이용성 등에 따라서 광범위하게 다양할 수 있으며, 과도한 실험 없이 본 기술분야의 전문가에 의해서 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 소수성 (메트)아크릴레이트와 염기성 기 함유 (메트)아크릴레이트의 상대적인 몰 비는 95:5 내지 5:95, 특히, 80:20 내지 20:80, 더욱 특히 70:30 내지 50:50이다. 코폴리머는 10,000 내지 800,000, 특히, 50,000 내지 500,000의 분자량을 지닐 수 있다.
특정의 입자 격리제는 상품명 유드라지트® E-100(EUDRAGIT® E-100)하에 과립형으로 시판되고 있는 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트)-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 (1:2:1)이다. 이러한 코폴리머는 150,000의 평균 분자량, 20℃에서 3 내지 12mPa의 점도, N20 D : 1.380-1.385의 굴절율 및 d20 4 : 0.810-0.820의 상대 밀도를 지닌다. 동일한 폴리머가 상품명 유드라지트® E PO하 에 분말 형태로 시판되고 있다. 한 가지 구체예에서, 입자 격리제는 기본적으로는 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트)-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 (1:2:1), 예를 들어, 150,000의 평균 분자량, 20℃에서 3 내지 12mPa의 점도, N20 D : 1.380-1.385의 굴절율 및 d20 4 : 0.810-0.820의 상대 밀도를 지니는 코폴리머로 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 입자 격리제는 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트)-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 (1:2:1), 예를 들어, 150,000의 평균 분자량, 20℃에서 3 내지 12mPa의 점도, N20 D : 1.380-1.385의 굴절율 및 d20 4 : 0.810-0.820의 상대 밀도를 지니는 코폴리머로 이루어진다.
입자 격리제 및 나노미립자 활성제는 요구된 생물학적 등가를 제공하도록 다양한 방법을 이용함으로써 제형화될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 입자 격리제와 생활성제가 조합되고 정제, 캡슐, 현탁액, 또는 액체 제형을 위한 표준 기술을 이용함으로써 가공된다. 활성제와 입자 격리제의 상대적인 비율은 사용된 특정의 활성제 및 입자 격리제, 나노입자의 크기, 및 제형중의 그 밖의 성분 등에 따라서 다양할 것이다. 일반적으로, 활성제 대 입자 격리제의 중량 비는 99:1 내지 50:50, 특히, 95:5, 더욱 특히, 90:10이다.
이러한 구체예의 변형에서, 페노피브레이트 나노입자는 계면활성제가 첨가되지 않는다. 또 다른 구체예에서, 페노피브레이트 제형은 계면활성제가 첨가되지 않는다. 본원에 기재된 용어, 계면활성제는 소수성 영역과 친수성 영역 둘 모두를 함유하는 양쪽성 화합물로 정의된다. 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성일 수 있다. 이러한 구체예에서 조성물의 범위로부터 배제되는 특정의 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 디옥틸 설포석시네이트, 및 인지질(지방산, 포스페이트 기, 질소-함유 알코올 및 골격, 예컨대, 글리세롤 골격 또는 스핑고신 골격으로부터 형성된 지질류)이다.
또 다른 구체예에서, 활성제와 입자 격리제는 동시 가공되고, 이어서 불활성 입자와 조합될 수 있다. 그러한 조성물은 페노피브레이트 과립이라 칭한다. 따라서, 본 구체예에서, 활성제 조성물은 2000nm 미만의 평균 또는 유효 평균 입자크기를 지니는 페노피브레이트 나노입자, 입자 격리제, 및 친수성 입자를 포함한다. 활성제와 입자 격리제의 조합물은 친수성 입자를 부분적으로 또는 전체적으로 덮는 층으로서 그러한 친수성 입자상으로 배치될 수 있다.
또한, 예시적인 불활성 입자는 친수성이어서 체내에서 용이하게 용해되며, 예를 들어, 당, 예컨대, 락토오즈, 만니톨, 덱스트로스 및 소르비톨; 미세결정상 셀룰로오즈; 인산칼슘; 락토오즈; 및 상기 불활성 입자중 하나 이상을 포함하는 조합물을 포함한다. 한 가지 구체예에서, 불활성 입자는 50 내지 500㎛의 평균 직경을 지닌다. 본원에서 사용된 용어, "인산칼슘"은 칼슘이온(Ca2+)과 함께 오르토포스페이트(PO4 3-), 메타포스페이트, 또는 피로포스페이트(P2O7 4-) 및 임의의 수소, 할로겐 이온 또는 히드록시드 이온을 함유하는 다양한 물질, 예를 들어, 미국 뉴저지 크랜버리 소재의 이노포스(Innophos)로부터의 상품명 A-Tab®로 시판되고 있는 트리칼슘 포스페이트, 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 및 디칼슘 포스페이트, 무수물을 포함한다.
한 가지 구체예에서, 불활성 입자와 조합된 동시 가공된 활성제와 입자 격리제를 포함하는 과립은 코팅 조성물로 코팅된다. 그러한 과립을 위한 예시적인 코팅 재료는, 예를 들어, 계면활성제, 수용성 폴리머, 수불용성 폴리머, 또는 상기 코팅 재료중 하나 이상을 포함하는 조합물을 포함한다. 예시적인 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트이다. 예시적인 수용성 폴리머는 히드록시에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시에틸메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 및 상기 수용성 폴리머중 하나 이상을 포함하는 조합물을 포함한다. 예시적인 수불용성 폴리머는, 예를 들어, 아크릴성 폴리머, 아크릴성 코폴리머, 예컨대, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머, 에틸 셀룰로오즈, 또는 상기 수불용성 폴리머중 하나 이상을 포함하는 조합물을 포함한다.
한 가지 구체예에서, 페노피브레이트 나노입자와 입자 격리제를 포함하는 경구용 페노피브레이트 조성물은 트리콜® 145mg 및 48mg과 생물학적 등가이다.
한 가지 구체예에서, 활성제 조성물, 예를 들어, 페노피브레이트 조성물은 금식 상태에서의 대상에 대한 조성물의 투여가 비-금식 상태에서의 대상에 대한 조성물의 투여와 생물학적 등가인 조성물이다. 비-금식 상태 대 금식 상태에서 투여 되는 경우에 활성제, 예를 들어, 페노피브레이트, 조성물에 대한 Cmax와 AUC0-∞에서의 차이는 약 35% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 3% 미만이다.
또 다른 구체예에서, 경구용 페노피브레이트 조성물에는 계면활성제, 인지질 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않는다. 조성물은 임의로 입자 격리제를 포함하고, 이는 이어서 임으로 불활성 코어 입자상에 배치된다.
한 가지 구체예에서, 경구용 페노피브레이트 조성물에는 계면활성제, 인지질 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않으며, NDA #021656의 참조 약물 제품에 비교할 경우, ln-변환 기하 평균 시험/참조 AUC∞ 및 Cmax 비율 백분율 둘 모두가 이들의 상응하는 하부 및 신뢰구간 상한와 함께 80%의 하한 및 125%의 상한 내에 있다. 또 다른 구체예에서, 페노피브레이트 조성물에는 계면활성제, 인지질, 또는 이들의 조합물가 첨가되지 않으며, 여기서, 그러한 조성물은 금식 및 비-금식 상태에서 생물학적 등가이고, 여기서, 그러한 생물학적 등가는 AUC0-∞ 및 Cmax의 로그 변환 기하 평균에 대한 0.80 내지 1.25의 90% 신뢰구간에 의해서 확립될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 페노피브레이트 조성물에는 계면활성제, 인지질, 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않으며, 여기서, 그러한 조성물은 비-금식 상태에 비해서 금식 상태에서 측정하는 경우 AUCC0-∞ 및 Cmax에서 25% 미만의 차이 또는 20% 미만의 차이를 지닌다.
또 다른 구체예에서, 경구 페노피브레이트 조성물에는 계면활성제, 인지질 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않으며, 트리콜® 145와 실질적으로 동일한 AUC0-t, AUC0-∞ 및 Cmax를 지니며, 여기서, 트리콜® 145의 AUC0-t는 80%의 신뢰구간 하한 및 125%의 신뢰구간 상한내에서 144652 hr*ng/ml로서 측정되며, 트리콜® 145의 AUC0-∞는 80%의 신뢰구간 하한 및 125%의 신뢰구간 상한내에서 167445 hr*ng/ml로서 측정되고, 트리콜® 145의 Cmax는 80%의 신뢰구간 하한 및 125%의 신뢰구간 상한내에서 10485 ng/ml로서 측정된다.
또 다른 구체예에서, 경구용 페노피브레이트 조성물은 계면활성제, 인지질 또는 이들의 조합물을 포함하고, 트리콜® 145와 실질적으로 동일한 AUC0-t, AUC0-∞ 및 Cmax를 지니며, 여기서, 트리콜® 145의 AUC0-t는 120768 내지 156764 hr*ng/ml로서 측정되고, 트리콜® 145의 AUC0-∞는 139040 내지 186493 hr*ng/ml로서 측정되고, 트리콜® 145의 Cmax는 9096 내지 11393 ng/ml로서 측정된다.
경구용 조성물중의 활성제, 예를 들어, 페노피브레이트의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는 페노피브레이트와 하나 이상의 입자 격리제의 전체 조합 중량을 기준으로 하여 약 99.5중량% 내지 약 0.001중량%, 약 95중량% 내지 약 0.1 중량% 또는 약 90중량% 내지 약 0.5중량%일 수 있다. 하나 이상의 입자 격리제의 농 도는 다른 부형제를 포함하지 않는 활성제와 하나 이상의 입자 격리제의 전체 조합 건식 중량을 기준으로 하여 약 0.5중량% 내지 약 99.999중량%, 약 5.0중량% 내지 약 99.9중량%, 또는 약 10중량% 내지 약 99.5중량%일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 상기된 바와 같이, 활성제, 예를 들어, 페노피브레이트, 입자를 포함하는 조성물은 방출-지연 물질을 포함한다. 방출-지연 물질은 친수성 및/또는 소수성 폴리머일 수 있다. 방출 지연 물질은, 예를 들어, 아크릴 폴리머, 알킬셀룰로오즈, 쉘락(shellac), 제인(zein), 수소화된 식물성 오일, 수소화된 카스터 오일(hydrogenated castor oil) 및 상기 물질중 하나 이상을 포함하는 조합물을 포함한다. 경구용 용량형은 경구용 용량형 전체 중량을 기준으로 하여 약 1중량% 내지 약 80중량%의 방출-지연 물질을 함유할 수 있다. 예시적인 아크릴 폴리머는 아크릴산 및 메타크릴산 코폴리머, 메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산-알킬아미드 코폴리머, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 코폴리머, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 글리시딜 메타크릴레이트 코폴리머, 및 상기 폴리머중 하나 이상의 포함하는 조합물을 포함한다. 아크릴 폴리머는 4차 암모늄 기의 함량이 낮은 메타크릴레이트 코폴리머일 수 있다.
예시적인 알킬셀룰로오즈는 에틸셀룰로오즈를 포함한다. 본 기술분야의 전문가라면 다른 셀룰로오즈성 폴리머, 및 다른 알킬 셀룰로오즈성 폴리머가 일부 또 는 전부의 에틸셀룰로오즈로 치환될 수 있다는 것을 인지할 수 있을 것이다.
다른 예시적인 소수성 물질은 다소 명확한 소수성 경향을 지니는 수불용성이다. 소수성 물질은 약 30℃ 내지 약 200℃, 더욱 바람직하게는 약 45℃ 내지 약 90℃의 융점을 지닐 수 있다. 수소성 물질은 천연 또는 합성 왁스, 지방 알코올(예컨대, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴, 세틸 또는 바람직하게는 세토스테아릴 알코올), 지방산, 및 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드 (모노-, 디-, 및 트리-글리세라이드), 수소화된 지방, 탄화수소, 표준 왁스, 스테아르산, 스테아릴 알코올, 탄화수소 골격을 지니는 소수성 및 친수성 물질, 및 상기 재료중 하나 이상을 포함하는 조합물을 포함할 수 있다. 예시적인 와스는 밀랍, 글리코왁스, 카스터 왁스(castor wax), 카마우바 왁스(camauba wax), 및 왁스-유사 물질, 예를 들어, 실온에서 일반적으로 고형이며 약 30℃ 내지 약 100℃의 융점을 지니는 물질, 및 사익 왁스중 하나 이상의 포함하는 조합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 방출-지연 재료는 소화 가능한 장쇄(예, C8-C50, 바람직하게는 C12-C40)의 치환되거나 비치환된 탄화수소, 예컨대, 지방산, 지방 알코올, 지방산의 글리세릴 에스테르, 무기 및 식물성 오일, 왁스 및 상기 재료중 하나 이상을 포함하는 조합물을 포함할 수 있다. 약 25℃ 내지 약 90℃의 융점을 지니는 탄화수소가 사용될 수 있다. 이러한 장쇄 탄화수소 재료중에서, 지방(지방족)알코올이 바람직하다. 경구 용량형은 경구 용량형 전체 중량을 기준으로 하여, 약 60중량%까지의 하나 이상의 소화 가능한 장쇄 탄화수소를 함유할 수 있다.
추가로, 지속-방출 매트릭스 또는 지연 방출 매트릭스가 60중량%까지의 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 함유할 수 있다.
대안적으로, 방출-지연 물질은 폴리락트산, 폴리글리콜산, 또는 락트산과 글리콜산의 코폴리머를 포함할 수 있다.
한 가지 구체예로, 한 가지 제조 방법에서, 활성제 입자는 하나 이상의 입자 격리제의 존재하에 크기가 감소된다. 대안적으로, 활성제 입자는 마찰 후에 하나 이상의 입자 격리제와 접촉된다. 다른 화합물, 예컨대, 희석제가 크기 감소 공정동안 활성제 또는 활성제/입자 격리제 조성물에 첨가될 수 있다. 분산물은 연속적으로 또는 배치식(batch mode)으로 제조될 수 있다. 다이노-밀(Dyno-Mill) 또는 그 밖의 적합한 매체 밀(media mill)이 밀링에 사용될 수 있다. 밀에는 밀링 챔버내부의 공정 온도를 유지시키기 위해서 온도 조절 유닛이 장착될 수 있다. 현탁액 용기의 온도가 또한 조절될 수 있다.
한 가지 특정의 구체예에서, pH-민감성 코폴리머가 수용액, 예를 들어, pH-민감성 코폴리머를 용해시키기에 적합한 pH를 지니는 완충 수용액에 용해된다. 임의로, C1-3 알코올이 습윤화제로서 또는 폴리머의 용해를 돕도록 용액에 첨가된다. 그러한 알코올은 습윤화제로서 작용하기에 효과적인 양으로, 예를 들어, 알코올과 물의 조합물의 1 내지 50부피%의 양으로 첨가된다.
수불용성 활성제는 물 또는 물중의 1 내지 50부피%의 C1-3 알코올의 혼합물중에, 또는 pH-민감성 코폴리머를 포함하는 수용액의 일부에 별도로 현탁된다. 활성 제가 페노피브레이트인 경우, 전체 현탁액의 약 1 내지 약 85중량%가 페노피브레이트를 포함한다.
활성제 나노입자 현탁액은 이어서 불활성 코어 입자의 표면상으로, 예를 들어, 유체층 프로세서에서의 분사에 의해서 분산된다.
또 다른 특정의 구체예에서, 미립자 페노피브레이트 조성물은 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위, 예를 들어, 유드라지트® E-100 또는 유드라지트® E PO 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머의 수용액을 형성시키고; 수용액중의 활성제, 예를 들어, 페노피브레이트의 현탁액을 형성시키고; 현탁액을 혼합 및 밀링하여 활성제 나노미립자 현탁액을 형성시키고; 불활성 코어를 포함하는 분말층상으로 활성제 나노미립자 현탁액을 분사하여 불활성 코어의 표면상에 분산된 유드라지트® 폴리머 및 페노피브레이트의 현탁액을 지닌 과립을 형성시킴을 포함하는 방법에 의해서 제조될 수 있다. 페노피브레이트 현탁액은 200 내지 700 nm의 입자 크기, 특히, 200 내지 700nm의 평균 입자 크기, 더욱 특히, 200 내지 700nm의 유효 평균 입자 크기를 지니는 페노피브레이트 입자를 포함한다. 페노피브레이트 입자는 추가로 1.5 마이크로미터 이하의 D90을 지닌다. 입자 크기는 적절한 분석 방식으로 말번 마스터사이저(Malvern Mastersizer)를 사용함으로써 입자 크기가 측정될 수 있다. 습식 분석 방식이 선택되는 경우, 분산제가 사용된다.
한 가지 구체예에서, 페노피브레이트 나노입자 현탁액은 분산된 페노피브레 이트 나노입자를 지니는 수성 입자 격리제 용액을 포함한다. 한 가지 구체예에서, 현탁액은 입자 격리제 이외에 어떠한 첨가된 가용화제 및/또는 안정화제가 없다. 또 다른 구체예에서, 페노피브레이트 나노입자 현탁액은 기본적으로 분산된 페노피브레이트 나노입자를 지니는 수성 입자 격리제 용액으로 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 페노피브레이트 나노입자 현탁액은 분산된 페노피브레이트 나노입자를 지니는 수성 입자 격리제 용액으로 이루어진다. 한 가지 구체예에서, 페노피브레이트 나노입자 현탁액은 입자 크기가 측정된 후 2 주까지 안정하다. 용어 "안정하다"는 표현은 페노피브레이트 나노입자의 평균 또는 유효 평균 입자 크기가 첫 번째 입자 크기 측정 2주 이내에 35% 미만, 특히, 첫 번째 입자 크기 측정 2주 이내에 15% 미만으로 변화됨을 의미한다. 또 다른 구체예에서, 입자 격리제의 농도는 1% w/v 내지 25% w/v, 특히, 3% w/v 내지 15% w/v이고, 페노피브레이트의 농도는 5% w/v 내지 45% w/v, 특히, 10% 내지 25% w/v이다.
활성제, 예를 들어, 페노피브레이트 조성물은 생물학적 등가의 매질에 재분산 가능하여, 재분산된 활성제 입자의 평균 또는 유효 평균 입자 크기가 약 2000nm 미만이 되게 할 수 있다. 활성제 입자의 실질적으로 나노미립자 입자 크기로의 재분산은 활성제를 나노미립자 입자 크기로 제형화함에 의해서 얻어지는 이점을 유지하고 있다. 그 이유는 나노미립자 활성제 조성물이 전형적으로는 활성제의 작은 입자 크기로부터 이익을 얻기 때문이며; 활성제가 투여시에 작은 입자 크기로 재분산되지 않으면, 나노미립자 시스템의 아주 높은 표면 자유 에너지 및 자유 에너지의 전체적인 감소를 달성하기 위한 열역학적 구동력(driving force)으로 인해서 " 덩어리(clump)" 또는 응집된 활성제 입자가 형성된다. 그러한 응집된 입자의 형성에 의해서, 용량형의 생체이용성이 나노미립자 활성제의 액체 분산형에 의해서 관찰된 생체이용성 이하로 떨어질 수 있다.
한 가지 구체예에서, 나노미립자 활성제, 예를 들어, 페노피브레이트 조성물은 포유동물, 예컨대, 사람 또는 동물에게 투여시에 나노미립자 활성제 입자의 극적인 재분산을 나타낸다. 재구성/재분산은 재분산된 페노피브레이트 입자의 평균 또는 유효 평균 입자 크기가 약 2000나노미터 미만이 되게 하는 생물학적 관련 수성 매질에서 입증된다. 그러한 생물학적 관련 수성 매질은 매질의 생물학적 관련성에 대한 기본을 형성하는 이온 강도 및 pH를 나타내는 수성 매질이다. pH 및 이온 강도는 사람 체내에서 발견되는 생리적인 상태의 대표가 되는 것들이다. 그러한 생물학적 관련 수성 매질은, 예를 들어, 요구된 pH 및 이온 강도를 나타내는 수성 전해질 용액 또는 어떠한 염, 산, 또는 염기의 수용액, 또는 이들의 조합물일 수 있다.
생물학적 관련 pH는 본 기술분야에서 공지되어 있다. 예를 들어, 위에서는, pH는 2 보다 약간 낮은 상태부터 4 또는 5까지의 범위이다. 소장에서는, pH는 4 내지 6의 범위일 수 있으며, 결장에서는 pH는 6 내지 8의 범위일 수 있다. 생물학적 관련 이온 강도도 또한 본 기술분야에서 공지되어 있다. 금식 상태의 위액은 약 0.1M의 이온 강도를 지니지만, 금식 상태의 장액은 약 0.14M의 이온 강도를 지닌다.
이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 생물학적 관련 매질의 pH 및 이온 강도는 특정의 화학적 함량보다 더 중요한 것으로 사료된다. 따라서, 적절한 pH 및 이온 강도 값이 강산, 강염기, 염, 단일 또는 다중 컨주게이트 산-염기 쌍(즉, 약산과 그 산의 대응 염), 일양성자성 및 다양성자성 전해질 등의 다양한 조합으로부터 얻을 수 있다.
대표적인 전해질 용액은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 약 0.001 내지 약 0.1M 농도 범위의 HCl 용액, 약 0.001 내지 약 0.1M 농도 범위의 NaCl 용액, 및 이의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 전해질 용액은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 약 0.1 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.1 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 NaCl 및 그 혼합물일 수 있다. 이들 전해질 용액중에서, 0.01M HCl 및/또는 0.1M NaCl이 근위 위장관(proximal gastrointestinal tract)의 pH 및 이온 강도 상태로 인해서 가장 대표적인 금식한 사람 생리 상태이다.
0.001 M HCl, 0.01 M HCl, 및 0.1 M HCl의 전해질 농도는 각각 pH 3, pH 2, 및 pH 1에 대응한다. 따라서, 0.01 M HCl 용액은 위에서 발견되는 전형적인 산성 상태를 나타낸다. 0.1 M NaCl의 용액은 위장관액을 포함한 신체 전체에 걸쳐서 발견되는 이온 강도 상태에 적절하게 접근한 상태를 제공하며, 0.1M 초과의 농도는 사람 위장관내의 급식시 상태를 의태하도록 사용될 수 있다.
요구된 pH 및 이온 강도를 나타내는 염, 산, 염기 또는 이들의 조합물의 예시적인 용액은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 인산/포스페이트 염 + 클로라이드의 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염; 아세트산/아세테이트염 + 클로라이드의 나트륨염, 칼 륨염 및 칼슘염; 탄산/중탄산염 + 클로라이드의 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염; 및 시트르산/시트레이트 염 + 클로라이드의 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염을 포함한다.
다른 구체예에서, 수성의 생물학적 관련 매질에 재분산된 활성제, 예를 들어, 페노피브레이트, 입자는 광-산란 방법, 전자 현미경, 그 밖의 적절한 방법으로 측정되는 바, 약 2000nm 미만, 약 1900nm 미만, 약 1800nm 미만, 약 1700nm 미만, 약 1600nm 미만, 약 1500nm 미만, 약 1400nm 미만, 약 1300nm 미만, 약 1200nm 미만, 약 1100nm 미만, 약 1000nm 미만, 약 900nm 미만, 약 800nm 미만, 약 700nm 미만, 약 600nm 미만, 또는 약 500nm 미만의 평균 치수를 지닌다.
경구 투여를 위한 고형 용량형은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 그러한 고형 용량형에서, 활성제는 하나 이상의 하기 성분과 혼합될 수 있다: (a) 하나 이상의 불활성 부형제(또는 담체), 예컨대, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트; (b) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토오즈, 수크로오스, 글루코스, 만니톨, 및 규산; (c) 결합제, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오즈, 알키네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아; (d) 습윤제, 예컨대, 글리세롤; (e) 붕해제, 예컨대, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 복합 실리케이트 및 탄산나트륨; (f) 용액 지연제, 예컨대, 파라핀; (g) 흡수 촉진제, 예컨대, 사차 암모늄 화합물; (h) 침윤제(wetting agent), 예컨대, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (i) 흡착제, 예컨대, 카올린 및 베토나이트; 및 (j) 윤활제, 예컨대, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 상기 첨가제중 하나 이상을 포함하는 조합물. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우에, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
활성제의 생체이용성을 개선하는 방법은 활성제 용량형을 투여함을 포함하며, 그러한 활성제 용량형은 2000nm 미만의 평균 또는 유효 평균 입자 크기를 지니는 활성제 나노입자를 포함하고, 활성제 나노입자 및 입자 격리제가 불활성 코어 입자상에 배치되고, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위 및 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지닌 pH-민감성 코폴리머이다. 한 가지 구체예에서, 활성제 용량형은 생물학적 관련 매질에 재분산된다. 또 다른 구체예에서, 활성제 용량형에는 계면활성제 또는 인지질이 첨가되지 않는다. 또 다른 구체예에서, 활성제 용량형에는 계면활성제 또는 인지질이 첨가되지 않으며, 생물학적 관련 매질에 재분산된다.
페노피브레이트 조성물은 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 심혈관 질환, 관상동맥성심질환(coronary heart disease), 및 말초혈관질환(증상성 경동맥 질환(symptomatic carotid artery disease)을 포함함)과 같은 상태를 치료하는데 유용하다. 페노피브레이트 조성물은 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 혼합형 지질비정상(프레드릭슨 타입 IIa 및 IIb(Fredrickson Types IIa and IIb))의 성인 환자에서 DLD-C, 전체-C, 트리글리세라이드, 및 Apo B의 감소를 위해서 식이 요법을 시키는 보조치료로서 이용될 수 있다. 페노피브레이트 조성물은 또한 고트리글리세라이드혈증(프레드릭슨 타입 IV 및 V 고지질혈증)을 지닌 성인 환자의 치료를 위해서 식이 요법을 시키는 보조치료로서 이용될 수 있다. 혈청 트리글리세라이드 의 현저하게 상승된 수준(예, >2000mg/dL)은 췌장염의 발병 위험을 증가시킬 수 있다. 페노피브레이트 조성물은 또한 지질-조절제가 전형적으로 사용되는 그 밖의 적응증에 사용될 수 있다.
식품의 영향을 실질적으로 제거하는 경구 용량형의 이점은 대상자의 편의성을 향상시켜서, 대상자가 식품과 함께 또는 식품 없이 용량형을 투여하는 것을 확실히 할 필요가 없으므로 인해서 대상자의 복약 편의성(compliance)을 향상시킨다. 이러한 이점은 중요한데, 그 이유는 대상자의 불량한 복약 편의성으로 인해서 약물이 처방되는 의학적 상태, 즉, 페노피브레이트에 의한 대상자의 불량한 복약 편의성에 대한 심혈관 문제의 증가가 관찰될 수 있다.
본 발명은 추가로 이하 비-제한 실시예에 의해서 예시된다.
실시예 1: 예시적인 페노피브레이트 제형
미립자 페노피브레이트 조성물은 침윤제로서 알코올을 포함하는 완충된 수용액중의 소수성 (메트)아크릴레이트 단위 및 산-용해성(메트)아크릴레이트 단위, 예를 들어, 유드라지트® E-100 또는 유드라지트® E PO 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머의 용액을 형성시킴을 포함한 방법에 의해서 제조된다. 용액을 제조하기 위해서, 36g의 유드라지트® E-100 또는 유드라지트® E PO를 36g의 제일인산나트륨을 함유하는 90g의 변성된 에탄올과 613g의 물중에 용해된다. 225g의 페노피브레이트가 pH-민감성 코폴리머의 용액에 첨가되어 페노피브레이트 현탁액을 형성시킨다. 페노피브레이트 현탁액이 다이노-밀에서 밀링되어 페노페브레이트 나노입자 현탁액을 생성시킨다. 페노피브레이트 나노입자 현탁액이 180마이크로미터(A-TAB) 의 직경을 지니는 868g 칼슘 포스페이트 입자를 포함한 분말층상에 분사되어 불활성 코어 표면상에 분산된 유드라지트® 폴리머 및 페노피브레이트 나노입자를 지니는 과립을 형성시킨다. 분사는 유동층 과립화기내에서 수행된다. 페노피브레이트 나노입자는 200 내지 700nm, 특히, 300nm의 유효 평균 입자 크기, 및 1.5 마이크로미터, 특히 590나노미터 이하의 D90을 지닌다. 입자 크기는 멜버른 마스터사이저 S에 의해서 물, 에탄올, 유드라지트® 폴리머, 및 제일인산나트륨을 함유한 분산제의 혼합물로 측정되었다.
전체 조성이 표 1에 기재되어 있다.
표 1
Figure 112009005207816-PCT00001
*공정 동안 제거됨
페노피브레이트-함유 과립은 이어서 Ac-Di-Sol과 배합된다. 스크리닝된 마그네슘 스테아레이트가 배합물에 첨가되어 최종 배합물을 형성시킨다. 최종 배합물은 정제로 타정된다.
실시예 2: 예시적인 페노피브레이트 제형의 생물학적 연구
본원에서 사용된 바와 같이, 생물학적 연구 및 생물학적 등가의 측정을 위해서, 금식된 환자는 어떠한 식품을 먹지 않은, 즉, 페노피브레이트의 용량형의 투여전 10시간 이상 동안 금식한 환자 및 용량형의 투여후 4 시간 이상 동안 어떠한 식사를 하지 않고 계속 금식한 환자로 정의된다. 용량형은 금식 기간 동안 240ml의 물과 함께 투여되고, 물은 2 시간 후에 자유 공급될 수 있다.
연구는 무작위 단일 용량 2-웨이 교차로서 설계되어서 본 발명의 약동학적 파라미터와 트리콜®의 약동학적 파라미터를 비교하였다. 12명의 건강한 성인 대상자가 본 비교 연구에 참여하였으며, 11명의 대상자가 연구를 완료하였다. 대상자들에게는 할당된 기간들 동안 기간당 한 가지 처리로 두 가지의 별도의 약물 투여 처리가 주어졌다. 투약 일은 7일 이상의 휴약기간(washout period)에 의해서 분리되었다. 혈액 샘플은 투약전에 및 투약후 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36, 및 48 시간(h)에 채취되었다. 샘플은 이어서 페노피브르산에 대해서 분석되었다.
하기 약동학적 파라미터가 혈장 농도 데이타로부터 결정될 수 있다.
혈장 농도 대 시간 곡선하의 면적[AUCt]은 제로(0) 시점 농도로부터 최종 측정된 농도까지 선형 사다리꼴 공식(linear trapezoidal rule)을 이용함으로써 계산될 수 있다. 제로(0)에서 무한대까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하의 면적[AUCO-IMF]은 Ct/Kelm을 AUC에 부가함으로써 계산될 수 있으며, 여기서, Ct는 최종 측정된 농도 이고, Kelm은 제거속도상수(elimination rate constant)이다.
관찰된 최대 혈장 농도[Cmax]는 검사에 의해서 얻어질 수 있다. Cmax는 또한 CMAX로 지정될 수 있다.
최대 혈장 농도에 대한 시간[Tmax]이 검사에 의해서 얻어질 수 있다. 동일한 최대 혈장 농도가 한 시점 이상의 시점에서 발생하면, 첫 번째가 Tmax로서 선택될 수 있다.
최종 제거속도 상수[Kelm]은 점들을 위한 농도 대 시간 플롯의 ln(밑 e)의 최종 점들을 통해서, 선형 최소 제곱 회기법에 의해서 피팅된 선의 기울기로부터 얻어질 수 있다.
반감기[T1/2]는 방정식 T1/2=0.693/Kelm에 의해서 계산될 수 있다.
11명의 개개의 대상자에 대한 데이타가 표 2 및 도 1 내지 11에 주어져 있고 평균 데이타가 표 3 및 도 12에 주어져 있다.
표 2: 각각의 사람 대상자에 대한 약동학적 파라미터
Figure 112009005207816-PCT00002
Figure 112009005207816-PCT00003
표 3: 본 발명의 제형과 트리콜®에 대한 평균 비-변환된 약동학적 파라미터 및 비율
Figure 112009005207816-PCT00004
표 4: 본 발명의 용량형 및 트리콜®에 대한 Ln-변환된 기하 평균
Figure 112009005207816-PCT00005
평균적으로, 본 발명의 용량형에 대한 약동학적 파라미터는 시험된 정제가 트리콜®과 생물학적 등가가 아닐 수 있음을 나타낸다. 그러나, 몇명의 개별적인 대상자에 대한 결과는 본 발명의 용량형이 트리콜®과 생물학적 등가일 수 있음을 제시하고 있다. 예를 들어, 대상자 2(도 2), 9(도 8), 10(도 9), 및 11(도 10)은 트리콜®에 비해서 아주 양호한 흡수를 나타내고 있다.
이론으로 한정하는 것은 아니지만, 본 발명의 용량형의 생체이용성은 정제화 과정에 의해서 영향을 받을 수 있는 것으로 여겨진다. 정제화가 생체이용성에 영향을 주는지는 측정하기 위해서, 유사한 생물학적 연구가 정제가 아닌 캡슐의 형태로 실시예 1로부터의 페노피브레이트 과립에 대해서 수행되었다. 본 발명의 페노피브레이트 캡슐이 트리콜®과 더욱 밀접하게 매치되는 약동학적 파라미터를 지니는 경우, 몇몇의 연구방법중 하나가 실시예 1의 용량형을 변화시키는데 이용될 수 있다. 정제로부터 페노피브레이트 과립의 방출을 촉진하기 위해서, 추가의 부형제, 예컨대, 붕해제가 정제에 첨가될 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 정제화 전에, 페노피브레이트 과립이 정제화 과정 동안 페노피브레이트 과립을 보호하기에 적합한 코팅 조성물로 코팅될 수 있다. 페노피브레이트 과립에 적합한 코팅 조성물은 상기된 바와 같은 계면활성제, 수용성 및 수불용성 폴리머를 포함한다.
실시예 3: 페노피브레이트 현탁액의 안정화
페노피브레이트 현탁액이 표 5에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다.
표 5
Figure 112009005207816-PCT00006
표 5에 기재된 파라미터내의 속하는 현탁액이 제형화되었다. 현탁액중의 페노피브레이트 나노입자의 크기가 시간의 함수로서 측정되었다. 입자 크기는 멜번 광-산란에 의해서 측정되었다. 도 14는 밀링 직후의 초기 시점에 대한 입자 크기 데이타를 나타낸다. 유효 평균 입자 크기는 약 260nm이다. 도 15는 3일 동안 실온에서 저장된 페노피브레이트 현탁액에 대한 입자 크기 데이타를 나타낸다. 유효 평균 입자 크기는 약 323nm이다. 도 16은 7일 동안 실온에서 저장된 페노피브레이 트 현탁액에 대한 입자 크기 데이타를 나타낸다. 유효 평균 입자 크기는 약 254nm이다. 도 17은 12일 동안 실온에서 저장된 페노피브레이트 현탁액에 대한 입자 크기 데이타를 나타낸다. 유효 평균 입자 크기는 약 243nm이다. 따라서, 12일 및 그 이상 동안 현탁액중의 페노피브레이트 입자 크기는 안정하다.
용어에서 사용된 단수 표현은 수량의 한계를 나타내는 것이 아니라 하나 이상의 참조된 항목이 존재함을 나타내는 것이다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 용어 "포함하는", "지니는", 및 "함유하는"은 개방형 용어(즉, "포함하지만 그에 한정되는 것이 아님"을 의미함)로서 구성되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 지닌다. 동일한 성분 또는 성질에 대한 모든 범위의 끝점은 그 범위에 포함되고 독립적으로 조합 가능하다.
본 발명을 수행하는 본 발명자들에게 알려진 최상의 방식을 포함한 본 발명의 구체예가 본원에서 기재되어 있다. 이들 바람직한 구체예의 변화가 상기된 설명을 읽음으로써 본 기술분야의 전문가에게는 자명하게 될 것이다. 본 발명자들은 당업자라면 그러한 변화를 적절히 이용할 것으로 예상하며, 또한 본 발명자들은 본 발명이 본원에 특별히 기재된 바와 다르게 실행되는 것을 의도하고 있다. 따라서, 본 발명은, 적용 가능한 법에 의해서 허용되는, 본원에 첨부된 청구범위에서 기재하고 있는 목적물의 모든 변화 및 등가물을 포함한다. 또한, 모든 가능한 변화에 의한 상기된 엘리먼트의 조합이 본원에서 달리 명시하지 않는 한 또는 문맥에 의해 서 명확히 달리 명시하지 않는 한 본 발명에 포함된다.

Claims (157)

  1. 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 페노피브레이트 나노입자와 입자 격리제를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 계면활성제, 인지질 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않는 페노피브레이트 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 페노피브레이트 과립을 형성하도록 불활성 코어 입자상에 배치된 페노피브레이트 나노입자와 입자 격리제를 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 불활성 코어 입자가 당(sugar), 미세결정상 셀룰로오즈, 칼슘 포스페이트, 락토오즈, 폴리머, 또는 상기 불활성 코어 입자중 하나 이상을 포함하는 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  7. 제 3항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  8. 제 3항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 페노피브레이트 조성물이 NDA #021656의 참조 약물 제품과 생물학적 등가인 치료제 형태인 페노피브레이트 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 조성물이 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞ 대 참조 약물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞의 비율, 및 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax 대 참조 약물의 로그 변환 기하 평균 Cmax의 비율을 나타내는 치료제 형태이고, 참조 약물이 NDA #021656의 참조 약물 제품인 페노피브레이트 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 페노피브레이트 조성물이 145 또는 48mg 트리콜®(TriCor®)과 생물학적 등가인 치료제 형태인 페노피브레이트 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 조성물이 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞ 대 참조 약물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞의 비율 및 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax 대 참조 약물의 로그 변환 기하 평균 Cmax의 비율을 나타내는 치료제 형태이고,
    참조 약물이 페노피브레이트의 나노입자를 포함하는 145 또는 48mg 페노피브레이트 제형이고, 페노피브레이트의 나노입자가 그 표면과 결합된 하이프로멜로스(hypromellose), 나트륨 라우릴 설페이트 및 디옥틸 나트륨 설포석시네이트를 포함한 표면 안정화제를 지니는 페노피브레이트 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 페노피브레이트 조성물이 생물학적 관련 매질에 재분산되는 페노피브레이트 조성물.
  14. 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 페노피브레이트 나노입자 및 입자 격리제를 포함하는 페노피브레이트 조성물로서, 조성물이 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 비-금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞ 대 금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞의 비율 및 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 비-금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax 대 금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax의 비율을 나타내는 치료제 형태인 페노피브레이트 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 계면활성제, 인지질 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않는 페노피브레이트 조성물.
  16. 제 14항에 있어서, 페노피브레이트 과립을 형성하도록 불활성 코어 입자상에 배치된 페노피브레이트 나노입자와 입자 격리제를 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 불활성 코어 입자가 당, 미세결정상 셀룰로오즈, 칼슘 포스페이트, 락토오즈, 폴리머, 또는 상기 불활성 코어 입자중 하나 이상의 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  18. 제 14항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머인 페노피브레이트 조성물.
  19. 제 14항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  20. 제 16항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  21. 제 16항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  22. 제 14항에 있어서, 페노피브레이트 조성물이 생물학적 관련 매질에 재분산되는 페노피브레이트 조성물.
  23. 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 페노피브레이트 나노입자 및 입자 격리제를 포함하는 페노피브레이트 조성물로서, 조성물이 비-금식 상태에 비해서 금식 상태하에 측정된 경우 AUC0-∞ 및 Cmax에서 25% 미만의 차이를 지니는 페노피 브레이트 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 조성물이 비-금식 상태에 비해서 금식 상태하에 측정된 경우 AUC0-∞ 및 Cmax에서 20% 미만의 차이를 지니는 페노피브레이트 조성물.
  25. 제 23항에 있어서, 계면활성제, 인지질 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않는 페노피브레이트 조성물.
  26. 제 23항에 있어서, 페노피브레이트 과립을 형성하도록 불활성 코어 입자상에 배치된 페노피브레이트 나노입자와 입자 격리제를 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  27. 제 26항에 있어서, 불활성 코어 입자가 당, 미세결정상 셀룰로오즈, 칼슘 포스페이트, 락토오즈, 폴리머, 또는 상기 불활성 코어 입자중 하나 이상의 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  28. 제 23항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  29. 제 23항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  30. 제 26항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머인 페노피브레이트 조성물.
  31. 제 26항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  32. 제 23항에 있어서, 페노피브레이트 조성물이 생물학적 관련 매질에 재분산되는 페노피브레이트 조성물.
  33. 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 페노피브레이트 나노입자 및 입자 격리제를 포함하는 페노피브레이트 조성물로서, 조성물이 144652 hr*ng/ml의 80%의 신뢰구간 하한와 125%의 신뢰구간 상한 내에 있는 AUC0-t, 167445 hr*ng/ml 의 80%의 신뢰구간 하한와 125%의 신뢰구간 상한 내에 있는 AUC0-∞, 및 10485 ng/ml의 80%의 신뢰구간 하한와 125%의 신뢰구간 상한 내에 있는 Cmax를 지닌 치료제 형태인 페노피브레이트 조성물.
  34. 제 33항에 있어서, 계면활성제, 인지질 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않는 페노피브레이트 조성물.
  35. 제 33항에 있어서, 불활성 코어 입자상에 배치된 페노피브레이트 나노입자와 입자 격리제를 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  36. 제 35항에 있어서, 불활성 코어 입자가 당, 미세결정상 셀룰로오즈, 칼슘 포스페이트, 락토오즈, 폴리머, 또는 상기 불활성 코어 입자중 하나 이상의 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  37. 제 33항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  38. 제 33항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에 틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  39. 제 35항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  40. 제 35항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  41. 제 33항에 있어서, 페노피브레이트 조성물이 생물학적 관련 매질에 재분산되는 페노피브레이트 조성물.
  42. 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 페노피브레이트 나노입자 및 입자 격리제를 포함하는 페노피브레이트 조성물로서,
    조성물이 120768 내지 156764 hr*ng/ml의 AUC0-t, 139040 내지 186493 hr*ng/ml의 AUC0-∞, 및 9096 내지 11393 ng/ml의 Cmax를 지니는 치료제 형태인 페노피브레이트 조성물.
  43. 제 42항에 있어서, 계면활성제, 인지질 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않는 페노피브레이트 조성물.
  44. 제 42항에 있어서, 페노피브레이트 과립을 형성하도록 불활성 코어 입자상에 배치된 페노피브레이트 나노입자와 입자 격리제를 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  45. 제 44항에 있어서, 불활성 코어 입자가 당, 미세결정상 셀룰로오즈, 칼슘 포스페이트, 락토오즈, 폴리머, 또는 상기 불활성 코어 입자중 하나 이상의 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  46. 제 42항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머인 페노피브레이트 조성물.
  47. 제 42항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머인 페노피브레이트 조성물.
  48. 제 44항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용 해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머인 페노피브레이트 조성물.
  49. 제 44항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머인 페노피브레이트 조성물.
  50. 제 42항에 있어서, 페노피브레이트 조성물이 생물학적 관련 매질에 재분산되는 페노피브레이트 조성물.
  51. 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 페노피브레이트 나노입자를 포함하며, 계면활성제, 인지질, 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않은 페노피브레이트 조성물로서, 조성물이 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞ 대 참조 약물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞의 비율 및 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax 대 참조 약물의 로그 변환 기하 평균 Cmax의 비율을 나타내는 치료제 형태이고, 참조 약물이 NDA #021656의 참조 약물 제품인 페노피브레이트 조성물.
  52. 제 51항에 있어서, 조성물이 입자 격리제를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  53. 제 52항에 있어서, 페노피브레이트 과립을 형성하도록 불활성 코어 입자상에 배치된 페노피브레이트 나노입자와 입자 격리제를 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  54. 제 53항에 있어서, 불활성 코어 입자가 당, 미세결정상 셀룰로오즈, 칼슘 포스페이트, 락토오즈, 폴리머, 또는 상기 불활성 코어 입자중 하나 이상의 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  55. 제 51항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  56. 제 51항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  57. 제 53항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  58. 제 53항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  59. 제 51항에 있어서, 페노피브레이트 조성물이 생물학적 관련 매질에 재분산되는 페노피브레이트 조성물.
  60. 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 페노피브레이트 나노입자 및 입자 격리제를 포함하는 페노피브레이트 조성물로서, 조성물에 계면활성제, 인지질, 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않으며, 조성물이 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 비-금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞ 대 금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞의 비율 및 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 비-금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax 대 금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax의 비율을 나타내는 치료제 형태인 페노피브레이트 조성물.
  61. 제 60항에 있어서, 조성물이 입자 격리제를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  62. 제 61항에 있어서, 페노피브레이트 과립을 형성하도록 불활성 코어 입자상에 배치된 입자 격리제와 페노피브레이트 나노입자를 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  63. 제 62항에 있어서, 불활성 코어 입자가 당, 미세결정상 셀룰로오즈, 칼슘 포스페이트, 락토오즈, 폴리머, 또는 상기 불활성 코어 입자중 하나 이상의 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  64. 제 61항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  65. 제 61항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머인 페노피브레이트 조성물.
  66. 제 62항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  67. 제 62항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  68. 제 60항에 있어서, 페노피브레이트 조성물이 생물학적 관련 매질에 재분산되는 페노피브레이트 조성물.
  69. 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 페노피브레이트 나노입자를 포함하는 페노피브레이트 조성물로서, 계면활성제, 인지질, 또는 이들의 조합물을 포함하지 않으며, 비-금식 상태에 비해서 금식하에 측정된 경우 AUC0-∞와 Cmax에서 25% 미만의 차이를 지니는 페노피브레이트 조성물.
  70. 제 69항에 있어서, 페노피브레이트 조성물이 비-금식 상태에 비해서 금식하에 측정된 경우 AUC0-∞와 Cmax에서 20% 미만의 차이를 지니는 페노피브레이트 조성물.
  71. 제 69항에 있어서, 입자 격리제를 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  72. 제 71항에 있어서, 페노피브레이트 과립을 형성하도록 불활성 코어 입자상에 배치된 입자 격리제와 페노피브레이트 나노입자를 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  73. 제 72항에 있어서, 불활성 코어 입자가 당, 미세결정상 셀룰로오즈, 칼슘 포스페이트, 락토오즈, 폴리머, 또는 상기 불활성 코어 입자중 하나 이상의 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  74. 제 71항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  75. 제 71항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  76. 제 72항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머인 페노피브레이트 조성물.
  77. 제 72항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에 틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머인 페노피브레이트 조성물.
  78. 제 69항에 있어서, 페노피브레이트 조성물이 생물학적 관련 매질에 재분산되는 페노피브레이트 조성물.
  79. 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 페노피브레이트 나노입자를 포함하는 페노피브레이트 조성물로서, 조성물에 계면활성제, 인지질, 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않으며, 조성물이 144652 hr*ng/ml의 80%의 신뢰구간 하한와 125%의 신뢰구간 상한 내에 있는 AUC0-t, 167445 hr*ng/ml의 80%의 신뢰구간 하한와 125%의 신뢰구간 상한 내에 있는 AUC0-∞, 및 10485 ng/ml의 80%의 신뢰구간 하한와 125%의 신뢰구간 상한 내에 있는 Cmax를 지니는 치료제 형태인 페노피브레이트 조성물.
  80. 제 79항에 있어서, 조성물이 입자 격리제를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  81. 제 80항에 있어서, 페노피브레이트 과립을 형성하도록 불활성 코어 입자상에 배치된 페노피브레이트 나노입자와 입자 격리제를 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  82. 제 81항에 있어서, 불활성 코어 입자가 당, 미세결정상 셀룰로오즈, 칼슘 포스페이트, 락토오즈, 폴리머, 또는 상기 불활성 코어 입자중 하나 이상의 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  83. 제 80항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  84. 제 80항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  85. 제 81항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머인 페노피브레이트 조성물.
  86. 제 81항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  87. 제 79항에 있어서, 페노피브레이트 조성물이 생물학적 관련 매질에 재분산되는 페노피브레이트 조성물.
  88. 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 활성제 나노입자, 및 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머를 포함하는 활성제 조성물로서, 활성제 나노입자와 코폴리머가 불활성 코어 입자상에 위치하는 활성제 조성물.
  89. 제 88항에 있어서, 활성제 조성물이 생물학적 관련 매질에 재분산되는 활성제 조성물.
  90. 제 88항에 있어서, 불활성 코어 입자가 당, 미세결정상 셀룰로오즈, 칼슘 포스페이트, 락토오즈, 폴리머, 또는 상기 불활성 코어 입자중 하나 이상의 조합물을 포함하는 활성제 조성물.
  91. 제 88항에 있어서, 코폴리머가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머인 활성제 조성물.
  92. 제 88항에 있어서, 조성물이 금식 및 비-금식 상태에서 생물학적 등가이고, 조성물이 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 비-금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞ 대 금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞의 비율, 및 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 비-금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax 대 금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax의 비율을 나타내는 활성제 조성물.
  93. 제 88항에 있어서, 활성제가 실질적으로 수불용성인 활성제 조성물.
  94. 제 93항에 있어서, 활성제가 페노피브레이트, 메탁살론 또는 옥스카르바제핀인 활성제 조성물.
  95. 제 88항에 있어서, 계면활성제, 인지질 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않은 활성제 조성물.
  96. 제 88항에 있어서, 조성물이 비-금식 상태에 비해서 금식하에 측정된 경우 AUC0-∞와 Cmax에서 25% 미만의 차이를 지니는 활성제 조성물.
  97. 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 활성제 나노입자, 및 입자 격리제를 포함하는 활성제 조성물로서, 활성제 조성물이 계면활성제 또는 인지질을 포 함하지 않으며, 활성제 나노입자 및 입자 격리제가 불활성 코어 입자상에 배치되어 페노피르레이트 과립을 형성시키고, 활성제 조성물이 생물학적 관련 매질에 재분산되는 활성제 조성물.
  98. 제 97항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머를 포함하는 활성제 조성물.
  99. 제 97항에 있어서, 불활성 코어 입자가 당, 미세결정상 셀룰로오즈, 칼슘 포스페이트, 락토오즈, 폴리머, 또는 상기 불활성 코어 입자중 하나 이상의 조합물을 포함하는 활성제 조성물.
  100. 제 97항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 활성제 조성물.
  101. 제 97항에 있어서, 조성물이 금식 및 비-금식 상태에서 생물학적 등가이고, 조성물이 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 비-금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞ 대 금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞의 비율, 및 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 비-금식 상태에서 투여된 조성 물의 로그 변환 기하 평균 Cmax 대 금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax의 비율을 나타내는 활성제 조성물.
  102. 제 97항에 있어서, 활성제가 실질적으로 수불용성인 활성제 조성물.
  103. 제 102항에 있어서, 활성제가 페노피브레이트, 메탁살론 또는 옥스카르바제핀를 포함하는 활성제 조성물.
  104. 제 97항에 있어서, 조성물이 비-금식 상태에 비해서 금식하에 측정된 경우 AUC0-∞와 Cmax에서 25% 미만의 차이를 지니는 활성제 조성물.
  105. 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 활성제 나노입자, 및 입자 격리제를 포함하는 활성제 조성물로서,
    활성제 나노입자 및 입자 격리제가 불활성 코어 입자상에 배치되고, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머이며,
    조성물이 금식 및 비-금식 상태에서 생물학적 등가이고, 조성물이 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 비-금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞ 대 금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 AUC0-∞ 의 비율, 및 약 0.80 내지 약 1.25 내에 있는 비-금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax 대 금식 상태에서 투여된 조성물의 로그 변환 기하 평균 Cmax의 비율을 나타내는 활성제 조성물.
  106. 제 105항에 있어서, 활성제가 실질적으로 수불용성인 활성제 조성물.
  107. 제 106항에 있어서, 활성제가 페노피브레이트, 메탁살론 또는 옥스카르바제핀을 포함하는 활성제 조성물.
  108. 제 105항에 있어서, 계면활성제, 인지질 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않는 활성제 조성물.
  109. 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 활성제 나노입자, 및 입자 격리제를 포함하는 활성제 조성물로서,
    활성제 나노입자 및 입자 격리제가 불활성 코어 입자상에 배치되고, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머이며, 조성물이 비-금식 상태에 비해서 금식하에 측정된 경우 AUC0-∞와 Cmax에서 25% 미만의 차이를 지니는 활성제 조성물.
  110. 제 109항에 있어서, 활성제가 실질적으로 수불용성인 활성제 조성물.
  111. 제 110항에 있어서, 활성제가 페노피브레이트, 메탁살론 또는 옥스카르바제핀을 포함하는 활성제 조성물.
  112. 제 109항에 있어서, 계면활성제, 인지질 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않는 활성제 조성물.
  113. 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 활성제 나노입자를 포함하는 활성제 용량형(dosage form)을 투여함을 포함하여 활성제의 생체 이용성을 개선시키는 방법으로서, 활성제 나노입자 및 입자 격리제가 불활성 코어 입자상에 배치되고, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머이도록 하여, 활성제의 생체 이용성을 개선시키는 방법.
  114. 제 113항에 있어서, 활성제가 실질적으로 수불용성인 방법.
  115. 제 114항에 있어서, 활성제가 페노피브레이트, 메탁살론 또는 옥스카르바제핀을 포함하는 방법.
  116. 제 113항에 있어서, 계면활성제, 인지질 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않은 방법.
  117. 제 113항에 있어서, 활성제 조성물이 생물학적 관련 매질에 재분산되는 방법.
  118. 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지닌 활성제 나노입자를 포함하는 활성제 용량형을 투여함을 포함하여 활성제의 생체 이용성을 개선시키는 방법으로서, 활성제 나노입자 및 입자 격리제가 불활성 코어 입자상에 배치되고, 조성물이 계면활성제 또는 인지질을 포함하지 않으며, 활성제 조성물이 생물학적 관련 매질에 재분산되는, 활성제의 생체 이용성을 개선시키는 방법.
  119. 제 118항에 있어서, 활성제가 실질적으로 수불용성인 방법.
  120. 제 118항에 있어서, 활성제가 페노피브레이트, 메탁살론 또는 옥스카르바제핀을 포함하는 방법.
  121. 제 3항에 있어서, 페노피브레이트 과립을 실질적으로 코팅하는 코팅 조성물을 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  122. 제 121항에 있어서, 코팅 조성물이 계면활성제, 수용성 폴리머, 수불용성 폴리머, 또는 이들의 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  123. 제 14항에 있어서, 페노피브레이트 과립을 실질적으로 코팅하는 코팅 조성물을 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  124. 제 123항에 있어서, 코팅 조성물이 계면활성제, 수용성 폴리머, 수불용성 폴리머, 또는 이들의 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  125. 제 14항에 있어서, 붕해제를 포함하는 정제의 형태인 페노피브레이트 조성물.
  126. 제 23항에 있어서, 페노피브레이트 과립을 실질적으로 코팅하는 코팅 조성물을 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  127. 제 126항에 있어서, 코팅 조성물이 계면활성제, 수용성 폴리머, 수불용성 폴리머, 또는 이들의 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  128. 제 23항에 있어서, 붕해제를 포함하는 정제의 형태인 페노피브레이트 조성물.
  129. 제 33항에 있어서, 페노피브레이트 과립을 실질적으로 코팅하는 코팅 조성물을 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  130. 제 129항에 있어서, 코팅 조성물이 계면활성제, 수용성 폴리머, 수불용성 폴리머, 또는 이들의 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  131. 제 33항에 있어서, 붕해제를 포함하는 정제의 형태인 페노피브레이트 조성물.
  132. 제 42항에 있어서, 페노피브레이트 과립을 실질적으로 코팅하는 코팅 조성물을 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  133. 제 132항에 있어서, 코팅 조성물이 계면활성제, 수용성 폴리머, 수불용성 폴리머, 또는 이들의 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  134. 제 42항에 있어서, 붕해제를 포함하는 정제의 형태인 페노피브레이트 조성물.
  135. 제 51항에 있어서, 페노피브레이트 과립을 실질적으로 코팅하는 코팅 조성물 을 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  136. 제 135항에 있어서, 코팅 조성물이 계면활성제, 수용성 폴리머, 수불용성 폴리머, 또는 이들의 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  137. 제 51항에 있어서, 붕해제를 포함하는 정제의 형태인 페노피브레이트 조성물.
  138. 제 60항에 있어서, 페노피브레이트 과립을 실질적으로 코팅하는 코팅 조성물을 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  139. 제 138항에 있어서, 코팅 조성물이 계면활성제, 수용성 폴리머, 수불용성 폴리머, 또는 이들의 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  140. 제 60항에 있어서, 붕해제를 포함하는 정제의 형태인 페노피브레이트 조성물.
  141. 제 69항에 있어서, 페노피브레이트 과립을 실질적으로 코팅하는 코팅 조성물을 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  142. 제 141항에 있어서, 코팅 조성물이 계면활성제, 수용성 폴리머, 수불용성 폴리머, 또는 이들의 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  143. 제 69항에 있어서, 붕해제를 포함하는 정제의 형태인 페노피브레이트 조성물.
  144. 제 79항에 있어서, 페노피브레이트 과립을 실질적으로 코팅하는 코팅 조성물을 추가로 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  145. 제 144항에 있어서, 코팅 조성물이 계면활성제, 수용성 폴리머, 수불용성 폴리머, 또는 이들의 조합물을 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  146. 제 79항에 있어서, 붕해제를 포함하는 정제의 형태인 페노피브레이트 조성물.
  147. 분산된 페노피브레이트 나노입자와 입자 격리제를 지니는 수성 입자 격리제 용액을 포함하는 페노피브레이트 나노입자 현탁액으로서, 페노피브레이트 나노입자가 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지니는 페노피브레이트 나노입자 현탁액.
  148. 제 147항에 있어서, 계면활성제, 인지질 또는 이들의 조합물이 첨가되지 않 는 페노피브레이트 나노입자 현탁액.
  149. 제 147항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 나노입자 현탁액.
  150. 제 147항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머인 페노피브레이트 나노입자 현탁액.
  151. 제 147항에 있어서, 입자 격리제가 소수성 (메트)아크릴레이트 단위와 산-용해성 (메트)아크릴레이트 단위 둘 모두를 지니는 pH-민감성 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 나노입자 현탁액.
  152. 제 147항에 있어서, 입자 격리제가 부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 페노피브레이트 조성물.
  153. 제 147항에 있어서, 페노피브레이트 나노입자의 유효 평균 입자 크기가 첫 번째 나노입자 크기 측정 2 주 이내에 35% 이하로 변화되는 페노피브레이트 나노입 자 현탁액.
  154. 제 147항에 있어서, 페노피브레이트 나노입자의 유효 평균 입자 크기가 첫 번째 나노입자 크기 측정 2 주 이내에 15% 이하로 변화되는 페노피브레이트 나노입자 현탁액.
  155. 제 147항에 있어서, 입자 격리제의 농도가 약 1% w/v 내지 약 25% w/v이고, 페노피브레이트의 농도가 약 5% w/v 내지 약 45%w/v인 페노피브레이트 나노입자 현탁액.
  156. 분산된 페노피브레이트 나노입자를 지니는 수성 입자 격리제 용액을 필수성분으로 하는 페노피브레이트 나노입자 현탁액으로서, 페노피브레이트 나노입자가 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지니는 페노피브레이트 나노입자 현탁액.
  157. 분산된 페노피브레이트 나노입자를 지니는 수성 입자 격리제 용액으로 이루어진 페노피브레이트 나노입자 현탁액으로서, 페노피브레이트 나노입자가 2000nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 지니는 페노피브레이트 나노입자 현탁액.
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