KR20110020782A - 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐 및 에스트로겐을 포함하는 경구 피임약 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 경구 제형 및 그의 이용 방법에 관한 것으로, 특히 여성용 경구 피임약 용도의 약물 전달용 경구 투약 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 한 구체예에서, 경구 제형은 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐 및 에스트로겐을 포함한다.
Description
본 발명은 경구 제형 및 그의 이용 방법, 특히 여성용 경구 피임약 용도의 약물 전달용 경구 투약 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 한 구체예에서, 경구 제형은 장용(enteic) 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐 및 에스트로겐을 포함한다.
여성에서 정상적인 가임성을 저해하기 위해, 복합경구용 피임 환약들(예로서, 게스타겐(gestagen) 및 에스트로겐 성분의 조합을 포함하는 경구용 피임약)이 개발되었다. 이러한 환약들은 일차적인 작용 메커니즘으로서 여포 성장을 저해하고, 배란을 방지한다. 복합경구용 피임 환약들은, 비생리기 자궁출혈(breakthrough bleeding) 및 각종 부작용들의 발생 감소로 인해, 단일 투약형태(예로서, 게스타겐)를 포함하는 경구 피임약들에 비해 선호된다.
경구 피임 환약들과 연관된 부작용들 중 다수는 여성의 생식 기능 조절 호르몬의 이용으로 인한 것이다. 잠재적인 부작용들 중 일부는 다음을 포함한다: 우울증, 질분비물(vaginal discharge), 월경주기 변화, 비생리기 자궁출혈, 오심( nausea), 구토, 두통, 유방 변화, 혈압 변화, 두발 탈모, 피부 문제 및 피부 개선, 심부정맥혈전증(DVT) 및 폐색전 위험률 증가, 뇌졸중 및 심근경색증(심장마비). 각종 부작용들의 발생은, 어느 정도는, 게스타겐과 에스트로겐 성분들 모두의 투약량과 관련된 것으로 보인다. 경구 피임 환약에서 이들 화합물들 중 하나 또는 이들 모두의 양을 감소시킴으로써, 알려진 많은 부작용들을 감소시키거나 또는 없앨 수 있다.
가장 널리 사용되는 복합경구용 피임약들 중 하나는 6β,7β,15β,16β-디메틸렌-3-옥소-17a-프레그네-4-엔-21,17-카르보락톤 (드로스피레논(drospirenone)) 및 17α-에티닐에스트라디올(에티닐에스트라디올)의 조합을 포함한다. 드로스피레논 및 에티닐에스트라디올을 포함하는 경구 제형들은 Human 등의 미국특허 제 6,787,531에 개시되어 있으며, 이는 본 명세서에 참고로서 통합된다. 드로스피레논은 여러 pH 값에서 물에 단지 조금만(sparingly) 용해된다. 이러한 드로스피레논의 낮은 수용해도는, 좋지않은 생물학적 이용성으로 인하여, 유효성을 감소시킨다. 또한, (장 환경에서와 같은) 산성 조건 하에서, 드로스피레논은 비활성 형태로 이성질화된다. 드로스피레논의 저투약 제형의 이용은, 이러한 좋지않은 수용해도 및 이성질화 가능성이라는 조합으로 인해 어렵다. 활성형의 비활성화 및 느린 흡수를 막기 위하여 드로스피레논은 필요 투약량보다 높은 양으로 사용되어진다. 따라서, 고투약량 경구 피임약들의 제조와 연관된 부작용들의 발생 및 비용을 감소시키기 위하여, 저투약량 드로스피레논 제형들을 개발하는 것이 요구된다.
연구자들에 의해 시도되어온 드로스피레논 이성질화 문제에 대한 하나의 해결책은 장 환경 내에서 드로스피레논의 이성질화를 저해하기 위하여 드로스피레논에 대한 장용 코팅을 이용하는 것이다. 드로스피레논을 포함하는 장용 코팅된 경구 피임약 제형들의 생물학적 이용성의 연구는 장용 코팅된 제형들의 투약 후 생물학적 이용성과 관련하여 현저한 개인내 및 개인간 차이를 나타내었다. 장용 코팅이 드로스피레논의 이성질화 문제에 대한 하나의 해결책으로 제시된 한편, 제형들은 경구 피임약제의 일정하고 적당한 생물학적 이용성을 제공하면서도 장 환경에 대해 저항을 갖도록 개발되는 것이 바람직하다.
발명의 요약
특정 구체예들에서, 여성용 경구 피임약 용도의 약물 전달용 경구 제형은 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐, 및 에스트로겐을 포함한다. 상기 경구 제형은 약 0.5mg 내지 약 50mg의 프로게스토겐을 포함할 수 있다. 상기 경구 제형은 약 0.01mg 내지 약 0.1mg의 에스트로겐을 포함한다. 경구 제형에 적당한 장용 폴리머들은, 이에 제한되지는 않지만 다음을 포함한다: 프탈레이트계 폴리머들(예로서, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 에틸히드록시셀룰로오스 프탈레이트), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스계 폴리머들(예로서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트), 및 아크릴산계 폴리머, 메타크릴산계 폴리머, 또는 아크릴산-메타크릴산계 코폴리머. 상기 경구 제형은 적당한 가소화제들(예로서, 폴리카르복실산) 및 기타 알려진 부형제들(예로서, 기공 형성제들)을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 프로게스토겐은 드로스피레논이고, 상기 에스트로겐은 에티닐에스트라디올이다. 또다른 구체예에서, 상기 프로게스토겐은 드로스피레논이고, 상기 에스트로겐은 니트로화 에스트로겐 유도체이다.
특정 구체예들에서, 여성용 경구 피임약 용도의 약물 전달용 경구 제형은 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐의 입자들 및 에스트로겐을 포함하는 정제 형태일 수 있다. 상기 정제는 정제를 적어도 부분적으로 커버하는, 장용 폴리머를 포함하는 코팅층을 더 포함할 수 있다. 상기 경구 제형은 약 0.5mg 내지 약 50mg의 프로게스토겐을 포함할 수 있다. 상기 경구 제형은 약 0.01mg 내지 약 0.1mg의 에스트로겐을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 프로게스토겐은 드로스피레논이고, 에스트로겐은 에티닐에스트라디올이다. 또다른 구체예에서, 프로게스토겐은 드로스피레논이고, 에스트로겐은 니트로화 에스트로겐 유도체이다.
특정 구체예들에서, 여성용 경구 피임약 용도의 약물 전달용 경구 제형은 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐 입자들을 포함하는 정제 형태일 수 있다. 상기 정제는 정제를 적어도 부분적으로 커버하는, 에스트로겐을 포함하는 코팅층을 더 포함한다. 상기 경구 제형은 약 0.5mg 내지 약 50mg의 프로게스토겐을 포함할 수 있다. 상기 경구 제형은 약 0.01mg 내지 0.1mg의 에스트로겐을 포함할 수 있다. 상기 코팅층은 폴리머(예로서, 장용 폴리머) 중에 분산되 에스트로겐을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 프로게스토겐은 드로스피레논이고, 에스트로겐은 에티닐에스트라디올이다. 또다른 구체예에서, 프로게스토겐은 드로스피레논이고, 에스트로겐은 니트로화 에스트로겐 유도체이다.
특정 구체예들에서, 여성용 경구 피임약 용도의 약물 전달용 경구 제형은 일체형의(monolithic), 고형화 형태로서 장용 폴리머 중에 분산된 드로스피레논을 포함한다. 상기 경구 제형은 상기 정제를 적어도 부분적으로 커버하는, 에스트로겐을 포함하는 코팅층을 더 포함한다. 상기 경구 제형은 약 0.5mg 내지 약 50mg의 프로게스토겐을 포함할 수 있다. 상기 경구 제형은 약 0.01mg 내지 약 0.1mg의 에스트로겐을 포함할 수 있다. 상기 코팅층은 폴리머(예로서, 장용 폴리머) 중에 분산된 에스트로겐을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 프로게스토겐은 드로스피레논이고, 에스트로겐은 에티닐에스트라디올이다. 또다른 구체예에서, 프로게스토겐은 드로스피레논이고, 에스트로겐은 니트로화 에스트로겐 유도체이다.
특정 구체예들에서, 대상에서 피임 상태의 생성 방법은, 장용 폴리머 중에 분산된 유효량의 프로게스토겐 및 유효량의 에스트로겐을 포함하는 경구 제형을 대상에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 경구 제형은 유효량의 프로게스토겐 및 유효량의 에스트로겐을 정제 형태로 포함하며, 여기에서 상기 정제는 프로게스토겐 입자들을 포함하고, 상기 프로게스토겐 입자들은 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐을 포함한다. 또다른 구체예에서, 상기 경구 제형은 유효량의 프로게스토겐 및 유효량의 에스트로겐을 정제 형태로 포함한다. 상기 정제는 프로게스토겐 입자들을 포함하고, 상기 프로게스토겐 입자들은 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐을 포함한다. 상기 정제는 정제의 적어도 일부를 커버하는 코팅을 더 포함하고, 상기 코팅은 에스트로겐을 포함한다. 또다른 구체예에서, 상기 경구 제형은 일체형의 고형화된 형태로서 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐 및 상기 일체형의 고형화된 형태의 적어도 일부를 커버하는 코팅을 포함하며, 상기 코팅은 에스트로겐을 포함한다.
특정 구체예들에서, 상기 기재된 것과 같은 경구 제형은, 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 혼합물을 형성하고; 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 가열 혼합물을 형성하기 위하여 상기 장용 폴리머의 적어도 일부를 가열하고; 상기 가열 혼합물을 냉각시키고; 그리고 상기 냉각 혼합물을 에스트로겐과 조합하여 경구 제형을 형성시킴으로써 제조된다.
또다른 구체예에서, 상기 기재된 것과 같은 경구 제형은, 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 혼합물을 형성하고; 상기 장용 폴리머의 적어도 일부를 상기 장용 폴리머의 유리전이온도 또는 그 이상으로 가열하여 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 가열 혼합물을 형성하고; 상기 가열 혼합물이 고체 덩어리로 고형화되도록 하고; 상기 고체 덩어리로부터 프로게스토겐 입자들을 제조하고; 그리고 프로게스토겐 입자들 및 에스트로겐으로부터 경구 투약 정제를 형성함으로써 제조된다.
또다른 구체예에서, 상기 기재된 것과 같은 경구 제형은, 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 혼합물을 형성하고; 상기 장용 폴리머의 적어도 일부를 상기 장용 폴리머의 유리전이온도 또는 그 이상으로 가열하여 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 가열 혼합물을 형성하고; 상기 가열 혼합물이 고체 덩어리로 고형화되도록 하고; 상기 고체 덩어리로부터 프로게스토겐 입자들을 제조하고; 그리고 프로게스토겐 입자들 및 에스트로겐으로부터 경구 투약 정제를 형성함으로써 제조된다.
또다른 구체예에서, 상기 기재된 것과 같은 경구 제형은, 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 혼합물을 형성하고; 상기 장용 폴리머의 적어도 일부를 상기 장용 폴리머의 유리전이온도 또는 그 이상으로 가열하여 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 가열 혼합물을 형성하고; 상기 가열 혼합물이 고체 덩어리로 고형화되도록 하고; 상기 고체 덩어리로부터 프로게스토겐 입자들을 제조하고; 상기 프로게스토겐 입자들로부터 정제를 형성하고; 그리고 상기 정제의 적어도 일부에, 에스트로겐을 포함하는 코팅을 형성시킴으로써 제조된다.
또다른 구체예에서, 상기 기재된 것과 같은 경구 제형은, 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 혼합물을 형성하고; 상기 장용 폴리머의 적어도 일부를 상기 장용 폴리머의 유리전이온도 또는 그 이상으로 가열하여 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 가열 혼합물을 형성하고; 상기 가열 혼합물이 고체 덩어리로 고형화되도록 하여 일체형의 고형화된 단위를 형성하고; 그리고 상기 일체형의 고형화된 단위의 적어도 일부에 에스트로겐을 포함하는 코팅을 형성시킴으로써 제조된다.
본 발명의 장점들은 하기 구체예들의 상세한 설명 및 첨부된 도면 참조시 당업자들에게 명백할 것이다:
도 1은 각종 수용액들 중에서 드로스피레논 입자들에 대한 용해 프로파일을 나타낸다;
도 2는 드로스피레논 공정 중간체 및 EE 과립화 중간체의 입자크기 분포를 나타낸다;
도 3은 드로스피레논/에티닐에스트라디올 정제들에 대한 약물 방출 프로파일을 나타낸다; 그리고
도 4는 드로스피레논/에티닐에스트라디올 정제들에 대한 추가의 약물 방출 프로파일을 나타낸다.
본 발명의 다양한 변경 및 대체가능한 형태들이 가능할 수 있으나, 본 발명의 특정 구현예들은 도면을 통하여 예로서 제공되며, 본 명세서에서 상세하게 설명될 것이다. 도면들은 비례에 맞지 않을 수 있다. 그러나, 도면들 및 그에 대한 상세한 설명으로써 본 발명을 개시된 특정 형태로 제한하고자 하는 것은 아님을 이해하여야 하는 반면, 상기 의도는 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 것과 같은 본 발명의 기술사상 및 범주 내의 모든 변경들, 균등물들, 대체물을 커버하고자 하는 것이다.
바람직한 구체예들의 상세한 설명
본 명세서에 기재된 구체예들은 프로게스토겐 및 에스트로겐의 복합투여에 의하여 인간 여성에서 배란을 저해하도록 고안된 경구 제형에 관한 것이다. 나아가, 여기 기재된 구체예들은 그러한 경구 제형의 제형화 방법에 관한 것이다. 추가적으로, 여기 기재된 구체예들은 그러한 경구 제형의 투여 방법을 제공한다.
프로게스토겐들은, 이에 제한되지는 않지만, 하기를 포함한다: 17α-17-히드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온, 17α-에티닐-19-노르테스토스테론, 17α-에티닐테스토스테론, 17-데아세틸노르게스티메이트, 19-노르-17-히드록시프로게스테론, 19-노르프로게스테론, 3β-히드록시데소게스트렐, 3-케토데소게스트렐 (에토노게스트렐), 아세톡시프레그네놀론, 알게스톤 아세토페니드, 알릴에스트레놀, 암게스톤, 아나게스톤 아세테이트, 클로르마디논, 클로르마디논 아세테이트, 사이프로테론, 사이프로테론 아세테이트, d-17β-아세톡시-13β-에틸-17α-에티닐곤-4-엔-3-온 옥심, 데메게스톤, 데소게스트렐, 디에노게스트, 디하이드로게스테론, 디메티스테론, 드로스피레논, 다이드로게스테론, 에티스테론 (프레그네니놀론, 17α-에티닐테스토스테론), 에티노디올 디아세테이트, 에토노게스트렐, 플루오로게스톤 아세테이트, 게스트리논, 게스타덴, 게스토덴, 게스토노론, 게스트리논, 히드록시메틸프로게스테론, 히드록시메틸프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론, 히드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노르게스트렐 (1-노르게스트롤), 리네스트레놀 (리노에스트레놀), 메시로게스톤, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤, 멜렌게스트롤 아세테이트, 네스토론, 노메게스트롤, 노렐게스트로민, 노르에틴드론 (노르에티스테론) (19-노르-17α-에티닐테스토스테론), 노르에틴드론 아세테이트 (노르에티스테론 아세테이트), 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐 (d-노르게스트렐 및 dl-노르게스트렐), 노르게스트리에논, 노르메티스테론, 프로게스테론, 프로메게스톤, 퀸게스타놀, 티볼론, 및 트리메게스톤.
에스트로겐들은, 이에 제한되지는 않지만, 하기를 포함한다: 에스트라디올 (17β-에스트라디올), 에스트리디올 아세테이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트리디올 시피오네이트, 에스트리디올 데카노에이트, 에스트라디올 디아세테이트, 에스트라디올 헵타노에이트, 에스트라디올 발레레이트, 17α-에스트라디올, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트, 에스트론, 에스트론 아세테이트, 에스트론 술페이트, 에스트로피페이트 (피페라진 에스트론 술페이트), 에티닐에스트라디올 (17α-에티닐에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 에티닐(ethinyl) 에스트라디올, 에티닐(ethynyl) 에스트라디올), 에티닐에스트라디올 3-아세테이트, 에티닐에스트라디올 3-벤조에이트, 메스트라놀, 퀴네스트롤, 및 니트로화 에스트로겐 유도체.
니트로화 에스트로겐 유도체들은 Kim 등의 미국특허 제 5,554,603호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 참고로서 통합된다. 프로게스토겐과 조합되어 사용될 수 있는 니트로화 에스트로겐 유도체들은 하기 구조식을 갖는 화합물들을 포함한다:
식 중, R1은 수소, C1-C8 알킬, 시클로알킬, 또는 C1-C8 아실;
R2는 수소 또는 C1-C8 알킬;
R3은 수소, 히드록시 또는 C1-C8 알킬;
R4는 수소 또는 C1-C8 알킬;
여기에서 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 니트레이트이고, R5 및 R6 중 적어도 하나는 니트레이트기이다.
일부 구체예들에서, 상기 니트로화 에스트로겐 유도체는 하기 구조식을 갖는다:
식 중, R1은 수소, C1-C8 알킬, 시클로알킬, 또는 C1-C8 아실;
R2는 수소 또는 C1-C8 알킬;
R3은 수소, 히드록시 또는 C1-C8 알킬;
R4는 수소 또는 C1-C8 알킬;
여기에서 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 니트레이트이고, R5 및 R6 중 적어도 하나는 니트레이트기이다.
여성 대상에서 배란을 저해하기 위한 경구 피임약에서, 프로게스토겐과 조합되어 사용될 수 있는 특정 화합물은 하기 구조식을 갖는 (+)-3,11β,17β-트리히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔 11,17-디니트레이트 에스테르 화합물을 포함한다:
일부 구체예들에서, 경구 제형은 일체형이고, 실질적으로 고체이며, 즉, 성형, 절단, 분쇄 또는 그렇지 않으면 그의 최종 형태로 형성된 단일한 덩어리로서 형성된다. 다른 구체예들에서, 상기 경구 제형은 정제로 형성되거나 또는 캡슐 내에 위치된 개별적인 고체 미립자들, 펠렛들(pellets), 비즈 미소구체들(beads microspheres) 등의 집합체 또는 복합체일 수 있다. 여기에서 사용된 것과 같은 "경구 제형"이라는 표현은 의도한 바와 같이 사용시 실질적으로 온전한 형태로 삼켜지는 정제, 당의정 등의 형태의 약학 조성물을 의미한다. 실질적으로 온전한 형태로 삼켜지도록 의도되지 않은 필름, 웨이퍼(wafers) 등은 고려되는 경구 제형의 구체예들이 아니다.
경구 피임약으로서의 용도를 위한 여기 기재된 경구 제형은, 여성 대상에서 배란을 저해하는데 유효한 양의 프로게스토겐 및 에스트로겐을 포함한다. 경구 제형은, 이에 제한되지는 않지만, 약 0.5mg 내지 약 50mg, 약 1mg 내지 30mg, 또는 약 2mg 내지 10mg의 프로게스토겐을 포함할 수 있다. 경구 제형은, 이에 제한되지는 않지만, 1mg, 1.5mg, 2mg, 2.5mg, 3mg, 3.5mg, 4mg, 4.5mg, 또는 5mg의 프로게스토겐을 포함한다.
프로게스토겐에 추가하여, 경구 제형은 에스트로겐을 더 포함할 수 있다. 경구 제형은, 이에 제한되지는 않지만, 약 0.01mg 내지 약 0.1mg, 약 0.015mg 내지 0.075mg, 또는 약 0.02mg 내지 0.05mg의 에스트로겐을 포함할 수 있다. 경구 제형은, 이에 제한되지는 않지만, 0.01mg, 0.015mg, 0.02mg, 0.025mg, 0.03mg, 0.035mg, 0.04mg, 0.045mg, 0.05mg, 또는 0.06mg의 에스트로겐을 포함한다.
특정 구체예들에서, 경구 제형은, 그 안에 프로게스토겐, 에스트로겐, 또는 두 치료제가 모두 분산된 장용 폴리머를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 장용 폴리머는 융해성의 열가소성 또는 열경화성 물질로, 전형적으로 수지 또는 폴리머이다. 장용 폴리머는 경구 제형의 중량의 약 20% 내지 약 99.9%, 또는 경구 제형의 중량의 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%를 구성할 수 있다.
여기 사용된 것과 같은, "장용 폴리머"라는 표현은 위의 산성 환경(예로서, 약 1~3)에 대해 실질적으로 비가용성 및/또는 비투과성이고, 장 환경(약 5~7의 pH)에서 가용성 또는 투과성인 폴리머이다. 여기 정의된 것과 같은, 장용 폴리머는 0.1N HCl 용액 중에서 분산액을 약 2시간 교반한 후에 그 장용 폴리머에 분산된 치료제의 10% 미만을 방출하고, pH 6.8의 포스페이트 버퍼 용액 중에서 약 2시간 교반한 후에 그 장용 폴리머에 분산된 치료제의 약 10% 이상을 방출한다.
여기 사용된 것과 같은, 폴리머 매트릭스와 관련된 "분산된"이라는 표현은, 화합물이 그 폴리머 중의 고체 현탁액으로서 또는 그 폴리머 매트릭스 내에 용해되어, 그 폴리머 전체에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분포된 것을 의미한다. 여기 사용된 것과 같은, "입자 분산"이라는 용어는, 폴리머 중에 균질하게 분산된 화합물 입자들의 현탁액을 의미한다. 여기 사용된 것과 같은, "분자 분산"이라는 용어는 폴리머 중의 화합물의 용해를 의미한다. 본 개시의 목적에서, 분산은, 일반광 및 편광 하, 약 100×의 배율에서 화합물 입자들이 폴리머 중에서 가시적인 경우, 입자 분산으로서 특징될 수 있다. 분자 분산은 일반광 및 편광 하에서 100×의 배율에서 어떤 화합물 입자들도 폴리머 중에서 가시적이지 않은 분산으로서 특징된다.
경구 제형의 방출 특성들은 모의(simulated) 위액 또는 장액을 사용하여 시험관 내에서 결정되지만, 바람직하게는 상기 경구 제형을 복용한 대상들에서 그 치료제의 혈중 농도를 모니터링함으로써 생체 내 결정된다. 경구제형으로부터 치료제의 생체 내 및 시험관 내 방출의 측정 방법은 당업자들에게 공지이다.
장용 폴리머들은 산성 관능기들을 갖는 폴리머들을 포함할 수 있다. 장용 폴리머들은 5가 넘는 pH의 수용액에서 가용성일 수 있거나 또는 투과성일 수 있다. 장용 폴리머들의 예들은 셀룰로오스계 장용 폴리머들, 비닐계 장용 폴리머들, 및 아크릴산-메타크릴산계 장용 폴리머들을 포함한다. 여기 사용된 것과 같은, "아크릴산계 폴리머들"이라는 표현은 아크릴산을 포함 및/또는 그로부터 유도된 하나 이상의 반복 단위들을 포함하는 임의의 폴리머를 의미한다. 여기 사용된 것과 같은, "메타크릴산계 폴리머들"이라는 표현은 메타크릴산을 포함 및/또는 그로부터 유도된 하나 이상의 반복 단위들을 포함하는 임의의 폴리머를 의미한다.
셀룰로오스계 장용 폴리머들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸히드록시셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 및 셀룰로오스 아세테이트 트리말레에이트를 포함한다
비닐계 장용 폴리머들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 폴리비닐부티레이트 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 아세테이트-말레산 무수물 코폴리머, 및 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트를 포함한다.
아크릴산-메타크릴산계 장용 폴리머들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, Eudragit® L30-D55, Eudragit® FS 30D, Eudragit® L 12.5, Eudragit® L 12.5P, Eudragit® LlOO, Eudragit® L100-55, Eudragit® L-30, Eudragit® LD-55, Eudragit® S 12.5, Eudragit® S 12.5P, Eudragit® SlOO, Eudragit® S 100-55, Eudragit® NE 30D, Eudragit® RL 12.5, Eudragit® RL 100, Eudragit® RL PO, Eudragit® RL 30D, Eudragit® RS 12.5, Eudragit® RS 100, Eudragit® RS PO, 및 Eudragit® RS 30D를 포함한다.
하나 이상의 수불용성 폴리머들은 하나 이상의 장용 폴리머와 조합되어 경구 제형을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한, 수불용성 폴리머들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 아크릴산계 폴리머들, 메타크릴산계 폴리머들, 및 아크릴산-메타크릴산계 코폴리머들을 포함한다. 여기 사용된 것과 같은, "아크릴산계 폴리머들"이라는 표현은 아크릴산을 포함 및/또는 그로부터 유도된 하나 이상의 반복 단위들을 포함하는 임의의 폴리머를 의미한다. 여기 사용된 것과 같은, "메타크릴산계 폴리머들"이라는 표현은 메타크릴산을 포함 및/또는 그로부터 유도된 하나 이상의 반복 단위들을 포함하는 임의의 폴리머를 의미한다. 아크릴산 및 메타크릴산의 유도체들은, 이에 제한되지는 않지만, 알킬 에스테르 유도체들, 알킬 에테르 에스테르 유도체들, 아미드 유도체들, 알킬 아민 유도체들, 무수물 유도체들, 시아노알킬 유도체들, 및 아미노산 유도체들을 포함한다. 아크릴산계 폴리머들, 메타크릴산계 폴리머들, 및 아크릴산-메타크릴산계 코폴리머들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, Eudragit® LlOO, Eudragit® L100-55, Eudragit® L 30 D-55, Eudragit® SlOO, Eudragit® 4135F, Eudragit® RS, 아크릴산 및 메타크릴산 코폴리머들, 메틸 메타크릴레이트 폴리머들, 메틸 메타크릴레이트 코폴리머들, 폴리에톡시에틸 메타크릴레이트, 폴리시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메타크릴산 알킬아민 코폴리머, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴산 무수물, 폴리알킬메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 및 폴리메타크릴산 무수물 및 글리시딜 메타크릴레이트 코폴리머들을 포함한다.
약학적으로 허용가능한, 수불용성 폴리머들의 추가의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스들, 및 폴리에스테르들, 왁스들, 셸락(shellac), 제인(zein) 등을 포함한다.
추가의 구체예들에서, 20 내지 99.9중량%의 하나 이상의 장용 폴리머들을 함유하는 것에 추가하여, 경구 제형은 다음을 포함하는, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스 물질들을 더 포함할 수 있다: 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO)와 같은 수용성 폴리머들, 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 코폴리머들, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 (예로서, 폴록사머(poloxamer)), 카르보머(carbomer), 폴리카르보필(polycarbophil), 키토산, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알코올(PVA), 히드록시알킬 셀룰로오스들, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르보머와 같은 폴리아크릴레이트들, 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리포스파진, 폴리옥사졸리딘, 폴리히드록시알킬카르복실산, 알긴산 및 그의 유도체들 예컨대 카라기네이트 알지네이트, 암모늄 알지네이트 및 나트륨 알지네이트, 전분 및 전분 유도체들, 다당류, 카르복시폴리메틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 검류 예컨대 구아검, 아카시아검, 트라가칸트검, 카라야검 및 잔탄검, 포비돈, 젤라틴 등.
본 발명의 개시 목적에 있어서, 매트릭스 물질은 친수성인 것으로 고려되며, 폴리머는 USP 29/NF 24에 의한 정의에 따라 잘 녹지않는(sparingly)것 이상인 경우, 즉, USP 29/NF 24에 따라 그 매트릭스 물질 또는 폴리머가 "가용성" 또는 "매우 가용성"인 것으로 분류되는 경우, 수용성인 것으로 간주된다.
경구 제형을 생산하는데 사용되는 바람직한 물질들은 약학적으로 허용가능한 물질들로, 예컨대 일반적으로 안전한 것으로 여겨지는 것들("GRAS-인증된") 또는 국립 처방집 인증된(national formulary certified) 것들일 것이다.
바람직한 구체예들에서, 가소화제를 상기 장용 폴리머와 조합하여 그 폴리머의 성질을 변화시킬 수도 있다. 가소화제들은 장용 폴리머와 상호작용하여 압출 또는 몰딩동안 그 혼합물의 점도를 그 결과 더 낮춘다. 이러한 결과는 상기 경구 제형의 압출 또는 사출 몰딩이 보다 낮은 온도에서 일어날 수 있도록 하여, 이에따라 치료제(예로서, 드로스피레논 또는 에티닐에스트라디올)가 열에 의해 저하되는 가능성을 감소시킨다. 가장 적합한 가소화제들은 장용 폴리머의 유리 전이온도(Tg)를 낮추는 것들이다. 여기 개시된 조성물들 및 방법들에 사용되기에 적당한 가소화제들은, 이에 제한되지는 않지만, 저분자량 폴리머들, 올리고머들, 코폴리머들, 오일, 작은 유기분자들, 지방족 히드록실들을 갖는 저분자량 폴리올들, 에스테르형 가소화제들, 글리콜 에테르들, 폴리(프로필렌 글리콜), 다중블록 폴리머들, 단일블록 폴리머들, 저분자량 폴리(에틸렌 글리콜), 시트레이트 에스테르형 가소화제들, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 및 글리세린을 포함한다. 이러한 가소화제들은 에틸렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜 및 기타 폴리(에틸렌 글리콜)화합물들, 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 디부틸 세바케이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 알릴 글리콜레이트를 포함할 수도 있다.
장용 폴리머 및 치료제에 추가하여, 조성물들은 윤활제, 열적 윤활제, 항산화제, 완충화제, 알카리화제, 붕괴제, 결합제, 희석제, 감미료, 킬레이트화제, 착색제, 풍미제, 계면활성제, 가용화제, 습윤제, 안정화제, 친수성 폴리머들, 소수성 폴리머들, 왁스, 친유성 물질들, 흡수 증진제, 보존제, 흡수제, 가교제, 생체접착성(bioadhesive) 폴리머들, 지연제(retardants), 기공 형성제들, 삼투화제(osmotic agents) 및 향료와 같은 하나 이상의 기능성 부형제들도 포함할 수 있다.
부형제로서 사용가능한 윤활제 또는 열적 윤활제는, 이에 제한되지는 않지만, 지방산 에스테르, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 왁스, 카나우바 왁스, 밀납, 비타민 E 숙시네이트, 및 이들의 조합을 포함한다.
여기 사용된 것과 같은, "항산화제"라는 용어는, 산화를 저해하여, 따라서 조성물 중에서 활성 산소(oxygen free) 라디칼 또는 활성 산소 금속의 존재로 인한 산소에 의한 제제의 품질저하를 방지하는데 사용되는 약제를 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물들은, 제한없이 예로서, 아스코르브산 (비타민 C), 아스코르빌 팔미테이트, 부티레이트화 히드록시아니솔(BHA), 부티레이트화 히드록시톨루엔(BHT), 하이포인산, 모노티오글리세롤, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 나트륨 메타바이술파이트(metabisulfite), 나트륨 바이술파이트, 비타민 E 및 이의 유도체들, 프로필 갈레이트 및 기타 당업자에게 알려진 것들를 포함한다.
결합제들은 경구 제형의 형성 동안 및 후에 접착성을 제공하기 위하여 혼합물들에 첨가되는 성분들이다. 결합제들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: 밀납과 같은 왁스; 카나우바 왁스; 미정질 왁스 및 파라핀 왁스; 세틸 팔미테이트; 글리세롤 베헤네이트; 글리세릴 팔미토스테아레이트; 글리세릴 스테아레이트; 수소화 피마자유; 스테아르산; 스테아릭 알코올; 스테아레이트 6000 WLl 644; 겔루시르(gelucire) 50/13; 폴리에틸렌 글리콜들(PEG) 예컨대 PEG 2000, PEG 3000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 10000, PEG 20000; 폴리에틸렌 옥사이드; 폴리프로필렌 옥사이드; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐피롤리돈-코-비닐아세테이트; 아크릴레이트-메타크릴레이트 코폴리머들; 폴리에틸렌; 폴리카프로락톤; 알킬셀룰로오스들, 예컨대 메틸셀룰로오스; 히드록시알킬셀룰로오스들, 예컨대 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 히드록시부틸셀룰로오스; 히드록시알킬 알킬셀룰로오스들, 예컨대 히드록시에틸 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 전분, 펙틴; 폴리락트산(PLA); 폴리글리콜산(PLGA), 폴리에스테르들(예로서, 셸락); 및 다당류, 예컨대 셀룰로오스, 트라가칸트, 아라빅 검, 구아검, 잔탄검.
완충화제는 산 또는 알칼리의 희석 또는 첨가에 따른 pH에서의 변화에 저항하는데 사용된다. 이러한 화합물들은, 예로서 제한없이, 칼륨 메타포스페이트, 칼륨 포스페이트, 일염기성 나트륨 아세테이트 및 나트륨 시트레이트 무수물 및 이수화물, 무기산 또는 유기산들의 염들, 무기 또는 유기 염기들의 염들, 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다.
여기 사용된 것과 같은, "알칼리화제"라는 용어는 제품 안정성을 위해 알칼리성 매질을 제공하는데 사용된 화합물을 의미하고자 하는 것이다. 이러한 화합물은, 예로서 제한없이, 암모늄 카보네이트, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 보레이트, 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 나트륨 하이드록사이드, 트리에탄올아민 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다.
여기 사용된 것과 같은, "붕괴제"라는 용어는, 고체 덩어리(층)가 더욱 쉽게 분산 또는 용해되는 보다 작은 입자들로 붕괴되는 것을 촉진하기 위하여 고체 제형에 사용된 화합물을 의미하고자 하는 것이다. 예시적인 붕괴제는, 제한없이 예로서, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 그의 예비젤라틴화된 변성 전분들, 감미료, 클레이(clays), 벤토나이트(bentonite), 미정질 셀룰로오스 (예로서, Avicel™), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 알긴산, 나트륨 알지네이트, 셀룰로오스 폴리아크릴린 칼륨 (예로서, Amberlite™), 알지네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 검류, 한천, 구아, 로커스트콩, 카라야(karaya), 펙틴, 트라가칸트, 크로스포비돈 및 당업자에게 알려진 기타의 물질들을 포함한다. 초붕괴제(superdisintegrant)는 신속하게 작용하는 붕괴제이다. 예시적인 초붕괴제들은 크로스포비돈 및 저치환 HPC를 포함한다.
예시적인 킬레이트화제들은 EDTA, 폴리아민, 이의 유도체들, 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다.
여기 사용된 것과 같은, "착색제"라는 용어는 고체(예로서, 정제) 약학 제제에 색상을 부여하기 위하여 사용된 화합물을 의미하고자 하는 것이다. 이러한 화합물들은, 예로서 제한없이, FD&C 적색 3호, FD&C 적색 20호, FD&C 황색 6호, FD&C 청색 2호, D&C 녹색 5호, D&C 주황색 5호, D&C 적색 8호, 캬라멜 및 제 2철 산화물, 적색, 기타 FD&C 염료들 및 천연 착색제들, 예컨대 포도껍질 추출물, 비트 적색분말, 베타카로틴, 안나토, 카민, 울금(turmeric), 파프리카 및 당업자에게 알려진 기타의 물질들을 포함한다. 사용된 착색제의 양은 요구되는 바에 따라 변화될 것이다.
여기 사용된 것과 같은, "풍미제"라는 용어는 좋은 풍미 및 종종 냄새를 약학 제제에 부여하는데 사용된 화합물을 의미하고자 하는 것이다. 예시적인 풍미제들 또는 향료들은 합성 풍미오일 및 풍미 방향제 및/또는 천연 오일, 식물, 잎, 꽃, 과일 등으로부터의 추출물들 및 이들의 조합을 포함한다. 이들은 계피오일, 윈터그린(wintergreen) 오일, 박하오일, 클로브(clove) 오일, 월계수 오일, 아니스(anise) 오일, 유칼립투스, 타임 오일, 삼목잎 오일, 넛멕 오일, 세이지 오일, 비터(bitter) 아몬드 오일 및 계피오일을 포함한다. 다른 유용한 향료들은 바닐라, 감귤류(citrus)(레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 자몽을 포함) 오일, 및 과일 에센스(사과, 배, 복숭아, 딸기, 라스베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등을 포함)를 포함한다. 특히 유용한 것으로 발견된 향료들은 상업적으로 구입가능한 오렌지, 포도, 체리 및 풍선껌 향료, 및 이들의 혼합물들을 포함한다. 풍미제의 양은 원하는 관능적 효과를 포함하는 다수의 인자들에 따라 달라질 수 있다. 향료들은 당업자가 원하는 임의의 양으로 제공될 수 있을 것이다. 특정 향료들은 포도 및 체리 향료들 및 오렌지와 같은 감귤류 향료이다.
계면활성제들은 비누, 합성 세제들, 및 습윤제들을 포함한다. 적당한 계면활성제들은 양이온성 계면활성제들, 음이온성 계면활성제들, 비이온성 계면활성제들, 및 양쪽성 계면활성제들을 포함한다. 계면활성제들의 예들은 다음을 포함한다: 폴리소르베이트 80; 소르비탄 모노올레이트; 나트륨 라우릴 술페이트 (나트륨 도데실술페이트); 지방산 알칼리 금속염들, 암모늄 염들, 및 트리에탄올아민염들과 같은 비누들; 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드들, 알킬 피리디늄 할라이드들, 및 알킬아민 아세테이트들과 같은 양이온성 세제들; 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트들, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세라이드 술페이트들 및 술포숙시네이트들과 같은 음이온성 세제들; 지방성 아민 옥사이드들, 지방신 알카놀아민들 및 폴리(옥시에틸렌)-블록-폴리(옥시프로필렌) 코폴리머들과 같은 비이온성 세제들; 및 양쪽성 세제들, 예로서 알킬 β-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4차 암모늄염들; 습윤제들, 예컨데 글리세린, 단백질들 및 펩티드들; 글리콜들과 같은 수혼화성 용매들; 및 이들의 혼합물들. 가용화제들은 사이클로덱스트린, 포비돈, 이들의 조합들, 및 기타 당업자들에게 알려진 것들을 포함한다.
본 조성물에 포함될 수 있는 일차 또는 이차 폴리머성 담체일 수 있는 예시적인 친수성 폴리머들은 폴리(비닐 알코올)(PVA), 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 (예로서, 폴록사머), 카르보머, 폴리카르보필, 또는 키토산을 포함한다. 친수성 폴리머들은 이에 제한되지는 않지만, 하나 이상의 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시알킬 셀룰로오스들 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 및 히드록시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 천연 검류, 예컨대 구아검, 아카시아검, 트라가칸트검, 또는 잔탄검, 및 포비돈을 포함한다. "친수성 폴리머들"은 폴리에틸렌 옥사이드, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시폴리메틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈들, 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리포스파진, 폴리옥사졸리딘, 폴리(히드록시알킬카르복실산), 카라기네이트알지네이트, 카르보머, 암모늄 알지네이트, 나트륨 알지네이트, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
예시적인 친수성 폴리머들은 알킬셀룰로오스들, 에틸 셀룰로오스, 에드라지트(Eudragit) RS, 왁스들, 폴리에스테르들, 이들의 조합, 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다
예시적인 왁스들은 카나우바 왁스, 밀납, 미정질 왁스 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다.
예시적인 흡수 증진제들은 디메틸 술폭사이드, 비타민 E PGS, 나트륨 콜레이트 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다.
보존제들은 미생물들의 성장을 방지하기 위하여 사용된 화합물들을 포함한다. 적당한 보존제들은, 예로서 제한없이, 염화 벤즈알코늄, 염화벤즈토늄, 벤질 알코올, 염화 세틸피리디늄, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페닐수은 니트레이트 및 티메로살 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다.
흡수제들의 예들은 나트륨 전분 글리콜레이트 (Explotab™, Primojel™); 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol®); 폴리비닐피롤리돈 (PVP) (예로서, Polyplasdone™ XL 10); 비검(veegum); 클레이; 알지네이트; 알긴산; 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘; 미정질 셀룰로오스 (예로서, Avicel™); 폴라크릴린(polacrillin) 칼륨 (예로서, Amberlite™); 나트륨 알지네이트; 옥수수 전분; 감자 전분; 예비겔화된 전분; 변성 전분; 셀룰로오스성 약제; 몬모릴로나이트(montmorrilonite) 클레이들(예로서, 벤토나이트); 검류; 한천: 로커스트콩 검; 카라야검; 페시틴(pecitin); 트라가칸트; 및 기타 당업자에게 알려진 흡수제들을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 경구 제형은 하나 이상의 폴리카르복실산을 포함할 수 있다. 폴리카르복실산은 둘 이상의 카르복실(-COOH)기 및 상기 카르복실기가 부착된 탄소사슬 또는 고리 중에 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 유기 화합물들을 포함한다. 상기 사슬 또는 고리 중의 탄소 원자들의 수의 결정시 카르복실기들은 포함되지 않는다(예로서, 1,2,3 프로판 트리카르복실산은 3개의 카르복실기들을 포함하는 C3 폴리카르복실산으로 간주될 수 있으며, 1,2,3,4 부탄테트라카르복실산은 4개의 카르복실기들을 포함하는 C4 폴리카르복실산으로 간주될 수 있다). C2-C9 폴리카르복실산은, 이에 제한되지는 않지만, 포화 또는 올레핀적으로 불포화된, 분자 당 적어도 2개의 카르복실기들을 갖는 지방족, 방향족, 및 지환족 산들을 포함한다. 일부 구현예들에서, 지방족 폴리카르복실산은 카르복실기에 대해 알파 탄소 원자에 부착된 히드록실기를 포함할 수 있다(α-히드록시 폴리카르복실산). α-히드록시 폴리카르복실산은 시트르산(2-히드록시-1,2,3 프로판 트리카르복실산으로도 알려짐) 및 타르타르산을 포함한다.
특정 폴리카르복실산의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디핀산, 말레산, 푸마르산, 말산, 피멜산, 노난디온산 도데칸디온산, 옥탄디온산, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산, 시트라콘산(메틸말레산), 시트르산, 타르타르산, 이타콘산(메틸렌숙신산), 1,2,3 프로판 트리카르복실산, 트랜스아코니틴산(transaconitic acid) (트랜스-1-프로펜-1,2,3-트리카르복실산), 1,2,3,4-부탄테트라카르복실산, 올-시스-1,2,3,4-시클로펜탄테트라카르복실산, 멜리틴산 (벤젠헥사카르복실산), 옥시디숙신산 (2,2'-옥시비스(부탄디온산), α-브로모글루타르산, 3,3-디메틸펜탄디온산 및 2,4-디클로로펜탄디온산을 포함한다.
폴리카르복실산은 가소화제로서 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 장용 폴리머와 폴리카르복실산의 조합은 유리전이온도 및/또는 결과의 혼합물의 점도를 낮출 수 있다. 유리전이온도의 저하는 장용 폴리머 및 폴리카르복실산의 혼합물 중에 포함된 임의의 치료제들을 덜 저하시킬 수 있다. 추가적으로, 장용 폴리머에 폴리카르복실산의 첨가는 가열 혼합물의 점도를 감소시킬 수 있어, 가열 혼합물을 보다 균일하게 압출시킨다.
생체접착성 폴리머들은 폴리에틸렌 옥사이드, KLUCEL (히드록시프로필셀룰로오스), CARBOPOL, 폴리카르보필, GANTREZ, 폴록사머 및 이들의 조합, 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다.
지연제들은, 기타 폴리머들 및 가공에 요구되는 기타 부형제들을 포함하는 제형 중의 다른 약제들에 의해 가소화되기 전, 45℃ 초과 또는 50℃ 초과의 Tg를 갖는 불용성 또는 약간 가용성인 폴리머들인 약제들이다. 상기 부형제들은 왁스, 아크릴류, 셀룰로오스류, 지질, 단백질, 글리콜 등을 포함한다.
예시적인 기공 형성제들은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 및 포비돈들과 같은 수가용성 폴리머들; 락토오스, 칼슘 술페이트, 칼슘 포스페이트 등과 같은 결합제들; 염화나트륨, 염화마그네슘 등과 같은 염들, 폴록사머들 및 이들의 조합, 및 당 분야에 널리 알려진 기타 유사 또는 균등한 물질들을 포함한다.
폴록사머들은 하기 원자배열(configuration)의 폴리(에틸렌 옥사이드) (PEO)-폴리(프로필렌 옥사이드) (PPO), 폴리(에틸렌 옥사이드) (PEO)로 구성된 트리블록 코폴리머들이다:
HO(PEO)a(PPO)b(PEO)aH
폴록사머들은, Pluronics 및 Lutrol (BASF Corporation)라는 이름으로도 판매되는, 약 2,000 내지 약 20,000달튼 범위의 분자량을 갖는 결정성 또는 반결정성 물질들이다. 약학 등급의 폴록사머들의 분자량은 약 7,000 내지 18,000달튼의 범위이다.
폴록사머들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, Pluronic® F-68 (폴록사머 188), Pluronic® F87 (폴록사머 237), Pluronic® F108 (폴록사머 338), Pluronic® F127 (폴록사머 407, Lutrol F127)등을 포함한다. Pluronic®은 다음 화학식으로 표시되는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머들에 대한 등록상표명이다: HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH, 식에서 (a) Pluronic® F-68, a는 80이고, b는 27; (b) Pluronic® F87, a는 64이고, b는 37; (c) Pluronic® F108, a는 141이고, b는 44; 및 Pluronic® F127, a는 101이고, b는 56이다. 이들 블록 코폴리머들의 평균 분자량은 Pluronic® F-68, Pluronic® F-87, Pluronic® F108 및 Pluronic® F127에 대해 각각 8,400, 7,700, 14,600 및 12,600이다. 폴록사머들은 기공 형성제들 및 가소화제들로서 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 장용 폴리머를 갖는 폴록사머의 조합은 결과 혼합물의 유리전이온도 및/또는 점도를 낮출 수 있다. 유리전이온도의 저하는 장용 폴리머 및 폴록사머의 혼합물에 포함된 임의의 치료제들을 덜 저하시키도록 할 수 있다. 추가적으로, 장용 폴리머에 폴리카르복실산의 첨가는 가열 혼합물의 점도를 감소시킬 수 있어, 가열 혼합물을 보다 균일하게 압출시킨다.
예시적인 삼투압제 또는 삼투압 약제들은, 유기 및 무기 화합물들, 예컨대 염들, 산, 염기, 킬레이트화제, 염화나트륨, 염화리튬, 염화마그네슘, 마그네슘 술페이트, 리튬 술페이트, 염화칼륨, 나트륨 술파이트, 칼슘 바이카보네이트, 나트륨 술페이트, 칼슘 술페이트, 칼슘 락테이트, d-만니톨, 우레아, 타르타르산, 라피노오스, 수크로오스, 알파-d-락토오스 일수화물, 글루코오스, 이들의 조합 및 당 분야에서 널리 알려진 기타 유사 또는 균등한 물질들을 포함한다.
여기 사용된 것과 같은, "감미제"라는 용어는 제제에 단맛을 부여하는데 사용된 화합물을 의미하고자 하는 것이다. 이러한 화합물들은, 제한없이 예로서, 아스파탐, 덱스트로오스, 글리세린, 만니톨, 나트륨 사카린, 소르비톨, 수크로오스, 프룩토오스 및 기타 당업자들에게 알려진 물질들을 포함한다.
부형제들로서 사용되거나 또는 경구 제형을 변경하는데 사용된 화합물들은 각종 기능 또는 목적을 제공할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 여기 언급된 화합물은 하나 이상의 분류 또는 기능들로 지정될 수 있든 없든간에, 그의 목적 또는 기능이 언급된 목적 또는 기능에 제한되는 것으로 고려되어서는 안된다.
한 구체예에서, 경구 제형은 에스트로겐과 조합된 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 경구 제형은 에스트로겐과 조합된 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐의 입자들을 포함할 수 있다. 상기 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 에스트로겐은 일체형의, 고형화된 장용 폴리머 중에 분산될 수 있다. 다르게는, 상기 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 에스트로겐은 적당한 결합제들을 사용하여 조합되어 정제를 형성할 수 있다. 상기 경구 제형은 약 0.5mg 내지 약 50mg의 프로게스토겐 및 약 0.01mg 내지 약 1.0mg의 에스트로겐을 포함할 수 있다.
상기 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들은 하나 이상의 장용 폴리머들을 상기 프로게스토겐, 및 하나 이상의 임의의 가소화제들 또는 부형제들과 함께 혼합함으로써 형성될 수 있다. 상기 장용 폴리머는 상기 혼합물의 약 20% 내지 약 99.9%를 차지할 수 있다. 결과 혼합물은 가열된다. 바람직하게는, 상기 혼합물은, 임의로 그 혼합물에 첨가된 임의의 가소화제들 및 부형제들로 변경된, 상기 장용 폴리머의 유리전이온도 이상의 온도로 가열된다. 결과의 가열 혼합물은 고체 덩어리로서 고형화되도록 놓아둔다. 상기 고체 덩어리는 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들을 형성하는데 사용될 수 있다.
상기 장용 폴리머, 프로게스토겐, 에스트로겐 유도체 및 임의의 선택적인 가소화제들 또는 부형제들의 혼합물은 임의의 적당한 방법에 의해 형성될 수 있다. 당업자에게 알려진 공지된 혼합 방법들은 건식 혼합, 건식 과립화, 습식 과립화, 용융 과립화, 고전단 혼합, 저전단 혼합 및 초임계 유체 공정들을 포함한다.
과립화는 일반적으로 분말 입자들이 서로 부착되어, 전형적으로 0.2 내지 4.0mm 크기의 과립들을 형성하도록 하는 공정이다. 과립화 방법들은 상이한 크기의 입자들의 상대적으로 균질한 혼합을 생성하기 때문에 일반적으로 약학 제형에서 바람직하다.
건식 과립화 공정은 액체 용액을 사용하지 않고 과립들을 형성하는데 사용된다. 건식 과립화는 슬러깅 툴링(slugging tooling)을 이용하는 프레스 상에서 또는 흔히 타정기(chilsonator)라고 하는 롤러 압축기(roller compator) 상에서 수행될 수 있다.
습식 과립화는 과립화 액 또는 이후 건조 제거되는 습윤제를 이용한 과립 형성을 포함한다. 프로게스토겐들 및 장용 폴리머들에 대해, 습윤액은 약 100℃ 미만의 끓는점을 갖는 유기용매일 수 있다. 적당한 용매들의 예들은 이에 제한되지는 않지만, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 염화 용매 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 장용 폴리머 및 가용화된 또는 현탁된 프로게스토겐은 과립화기 내로 도입될 수 있다. 과립화기들은 저전단, 중간 전단 또는 고전단일 수 있다. 전단력은 과립화기의 기계적 힘의 양의이다. 저전단 과립화기는 분말들을 조합하기 위해 매우 적은 기계적 힘 및 결합 용액을 사용한다. 유동층(fluid-bed) 과립화기는 가장 일반적으로 사용되는 저전단 과립화기로, 활성제(들)을 포함한 용액/현탁액이 장용 폴리머 입자들 상에 분무되어 약한 결합을 형성시키는 한편, 많은 부피의 공기 흐름을 사용하여 챔버 내에서 분말들을 상승시킨다. 유동층 과립화기는 기계적 에너지를 부여하는 대신, 분말 특성들 및 결합 용액에 따라 약하게 유지된 분말들을 과립들로 형성한다. 과립화 공정 완료 후, 결과의 혼합물을 건조하여 용매의 적어도 일부를 건조시킬 수 있다.
다른 구체예에서, 100℃가 넘는 끓는점을 갖는 유기용매가 습식 과립화 공정에 사용될 수 있다. 프로게스토겐들과 사용되기 적당한 100℃가 넘는 끓는점을 갖는 유기 용매의 예들은 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: 폴록사머들, 글리세린, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 트리아세틴, 올리브 오일, 프로필렌 글리콜, 피마자유, 또는 이들의 조합들. 상기 장용 폴리머 및 가용화된 또는 현탁된 프로게스토겐은 과립화기 내료 도입될 수 있다. 결과의 혼합물은 건조 단계 없이 직접 경구 제형을 형성하는데 사용될 수 있다. 상기 혼합물을 용해/현탁시키는데 사용되는 용매는 이후의 공정들 동안 경구 제형 내로 통합될 수 있다
선택적인 구체예에서, 100℃가 넘는 끓는점을 갖는 유기용매가 프로게스토겐을 압출기 내로 도입하는데 사용될 수 있다. 이에 따라, 장용 폴리머는 압출기 내로 도입되어, 상기 장용 폴리머의 유리전이온도 또는 그 이상의 온도로 가열될 수 있다. 상기 가용화된 또는 현탁된 프로게스토겐은 상기 장용 폴리머가 가열된 후에 압출기 내로 도입될 수 있다. 한 구체예에서, 가용화된 또는 현탁된 프로게스토겐은 압출기의 배출구 부근 지점에서 도입되어, 활성 성분들이 가열된 폴리머에 노출되는 시간을 최소화시킬 수 있다. 상기 혼합물을 용해/현탁하는데 사용된 용매는 압출 가공 동안 경구 제형 내로 통합될 수 있다.
용융 과립화는 가열되는 동안 분말들을 고체 응집체들 또는 덩어리들로 변형시키는 공정이다. 결합제가 용융된 후에야 습윤제로서 작용한다는 것을 제외하고는 습식 과립화 공정과 유사하다. 이들 및 기타 혼합 약학 제형화들은 모두 당 분야에서 공지이다.
특정 구체예들에서, 장용 폴리머, 프로게스토겐, 에스트로겐 유도체 및 임의의 선택적인 가소화제들 또는 부형제들의 혼합물은 초임계 유체 내에서 선택된 성분들의 혼합물을 생성하고, 상기 초임계 유체를 제거함으로써 형성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 초임계 유체는 이산화탄소 또는 기타 당 분야에서 알려진 것들이다.
일부 구체예들에서, 프로게스토겐은 미립자 형태일 수 있다. 미립자화된 프로게스토겐들은 약 50μm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 입자들이다. 미립자화된 프로게스토겐은 장용 폴리머와 조합되어 추가의 공정에 적합한 혼합물을 형성할 수 있다. 일부 구체예들에서, 장용 폴리머도 미립자 형태일 수 있다(즉, 장용 폴리머 입자들은 약 50μm 미만의 평균 입자크기를 갖는다).
일부 구체예들에서, 하나 이상의 성분들의 밀링을 수행하여 성분들의 입자 크기를 감소시키거나 또는 균질화할 수 있다. 성분 입자들을 감소 또는 균질화시키기 위하여 사용될 수 있는 기술들은, 이에 제한되지는 않지만, 충격 밀링, 마멸(attrition) 밀링, 나이프 밀링 및 직접압력 밀링을 포함한다.
충격 밀링은 넓은 면적에 걸쳐 무딘 힘(blunt force)을 가하는 단단한 물체가 입자를 가격하여 그를 부수는 경우에 일어난다. 이 밀링 작용은 무딘 또는 해머 유형의 블레이드를 사용하는 회전 조립체에 의해 생성될 수 있다. 또다른 유형의 충격 밀은 제트 밀이다. 제트 밀은 압축 기체를 사용하여 입자들을 가속하여 그 공정 챔버 내에서 서로 충격을 가하도록 한다. 충격 밀들은 고운 분말들과 큰 덩어리의 무른 물질 모두를, 기계적 충격 밀의 경우 평균 입자크기 50μm로, 제트 밀의 경우 10μm 미만으로 감소시킨다. 기계적 충격 밀 유형들은 해머밀, 핀 밀(pin mills), 케이지밀(cage mills), 범용 밀(universal mills) 및 터보 밀(turbo mills)을 포함한다.
마멸 밀링에서는, 비분해성 분쇄 매질이 연속적으로 물질과 접촉하고, 그의 가장자리를 전체적으로 분쇄한다. 이러한 밀링 작용은 전형적으로 분쇄 매질로 채워진 수평 회전기에 의해 생성되며, 자유-유동의(free-flowing) 구형 입자들을 만들어내고자 하는 것이다.
마멸 밀들은 물질들을 1μm 미만의 평균 입자크기로 감소시킬 수 있다. 마멸 밀 중의 하나는 매질 밀이다(볼 밀이라고도 함).
나이프 밀링에서, 샤프 블레이드(sharp blade)는 거대 입자들에 정면의 고전단력을 가하여, 그를 예정된 크기로 잘라 보다 작은 입자들을 생성하고, 미세한 가루들(fines)을 최소화한다. 이 밀링 작용은 입자들을 잘라내기 위하여 날카로운 나이프들 또는 블레이드를 사용하는 회전 조립체에 의해 생성된다. 나이프 밀들은 2-인치 이상의 보다 큰 덩어리 또는 판상 물질을 250 내지 1,200μm의 크기로 감소시킬 수 있다. 밀 유형들은 나이프 커터, 다이싱 밀 및 길로틴 밀을 포함한다.
직접-압력 밀링은, 입자가 두 개의 단단한 표면들 사이에서 파쇄 또는 부스러질때 일어난다. 두개의 회전 바(bar)들 또는 하나의 회전 바와 고정 플레이트가 일반적으로 이 밀링 작용을 생성한다. 직접-압력 밀들은 전형적으로 무른 물질들을 800 내지 1,000μm로 감소시킨다. 이 유형들은 일반적으로 롤밀, 크래킹 밀(cracking mills) 및 진동 밀(oscillator mills)을 포함한다.
혼합에 이어서 또는 혼합과 동시에, 장용 폴리머, 프로게스토겐 및 선택적인 가소화제 및 부형제들의 혼합물을 가열하여, 그 혼합물의 성형이 가능하고/가능하거나 상기 혼합물의 성분들이 섞이기에(melding) 충분히 유동성인 덩어리를 생산한다. 상기 가열된 혼합물은 그 후 실질적으로 고체의 경구 제형으로서 고형화되도록 둔다. 상기 혼합물은 선택적으로 성형될 수 있거나 또는 가열 단계동안 또는 고형화 단계 동안 적당한 크기들로 성형 또는 절단될 수 있다.
본 개시의 목적에 있어서, 혼합물은 열 에너지 또는 기계적 에너지를 혼합물에 가함으로써 "가열된다". 일부 구체예들에서, 상기 혼합물은, 그 혼합물이 부분적으로 또는 실질적으로 완전히 용융되도록 하는 온도로 가열될 수 있다. 예로서, 장용 폴리머를 포함하는 혼합물에서, 그 혼합물의 "용융"은 그 혼합물 중에 존재하는 하나 이상의 기타 물질들(예로서, 치료제 및 하나 이상의 부형제들)은 실질적으로 용융시키지 않으면서 상기 장용 폴리머를 실질적으로 용융시키는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로, 혼합물이 연속적인 막대형으로서 압출될 수 있거나, 또는 사출 성형에 투입될 수 있는 경우, 혼합물은 충분히 용융된 것이다. 바람직한 구체예들에서, 혼합물은 가열 단계 전 또는 가열 단계 동안 균질한 혼합물로 된다.
혼합물의 가열 방법들은, 이에 제한되지는 않지만, 열용융 압출, 사출성형 및 압축성형을 포함한다.
열용융 압출은 전형적으로 압출기 장치의 이용을 포함한다. 이러한 장치들은 당 분야에서 공지이다. 이러한 시스템들은 혼합물을 적절한 온도로 가열하고, 그 가열된 투입(feed) 물질을 가압 하에 다이를 통과하도록 강제하여 일정 횡단면의 막대, 시트 또는 기타 원하는 형태를 생성한다. 다이를 통해 강제적으로 통과한 이후, 또는 그와 동시에, 압출물을 경구 제형으로서의 사용에 적당한 보다 작은 크기로 절단할 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 적당한 절단 장치가 사용될 수 있으며, 상기 혼합물은 아직 적어도 어느 정도 부드러운 동안, 또는 그 압출물이 고형화된 후 적절한 크기로 절단될 수 있다. 압출물은 고체화 전에 원하는 경구 제형에 적절한 형태 및 크기로 절단, 분쇄 또는 그렇지 않으면 성형될 수 있거나, 고체화 후에 절단, 분쇄 또는 그렇지 않으면 성형될 수 있다. 일부 구체예들에서, 경구 제형은 비압축된 열용융 압출물로서 제조될 수 있다.
특정 조건들 하에서, 조성물의 압출은, 압출물이 다이에서 배출된 후 대각선방향으로 부푸는 "다이-스웰링(die-swelling)"을 일으킬 수 있다. 특정 구체예들에서, 다이-스웰링은 큰 기공성을 가져서 가속화된 방출 특성을 갖는 압출물을 생성하여 바람직할 수 있다. 다른 구체예들에서는, 다이 스웰링을 회피하여 보다 느린 치료제 방출을 갖고/갖거나, 수성 에탄올 용액과 같은 용매 중에 용해되는 것이 더 느리고/느리거나 용해가 보다 어려운 보다 고형인 조성물을 생성하는 것이 바람직할 수 있다.
사출 몰딩은 전형적으로 사출-몰딩 장치의 이용을 포함한다. 그러한 장치들은 당 기술분야에서 공지이다. 사출 몰딩 시스템들은 용융된 혼합물을 적절한 크기 및 형태의 몰드 내로 강제하여 넣는다. 그 혼합물은 상기 몰드 내에서 적어도 부분적으로 고형화된 후 분리된다.
압출 몰딩은 전형적으로 압축-몰딩 장치의 이용을 포함한다. 그러한 장치들은 당 기술분야에서 공지이다. 압출 몰딩은, 혼합물이 선택적으로 예열된 후 가열된 몰드 구멍 내에 위치되는 방법이다. 상기 몰드를 닫고 압력을 적용한다. 열 및 압력은 전형적으로, 몰딩 물질이 경화될 때까지 적용된다. 상기 몰딩된 경구 제형은 그 후 몰드로부터 분리된다.
열 공정에 의해 생산된 경구 제형은 낮은 수분 함량을 나타낼 수 있다. 상기 경구 제형의 감소된 수분 함량은 경구 제형의 안정성을 개선시킬 수 있으며, 이에 따라 경구 제형의 저장유효기간을 연장시킨다. 한 구체예에서, 상기 경구 제형은 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만의 수분 함량을 갖는다.
경구 제형의 제조방법 중 최종 단계는 상기 경구 제형을 실질적으로 고체 경구 제형으로 한다. 경구 제형은 제형의 고형화 전 또는 고형화 후에 선택적으로 성형될 수 있다. 고형화는 일반적으로 용융 혼합물의 냉각결과로써 또는 혼합물의 경화 결과로써 일어나지만, 고체 제형의 제조를 위한 임의의 적당한 방법이 사용될 수 있다.
특정 구체예들에서, 투여 전에 실질적으로 고형의 경구 제형은 절단, 분쇄 또는 그렇지 않으면 그의 최종 형태로 성형될 수 있거나, 또는 그의 최종 몰딩된 구조로 유지될 수 있다. 선택적으로, 실질적으로 고형인 경구 제형은 폴리머성 코팅 등을 포함하는 하나 이상의 코팅들을 더 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 경구 제형은 정제로 압축된 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 에스트로겐 유도체 입자들을 포함할 수 있다. 상기 정제 형태는 약 0.5mg 내지 약 50mg의 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들을 포함할 수 있으며, 약 0.01mg 내지 약 1.0mg의 에스트로겐을 포함할 수 있다.
장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들은 상기 기재된 것과 같은 하나 이상의 장용 폴리머들과 프로게스토겐을 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 결과 혼합물은, 그 혼합물에 선택적으로 첨가되어 고체 덩어리로 형성된 임의의 가소화제들 또는 부형제들로 변경된, 상기 장용 폴리머의 유리전이온도 이상의 온도로 가열된다. 상기 고체 덩어리는 분쇄 및/또는 밀링 공정 처리되어 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들을 생성할 수 있다. 다른 방법에서, 결과의 가열 혼합물은, 단지 1mm의 길이를 갖는 압출물이 제조되도록 하는 조건 하에서 압출기로 통과될 수 있다. 한 구체예에서, 둘 중 어느 한 방법에 의해 제조된 상기 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들은, 약 100μm 내지 약 700μm, 약 200μm 내지 약 600μm, 또는 약 300μm 내지 약 400μm 사이의 평균 입자크기를 갖는다.
상기 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들은 에스트로겐의 입자들과 조합되어 정제를 형성할 수 있다. 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 에스트로겐의 혼합물은 상기 기재된 것과 같은 임의의 유형의 과립화 공정 또는 당 기술분야에 알려진 기타 혼합 기술에 의해 형성될 수 있다. 한 구체예에서, 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 에스트로겐 입자들의 혼합물에, 일반적으로 결합제로서 알려진 비활성 성분이 첨가되어 정제가 유지되는 것을 보조하고, 정제에 강도를 부여한다. 광범위한 종류의 결합제들이 사용될 수 있으며, 당 기술분야에서 공지이다. 결합제들은 이에 제한되지는 않지만, 유당 분말, 이염기성 칼슘 포스페이트, 수크로오스, 옥수수(maize) 전분, 미정질 셀룰로오스 및 변형 셀룰로오스(예로서 히드록시메틸 셀룰로오스)를 포함한다. 혼합이 완료된 후, 정제 제형은 정제 프레스에 위치되고 압축되어 정제를 형성할 수 있다.
일부 구체예들에서, 물에서 쉽게 수화하는 붕괴제로서 작용하여 정제 분산물이 한번에 삼켜질 수 있도록 보조하는 성분이 상기 정제 제형에 첨가될 수 있다. 전분 및 셀룰로오스와 같은 일부 결합제들도 뛰어난 붕괴제들이다. 소량의 윤활제들도 정제 제형에 첨가될 수 있다. 윤활제들의 예들은 당 분야에서 공지이며, 이에 제한되지는 않지만, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산(스테아린), 수소화 오일 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 윤활제들은 프레스된 후, 정제들이 다이에서 보다 쉽게 나오도록 한다.
코팅은 상기 정제 상에 형성될 수 있다. 코팅의 예들은 장용 코팅, 즉시 방출 코팅, 또는 서방성 코팅을 포함한다. 일부 구체예들에서, 장용 코팅이 경구 제형 상에 형성될 수 있다. 장용 코팅은 셀룰로오스계 장용 폴리머, 비닐계 장용 폴리머, 또는 아크릴산-메타크릴산계 장용 폴리머로부터 형성될 수 있다.
또다른 구체예에서, 경구 제형은 정제로 압축된 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 상기 정제 상에 형성된 코팅층 내에 분산된 에스트로겐을 포함한다. 상기 경구 제형은 약 0.5mg 내지 50mg의 프로게스토겐 및 약 0.01mg 내지 약 1.0mg의 코팅 층 중에 분산된 에스트로겐을 포함한다.
상기 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들은 상기 기재된 것과 같은 하나 이상의 장용 폴리머들 및 프로게스토겐을 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 결과의 혼합물은, 그 혼합물에 선택적으로 첨가된 임의의 가소화제들 또는 부형제들로 변경된, 상기 장용 폴리머의 유리전이온도 이상의 온도로 가열된다.
결과의 가열된 혼합물은 고체 덩어리로 고형화되어 상기 기재된 바와 같이 입자들로 형성된다. 한 구체예에서, 상기 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들은 약 100μm 내지 약 700μm, 약 200μm 내지 약 600μm, 또는 약 300μm 내지 약 400μm의 평균 입자크기를 갖는다.
상기 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들은 결합제와 조합되어 정제를 형성할 수 있다. 선택적으로, 붕괴제들 및 윤활제들이 정제 형성 전에 드로스피레논과 결합제의 제형에 첨가될 수 있다.
에스트로겐을 포함하는 코팅이 상기 정제 상에 형성될 수 있다. 코팅들은 하나 이상의 친수성 폴리머들, 소수성 폴리머들 또는 장용 폴리머들로부터 형성될 수 있다. 코팅은 분무 코팅공정에 의해 형성될 수 있으며, 여기에서 상기 폴리머와 에스트로겐은 용매 중에 용해되어 프로게스토겐 함유 정제 상으로 분무될 수 있다. 결과의 경구 제형은 정제 형태의 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 폴리머성 코팅 물질 중에 분산된 에스트로겐을 포함하는 코팅층을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 코팅은 장용 폴리머 중의 에스트로겐의 혼합물로부터 형성될 수 있다.
또다른 구체예에서, 경구 제형은, 일체형의 고형화된 형태로서 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐 및 상기 일체형의 고형화된 형태 상의 코팅층 중에 형성된 에스트로겐을 포함한다. 상기 경구 제형은 약 0.5mg 내지 약 50mg의 프로게스토겐 및 약 0.01mg 내지 약 1.0mg의 에스트로겐을 포함할 수 있다.
프로게스토겐을 포함하는 일체형의, 고형화된 장용 폴리머는 상기 기재된 것과 같은 하나 이상의 장용 폴리머들 및 프로게스토겐을 함께 혼합함으로써 제조될수 있다. 바람직하게는, 결과의 혼합물은, 그 혼합물에 선택적으로 첨가된 임의의 가소화제들 또는 부형제들로 변경된, 상기 장용 폴리머의 유리전이온도 이상의 온도로 가열된다. 결과의 가열된 혼합물은 고체 덩어리로 고형화되도록 방치된다.
상기 일체형, 고형화된 프로게스토겐 장용 폴리머는 경구 투여에 적당한 임의의 크기로 형성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 경구 제형은 대략적으로 원통형 형태이다. 원통의 장축에 대해 수직인 면에서, 상기 대략적으로 원통형의 바람직한 경구 제형은 5mm 이상, 6mm 이상, 7mm 이상, 8mm 이상, 9mm이상, 또는 10mm 이상의 직경을 갖는다. 원통의 장축을 따라, 상기 바람직한 경구 제형은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15mm 이상의 길이를 갖는다. 이러한 제형은 다이를 통하여 예로서, 적어도 0.5mm의 직경, 0.6mm의 직경, 0.7mm 등의 직경의 경구 제형으로 압출하고, 압출물을 1, 2, 3, 4, 5mm 등의 길이로 절단함으로써 형성할 수 있다.
에스트로겐을 포함하는 코팅은 일체형의, 고형화된 프로게스토겐 장용 폴리머 상에 형성될 수 있다. 코팅은 하나 이상의 친수성 폴리머들, 소수성 폴리머들 또는 장용 폴리머들로부터 제조될 수 있다. 코팅은 분무 코팅 공정에 의해 형성될 수 있으며, 여기에서 상기 폴리머와 에스트로겐은 용매 중에 용해되어 프로게스토겐 함유 경구 제형 상에 분무된다. 결과의 경구 제형은 일체형의, 고형화된 형태의 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 폴리머성 코팅 물질 중에 분산된 에스트로겐을 포함하는 코팅층을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 코팅은 장용 폴리머 중의 에스트로겐의 혼합물로부터 제조될 수 있다.
또다른 구체예에서, 경구 제형은 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐 및 에스트로겐을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 프로게스토겐 및 에스트로겐 유도체는 일체형의, 고형화된 장용 폴리머 중에 분산될 수 있다. 상기 경구 제형은 장용 폴리머 중에 분산된 약 0.5mg 내지 약 50mg의 프로게스토겐, 및 약 0.01mg 내지 약 1.0mg의 에스트로겐을 포함할 수 있다.
프로게스토겐 및 에스트로겐을 포함하는 일체형의, 고형화된 장용 폴리머는 하나 이상의 장용 폴리머들, 프로게스토겐 및 에스트로겐을 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 혼합물은 하나 이상의 가소화제들 또는 하나 이상의 부형제들을 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 장용 폴리머는 상기 혼합물의 약 20% 내지 약 99.9%를 차지할 수 있다. 결과의 혼합물은 가열된다. 바람직하게는, 상기 혼합물은, 그 혼합물에 선택적으로 첨가된 임의의 가소화제들 또는 부형제들로 변경된, 상기 장용 폴리머의 유리전이온도 이상의 온도로 가열된다. 결과의 가열된 혼합물은 고체 덩어리로 고형화되도록 방치된다. 상기 고체 덩어리는 경구 제형을 제조하는데 직접 사용될 수 있거나, 선택적으로 경구 제형으로서의 용도를 위한 하나의 형태로 성형될 수 있다.
상기 일체형의, 고형화된 프로게스토겐 장용 폴리머는 경구 투여에 적당한 임의의 크기로 제조될 수 있다. 일부 구체예들에서, 경구 제형은 대략적으로 원통형의 모양이다. 원통의 장축에 대해 수직인 면에서, 상기 대략적으로 원통형의 바람직한 경구 제형은 5mm 이상, 6mm 이상, 7mm 이상, 8mm 이상, 9mm 이상, 또는 10mm 이상의 직경을 갖는다. 원통의 장축을 따라, 상기 바람직한 경구 제형은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15mm 이상의 길이를 갖는다. 이러한 제형은 다이를 통하여 예로서, 적어도 0.5mm의 직경, 0.6mm의 직경, 0.7mm 등의 직경의 경구 제형으로 압출하고, 압출물을 1, 2, 3, 4, 5mm 등의 길이로 절단함으로써 제조될 수 있다.
코팅은 경구 제형 상에 형성될 수 있다. 코팅의 예들은 장용 코팅, 즉시 방출 코팅, 또는 서방성 코팅을 포함한다. 일부 구체예들에서, 장용 코팅이 경구 제형 상에 형성될 수 있다. 장용 코팅은 셀룰로오스계 장용 폴리머, 비닐계 장용 폴리머, 또는 아크릴산-메타크릴산계 장용 폴리머로부터 형성될 수 있다.
여기 기재된 조성물들은 즉시 방출, 제어된 방출 및 서방성 적용들 또는 이들의 조합에 적합하며, 사용된 폴리머들, 가소화제들 및 부형제들의 종류 및 그들의 비율에 따라 달라진다. 이들 특징들의 조절 방법들은 당업자에게는 명백하거나 또는 과도한 실험 없이 결정될 수 있다. 예로서, 경구 제형의 즉시 방출 특성들은 친수성 폴리머들, 가소화제들 및/또는 상기 경구 제형에서 기공들의 형성을 증진시키기 위한 부형제들, 특히 경구 제형이 위 조건에 놓여진 경우 포말형성을 시작하는 것들의 포함에 의해 증진될 수 있다. 다르게는, 즉시 방출 특성들은, 예로서 경구 제형을 치료제를 함유하지 않는 적당한 장용 코팅으로 코팅함으로써 억제될 수 있다. 이와같은 변수들을 조절함으로써, 일정 범위의 방출 특성 범위가 상기 경구 제형으로부터 수득될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 경구 제형은 캡슐 내에 위치될 수 있다. 한 구체예에서, 일체형 고형 경구 제형은 캡슐 내에 위치될 수 있다. 다른 구체예들에서, 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 에스트로겐 입자들은 캡슐 내에 위치될 수 있다. 상기 경구 제형을 캡슐화하는데 사용될 수 있는 물질들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 젤라틴 캡슐, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 ("HPMC") 캡슐들, 또는 다당류 캡슐들(예로서, 풀루란(pullulan) 캡슐들)을 포함한다.
한 구체예에서, 여기 개시된 경구 제형은 대상에서 피임 상태를 생성하는데 사용될 수 있다. 그러한 상태를 달성하는 방법은 상기 대상에 매일 적어도 연속된21일 동안, 여기 기재된 구체예들 중 하나에 따라 제조된, 프로게스토겐 및 에스트로겐의 조합을 포함하는, 일일 경구 투약단위를 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 7일 또는 그 미만의 연속된 날 동안 매일 활성제를 함유하지 않은 일일 투약단위를 투여하거나, 또 다르게는 7일 또는 그 미만동안 투약단위를 전혀 투여하지 않는 것을 더 포함한다.
본 방법의 적당한 구체예들에서, 프로게스토겐 및 에스트로겐의 조합을 포함하는 일일 투약단위들은 21, 22, 23 또는 24일의 연속된 날들 동안 투여될 수 있으며, 활성제를 함유하지 않는 상기 일일 투약단위를 그 후 적절하게 연속된 7, 6, 5 또는 4일 동안 투여할 수 있다. 또한, 프로게스토겐 및 에스트로겐 유도체의 조합을 포함하는 상기 일일 투약단위는 연속된 28일 동안 투여될 수 있다.
선택적으로, 본 발명의 방법은 적어도 연속된 21일 동안 매일, 프로게스토겐과 에스트로겐의 조합을 포함하는 일일 투약단위를 투여하고, 이어서 연속된 7일 또는 그 미만동안 매일 에스트로겐만을 약 0.01mg 내지 약 1.0mg 함유하는 일일 투약단위를 투여하는 것을 포함한다. 에스트로겐의 경구 제형은 상기 기재된 것과 같이, 임의의 알려진 정제화 절차들 중 하나로서 열용융 압출에 의해 제조될 수 있다.
이러한 선택적인 방법에서, 프로게스토겐 및 에스트로겐의 조합을 포함하는 일일 투약단위는 연속된 21, 22, 23 또는 24일 동안 적당하게 투여될 수 있으며, 에스트로겐만을 포함하는 일일 투약단위는 그 후 적절하게 연속된 7, 6, 5 또는 4일 동안 투여될 수 있다.
경구 피임약으로서의 용도를 위해 여기 기재된 특이적인 경구 제형은 드로스피레논 및 에티닐에스트라디올을 여성 대상에서 배란을 저해하기에 유효한 양으로 포함한다. 경구 제형은 이에 제한되지는 않지만,약 0.5mg 내지 약 50mg, 약 1 mg 내지 30mg, 또는 약 2mg 내지 10mg의 드로스피레논을 포함할 수 있다. 경구 제형은 이에 제한되지는 않지만, 1mg, 1.5mg, 2mg, 2.5mg, 3mg, 3.5mg, 4mg, 4.5mg 또는 5mg의 드로스피레논을 포함한다.
드로스피레논에 추가하여, 경구 제형은 에티닐에스트라디올을 더 포함한다.
경구 제형은 이에 제한되지는 않지만, 약 0.01mg 내지 약 0.05mg, 약 0.015mg 내지 0.04mg, 또는 약 0.02mg 내지 0.03mg의 에티닐에스트라디올을 포함한다. 경구 제형은 이에 제한되지는 않지만, 0.01mg, 0.015mg, 0.02mg, 0.025mg, 0.03mg, 0.035mg, 0.04mg, 0.045mg 또는 0.05mg의 에티닐에스트라디올을 포함한다.
또다른 특이적 경구 제형은 드로스피레논과 니트로화 에스트로겐 유도체의 조합을 포함한다. 상기 경구 제형은 이에 제한되지는 않지만, 약 0.5mg 내지 약 50mg, 약 1 mg 내지 30mg, 또는 약 2mg 내지 10mg의 드로스피레논을 포함한다. 경구 제형은 이에 제한되지는 않지만, 1mg, 1.5mg, 2mg, 2.5mg, 3mg, 3.5mg, 4mg, 4.5mg 또는 5mg의 드로스피레논을 포함한다.
드로스피레논에 추가하여, 경구 제형은 니트로화 에스트로겐 유도체를 더 포함한다. 상기 경구 제형은 이에 제한되지는 않지만, 약 0.01mg 내지 약 1.0mg의 니트로화 에스트로겐 유도체를 포함한다. 경구 제형은 이에 제한되지는 않지만, 0.01mg, 0.05mg, 0.1mg, 0.2mg, 0.3mg, 0.4mg, 0.5mg, 0.7mg 또는 1.0mg의 니트로화 에스트로겐 유도체를 포함한다.
하기 실시예들은 본 발명의 바람직한 구체예를 증명하고자 포함되었다. 당업자들은, 하기 실시예들에 개시된 기술들이, 본 발명자들에 의해 본 발명의 실시에서 잘 기능하는 것으로 발견된 기술을 나타내고, 따라서 본 발명의 실시에 바람직한 형태를 구성하는 것으로 고려될 수 있음을 이해해야 한다. 그러나, 당업자들은 본 개시에 비추어, 개시된 특이적 구체예들에서 많은 변화가 만들어질 수 있으며, 이들은 여전히 본 발명의 기술사상 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 유사한 결과를 수득한다는 것을 이해해야한다.
도 1은 각종 수용액들 중에서 드로스피레논 입자들에 대한 용해 프로파일을 나타낸다;
도 2는 드로스피레논 공정 중간체 및 EE 과립화 중간체의 입자크기 분포를 나타낸다;
도 3은 드로스피레논/에티닐에스트라디올 정제들에 대한 약물 방출 프로파일을 나타낸다; 그리고
도 4는 드로스피레논/에티닐에스트라디올 정제들에 대한 추가의 약물 방출 프로파일을 나타낸다.
본 발명의 다양한 변경 및 대체가능한 형태들이 가능할 수 있으나, 본 발명의 특정 구현예들은 도면을 통하여 예로서 제공되며, 본 명세서에서 상세하게 설명될 것이다. 도면들은 비례에 맞지 않을 수 있다. 그러나, 도면들 및 그에 대한 상세한 설명으로써 본 발명을 개시된 특정 형태로 제한하고자 하는 것은 아님을 이해하여야 하는 반면, 상기 의도는 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 것과 같은 본 발명의 기술사상 및 범주 내의 모든 변경들, 균등물들, 대체물을 커버하고자 하는 것이다.
바람직한 구체예들의 상세한 설명
본 명세서에 기재된 구체예들은 프로게스토겐 및 에스트로겐의 복합투여에 의하여 인간 여성에서 배란을 저해하도록 고안된 경구 제형에 관한 것이다. 나아가, 여기 기재된 구체예들은 그러한 경구 제형의 제형화 방법에 관한 것이다. 추가적으로, 여기 기재된 구체예들은 그러한 경구 제형의 투여 방법을 제공한다.
프로게스토겐들은, 이에 제한되지는 않지만, 하기를 포함한다: 17α-17-히드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온, 17α-에티닐-19-노르테스토스테론, 17α-에티닐테스토스테론, 17-데아세틸노르게스티메이트, 19-노르-17-히드록시프로게스테론, 19-노르프로게스테론, 3β-히드록시데소게스트렐, 3-케토데소게스트렐 (에토노게스트렐), 아세톡시프레그네놀론, 알게스톤 아세토페니드, 알릴에스트레놀, 암게스톤, 아나게스톤 아세테이트, 클로르마디논, 클로르마디논 아세테이트, 사이프로테론, 사이프로테론 아세테이트, d-17β-아세톡시-13β-에틸-17α-에티닐곤-4-엔-3-온 옥심, 데메게스톤, 데소게스트렐, 디에노게스트, 디하이드로게스테론, 디메티스테론, 드로스피레논, 다이드로게스테론, 에티스테론 (프레그네니놀론, 17α-에티닐테스토스테론), 에티노디올 디아세테이트, 에토노게스트렐, 플루오로게스톤 아세테이트, 게스트리논, 게스타덴, 게스토덴, 게스토노론, 게스트리논, 히드록시메틸프로게스테론, 히드록시메틸프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론, 히드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노르게스트렐 (1-노르게스트롤), 리네스트레놀 (리노에스트레놀), 메시로게스톤, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤, 멜렌게스트롤 아세테이트, 네스토론, 노메게스트롤, 노렐게스트로민, 노르에틴드론 (노르에티스테론) (19-노르-17α-에티닐테스토스테론), 노르에틴드론 아세테이트 (노르에티스테론 아세테이트), 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐 (d-노르게스트렐 및 dl-노르게스트렐), 노르게스트리에논, 노르메티스테론, 프로게스테론, 프로메게스톤, 퀸게스타놀, 티볼론, 및 트리메게스톤.
에스트로겐들은, 이에 제한되지는 않지만, 하기를 포함한다: 에스트라디올 (17β-에스트라디올), 에스트리디올 아세테이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트리디올 시피오네이트, 에스트리디올 데카노에이트, 에스트라디올 디아세테이트, 에스트라디올 헵타노에이트, 에스트라디올 발레레이트, 17α-에스트라디올, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트, 에스트론, 에스트론 아세테이트, 에스트론 술페이트, 에스트로피페이트 (피페라진 에스트론 술페이트), 에티닐에스트라디올 (17α-에티닐에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 에티닐(ethinyl) 에스트라디올, 에티닐(ethynyl) 에스트라디올), 에티닐에스트라디올 3-아세테이트, 에티닐에스트라디올 3-벤조에이트, 메스트라놀, 퀴네스트롤, 및 니트로화 에스트로겐 유도체.
니트로화 에스트로겐 유도체들은 Kim 등의 미국특허 제 5,554,603호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 참고로서 통합된다. 프로게스토겐과 조합되어 사용될 수 있는 니트로화 에스트로겐 유도체들은 하기 구조식을 갖는 화합물들을 포함한다:
식 중, R1은 수소, C1-C8 알킬, 시클로알킬, 또는 C1-C8 아실;
R2는 수소 또는 C1-C8 알킬;
R3은 수소, 히드록시 또는 C1-C8 알킬;
R4는 수소 또는 C1-C8 알킬;
여기에서 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 니트레이트이고, R5 및 R6 중 적어도 하나는 니트레이트기이다.
일부 구체예들에서, 상기 니트로화 에스트로겐 유도체는 하기 구조식을 갖는다:
식 중, R1은 수소, C1-C8 알킬, 시클로알킬, 또는 C1-C8 아실;
R2는 수소 또는 C1-C8 알킬;
R3은 수소, 히드록시 또는 C1-C8 알킬;
R4는 수소 또는 C1-C8 알킬;
여기에서 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 니트레이트이고, R5 및 R6 중 적어도 하나는 니트레이트기이다.
여성 대상에서 배란을 저해하기 위한 경구 피임약에서, 프로게스토겐과 조합되어 사용될 수 있는 특정 화합물은 하기 구조식을 갖는 (+)-3,11β,17β-트리히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔 11,17-디니트레이트 에스테르 화합물을 포함한다:
일부 구체예들에서, 경구 제형은 일체형이고, 실질적으로 고체이며, 즉, 성형, 절단, 분쇄 또는 그렇지 않으면 그의 최종 형태로 형성된 단일한 덩어리로서 형성된다. 다른 구체예들에서, 상기 경구 제형은 정제로 형성되거나 또는 캡슐 내에 위치된 개별적인 고체 미립자들, 펠렛들(pellets), 비즈 미소구체들(beads microspheres) 등의 집합체 또는 복합체일 수 있다. 여기에서 사용된 것과 같은 "경구 제형"이라는 표현은 의도한 바와 같이 사용시 실질적으로 온전한 형태로 삼켜지는 정제, 당의정 등의 형태의 약학 조성물을 의미한다. 실질적으로 온전한 형태로 삼켜지도록 의도되지 않은 필름, 웨이퍼(wafers) 등은 고려되는 경구 제형의 구체예들이 아니다.
경구 피임약으로서의 용도를 위한 여기 기재된 경구 제형은, 여성 대상에서 배란을 저해하는데 유효한 양의 프로게스토겐 및 에스트로겐을 포함한다. 경구 제형은, 이에 제한되지는 않지만, 약 0.5mg 내지 약 50mg, 약 1mg 내지 30mg, 또는 약 2mg 내지 10mg의 프로게스토겐을 포함할 수 있다. 경구 제형은, 이에 제한되지는 않지만, 1mg, 1.5mg, 2mg, 2.5mg, 3mg, 3.5mg, 4mg, 4.5mg, 또는 5mg의 프로게스토겐을 포함한다.
프로게스토겐에 추가하여, 경구 제형은 에스트로겐을 더 포함할 수 있다. 경구 제형은, 이에 제한되지는 않지만, 약 0.01mg 내지 약 0.1mg, 약 0.015mg 내지 0.075mg, 또는 약 0.02mg 내지 0.05mg의 에스트로겐을 포함할 수 있다. 경구 제형은, 이에 제한되지는 않지만, 0.01mg, 0.015mg, 0.02mg, 0.025mg, 0.03mg, 0.035mg, 0.04mg, 0.045mg, 0.05mg, 또는 0.06mg의 에스트로겐을 포함한다.
특정 구체예들에서, 경구 제형은, 그 안에 프로게스토겐, 에스트로겐, 또는 두 치료제가 모두 분산된 장용 폴리머를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 장용 폴리머는 융해성의 열가소성 또는 열경화성 물질로, 전형적으로 수지 또는 폴리머이다. 장용 폴리머는 경구 제형의 중량의 약 20% 내지 약 99.9%, 또는 경구 제형의 중량의 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%를 구성할 수 있다.
여기 사용된 것과 같은, "장용 폴리머"라는 표현은 위의 산성 환경(예로서, 약 1~3)에 대해 실질적으로 비가용성 및/또는 비투과성이고, 장 환경(약 5~7의 pH)에서 가용성 또는 투과성인 폴리머이다. 여기 정의된 것과 같은, 장용 폴리머는 0.1N HCl 용액 중에서 분산액을 약 2시간 교반한 후에 그 장용 폴리머에 분산된 치료제의 10% 미만을 방출하고, pH 6.8의 포스페이트 버퍼 용액 중에서 약 2시간 교반한 후에 그 장용 폴리머에 분산된 치료제의 약 10% 이상을 방출한다.
여기 사용된 것과 같은, 폴리머 매트릭스와 관련된 "분산된"이라는 표현은, 화합물이 그 폴리머 중의 고체 현탁액으로서 또는 그 폴리머 매트릭스 내에 용해되어, 그 폴리머 전체에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분포된 것을 의미한다. 여기 사용된 것과 같은, "입자 분산"이라는 용어는, 폴리머 중에 균질하게 분산된 화합물 입자들의 현탁액을 의미한다. 여기 사용된 것과 같은, "분자 분산"이라는 용어는 폴리머 중의 화합물의 용해를 의미한다. 본 개시의 목적에서, 분산은, 일반광 및 편광 하, 약 100×의 배율에서 화합물 입자들이 폴리머 중에서 가시적인 경우, 입자 분산으로서 특징될 수 있다. 분자 분산은 일반광 및 편광 하에서 100×의 배율에서 어떤 화합물 입자들도 폴리머 중에서 가시적이지 않은 분산으로서 특징된다.
경구 제형의 방출 특성들은 모의(simulated) 위액 또는 장액을 사용하여 시험관 내에서 결정되지만, 바람직하게는 상기 경구 제형을 복용한 대상들에서 그 치료제의 혈중 농도를 모니터링함으로써 생체 내 결정된다. 경구제형으로부터 치료제의 생체 내 및 시험관 내 방출의 측정 방법은 당업자들에게 공지이다.
장용 폴리머들은 산성 관능기들을 갖는 폴리머들을 포함할 수 있다. 장용 폴리머들은 5가 넘는 pH의 수용액에서 가용성일 수 있거나 또는 투과성일 수 있다. 장용 폴리머들의 예들은 셀룰로오스계 장용 폴리머들, 비닐계 장용 폴리머들, 및 아크릴산-메타크릴산계 장용 폴리머들을 포함한다. 여기 사용된 것과 같은, "아크릴산계 폴리머들"이라는 표현은 아크릴산을 포함 및/또는 그로부터 유도된 하나 이상의 반복 단위들을 포함하는 임의의 폴리머를 의미한다. 여기 사용된 것과 같은, "메타크릴산계 폴리머들"이라는 표현은 메타크릴산을 포함 및/또는 그로부터 유도된 하나 이상의 반복 단위들을 포함하는 임의의 폴리머를 의미한다.
셀룰로오스계 장용 폴리머들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸히드록시셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 및 셀룰로오스 아세테이트 트리말레에이트를 포함한다
비닐계 장용 폴리머들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 폴리비닐부티레이트 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 아세테이트-말레산 무수물 코폴리머, 및 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트를 포함한다.
아크릴산-메타크릴산계 장용 폴리머들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, Eudragit® L30-D55, Eudragit® FS 30D, Eudragit® L 12.5, Eudragit® L 12.5P, Eudragit® LlOO, Eudragit® L100-55, Eudragit® L-30, Eudragit® LD-55, Eudragit® S 12.5, Eudragit® S 12.5P, Eudragit® SlOO, Eudragit® S 100-55, Eudragit® NE 30D, Eudragit® RL 12.5, Eudragit® RL 100, Eudragit® RL PO, Eudragit® RL 30D, Eudragit® RS 12.5, Eudragit® RS 100, Eudragit® RS PO, 및 Eudragit® RS 30D를 포함한다.
하나 이상의 수불용성 폴리머들은 하나 이상의 장용 폴리머와 조합되어 경구 제형을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한, 수불용성 폴리머들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 아크릴산계 폴리머들, 메타크릴산계 폴리머들, 및 아크릴산-메타크릴산계 코폴리머들을 포함한다. 여기 사용된 것과 같은, "아크릴산계 폴리머들"이라는 표현은 아크릴산을 포함 및/또는 그로부터 유도된 하나 이상의 반복 단위들을 포함하는 임의의 폴리머를 의미한다. 여기 사용된 것과 같은, "메타크릴산계 폴리머들"이라는 표현은 메타크릴산을 포함 및/또는 그로부터 유도된 하나 이상의 반복 단위들을 포함하는 임의의 폴리머를 의미한다. 아크릴산 및 메타크릴산의 유도체들은, 이에 제한되지는 않지만, 알킬 에스테르 유도체들, 알킬 에테르 에스테르 유도체들, 아미드 유도체들, 알킬 아민 유도체들, 무수물 유도체들, 시아노알킬 유도체들, 및 아미노산 유도체들을 포함한다. 아크릴산계 폴리머들, 메타크릴산계 폴리머들, 및 아크릴산-메타크릴산계 코폴리머들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, Eudragit® LlOO, Eudragit® L100-55, Eudragit® L 30 D-55, Eudragit® SlOO, Eudragit® 4135F, Eudragit® RS, 아크릴산 및 메타크릴산 코폴리머들, 메틸 메타크릴레이트 폴리머들, 메틸 메타크릴레이트 코폴리머들, 폴리에톡시에틸 메타크릴레이트, 폴리시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메타크릴산 알킬아민 코폴리머, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴산 무수물, 폴리알킬메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 및 폴리메타크릴산 무수물 및 글리시딜 메타크릴레이트 코폴리머들을 포함한다.
약학적으로 허용가능한, 수불용성 폴리머들의 추가의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스들, 및 폴리에스테르들, 왁스들, 셸락(shellac), 제인(zein) 등을 포함한다.
추가의 구체예들에서, 20 내지 99.9중량%의 하나 이상의 장용 폴리머들을 함유하는 것에 추가하여, 경구 제형은 다음을 포함하는, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 친수성 매트릭스 물질들을 더 포함할 수 있다: 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO)와 같은 수용성 폴리머들, 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 코폴리머들, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 (예로서, 폴록사머(poloxamer)), 카르보머(carbomer), 폴리카르보필(polycarbophil), 키토산, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알코올(PVA), 히드록시알킬 셀룰로오스들, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르보머와 같은 폴리아크릴레이트들, 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리포스파진, 폴리옥사졸리딘, 폴리히드록시알킬카르복실산, 알긴산 및 그의 유도체들 예컨대 카라기네이트 알지네이트, 암모늄 알지네이트 및 나트륨 알지네이트, 전분 및 전분 유도체들, 다당류, 카르복시폴리메틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 검류 예컨대 구아검, 아카시아검, 트라가칸트검, 카라야검 및 잔탄검, 포비돈, 젤라틴 등.
본 발명의 개시 목적에 있어서, 매트릭스 물질은 친수성인 것으로 고려되며, 폴리머는 USP 29/NF 24에 의한 정의에 따라 잘 녹지않는(sparingly)것 이상인 경우, 즉, USP 29/NF 24에 따라 그 매트릭스 물질 또는 폴리머가 "가용성" 또는 "매우 가용성"인 것으로 분류되는 경우, 수용성인 것으로 간주된다.
경구 제형을 생산하는데 사용되는 바람직한 물질들은 약학적으로 허용가능한 물질들로, 예컨대 일반적으로 안전한 것으로 여겨지는 것들("GRAS-인증된") 또는 국립 처방집 인증된(national formulary certified) 것들일 것이다.
바람직한 구체예들에서, 가소화제를 상기 장용 폴리머와 조합하여 그 폴리머의 성질을 변화시킬 수도 있다. 가소화제들은 장용 폴리머와 상호작용하여 압출 또는 몰딩동안 그 혼합물의 점도를 그 결과 더 낮춘다. 이러한 결과는 상기 경구 제형의 압출 또는 사출 몰딩이 보다 낮은 온도에서 일어날 수 있도록 하여, 이에따라 치료제(예로서, 드로스피레논 또는 에티닐에스트라디올)가 열에 의해 저하되는 가능성을 감소시킨다. 가장 적합한 가소화제들은 장용 폴리머의 유리 전이온도(Tg)를 낮추는 것들이다. 여기 개시된 조성물들 및 방법들에 사용되기에 적당한 가소화제들은, 이에 제한되지는 않지만, 저분자량 폴리머들, 올리고머들, 코폴리머들, 오일, 작은 유기분자들, 지방족 히드록실들을 갖는 저분자량 폴리올들, 에스테르형 가소화제들, 글리콜 에테르들, 폴리(프로필렌 글리콜), 다중블록 폴리머들, 단일블록 폴리머들, 저분자량 폴리(에틸렌 글리콜), 시트레이트 에스테르형 가소화제들, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 및 글리세린을 포함한다. 이러한 가소화제들은 에틸렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜 및 기타 폴리(에틸렌 글리콜)화합물들, 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 디부틸 세바케이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 알릴 글리콜레이트를 포함할 수도 있다.
장용 폴리머 및 치료제에 추가하여, 조성물들은 윤활제, 열적 윤활제, 항산화제, 완충화제, 알카리화제, 붕괴제, 결합제, 희석제, 감미료, 킬레이트화제, 착색제, 풍미제, 계면활성제, 가용화제, 습윤제, 안정화제, 친수성 폴리머들, 소수성 폴리머들, 왁스, 친유성 물질들, 흡수 증진제, 보존제, 흡수제, 가교제, 생체접착성(bioadhesive) 폴리머들, 지연제(retardants), 기공 형성제들, 삼투화제(osmotic agents) 및 향료와 같은 하나 이상의 기능성 부형제들도 포함할 수 있다.
부형제로서 사용가능한 윤활제 또는 열적 윤활제는, 이에 제한되지는 않지만, 지방산 에스테르, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 왁스, 카나우바 왁스, 밀납, 비타민 E 숙시네이트, 및 이들의 조합을 포함한다.
여기 사용된 것과 같은, "항산화제"라는 용어는, 산화를 저해하여, 따라서 조성물 중에서 활성 산소(oxygen free) 라디칼 또는 활성 산소 금속의 존재로 인한 산소에 의한 제제의 품질저하를 방지하는데 사용되는 약제를 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물들은, 제한없이 예로서, 아스코르브산 (비타민 C), 아스코르빌 팔미테이트, 부티레이트화 히드록시아니솔(BHA), 부티레이트화 히드록시톨루엔(BHT), 하이포인산, 모노티오글리세롤, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 나트륨 메타바이술파이트(metabisulfite), 나트륨 바이술파이트, 비타민 E 및 이의 유도체들, 프로필 갈레이트 및 기타 당업자에게 알려진 것들를 포함한다.
결합제들은 경구 제형의 형성 동안 및 후에 접착성을 제공하기 위하여 혼합물들에 첨가되는 성분들이다. 결합제들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: 밀납과 같은 왁스; 카나우바 왁스; 미정질 왁스 및 파라핀 왁스; 세틸 팔미테이트; 글리세롤 베헤네이트; 글리세릴 팔미토스테아레이트; 글리세릴 스테아레이트; 수소화 피마자유; 스테아르산; 스테아릭 알코올; 스테아레이트 6000 WLl 644; 겔루시르(gelucire) 50/13; 폴리에틸렌 글리콜들(PEG) 예컨대 PEG 2000, PEG 3000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 10000, PEG 20000; 폴리에틸렌 옥사이드; 폴리프로필렌 옥사이드; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐피롤리돈-코-비닐아세테이트; 아크릴레이트-메타크릴레이트 코폴리머들; 폴리에틸렌; 폴리카프로락톤; 알킬셀룰로오스들, 예컨대 메틸셀룰로오스; 히드록시알킬셀룰로오스들, 예컨대 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 히드록시부틸셀룰로오스; 히드록시알킬 알킬셀룰로오스들, 예컨대 히드록시에틸 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 전분, 펙틴; 폴리락트산(PLA); 폴리글리콜산(PLGA), 폴리에스테르들(예로서, 셸락); 및 다당류, 예컨대 셀룰로오스, 트라가칸트, 아라빅 검, 구아검, 잔탄검.
완충화제는 산 또는 알칼리의 희석 또는 첨가에 따른 pH에서의 변화에 저항하는데 사용된다. 이러한 화합물들은, 예로서 제한없이, 칼륨 메타포스페이트, 칼륨 포스페이트, 일염기성 나트륨 아세테이트 및 나트륨 시트레이트 무수물 및 이수화물, 무기산 또는 유기산들의 염들, 무기 또는 유기 염기들의 염들, 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다.
여기 사용된 것과 같은, "알칼리화제"라는 용어는 제품 안정성을 위해 알칼리성 매질을 제공하는데 사용된 화합물을 의미하고자 하는 것이다. 이러한 화합물은, 예로서 제한없이, 암모늄 카보네이트, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 보레이트, 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 나트륨 하이드록사이드, 트리에탄올아민 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다.
여기 사용된 것과 같은, "붕괴제"라는 용어는, 고체 덩어리(층)가 더욱 쉽게 분산 또는 용해되는 보다 작은 입자들로 붕괴되는 것을 촉진하기 위하여 고체 제형에 사용된 화합물을 의미하고자 하는 것이다. 예시적인 붕괴제는, 제한없이 예로서, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 그의 예비젤라틴화된 변성 전분들, 감미료, 클레이(clays), 벤토나이트(bentonite), 미정질 셀룰로오스 (예로서, Avicel™), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 알긴산, 나트륨 알지네이트, 셀룰로오스 폴리아크릴린 칼륨 (예로서, Amberlite™), 알지네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 검류, 한천, 구아, 로커스트콩, 카라야(karaya), 펙틴, 트라가칸트, 크로스포비돈 및 당업자에게 알려진 기타의 물질들을 포함한다. 초붕괴제(superdisintegrant)는 신속하게 작용하는 붕괴제이다. 예시적인 초붕괴제들은 크로스포비돈 및 저치환 HPC를 포함한다.
예시적인 킬레이트화제들은 EDTA, 폴리아민, 이의 유도체들, 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다.
여기 사용된 것과 같은, "착색제"라는 용어는 고체(예로서, 정제) 약학 제제에 색상을 부여하기 위하여 사용된 화합물을 의미하고자 하는 것이다. 이러한 화합물들은, 예로서 제한없이, FD&C 적색 3호, FD&C 적색 20호, FD&C 황색 6호, FD&C 청색 2호, D&C 녹색 5호, D&C 주황색 5호, D&C 적색 8호, 캬라멜 및 제 2철 산화물, 적색, 기타 FD&C 염료들 및 천연 착색제들, 예컨대 포도껍질 추출물, 비트 적색분말, 베타카로틴, 안나토, 카민, 울금(turmeric), 파프리카 및 당업자에게 알려진 기타의 물질들을 포함한다. 사용된 착색제의 양은 요구되는 바에 따라 변화될 것이다.
여기 사용된 것과 같은, "풍미제"라는 용어는 좋은 풍미 및 종종 냄새를 약학 제제에 부여하는데 사용된 화합물을 의미하고자 하는 것이다. 예시적인 풍미제들 또는 향료들은 합성 풍미오일 및 풍미 방향제 및/또는 천연 오일, 식물, 잎, 꽃, 과일 등으로부터의 추출물들 및 이들의 조합을 포함한다. 이들은 계피오일, 윈터그린(wintergreen) 오일, 박하오일, 클로브(clove) 오일, 월계수 오일, 아니스(anise) 오일, 유칼립투스, 타임 오일, 삼목잎 오일, 넛멕 오일, 세이지 오일, 비터(bitter) 아몬드 오일 및 계피오일을 포함한다. 다른 유용한 향료들은 바닐라, 감귤류(citrus)(레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 자몽을 포함) 오일, 및 과일 에센스(사과, 배, 복숭아, 딸기, 라스베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등을 포함)를 포함한다. 특히 유용한 것으로 발견된 향료들은 상업적으로 구입가능한 오렌지, 포도, 체리 및 풍선껌 향료, 및 이들의 혼합물들을 포함한다. 풍미제의 양은 원하는 관능적 효과를 포함하는 다수의 인자들에 따라 달라질 수 있다. 향료들은 당업자가 원하는 임의의 양으로 제공될 수 있을 것이다. 특정 향료들은 포도 및 체리 향료들 및 오렌지와 같은 감귤류 향료이다.
계면활성제들은 비누, 합성 세제들, 및 습윤제들을 포함한다. 적당한 계면활성제들은 양이온성 계면활성제들, 음이온성 계면활성제들, 비이온성 계면활성제들, 및 양쪽성 계면활성제들을 포함한다. 계면활성제들의 예들은 다음을 포함한다: 폴리소르베이트 80; 소르비탄 모노올레이트; 나트륨 라우릴 술페이트 (나트륨 도데실술페이트); 지방산 알칼리 금속염들, 암모늄 염들, 및 트리에탄올아민염들과 같은 비누들; 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드들, 알킬 피리디늄 할라이드들, 및 알킬아민 아세테이트들과 같은 양이온성 세제들; 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트들, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세라이드 술페이트들 및 술포숙시네이트들과 같은 음이온성 세제들; 지방성 아민 옥사이드들, 지방신 알카놀아민들 및 폴리(옥시에틸렌)-블록-폴리(옥시프로필렌) 코폴리머들과 같은 비이온성 세제들; 및 양쪽성 세제들, 예로서 알킬 β-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4차 암모늄염들; 습윤제들, 예컨데 글리세린, 단백질들 및 펩티드들; 글리콜들과 같은 수혼화성 용매들; 및 이들의 혼합물들. 가용화제들은 사이클로덱스트린, 포비돈, 이들의 조합들, 및 기타 당업자들에게 알려진 것들을 포함한다.
본 조성물에 포함될 수 있는 일차 또는 이차 폴리머성 담체일 수 있는 예시적인 친수성 폴리머들은 폴리(비닐 알코올)(PVA), 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 (예로서, 폴록사머), 카르보머, 폴리카르보필, 또는 키토산을 포함한다. 친수성 폴리머들은 이에 제한되지는 않지만, 하나 이상의 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시알킬 셀룰로오스들 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 및 히드록시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 천연 검류, 예컨대 구아검, 아카시아검, 트라가칸트검, 또는 잔탄검, 및 포비돈을 포함한다. "친수성 폴리머들"은 폴리에틸렌 옥사이드, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시폴리메틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈들, 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리포스파진, 폴리옥사졸리딘, 폴리(히드록시알킬카르복실산), 카라기네이트알지네이트, 카르보머, 암모늄 알지네이트, 나트륨 알지네이트, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
예시적인 친수성 폴리머들은 알킬셀룰로오스들, 에틸 셀룰로오스, 에드라지트(Eudragit) RS, 왁스들, 폴리에스테르들, 이들의 조합, 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다
예시적인 왁스들은 카나우바 왁스, 밀납, 미정질 왁스 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다.
예시적인 흡수 증진제들은 디메틸 술폭사이드, 비타민 E PGS, 나트륨 콜레이트 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다.
보존제들은 미생물들의 성장을 방지하기 위하여 사용된 화합물들을 포함한다. 적당한 보존제들은, 예로서 제한없이, 염화 벤즈알코늄, 염화벤즈토늄, 벤질 알코올, 염화 세틸피리디늄, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페닐수은 니트레이트 및 티메로살 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다.
흡수제들의 예들은 나트륨 전분 글리콜레이트 (Explotab™, Primojel™); 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol®); 폴리비닐피롤리돈 (PVP) (예로서, Polyplasdone™ XL 10); 비검(veegum); 클레이; 알지네이트; 알긴산; 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘; 미정질 셀룰로오스 (예로서, Avicel™); 폴라크릴린(polacrillin) 칼륨 (예로서, Amberlite™); 나트륨 알지네이트; 옥수수 전분; 감자 전분; 예비겔화된 전분; 변성 전분; 셀룰로오스성 약제; 몬모릴로나이트(montmorrilonite) 클레이들(예로서, 벤토나이트); 검류; 한천: 로커스트콩 검; 카라야검; 페시틴(pecitin); 트라가칸트; 및 기타 당업자에게 알려진 흡수제들을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 경구 제형은 하나 이상의 폴리카르복실산을 포함할 수 있다. 폴리카르복실산은 둘 이상의 카르복실(-COOH)기 및 상기 카르복실기가 부착된 탄소사슬 또는 고리 중에 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 유기 화합물들을 포함한다. 상기 사슬 또는 고리 중의 탄소 원자들의 수의 결정시 카르복실기들은 포함되지 않는다(예로서, 1,2,3 프로판 트리카르복실산은 3개의 카르복실기들을 포함하는 C3 폴리카르복실산으로 간주될 수 있으며, 1,2,3,4 부탄테트라카르복실산은 4개의 카르복실기들을 포함하는 C4 폴리카르복실산으로 간주될 수 있다). C2-C9 폴리카르복실산은, 이에 제한되지는 않지만, 포화 또는 올레핀적으로 불포화된, 분자 당 적어도 2개의 카르복실기들을 갖는 지방족, 방향족, 및 지환족 산들을 포함한다. 일부 구현예들에서, 지방족 폴리카르복실산은 카르복실기에 대해 알파 탄소 원자에 부착된 히드록실기를 포함할 수 있다(α-히드록시 폴리카르복실산). α-히드록시 폴리카르복실산은 시트르산(2-히드록시-1,2,3 프로판 트리카르복실산으로도 알려짐) 및 타르타르산을 포함한다.
특정 폴리카르복실산의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디핀산, 말레산, 푸마르산, 말산, 피멜산, 노난디온산 도데칸디온산, 옥탄디온산, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산, 시트라콘산(메틸말레산), 시트르산, 타르타르산, 이타콘산(메틸렌숙신산), 1,2,3 프로판 트리카르복실산, 트랜스아코니틴산(transaconitic acid) (트랜스-1-프로펜-1,2,3-트리카르복실산), 1,2,3,4-부탄테트라카르복실산, 올-시스-1,2,3,4-시클로펜탄테트라카르복실산, 멜리틴산 (벤젠헥사카르복실산), 옥시디숙신산 (2,2'-옥시비스(부탄디온산), α-브로모글루타르산, 3,3-디메틸펜탄디온산 및 2,4-디클로로펜탄디온산을 포함한다.
폴리카르복실산은 가소화제로서 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 장용 폴리머와 폴리카르복실산의 조합은 유리전이온도 및/또는 결과의 혼합물의 점도를 낮출 수 있다. 유리전이온도의 저하는 장용 폴리머 및 폴리카르복실산의 혼합물 중에 포함된 임의의 치료제들을 덜 저하시킬 수 있다. 추가적으로, 장용 폴리머에 폴리카르복실산의 첨가는 가열 혼합물의 점도를 감소시킬 수 있어, 가열 혼합물을 보다 균일하게 압출시킨다.
생체접착성 폴리머들은 폴리에틸렌 옥사이드, KLUCEL (히드록시프로필셀룰로오스), CARBOPOL, 폴리카르보필, GANTREZ, 폴록사머 및 이들의 조합, 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다.
지연제들은, 기타 폴리머들 및 가공에 요구되는 기타 부형제들을 포함하는 제형 중의 다른 약제들에 의해 가소화되기 전, 45℃ 초과 또는 50℃ 초과의 Tg를 갖는 불용성 또는 약간 가용성인 폴리머들인 약제들이다. 상기 부형제들은 왁스, 아크릴류, 셀룰로오스류, 지질, 단백질, 글리콜 등을 포함한다.
예시적인 기공 형성제들은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 및 포비돈들과 같은 수가용성 폴리머들; 락토오스, 칼슘 술페이트, 칼슘 포스페이트 등과 같은 결합제들; 염화나트륨, 염화마그네슘 등과 같은 염들, 폴록사머들 및 이들의 조합, 및 당 분야에 널리 알려진 기타 유사 또는 균등한 물질들을 포함한다.
폴록사머들은 하기 원자배열(configuration)의 폴리(에틸렌 옥사이드) (PEO)-폴리(프로필렌 옥사이드) (PPO), 폴리(에틸렌 옥사이드) (PEO)로 구성된 트리블록 코폴리머들이다:
HO(PEO)a(PPO)b(PEO)aH
폴록사머들은, Pluronics 및 Lutrol (BASF Corporation)라는 이름으로도 판매되는, 약 2,000 내지 약 20,000달튼 범위의 분자량을 갖는 결정성 또는 반결정성 물질들이다. 약학 등급의 폴록사머들의 분자량은 약 7,000 내지 18,000달튼의 범위이다.
폴록사머들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, Pluronic® F-68 (폴록사머 188), Pluronic® F87 (폴록사머 237), Pluronic® F108 (폴록사머 338), Pluronic® F127 (폴록사머 407, Lutrol F127)등을 포함한다. Pluronic®은 다음 화학식으로 표시되는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머들에 대한 등록상표명이다: HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH, 식에서 (a) Pluronic® F-68, a는 80이고, b는 27; (b) Pluronic® F87, a는 64이고, b는 37; (c) Pluronic® F108, a는 141이고, b는 44; 및 Pluronic® F127, a는 101이고, b는 56이다. 이들 블록 코폴리머들의 평균 분자량은 Pluronic® F-68, Pluronic® F-87, Pluronic® F108 및 Pluronic® F127에 대해 각각 8,400, 7,700, 14,600 및 12,600이다. 폴록사머들은 기공 형성제들 및 가소화제들로서 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 장용 폴리머를 갖는 폴록사머의 조합은 결과 혼합물의 유리전이온도 및/또는 점도를 낮출 수 있다. 유리전이온도의 저하는 장용 폴리머 및 폴록사머의 혼합물에 포함된 임의의 치료제들을 덜 저하시키도록 할 수 있다. 추가적으로, 장용 폴리머에 폴리카르복실산의 첨가는 가열 혼합물의 점도를 감소시킬 수 있어, 가열 혼합물을 보다 균일하게 압출시킨다.
예시적인 삼투압제 또는 삼투압 약제들은, 유기 및 무기 화합물들, 예컨대 염들, 산, 염기, 킬레이트화제, 염화나트륨, 염화리튬, 염화마그네슘, 마그네슘 술페이트, 리튬 술페이트, 염화칼륨, 나트륨 술파이트, 칼슘 바이카보네이트, 나트륨 술페이트, 칼슘 술페이트, 칼슘 락테이트, d-만니톨, 우레아, 타르타르산, 라피노오스, 수크로오스, 알파-d-락토오스 일수화물, 글루코오스, 이들의 조합 및 당 분야에서 널리 알려진 기타 유사 또는 균등한 물질들을 포함한다.
여기 사용된 것과 같은, "감미제"라는 용어는 제제에 단맛을 부여하는데 사용된 화합물을 의미하고자 하는 것이다. 이러한 화합물들은, 제한없이 예로서, 아스파탐, 덱스트로오스, 글리세린, 만니톨, 나트륨 사카린, 소르비톨, 수크로오스, 프룩토오스 및 기타 당업자들에게 알려진 물질들을 포함한다.
부형제들로서 사용되거나 또는 경구 제형을 변경하는데 사용된 화합물들은 각종 기능 또는 목적을 제공할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 여기 언급된 화합물은 하나 이상의 분류 또는 기능들로 지정될 수 있든 없든간에, 그의 목적 또는 기능이 언급된 목적 또는 기능에 제한되는 것으로 고려되어서는 안된다.
한 구체예에서, 경구 제형은 에스트로겐과 조합된 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 경구 제형은 에스트로겐과 조합된 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐의 입자들을 포함할 수 있다. 상기 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 에스트로겐은 일체형의, 고형화된 장용 폴리머 중에 분산될 수 있다. 다르게는, 상기 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 에스트로겐은 적당한 결합제들을 사용하여 조합되어 정제를 형성할 수 있다. 상기 경구 제형은 약 0.5mg 내지 약 50mg의 프로게스토겐 및 약 0.01mg 내지 약 1.0mg의 에스트로겐을 포함할 수 있다.
상기 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들은 하나 이상의 장용 폴리머들을 상기 프로게스토겐, 및 하나 이상의 임의의 가소화제들 또는 부형제들과 함께 혼합함으로써 형성될 수 있다. 상기 장용 폴리머는 상기 혼합물의 약 20% 내지 약 99.9%를 차지할 수 있다. 결과 혼합물은 가열된다. 바람직하게는, 상기 혼합물은, 임의로 그 혼합물에 첨가된 임의의 가소화제들 및 부형제들로 변경된, 상기 장용 폴리머의 유리전이온도 이상의 온도로 가열된다. 결과의 가열 혼합물은 고체 덩어리로서 고형화되도록 놓아둔다. 상기 고체 덩어리는 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들을 형성하는데 사용될 수 있다.
상기 장용 폴리머, 프로게스토겐, 에스트로겐 유도체 및 임의의 선택적인 가소화제들 또는 부형제들의 혼합물은 임의의 적당한 방법에 의해 형성될 수 있다. 당업자에게 알려진 공지된 혼합 방법들은 건식 혼합, 건식 과립화, 습식 과립화, 용융 과립화, 고전단 혼합, 저전단 혼합 및 초임계 유체 공정들을 포함한다.
과립화는 일반적으로 분말 입자들이 서로 부착되어, 전형적으로 0.2 내지 4.0mm 크기의 과립들을 형성하도록 하는 공정이다. 과립화 방법들은 상이한 크기의 입자들의 상대적으로 균질한 혼합을 생성하기 때문에 일반적으로 약학 제형에서 바람직하다.
건식 과립화 공정은 액체 용액을 사용하지 않고 과립들을 형성하는데 사용된다. 건식 과립화는 슬러깅 툴링(slugging tooling)을 이용하는 프레스 상에서 또는 흔히 타정기(chilsonator)라고 하는 롤러 압축기(roller compator) 상에서 수행될 수 있다.
습식 과립화는 과립화 액 또는 이후 건조 제거되는 습윤제를 이용한 과립 형성을 포함한다. 프로게스토겐들 및 장용 폴리머들에 대해, 습윤액은 약 100℃ 미만의 끓는점을 갖는 유기용매일 수 있다. 적당한 용매들의 예들은 이에 제한되지는 않지만, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 염화 용매 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 장용 폴리머 및 가용화된 또는 현탁된 프로게스토겐은 과립화기 내로 도입될 수 있다. 과립화기들은 저전단, 중간 전단 또는 고전단일 수 있다. 전단력은 과립화기의 기계적 힘의 양의이다. 저전단 과립화기는 분말들을 조합하기 위해 매우 적은 기계적 힘 및 결합 용액을 사용한다. 유동층(fluid-bed) 과립화기는 가장 일반적으로 사용되는 저전단 과립화기로, 활성제(들)을 포함한 용액/현탁액이 장용 폴리머 입자들 상에 분무되어 약한 결합을 형성시키는 한편, 많은 부피의 공기 흐름을 사용하여 챔버 내에서 분말들을 상승시킨다. 유동층 과립화기는 기계적 에너지를 부여하는 대신, 분말 특성들 및 결합 용액에 따라 약하게 유지된 분말들을 과립들로 형성한다. 과립화 공정 완료 후, 결과의 혼합물을 건조하여 용매의 적어도 일부를 건조시킬 수 있다.
다른 구체예에서, 100℃가 넘는 끓는점을 갖는 유기용매가 습식 과립화 공정에 사용될 수 있다. 프로게스토겐들과 사용되기 적당한 100℃가 넘는 끓는점을 갖는 유기 용매의 예들은 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: 폴록사머들, 글리세린, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 트리아세틴, 올리브 오일, 프로필렌 글리콜, 피마자유, 또는 이들의 조합들. 상기 장용 폴리머 및 가용화된 또는 현탁된 프로게스토겐은 과립화기 내료 도입될 수 있다. 결과의 혼합물은 건조 단계 없이 직접 경구 제형을 형성하는데 사용될 수 있다. 상기 혼합물을 용해/현탁시키는데 사용되는 용매는 이후의 공정들 동안 경구 제형 내로 통합될 수 있다
선택적인 구체예에서, 100℃가 넘는 끓는점을 갖는 유기용매가 프로게스토겐을 압출기 내로 도입하는데 사용될 수 있다. 이에 따라, 장용 폴리머는 압출기 내로 도입되어, 상기 장용 폴리머의 유리전이온도 또는 그 이상의 온도로 가열될 수 있다. 상기 가용화된 또는 현탁된 프로게스토겐은 상기 장용 폴리머가 가열된 후에 압출기 내로 도입될 수 있다. 한 구체예에서, 가용화된 또는 현탁된 프로게스토겐은 압출기의 배출구 부근 지점에서 도입되어, 활성 성분들이 가열된 폴리머에 노출되는 시간을 최소화시킬 수 있다. 상기 혼합물을 용해/현탁하는데 사용된 용매는 압출 가공 동안 경구 제형 내로 통합될 수 있다.
용융 과립화는 가열되는 동안 분말들을 고체 응집체들 또는 덩어리들로 변형시키는 공정이다. 결합제가 용융된 후에야 습윤제로서 작용한다는 것을 제외하고는 습식 과립화 공정과 유사하다. 이들 및 기타 혼합 약학 제형화들은 모두 당 분야에서 공지이다.
특정 구체예들에서, 장용 폴리머, 프로게스토겐, 에스트로겐 유도체 및 임의의 선택적인 가소화제들 또는 부형제들의 혼합물은 초임계 유체 내에서 선택된 성분들의 혼합물을 생성하고, 상기 초임계 유체를 제거함으로써 형성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 초임계 유체는 이산화탄소 또는 기타 당 분야에서 알려진 것들이다.
일부 구체예들에서, 프로게스토겐은 미립자 형태일 수 있다. 미립자화된 프로게스토겐들은 약 50μm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 입자들이다. 미립자화된 프로게스토겐은 장용 폴리머와 조합되어 추가의 공정에 적합한 혼합물을 형성할 수 있다. 일부 구체예들에서, 장용 폴리머도 미립자 형태일 수 있다(즉, 장용 폴리머 입자들은 약 50μm 미만의 평균 입자크기를 갖는다).
일부 구체예들에서, 하나 이상의 성분들의 밀링을 수행하여 성분들의 입자 크기를 감소시키거나 또는 균질화할 수 있다. 성분 입자들을 감소 또는 균질화시키기 위하여 사용될 수 있는 기술들은, 이에 제한되지는 않지만, 충격 밀링, 마멸(attrition) 밀링, 나이프 밀링 및 직접압력 밀링을 포함한다.
충격 밀링은 넓은 면적에 걸쳐 무딘 힘(blunt force)을 가하는 단단한 물체가 입자를 가격하여 그를 부수는 경우에 일어난다. 이 밀링 작용은 무딘 또는 해머 유형의 블레이드를 사용하는 회전 조립체에 의해 생성될 수 있다. 또다른 유형의 충격 밀은 제트 밀이다. 제트 밀은 압축 기체를 사용하여 입자들을 가속하여 그 공정 챔버 내에서 서로 충격을 가하도록 한다. 충격 밀들은 고운 분말들과 큰 덩어리의 무른 물질 모두를, 기계적 충격 밀의 경우 평균 입자크기 50μm로, 제트 밀의 경우 10μm 미만으로 감소시킨다. 기계적 충격 밀 유형들은 해머밀, 핀 밀(pin mills), 케이지밀(cage mills), 범용 밀(universal mills) 및 터보 밀(turbo mills)을 포함한다.
마멸 밀링에서는, 비분해성 분쇄 매질이 연속적으로 물질과 접촉하고, 그의 가장자리를 전체적으로 분쇄한다. 이러한 밀링 작용은 전형적으로 분쇄 매질로 채워진 수평 회전기에 의해 생성되며, 자유-유동의(free-flowing) 구형 입자들을 만들어내고자 하는 것이다.
마멸 밀들은 물질들을 1μm 미만의 평균 입자크기로 감소시킬 수 있다. 마멸 밀 중의 하나는 매질 밀이다(볼 밀이라고도 함).
나이프 밀링에서, 샤프 블레이드(sharp blade)는 거대 입자들에 정면의 고전단력을 가하여, 그를 예정된 크기로 잘라 보다 작은 입자들을 생성하고, 미세한 가루들(fines)을 최소화한다. 이 밀링 작용은 입자들을 잘라내기 위하여 날카로운 나이프들 또는 블레이드를 사용하는 회전 조립체에 의해 생성된다. 나이프 밀들은 2-인치 이상의 보다 큰 덩어리 또는 판상 물질을 250 내지 1,200μm의 크기로 감소시킬 수 있다. 밀 유형들은 나이프 커터, 다이싱 밀 및 길로틴 밀을 포함한다.
직접-압력 밀링은, 입자가 두 개의 단단한 표면들 사이에서 파쇄 또는 부스러질때 일어난다. 두개의 회전 바(bar)들 또는 하나의 회전 바와 고정 플레이트가 일반적으로 이 밀링 작용을 생성한다. 직접-압력 밀들은 전형적으로 무른 물질들을 800 내지 1,000μm로 감소시킨다. 이 유형들은 일반적으로 롤밀, 크래킹 밀(cracking mills) 및 진동 밀(oscillator mills)을 포함한다.
혼합에 이어서 또는 혼합과 동시에, 장용 폴리머, 프로게스토겐 및 선택적인 가소화제 및 부형제들의 혼합물을 가열하여, 그 혼합물의 성형이 가능하고/가능하거나 상기 혼합물의 성분들이 섞이기에(melding) 충분히 유동성인 덩어리를 생산한다. 상기 가열된 혼합물은 그 후 실질적으로 고체의 경구 제형으로서 고형화되도록 둔다. 상기 혼합물은 선택적으로 성형될 수 있거나 또는 가열 단계동안 또는 고형화 단계 동안 적당한 크기들로 성형 또는 절단될 수 있다.
본 개시의 목적에 있어서, 혼합물은 열 에너지 또는 기계적 에너지를 혼합물에 가함으로써 "가열된다". 일부 구체예들에서, 상기 혼합물은, 그 혼합물이 부분적으로 또는 실질적으로 완전히 용융되도록 하는 온도로 가열될 수 있다. 예로서, 장용 폴리머를 포함하는 혼합물에서, 그 혼합물의 "용융"은 그 혼합물 중에 존재하는 하나 이상의 기타 물질들(예로서, 치료제 및 하나 이상의 부형제들)은 실질적으로 용융시키지 않으면서 상기 장용 폴리머를 실질적으로 용융시키는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로, 혼합물이 연속적인 막대형으로서 압출될 수 있거나, 또는 사출 성형에 투입될 수 있는 경우, 혼합물은 충분히 용융된 것이다. 바람직한 구체예들에서, 혼합물은 가열 단계 전 또는 가열 단계 동안 균질한 혼합물로 된다.
혼합물의 가열 방법들은, 이에 제한되지는 않지만, 열용융 압출, 사출성형 및 압축성형을 포함한다.
열용융 압출은 전형적으로 압출기 장치의 이용을 포함한다. 이러한 장치들은 당 분야에서 공지이다. 이러한 시스템들은 혼합물을 적절한 온도로 가열하고, 그 가열된 투입(feed) 물질을 가압 하에 다이를 통과하도록 강제하여 일정 횡단면의 막대, 시트 또는 기타 원하는 형태를 생성한다. 다이를 통해 강제적으로 통과한 이후, 또는 그와 동시에, 압출물을 경구 제형으로서의 사용에 적당한 보다 작은 크기로 절단할 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 적당한 절단 장치가 사용될 수 있으며, 상기 혼합물은 아직 적어도 어느 정도 부드러운 동안, 또는 그 압출물이 고형화된 후 적절한 크기로 절단될 수 있다. 압출물은 고체화 전에 원하는 경구 제형에 적절한 형태 및 크기로 절단, 분쇄 또는 그렇지 않으면 성형될 수 있거나, 고체화 후에 절단, 분쇄 또는 그렇지 않으면 성형될 수 있다. 일부 구체예들에서, 경구 제형은 비압축된 열용융 압출물로서 제조될 수 있다.
특정 조건들 하에서, 조성물의 압출은, 압출물이 다이에서 배출된 후 대각선방향으로 부푸는 "다이-스웰링(die-swelling)"을 일으킬 수 있다. 특정 구체예들에서, 다이-스웰링은 큰 기공성을 가져서 가속화된 방출 특성을 갖는 압출물을 생성하여 바람직할 수 있다. 다른 구체예들에서는, 다이 스웰링을 회피하여 보다 느린 치료제 방출을 갖고/갖거나, 수성 에탄올 용액과 같은 용매 중에 용해되는 것이 더 느리고/느리거나 용해가 보다 어려운 보다 고형인 조성물을 생성하는 것이 바람직할 수 있다.
사출 몰딩은 전형적으로 사출-몰딩 장치의 이용을 포함한다. 그러한 장치들은 당 기술분야에서 공지이다. 사출 몰딩 시스템들은 용융된 혼합물을 적절한 크기 및 형태의 몰드 내로 강제하여 넣는다. 그 혼합물은 상기 몰드 내에서 적어도 부분적으로 고형화된 후 분리된다.
압출 몰딩은 전형적으로 압축-몰딩 장치의 이용을 포함한다. 그러한 장치들은 당 기술분야에서 공지이다. 압출 몰딩은, 혼합물이 선택적으로 예열된 후 가열된 몰드 구멍 내에 위치되는 방법이다. 상기 몰드를 닫고 압력을 적용한다. 열 및 압력은 전형적으로, 몰딩 물질이 경화될 때까지 적용된다. 상기 몰딩된 경구 제형은 그 후 몰드로부터 분리된다.
열 공정에 의해 생산된 경구 제형은 낮은 수분 함량을 나타낼 수 있다. 상기 경구 제형의 감소된 수분 함량은 경구 제형의 안정성을 개선시킬 수 있으며, 이에 따라 경구 제형의 저장유효기간을 연장시킨다. 한 구체예에서, 상기 경구 제형은 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만의 수분 함량을 갖는다.
경구 제형의 제조방법 중 최종 단계는 상기 경구 제형을 실질적으로 고체 경구 제형으로 한다. 경구 제형은 제형의 고형화 전 또는 고형화 후에 선택적으로 성형될 수 있다. 고형화는 일반적으로 용융 혼합물의 냉각결과로써 또는 혼합물의 경화 결과로써 일어나지만, 고체 제형의 제조를 위한 임의의 적당한 방법이 사용될 수 있다.
특정 구체예들에서, 투여 전에 실질적으로 고형의 경구 제형은 절단, 분쇄 또는 그렇지 않으면 그의 최종 형태로 성형될 수 있거나, 또는 그의 최종 몰딩된 구조로 유지될 수 있다. 선택적으로, 실질적으로 고형인 경구 제형은 폴리머성 코팅 등을 포함하는 하나 이상의 코팅들을 더 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 경구 제형은 정제로 압축된 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 에스트로겐 유도체 입자들을 포함할 수 있다. 상기 정제 형태는 약 0.5mg 내지 약 50mg의 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들을 포함할 수 있으며, 약 0.01mg 내지 약 1.0mg의 에스트로겐을 포함할 수 있다.
장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들은 상기 기재된 것과 같은 하나 이상의 장용 폴리머들과 프로게스토겐을 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 결과 혼합물은, 그 혼합물에 선택적으로 첨가되어 고체 덩어리로 형성된 임의의 가소화제들 또는 부형제들로 변경된, 상기 장용 폴리머의 유리전이온도 이상의 온도로 가열된다. 상기 고체 덩어리는 분쇄 및/또는 밀링 공정 처리되어 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들을 생성할 수 있다. 다른 방법에서, 결과의 가열 혼합물은, 단지 1mm의 길이를 갖는 압출물이 제조되도록 하는 조건 하에서 압출기로 통과될 수 있다. 한 구체예에서, 둘 중 어느 한 방법에 의해 제조된 상기 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들은, 약 100μm 내지 약 700μm, 약 200μm 내지 약 600μm, 또는 약 300μm 내지 약 400μm 사이의 평균 입자크기를 갖는다.
상기 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들은 에스트로겐의 입자들과 조합되어 정제를 형성할 수 있다. 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 에스트로겐의 혼합물은 상기 기재된 것과 같은 임의의 유형의 과립화 공정 또는 당 기술분야에 알려진 기타 혼합 기술에 의해 형성될 수 있다. 한 구체예에서, 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 에스트로겐 입자들의 혼합물에, 일반적으로 결합제로서 알려진 비활성 성분이 첨가되어 정제가 유지되는 것을 보조하고, 정제에 강도를 부여한다. 광범위한 종류의 결합제들이 사용될 수 있으며, 당 기술분야에서 공지이다. 결합제들은 이에 제한되지는 않지만, 유당 분말, 이염기성 칼슘 포스페이트, 수크로오스, 옥수수(maize) 전분, 미정질 셀룰로오스 및 변형 셀룰로오스(예로서 히드록시메틸 셀룰로오스)를 포함한다. 혼합이 완료된 후, 정제 제형은 정제 프레스에 위치되고 압축되어 정제를 형성할 수 있다.
일부 구체예들에서, 물에서 쉽게 수화하는 붕괴제로서 작용하여 정제 분산물이 한번에 삼켜질 수 있도록 보조하는 성분이 상기 정제 제형에 첨가될 수 있다. 전분 및 셀룰로오스와 같은 일부 결합제들도 뛰어난 붕괴제들이다. 소량의 윤활제들도 정제 제형에 첨가될 수 있다. 윤활제들의 예들은 당 분야에서 공지이며, 이에 제한되지는 않지만, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산(스테아린), 수소화 오일 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 윤활제들은 프레스된 후, 정제들이 다이에서 보다 쉽게 나오도록 한다.
코팅은 상기 정제 상에 형성될 수 있다. 코팅의 예들은 장용 코팅, 즉시 방출 코팅, 또는 서방성 코팅을 포함한다. 일부 구체예들에서, 장용 코팅이 경구 제형 상에 형성될 수 있다. 장용 코팅은 셀룰로오스계 장용 폴리머, 비닐계 장용 폴리머, 또는 아크릴산-메타크릴산계 장용 폴리머로부터 형성될 수 있다.
또다른 구체예에서, 경구 제형은 정제로 압축된 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 상기 정제 상에 형성된 코팅층 내에 분산된 에스트로겐을 포함한다. 상기 경구 제형은 약 0.5mg 내지 50mg의 프로게스토겐 및 약 0.01mg 내지 약 1.0mg의 코팅 층 중에 분산된 에스트로겐을 포함한다.
상기 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들은 상기 기재된 것과 같은 하나 이상의 장용 폴리머들 및 프로게스토겐을 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 결과의 혼합물은, 그 혼합물에 선택적으로 첨가된 임의의 가소화제들 또는 부형제들로 변경된, 상기 장용 폴리머의 유리전이온도 이상의 온도로 가열된다.
결과의 가열된 혼합물은 고체 덩어리로 고형화되어 상기 기재된 바와 같이 입자들로 형성된다. 한 구체예에서, 상기 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들은 약 100μm 내지 약 700μm, 약 200μm 내지 약 600μm, 또는 약 300μm 내지 약 400μm의 평균 입자크기를 갖는다.
상기 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들은 결합제와 조합되어 정제를 형성할 수 있다. 선택적으로, 붕괴제들 및 윤활제들이 정제 형성 전에 드로스피레논과 결합제의 제형에 첨가될 수 있다.
에스트로겐을 포함하는 코팅이 상기 정제 상에 형성될 수 있다. 코팅들은 하나 이상의 친수성 폴리머들, 소수성 폴리머들 또는 장용 폴리머들로부터 형성될 수 있다. 코팅은 분무 코팅공정에 의해 형성될 수 있으며, 여기에서 상기 폴리머와 에스트로겐은 용매 중에 용해되어 프로게스토겐 함유 정제 상으로 분무될 수 있다. 결과의 경구 제형은 정제 형태의 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 폴리머성 코팅 물질 중에 분산된 에스트로겐을 포함하는 코팅층을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 코팅은 장용 폴리머 중의 에스트로겐의 혼합물로부터 형성될 수 있다.
또다른 구체예에서, 경구 제형은, 일체형의 고형화된 형태로서 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐 및 상기 일체형의 고형화된 형태 상의 코팅층 중에 형성된 에스트로겐을 포함한다. 상기 경구 제형은 약 0.5mg 내지 약 50mg의 프로게스토겐 및 약 0.01mg 내지 약 1.0mg의 에스트로겐을 포함할 수 있다.
프로게스토겐을 포함하는 일체형의, 고형화된 장용 폴리머는 상기 기재된 것과 같은 하나 이상의 장용 폴리머들 및 프로게스토겐을 함께 혼합함으로써 제조될수 있다. 바람직하게는, 결과의 혼합물은, 그 혼합물에 선택적으로 첨가된 임의의 가소화제들 또는 부형제들로 변경된, 상기 장용 폴리머의 유리전이온도 이상의 온도로 가열된다. 결과의 가열된 혼합물은 고체 덩어리로 고형화되도록 방치된다.
상기 일체형, 고형화된 프로게스토겐 장용 폴리머는 경구 투여에 적당한 임의의 크기로 형성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 경구 제형은 대략적으로 원통형 형태이다. 원통의 장축에 대해 수직인 면에서, 상기 대략적으로 원통형의 바람직한 경구 제형은 5mm 이상, 6mm 이상, 7mm 이상, 8mm 이상, 9mm이상, 또는 10mm 이상의 직경을 갖는다. 원통의 장축을 따라, 상기 바람직한 경구 제형은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15mm 이상의 길이를 갖는다. 이러한 제형은 다이를 통하여 예로서, 적어도 0.5mm의 직경, 0.6mm의 직경, 0.7mm 등의 직경의 경구 제형으로 압출하고, 압출물을 1, 2, 3, 4, 5mm 등의 길이로 절단함으로써 형성할 수 있다.
에스트로겐을 포함하는 코팅은 일체형의, 고형화된 프로게스토겐 장용 폴리머 상에 형성될 수 있다. 코팅은 하나 이상의 친수성 폴리머들, 소수성 폴리머들 또는 장용 폴리머들로부터 제조될 수 있다. 코팅은 분무 코팅 공정에 의해 형성될 수 있으며, 여기에서 상기 폴리머와 에스트로겐은 용매 중에 용해되어 프로게스토겐 함유 경구 제형 상에 분무된다. 결과의 경구 제형은 일체형의, 고형화된 형태의 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 폴리머성 코팅 물질 중에 분산된 에스트로겐을 포함하는 코팅층을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 코팅은 장용 폴리머 중의 에스트로겐의 혼합물로부터 제조될 수 있다.
또다른 구체예에서, 경구 제형은 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐 및 에스트로겐을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 프로게스토겐 및 에스트로겐 유도체는 일체형의, 고형화된 장용 폴리머 중에 분산될 수 있다. 상기 경구 제형은 장용 폴리머 중에 분산된 약 0.5mg 내지 약 50mg의 프로게스토겐, 및 약 0.01mg 내지 약 1.0mg의 에스트로겐을 포함할 수 있다.
프로게스토겐 및 에스트로겐을 포함하는 일체형의, 고형화된 장용 폴리머는 하나 이상의 장용 폴리머들, 프로게스토겐 및 에스트로겐을 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 혼합물은 하나 이상의 가소화제들 또는 하나 이상의 부형제들을 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 장용 폴리머는 상기 혼합물의 약 20% 내지 약 99.9%를 차지할 수 있다. 결과의 혼합물은 가열된다. 바람직하게는, 상기 혼합물은, 그 혼합물에 선택적으로 첨가된 임의의 가소화제들 또는 부형제들로 변경된, 상기 장용 폴리머의 유리전이온도 이상의 온도로 가열된다. 결과의 가열된 혼합물은 고체 덩어리로 고형화되도록 방치된다. 상기 고체 덩어리는 경구 제형을 제조하는데 직접 사용될 수 있거나, 선택적으로 경구 제형으로서의 용도를 위한 하나의 형태로 성형될 수 있다.
상기 일체형의, 고형화된 프로게스토겐 장용 폴리머는 경구 투여에 적당한 임의의 크기로 제조될 수 있다. 일부 구체예들에서, 경구 제형은 대략적으로 원통형의 모양이다. 원통의 장축에 대해 수직인 면에서, 상기 대략적으로 원통형의 바람직한 경구 제형은 5mm 이상, 6mm 이상, 7mm 이상, 8mm 이상, 9mm 이상, 또는 10mm 이상의 직경을 갖는다. 원통의 장축을 따라, 상기 바람직한 경구 제형은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15mm 이상의 길이를 갖는다. 이러한 제형은 다이를 통하여 예로서, 적어도 0.5mm의 직경, 0.6mm의 직경, 0.7mm 등의 직경의 경구 제형으로 압출하고, 압출물을 1, 2, 3, 4, 5mm 등의 길이로 절단함으로써 제조될 수 있다.
코팅은 경구 제형 상에 형성될 수 있다. 코팅의 예들은 장용 코팅, 즉시 방출 코팅, 또는 서방성 코팅을 포함한다. 일부 구체예들에서, 장용 코팅이 경구 제형 상에 형성될 수 있다. 장용 코팅은 셀룰로오스계 장용 폴리머, 비닐계 장용 폴리머, 또는 아크릴산-메타크릴산계 장용 폴리머로부터 형성될 수 있다.
여기 기재된 조성물들은 즉시 방출, 제어된 방출 및 서방성 적용들 또는 이들의 조합에 적합하며, 사용된 폴리머들, 가소화제들 및 부형제들의 종류 및 그들의 비율에 따라 달라진다. 이들 특징들의 조절 방법들은 당업자에게는 명백하거나 또는 과도한 실험 없이 결정될 수 있다. 예로서, 경구 제형의 즉시 방출 특성들은 친수성 폴리머들, 가소화제들 및/또는 상기 경구 제형에서 기공들의 형성을 증진시키기 위한 부형제들, 특히 경구 제형이 위 조건에 놓여진 경우 포말형성을 시작하는 것들의 포함에 의해 증진될 수 있다. 다르게는, 즉시 방출 특성들은, 예로서 경구 제형을 치료제를 함유하지 않는 적당한 장용 코팅으로 코팅함으로써 억제될 수 있다. 이와같은 변수들을 조절함으로써, 일정 범위의 방출 특성 범위가 상기 경구 제형으로부터 수득될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 경구 제형은 캡슐 내에 위치될 수 있다. 한 구체예에서, 일체형 고형 경구 제형은 캡슐 내에 위치될 수 있다. 다른 구체예들에서, 장용 폴리머 분산된 프로게스토겐 입자들 및 에스트로겐 입자들은 캡슐 내에 위치될 수 있다. 상기 경구 제형을 캡슐화하는데 사용될 수 있는 물질들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 젤라틴 캡슐, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 ("HPMC") 캡슐들, 또는 다당류 캡슐들(예로서, 풀루란(pullulan) 캡슐들)을 포함한다.
한 구체예에서, 여기 개시된 경구 제형은 대상에서 피임 상태를 생성하는데 사용될 수 있다. 그러한 상태를 달성하는 방법은 상기 대상에 매일 적어도 연속된21일 동안, 여기 기재된 구체예들 중 하나에 따라 제조된, 프로게스토겐 및 에스트로겐의 조합을 포함하는, 일일 경구 투약단위를 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 7일 또는 그 미만의 연속된 날 동안 매일 활성제를 함유하지 않은 일일 투약단위를 투여하거나, 또 다르게는 7일 또는 그 미만동안 투약단위를 전혀 투여하지 않는 것을 더 포함한다.
본 방법의 적당한 구체예들에서, 프로게스토겐 및 에스트로겐의 조합을 포함하는 일일 투약단위들은 21, 22, 23 또는 24일의 연속된 날들 동안 투여될 수 있으며, 활성제를 함유하지 않는 상기 일일 투약단위를 그 후 적절하게 연속된 7, 6, 5 또는 4일 동안 투여할 수 있다. 또한, 프로게스토겐 및 에스트로겐 유도체의 조합을 포함하는 상기 일일 투약단위는 연속된 28일 동안 투여될 수 있다.
선택적으로, 본 발명의 방법은 적어도 연속된 21일 동안 매일, 프로게스토겐과 에스트로겐의 조합을 포함하는 일일 투약단위를 투여하고, 이어서 연속된 7일 또는 그 미만동안 매일 에스트로겐만을 약 0.01mg 내지 약 1.0mg 함유하는 일일 투약단위를 투여하는 것을 포함한다. 에스트로겐의 경구 제형은 상기 기재된 것과 같이, 임의의 알려진 정제화 절차들 중 하나로서 열용융 압출에 의해 제조될 수 있다.
이러한 선택적인 방법에서, 프로게스토겐 및 에스트로겐의 조합을 포함하는 일일 투약단위는 연속된 21, 22, 23 또는 24일 동안 적당하게 투여될 수 있으며, 에스트로겐만을 포함하는 일일 투약단위는 그 후 적절하게 연속된 7, 6, 5 또는 4일 동안 투여될 수 있다.
경구 피임약으로서의 용도를 위해 여기 기재된 특이적인 경구 제형은 드로스피레논 및 에티닐에스트라디올을 여성 대상에서 배란을 저해하기에 유효한 양으로 포함한다. 경구 제형은 이에 제한되지는 않지만,약 0.5mg 내지 약 50mg, 약 1 mg 내지 30mg, 또는 약 2mg 내지 10mg의 드로스피레논을 포함할 수 있다. 경구 제형은 이에 제한되지는 않지만, 1mg, 1.5mg, 2mg, 2.5mg, 3mg, 3.5mg, 4mg, 4.5mg 또는 5mg의 드로스피레논을 포함한다.
드로스피레논에 추가하여, 경구 제형은 에티닐에스트라디올을 더 포함한다.
경구 제형은 이에 제한되지는 않지만, 약 0.01mg 내지 약 0.05mg, 약 0.015mg 내지 0.04mg, 또는 약 0.02mg 내지 0.03mg의 에티닐에스트라디올을 포함한다. 경구 제형은 이에 제한되지는 않지만, 0.01mg, 0.015mg, 0.02mg, 0.025mg, 0.03mg, 0.035mg, 0.04mg, 0.045mg 또는 0.05mg의 에티닐에스트라디올을 포함한다.
또다른 특이적 경구 제형은 드로스피레논과 니트로화 에스트로겐 유도체의 조합을 포함한다. 상기 경구 제형은 이에 제한되지는 않지만, 약 0.5mg 내지 약 50mg, 약 1 mg 내지 30mg, 또는 약 2mg 내지 10mg의 드로스피레논을 포함한다. 경구 제형은 이에 제한되지는 않지만, 1mg, 1.5mg, 2mg, 2.5mg, 3mg, 3.5mg, 4mg, 4.5mg 또는 5mg의 드로스피레논을 포함한다.
드로스피레논에 추가하여, 경구 제형은 니트로화 에스트로겐 유도체를 더 포함한다. 상기 경구 제형은 이에 제한되지는 않지만, 약 0.01mg 내지 약 1.0mg의 니트로화 에스트로겐 유도체를 포함한다. 경구 제형은 이에 제한되지는 않지만, 0.01mg, 0.05mg, 0.1mg, 0.2mg, 0.3mg, 0.4mg, 0.5mg, 0.7mg 또는 1.0mg의 니트로화 에스트로겐 유도체를 포함한다.
하기 실시예들은 본 발명의 바람직한 구체예를 증명하고자 포함되었다. 당업자들은, 하기 실시예들에 개시된 기술들이, 본 발명자들에 의해 본 발명의 실시에서 잘 기능하는 것으로 발견된 기술을 나타내고, 따라서 본 발명의 실시에 바람직한 형태를 구성하는 것으로 고려될 수 있음을 이해해야 한다. 그러나, 당업자들은 본 개시에 비추어, 개시된 특이적 구체예들에서 많은 변화가 만들어질 수 있으며, 이들은 여전히 본 발명의 기술사상 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 유사한 결과를 수득한다는 것을 이해해야한다.
실시예
1
드로스피레논을 아세톤에 용해시키고, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트로 분무/과립화하였다. 시트르산도 열 윤활제로서 상기 혼합물에 첨가되었다. 결과의 혼합물을 건조시키고 열용융 압출기에 첨가하였다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트가 압출가능하게 충분히 녹을때까지 혼합물을 가열하였다. 압출물을 냉각하고, 고형화된 덩어리를 분말로 분쇄하였다. 상기 드로스피레논-장용 폴리머 분말을 약 80mg의 중량을 갖는 정제로 제조하였다. 정제를 즉시 방출 코팅 폴리머(히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐아세테이트) 및 에티닐에스트라디올을 포함하는 용액으로 분무코팅하였다.
실시예 2
드로스피레논과 에티닐에스트라디올을 아세톤에 용해시키고 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트로 분무/과립화하였다. 시트르산도 열 윤활제로서 상기 혼합물에 첨가되었다. 결과의 혼합물을 건조시키고 열용융 압출기에 첨가하였다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트가 압출가능하게 충분히 녹을때까지 혼합물을 가열하였다. 압출물을 냉각하고, 고형화된 덩어리를 분말로 분쇄하였다. 상기 드로스피레논/에티닐에스트라디올-장용 폴리머 분말을 약 80mg의 중량을 갖는 정제로 제조하였다.
실시예 3
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS; Aqoat HPMCAS-LG, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Japan)(79% w/w), 드로스피레논(1%, w/w), 트리에틸 시트레이트(10%, w/w) 및 시트르산(10%, w/w)을 포함하는 제형을, 이축압출기 상에서 140℃의 최종 온도에서 압출하였다. 드로스피레논의 고체 분자 분산액이 수득되었다. 상기 압출물을 100× 배율 하에서 관찰했을 때 드로스피레논 결정들은 나타나지 않았다. 냉각 후, 고형화된 덩어리를 Fitzmill® (The Fitzpatrick Company, Elmhurst, IL)에서 가공하고, 형성된 미립자들을 60-메쉬(mesh) 체를 통과시켜 프로게스토겐-장용 폴리머 입자들을 수득하였다.
실시예 4
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(Aqoat HPMCAS-LG) (79% w/w), 드로스피레논(1%, w/w), 트리에틸 시트레이트(10%, w/w) 및 폴록사머 407(BASF, Pluronic F127) (10%, w/w)을 포함하는 제형을, 이축압출기 상에서 140℃의 최종 온도에서 압출하였다. 드로스피레논의 고체 분자 분산액이 수득되었다. 상기 압출물을 100× 배율 하에서 관찰했을 때 드로스피레논 결정들은 나타나지 않았다. 냉각 후, 고형화된 덩어리를 Fitzmill® (The Fitzpatrick Company, Elmhurst, IL)에서 가공하고, 형성된 미립자들을 60-메쉬(mesh) 체를 통과시켜 프로게스토겐-장용 폴리머 입자들을 수득하였다.
실시예 5
드로스피레논이 압출기 내에 있는 시간을 최소화하기 위하여, 다운스트림(downstream)으로 공급되어 노출 시간을 감소시킬 수 있다. 표 1에 개괄된 제형을 이축압출기를 이용하여 나타낸 바와 같이 120℃에서 제조하였다.
드로스피레논의 고체 입자 분산액이 수득되었다. 드로스피레논 결정들은 가시적으로 나타나지 않았지만, 압출물을 100× 배율 하에서 관찰했을 때는 검출되었다. 냉각 후, 고형화된 덩어리를 Fitzmill®에서 가공하고, 형성된 미립자들을 60-메쉬 체를 통과시켜 프로게스토겐-장용 폴리머 입자들을 수득하였다.
실시예 6
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(Aqoat HPMCAS-LG) (79%, w/w)를 Fitzmill®에서 가공하여 약 600μm 미만의 평균 입자크기를 갖는 HPMCAS-LG 미립자를 제조하였다. 밀링된 HPMCAS-LG, 드로스피레논(1% w/w) 및 폴록사머 407(10%, w/w)을 고전단 혼합기내에서 블렌드하였다. 상기 블렌드된 혼합물을 고전단 믹서에서 트리에틸 시트레이트(10%, w/w)로 과립화하고, 12메쉬 스크린으로 통과시켰다. 결과의 과립화된 혼합물을 이축압출기에서 약 110℃의 온도로 가열하고 압출하였다. 냉각 후, 고형화된 덩어리를 Fitzmill®에서 가공하고, 제조된 미립자들을 60-메쉬 체를 통과시켜 프로게스토겐-장용 폴리머 입자들을 수득하였다.
실시예 7
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(Aqoat HPMCAS-LG)를 약 600μm 미만의 평균 입자크기로 밀링하였다. 상기 밀링된 HPMCAS-LG(89.6%, w/w), Klucel® Pharm 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 등급의 EXF(D50 전형적으로60~100μm, 분자량 80kDa, Aqualon, Hercules Inc, Wilmington, DE, "HPC-EXF") (5%) 및 드로스피레논(5.4% w/w)을 고전단 믹서에서 블렌드하였다. 상기 블렌드된 혼합물을 99% 이소프로필 알코올을 사용하여 과립화하였다. 결과의 과립화된 혼합물을 이축압출기에서 가열하여 약 140℃의 온도로 가열하고 압출하였다. 냉각 후, 고형화된 덩어리를 Fitzmill®에서 가공하여, 프로게스토겐-장용 폴리머 입자들을 제조하였다.
실시예 8
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(Aqoat HPMCAS-LG)를 약 600μm 미만의 평균 입자크기로 밀링하였다. 밀링된 HPMCAS-LG(84.6%, w/w), Klucel® Pharm 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 등급의 EXF(D50 전형적으로 60~100μm, 분자량 80kDa, Aqualon, Hercules Inc, Wilmington, DE, "HPC-EXF") (10%) 및 드로스피레논(5.4% w/w)을 고전단 믹서에서 블렌드하였다. 블렌드된 혼합물을 99% 이소프로필 알코올을 사용하여 과립화하였다. 결과의 과립화된 혼합물을 이축압출기에서 약 140℃로 가열하고 압출하였다. 냉각 후, 고형화된 덩어리를 Fitzmill®에서 가공하여 프로게스토겐-장용 폴리머 입자들을 제조하였다.
실시예 9
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(Aqoat HPMCAS-LG)를 약 600μm 미만의 평균 입자크기로 밀링하였다. 상기 밀링된 HPMCAS-LG(87.5%, w/w), Klucel® Pharm 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 등급의 EXF(D50 전형적으로 60~100μm, 분자량 80 kDa, Aqualon, Hercules Inc, Wilmington, DE, "HPC-EXF")(5%) 및 드로스피레논(7.5% w/w)을 고전단 믹서에서 블렌드하였다. 블렌드된 혼합물을 99% 이소프로필 알코올을 이용하여 과립화하였다. 결과의 과립화된 혼합물을 이축압출기에서 약 140℃의 온도로 가열하고 압출하였다. 냉각 후, 고형화된 덩어리를 Fitzmill®에서 가공하여 프로게스토겐-장용 폴리머 입자들을 제조하였다.
실시예 10
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(Aqoat HPMCAS-LG)를 약 600μm 미만의 평균입자크기로 밀링하였다. 상기 밀링된 HPMCAS-LG(82.5%, w/w), Klucel® Pharm 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 등급의 EXF (D50 전형적으로 60~100μm, 분자량 80 kDa, Aqualon, Hercules Inc, Wilmington, DE, "HPC-EXF") (10%) 및 드로스피레논(7.5% w/w)을 고전단 믹서에서 블렌드하였다. 블렌드된 혼합물을 99% 이소프로필 알코올을 이용하여 과립화하였다. 결과의 과립화된 혼합물을 이축압출기에서 약 140℃의 온도로 가열하고 압출하였다. 냉각 후, 고형화된 덩어리를 Fitzmill®에서 가공하여 프로게스토겐-장용 폴리머 입자들을 제조하였다.
실시예 11
실시예 3에서 수득된 열용융 압출된 드로스피레논 입자들을 에티닐에스트라디올과 혼합하여 정제를 형성하였다. 히드록시프로필 셀룰로오스과 물을 오버헤드(overhead) 믹서를 사용하여 혼합하였다. 결과의 히드록시프로필 셀룰로오스의 수성 혼합물을 미정질 셀룰로오스 및 미크론화된 에티닐에스트라디올과 함께 유동층 과립화기에 첨가하였다. 조합된 성분들을 과립화하고 50메쉬 체체를 통과시켜 약 300μm 미만의 평균 입자크기를 갖는 과립화된 혼합물을 생산하였다. 과립화된 혼합물을 드로스피레논 입자들, 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트와 조합하고, V-Shell 블렌더를 이용하여 혼합하였다. 드로스피레논 입자들 및 에티닐에스트라디올의 블렌드된 혼합물을 정제 프레스로 도입시키고, 정제로 압축하였다. 정제를 정제 코팅기 Eudragit L30-D55로 코팅하였다.
실시예 12
실시예 9에서 수득된 열용융 압출된 드로스피레논 입자들을 에티닐에스트라디올과 혼합하여 정제를 형성하였다. 히드록시프로필 셀룰로오스, 에티닐에스트라디올, 이소프로판올 및 물을 오버헤드 믹서를 사용하여 혼합하였다. 결과의 수성 혼합물을 미정질 셀룰로오스와 함께 유동층 과립화기에 첨가하였다. 조합된 성분들을 과립화하고 50메쉬 체체를 통과시켜 약 300μm 미만의 평균 입자크기를 갖는 과립화된 혼합물을 생산하였다. 과립화된 혼합물을 드로스피레논 입자들, 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트와 조합하고, V-Shell 블렌더를 이용하여 혼합하였다. 드로스피레논 입자들 및 에티닐에스트라디올의 블렌드된 혼합물을 정제 프레스로 도입시키고, 정제로 압축하였다. 정제를 정제 코팅기 Eudragit L30-D55로 코팅하였다.
실시예 13
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS; Aqoat HPMCAS-LG, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Japan)를 Fitzmill®(The Fitzpatrick Company, Elmhurst, IL)에서 가공하여 약 600μm 미만의 평균입자크기를 갖는 HPMCAS-LG 미립자를 제조하였다. 밀링된 HPMCAS-LG, 드로스피레논 및 HPC-EXF를 고전단 믹서에서 블렌드하였다. 상기 블렌드된 혼합물 중의 각 성분의 농도는: 89.6% HPMCAS-LG; 5% HPC-EXF; 및 5.4% 드로스피레논이었다. 블렌드된 혼합물은 고전단 믹서에서 이소프로필 알코올로 과립화되었다. 결과의 과립화된 혼합물을 이축압출기에서 가열하여 약 140℃의 온도로 가열하고 압출하였다. 냉각 후, 고형화된 덩어리를 Fitzmill®에서 가공하고, 형성된 미립자들을 체를 통과시켜 수득된 열용융 압출된 드로스피레논 입자들이 50μm 미만의 평균입자크기를 갖도록 하였다. 탈이온수(D.I. water), 0.1N HCl 및 pH 6.8 버퍼 중 드로스피레논의 분해 프로파일을 도 1에 나타내었다.
실시예 14
열용융 압출된 드로스피레논 입자들을 에티닐에스트라디올과 혼합하여 정제로 형성하였다. 표 2에 열거된 화합물들은 정제를 형성하는데 사용되었다.
HPMCAS-LG를 Fitzmill에서 가공하여 약 600μm 미만의 평균입자크기를 갖는 HPMCAS-LG 미립자를 제조하였다. 밀링된 HPMCAS-LG, 드로스피레논 및 HPC-EXF를 고전단 믹서에서 블렌드하였다. 블렌드된 혼합물을 고전단 믹서에서 이소프로필 알코올로 과립화하였다. 결과의 과립화 혼합물을 이축 압출기에서 약 120℃의 온도로 가열하고, 압출하였다. 냉각 후, 고형화된 덩어리를 Fitzmill® 내에서 가공하고, 형성된 미립자들을 체를 통과시켜, 수득된 열용융 압출된 드로스피레논 입자들이 50μm 미만의 평균입자크기를 갖도록 하였다.
HPC-EXF를 Avicel PH-101 (FMC Biopolymers, Philadelphia, PA) 및 에티닐에스트라디올과 함께 유동층 과립화기에 첨가하였다. 조합된 성분들을 과립화하고, 50메쉬 체를 통과시켜 약 300μm 미만의 평균입자크기를 갖는 과립화 혼합물을 생산하였다. 상기 과립화 혼합물을 드로스피레논 입자들, HPC-EXF, 크로스포비돈 XL (Polyplasdone XL, ISP, Wayne, NJ) 및 마그네슘 스테아레이트과 조합하고, V-쉘(V-Shell) 블렌더를 사용하여 혼합하였다. 드로스피레논 입자들 및 에티닐에스트라디올의 블렌드된 혼합물을 정제 프레스 내로 도입시키고, 정제로 압축하였다. 중량이 약 5% 증가되도록 상기 정제를 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 코팅(Opadry U, Colorcon, West Point, PA)으로 코팅시켰다. 이들 정제들을 그 후, 중량이 약 3%, 5%, 또는 약 8% 증가되도록, Eudragit® L30-D55로 코팅시켰다.
실시예 15
열용융 압출된 드로스피레논 입자들을 에티닐에스트라디올과 혼합하여 정제를 형성하였다. 표 3에 열거된 화합물들을 사용하여 정제를 형성하였다.
HPMCAS-LG를 Fitzmill에서 가공하여 약 600μm 미만의 평균입자크기를 갖는 HPMCAS-LG를 제조하였다. 밀링된 HPMCAS-LG, 드로스피레논 및 HPC-EXF을 고전단 믹서에서 혼합하였다. 블렌드된 혼합물을 고전단 믹서에서 이소프로필 알코올로 과립화하였다. 결과의 과립화 혼합물을 이축 압출기에서 약 120℃의 온도로 가열하고, 압출하였다. 냉각 후, 고형화된 덩어리를 Fitzmill®에서 가공하고, 형성된 미립자들을 체를 통과시켜 수득된 열용융 압출된 드로스피레논 입자들이 50μm 미만의 평균입자크기를 갖도록 하였다.
HPC-EXF를 Avicel PH-101 (FMCBiopolymers, Philadelphia, PA) 및 에티닐에스트라디올과 함께 유동층 과립화기에 첨가하였다. 조합된 성분들을 과립화하고, 50메쉬 체를 통과시켜 약 300μm 미만의 평균입자크기를 갖는 과립화 혼합물을 생산하였다. 과립화된 혼합물을 상기 드로스피레논 입자들, AQOAT® LF, 크로스포비돈 XL (Polyplasdone XL, ISP, Wayne, NJ) 및 마그네슘 스테아레이트와 조합하고, V-쉘 블렌더를 사용하여 혼합하였다. 드로스피레논 입자들 및 에티닐에스트라디올의 블렌드된 혼합물을 정제 프레스로 도입시키고, 정제로 압축하였다. 정제를 중량이 약 5% 증가되도록 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 코팅(Opadry U, Colorcon, West Point, PA)으로 코팅하였다. 이들 정제들을 그 후 중량이 약 3%, 5%, 또는 8% 증가되도록, Eudragit® L30- D55로 코팅하였다.
실시예 16
열용융 압출된 드로스피레논 입자들을 에티닐에스트라디올과 혼합하여 정제를 형성하였다. 표 4에 열거된 화합물들을 사용하여 정제를 형성하였다.
HPMCAS-LG를 Fitzmill에서 가공하여 약 600μm 미만의 평균입자크기를 갖는 HPMCAS-LG 미립자를 생산하였다. 밀리된 HPMCAS-LG, 드로스피레논 및 HPC-EXF를 고전단 믹서에서 블렌드하였다. 블렌드된 혼합물을 고전단 믹서에서 이소프로필 알코올로 과립화하였다. 결과의 과립화 혼합물을 이축 압출기에서 약 120℃의 온도로 가열하고 압출하였다. 냉각 후, 고체화된 덩어리를 Fitzmill®에서 가공하고, 형성된 미립자들을 체로 통과시켜, 수득된 열용융 압출된 드로스피레논 입자들이 50μm 미만의 평균입자크기를 갖도록 하였다.
HPC-EXF를 Avicel PH-101 (FMC Biopolymers, Philadelphia, PA) 및 에티닐에스트라디올과 함께 유동층 과립화기에 첨가하였다. 조합된 성분들을 과립화하고, 50메쉬 체를 통과시켜 약 300μm 미만의 평균입자크기를 갖는 과립화 혼합물을 생산하였다. 과립화 혼합물을 드로스피레논 입자들, Avicel 크로스포비돈 XL 및 마그네슘 스테아레이트와 조합하고, V-쉘 블렌더를 사용하여 혼합하였다. 드로스피레논 입자들 및 에티닐에스트라디올의 블렌드된 혼합물을 정제 프레스로 도입시키고, 정제로 압축하였다. 정제를, 중량이 약 5% 증가되도록 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 코팅(Opadry II)으로 코팅하였다. 이들 정제들을 그 후 중량이 약 3%, 5%, 또는 8% 증가되도록 Eudragit® L30-D55로 코팅하였다.
실시예 17
열용융 압출된 드로스피레논 입자들을 에티닐에스트라디올과 혼합하여 정제를 형성하였다. 표 5에 열거된 화합물들을 사용하여 정제를 형성하였다.
HPMCAS-LG를 Fitzmill에서 가공하여 약 600μm 미만의 평균입자크기를 갖는 HPMCAS-LG 미립자를 생산하였다. 밀링된 HPMCAS-LG, 드로스피레논 및 HPC-EXF를 고전단 믹서에서 블렌드하였다. 블렌드된 혼합물을 고전단 믹서에서 이소프로필 알코올로 과립화하였다. 결과의 과립화 혼합물을 이축 압출기에서 약 120℃의 온도로 가열하고, 압출하였다. 냉각 후, 고형화된 덩어리를 Fitzmill®에서 가공하고, 형성된 미립자들을 체로 통과시켜 수득된 열용융 압출된 드로스피레논 입자들을 50μm 미만의 평균입자크기를 가졌다.
HPC-EXF를 Avicel PH-101 (FMC Biopolymers, Philadelphia, PA) 및 에티닐에스트라디올과 함께 유동층 과립화기에 첨가하였다. 조합된 성분들을 과립화하고, 50메쉬 체를 통과시켜 약 300μm 미만의 평균입자크기를 갖는 과립화 혼합물을 생산하였다. 과립화 혼합물을 드로스피레논 입자들, HPC-EXF, 크로스포비돈 XL 및 마그네슘 스테아레이트와 조합하고, V-쉘 블렌더를 사용하여 혼합하였다. 드로스피레논 입자들 및 에티닐에스트라디올의 블렌드된 혼합물을 정제 프레스로 도입시키고, 정제로 압축하였다. 상기 정제를 중량이 약 5% 증가하도록 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 코팅(Opadry II)으로 코팅하였다. 이들 정제들을 그 후 중량이 약 5% 증가되도록 Eudragit® L30-D55로 코팅하였다.
실시예 18
열용융 압출된 드로스피레논 입자들을 에티닐에스트라디올과 혼합하여 정제를 형성하였다. 표 6에 열거된 화합물들을 사용하여 정제를 형성하였다.
HPMCAS-LG를 Fitzmill에서 가공하여 약 600μm 미만의 평균입자크기를 갖는 HPMCAS-LG 미립자를 생산하였다. 밀링된 HPMCAS-LG, 드로스피레논 및 HPC-EXF 고전단 믹서에서 블렌드하였다. 블렌드된 혼합물을 고전단 믹서에서 이소프로필 알코올로 과립화하였다. 결과의 과립화 혼합물을 이축 압출기로 약 120℃의 온도로 가열하고, 압출하였다. 냉각 후, 고형화된 덩어리를 Fitzmill®에서 가공하고, 형성된 미립자들을 체를 통과시켜 수득된 열용융 압출된 드로스피레논 입자들은 50μm 미만의 평균입자크기를 가졌다.
HPC-EXF를 Avicel PH-101 (FMC Biopolymers, Philadelphia, PA) 및 에티닐에스트라디올과 함께 유동층 과립화기에 첨가하였다. 조합된 성분들을 과립화하고, 50메쉬 체를 통과시켜 약 300μm 미만의 평균입자크기를 갖는 과립화 혼합물을 생산하였다. 상기 과립화 혼합물을 드로스피레논 입자들, HPC-EXF, 크로스포비돈 XL, Avicel PH-101 및 마그네슘 스테아레이트와 조합하고, V-쉘 블렌더를 사용하여 혼합하였다. 드로스피레논 입자들 및 에티닐에스트라디올의 블렌드된 혼합물을 정제 프레스로 도입시키고, 정제로 압축하였다. 상기 정제를 중량이 약 5% 증가되도록 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 코팅(Opadry II)로 코팅하였다. 이들 정제들을 그 후 중량이 약 5% 증가하도록 Eudragit® L30-D55로 코팅하였다.
실시예
19
HPMCAS-LG(AQOAT® LG)를 Fitzpatrick DAS06 Fitzmill을 사용하여 0.050" 스크린을 통과해 밀링하였다. 밀링된 HPMCAS-LG(2,100.0 g)를 GMX-25 고전단 믹서(Vector Corporation, Marion, IA)에서 300rpm에서 3분 동안 HPC-EXF(120.0g) 및 드로스피레논(180.0g)과 블렌드한 후, 99% 이소프로필 알코올(600.0g)로 과립화하였다. 연동펌프 및 이소프로필 알코올을 상기 블렌드된 혼합물에 도입하는 노즐이 장치된 GMX-25 고전단 믹서를 사용하여 습식 과립화를 수행하였다. 응집물을 제거하기 위하여, 습식 과립화 결과물을 2A250R03758029 스크린(습식 매스 스크린(wet mass screen)) 및 2A1601173 임펠러(impeller)가 장치된 Quadro Comil(Quadro Engineering, Ontario, Canada)로 통과시켰다. 밀링에 즉시 뒤따르는 상기 과립화물을 두 개의 하위 배치들(sub-batches)로 나누고, Strea-1 유동층 건조 시스템(GEA Pharma Systems - Niro, Inc., Columbia, MD) 내에서 60~70℃에서, 105℃에서의 건조 손실("LOD")을 5% 미만으로 건조시켰다. 상기 하위 배치들을 2OL 용기가 장치된 Bohle 블렌더(L.B. Bohle, LLC, Warminster, PA) 중에서 25rpm에서 10분 동안 혼합함으로써 다시 조합시켰다. 상기 건조된 과립화물을, 2A075R03751 스크린(0.075인치 스크린) 및 2A1612198 임펠러가 장치된 Comil을 사용하여 가장 낮은 모터 속도에서 밀링 및 혼합하였다.
상기 건조된 과립화물을, 다음과 같은 25:1 길이/직경 배럴 구조로 설정된 Leistritz ZSE 18-mm 이축압출기 시스템(American LEISTRITZ Extruder Corp, Somerville, NJ)을 사용하여 압출하였다: 개방형 배럴(공급물); 밀폐형 배럴; 밀폐형 배럴; 개방형 배럴(통풍); 밀폐형 배럴; 최종 용융 플레이트(plate). 4.0mm의 둥근, 단일-공(single-bore) 다이 및 스페이서(spacer)를 상기 다이 플레이트 말단에 부착시켰다. 상기 압출기를 140℃로 가열하고, 30분 동안 평형화하되도록 하였다. 이 공정을 위해 선택된 축의 설계는 표 7에 나타내었다.
건조된 과립 블렌드를 12mm 직경, 20mm 피치 스크류들이 장치된 K-Tron 이축 공급기(feeder)(K-Tron America, Pitman, NJ)로 옮기고, 공급속도를 1.0kg/hr로 설정하였다. 상기 압출 공정을 140RPM의 압출기 축 속도로 개시하였다.
열용융 압출물의 단일 가닥(strand)을 컨베이어 및 펠렛화기에 의해 압출물로부터 빼내었다. 상기 펠렛화기에서 절단되기에 적당한 직경을 갖는 압출물을 빼내기 위하여, 상기 컨베이어 벨트 속도 및 펠렛화 공급롤 속도를 그에 따라 조절하였다. 컨베이어 상의 모든 4개의 냉각 팬들을 껐다.
펠렛화되면, 상기 압출물을 Fitzpatrick DAS06 Fitzmill을 통하여 일회 밀링하였다. 밀링은 하기 두 단계를 포함하였다: 0.050인치 스크린을 통한 거친(coarse) 밀링 단계 및 그에 뒤따른 0.020인치 스크린을 통한 미세 밀링 단계. 300미크론 미만의 입자크기를 갖는 밀링된 압출물을 Kason 진동 분별기(sreener)(Kason Corporation, Milburn, NJ)를 이용하여 수집하였다. 300미크론이 넘는 크기의 입자들은 0.020" 스크린을 통하여 다시 밀링하였다. 300미크론 미만의 입자크기를 갖는 압출물이 충분한 양으로 수집될 때까지 이를 반복하였으며, 결과의 생산물은 여기에서 "드로스피레논 공정 중간체"로서 언급된다. 0.020" 스크린을 통한 각 밀링으로부터의 수율 및 드로스피레논 공정 중간체의 누적 수율을 표 8에 나타내었다.
드로스피레논 공정 중간체의 겉보기 밀도는 0.58이었으며, 드로스피레논 공정 중간체의 탭 밀도는 0.73이었다. 드로스피레논 공정 중간체의 입자크기 분포를 도 2에 나타내었다. 드로스피레논 공정 중간체의 인-프로세스능(in-process potency) 및 블렌드 균일성을 실험하였으며, 0.68%의 RSD로 97.36%인 것으로 나타났다.
GMX-25 고전단 믹서 중 330rpm에서 3분 동안 에티닐에스트라디올 과립화 중간체("EE 과립화 중간체")를 Avicel PH-101(2556.0g) 및 HPC-EXF(135.0g)과 혼합하여 형성하였다. 에티닐 에스트라디올(9.0g)을 멸균수 함유 용액 및 99.0% 이소프로필 알코올(400.0g 및 800.0g, 각각)에 용해시켰다. 이 용액을 상기 언급된 블렌드를 과립화하는데 사용하였다. 일단 과립화 매질을 담고있는 저장기를 비운 후, 이를, 상기 블렌드를 과립화하는데도 사용된, 추가의 이소프로판올(400.0g)로 헹구었다.
응집물들을 제거하기 위하여, 상기 습식 과립화물을 2A250R03758029 스크린 및 2A1601173 임펠러가 장치된 Comil로 통과시켰다. 밀링 직후, 상기 과립화물을 Strea-1 유동층 건조 시스템 내에서 60~7O℃에서, 건조손실이 105℃에서 2.0% 미만이되도록 건조시켰다. 선택적인 공정에서, 상기 젖은 덩어리를 건조를 위해 세분하고, 그 하위 배치들을 Bohle 블렌더 내에서 혼합함으로써 다시 조합하였다. 드로스피레논 공정 중간체의 입자크기에 더욱 가깝게 맞추기 위하여, 2A018R01530 스크린 및 2A1612198 임펠러가 장치된 Comil을 가장 낮은 속도에서 이용하여 건조된 과립화물들을 그 후 밀링 및 혼합하였다.
EE 과립화 중간체의 겉보기 밀도는 0.42였으며, 상기 EE 과립화 중간체의 탭 밀도는 0.56이었다. 상기 EE 과립화 중간체의 입자크기 분포를 도 2에 나타내었다. 상기 EE 과립화 중간체의 인-프로세스능 및 블렌드 균일성(BU)을 수행하여, 0.73%의 RSD로 109.27%인 것으로 나타났다.
최종 블렌드를 위해 물질들을 분산시키기 전에, 드로스피레논 공정 중간체 및 EE 과립화 중간체의 양을 인-프로세스능 결과(각각, 97.36% 및 109.27%)에 따라 조절하였다. Avicel PH-101의 양도 조절하였으며, 이는 두 가지 목적을 갖는다: 이는 결합제/충전재로 사용될 뿐 아니라, 두 활성 화합물들 모두의 인-프로세스능 시험을 수정하기 위해 조절되는 버퍼 물질로서도 사용된다. 상기 드로스피레논 공정 중간체 및 EE 과립화 중간체를, 10L 용기가 장치된 Bohle LM 40 Bin 블렌더에 충전시켰다. 이어서 20메쉬 체 스크린을 통하여 Avicel PH-101, HPC-EXF, 및 크로스포비돈 XL를 상기 블렌더에 충전시켰다. 이 블렌드를 25RPM에서 10분 동안 혼합하였다. 블렌드의 최종 혼합을 2A075R03751 메쉬 및 2A1612198 임펠러가 장치된 Comil을 가장 낮은 모터 속도에서 사용하여 수행하였다. 상기 블렌드를 Bohle 블렌더 내로 다시 충전시키고, 이어서 마그네슘 스테아레이트를 20메쉬 체 스크린을 통하여 상기 블렌더 내로 충전시켰다. 이 블렌드를 25RPM에서 8분 동안 혼합시키고, 2차 용기로 옮겼다. 최종 블렌드의 겉보기 밀도 및 탭 밀도는 각각 0.45g/mL 및 0.63g/mL로 측정되었다.
14 세트의 0.2362인치(6.00 mm)의, 더스트 컵들(dust cups)이 있는 원형의 표준 컵인, 오목한 정제 툴링을 이용하는, 16-스테이션(station) 터릿(turret)이 있는 Stokes B2 정제 프레스를 설비하였다. 최종 블렌드를 상기 정제 프레스의 호퍼(hopper) 내로 옮겼다. 상기 터렛 속도를 25rpm으로 설정하였으며, 타겟 정제 중량 및 경도는 각각 75.0mg 및 5.0kp이었다. 초기에, 그리고 압축 후 매 15분마다, 열(10)개의 정제 코어의 샘플들을 취하여 인-프로세스 변수들을 결정하였다. 각 시점에서 이들 샘플들의 평균 중량 및 경도를 표 9에 나타내었으며, 호퍼가 빌때까지 압축을 계속하였다.
정제화 운전 시작부터(시간=2분) 종료(시간=84분)까지 샘플들을 취하여, 함량 균일성 분석을 실시하였다. 초기 함량 균일성 분석 결과들을 표 10에서 볼 수 있다.
정제 코어들을, 그 후 Opadry II (HPMC계)를 사용하여, Vector LCDS-3 코팅 시스템(Vector Corporation, Marion, IA)으로, 3.0% 미만의 중량 증가로 기본(base) 코팅으로 코팅하였다. Eudragit L30 D-55을 함유하는 기능성 장용 코팅을, Vector LCDS-3 코팅 시스템을 사용하여 5.0% 미만의 폴리머 중량 증가로 적용하였다. 장용코팅된 정제들에 대한 이론적 제형을 표 11에 열거하였다.
상기 정제들의 드로스피레논 및 에티닐에스트라디올 방출 속도를 측정하였다. 각 정제를 0.1N HCl에 위치시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 이후, 상기 정제들을 함유하는 혼합물들의 각각의 pH를 포스페이트 버퍼를 이용하여 pH 6.8로 조절하였으며, USP II형 패들(paddle) 장치를 사용하여 37℃, 75rpm에서 4시간 동안 교반하였다. 첫번째 배치의 정제들에 대한 약물 방출 프로파일을 도 3에 나타내었다. 제 2회 시험 가동하여 하기 표 12에 열거된 결과를 얻었다. 이 두번째 시험 가동에 대한 약물 방출 프로파일 그래프를 도 4에 나타내었다.
하기에 여기 기재된 구체예들의 일부를 요약하였다. 한 구체예에서, 경구 제형은 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐, 및 에스트로겐을 포함한다. 또다른 구체예에서, 경구 제형은 정제를 포함하고, 상기 정제는 프로게스토겐 입자들을 포함하고, 상기 프로게스토겐 입자들은 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐; 및 에스트로겐을 포함한다. 또다른 구체예에서, 경구 제형은 정제를 포함하고, 여기에서 상기 정제는 프로게스토겐 입자들을 포함하고, 여기에서 상기 프로게스토겐 입자들은 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐; 및 상기 정제의 적어도 일부를 커버하는 코팅을 포함하고, 상기 코팅은 에스트로겐을 포함한다. 또다른 구체예에서, 경구 제형은 일체형의, 고형화된 형태로서 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐 및 일체형의, 상기 고형화된 형태의 적어도 일부를 커버하는 코팅을 포함하고, 상기 코팅은 에스트로겐을 포함한다. 특이적 구체예에서, 경구 제형은 정제를 포함하고, 여기에서 상기 제형은 드로스피레논 입자들을 포함하고, 여기에서 드로스피레논 입자들은 장용 폴리머 중에 분산된 드로스피레논을 포함하고, 여기에서 상기 장용 폴리머는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트; 및 에티닐에스트라디올을 포함하고; 여기에서 상기 정제는 적어도 부분적으로 장용 폴리머로 코팅된다.
상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 경구 제형은 약 0.5mg 내지 약 50mg의 프로게스토겐을 포함한다. 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 경구 제형은 약 0.01mg 내지 약 0.1mg의 에스트로겐을 포함한다. 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 프로게스토겐은 드로스피레논이다. 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 에스트로겐은 에티닐에스트라디올이다. 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 에스트로겐은 니트로화 에스트로겐 유도체이다. 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 에스트로겐은 하기 구조를 갖는다:
식 중, R1은 수소, C1-C8 알킬, 시클로알킬, 또는 C1-C8 아실;
R2는 수소 또는 C1-C8 알킬;
R3은 수소, 히드록시 또는 C1-C8 알킬;
R4는 수소 또는 C1-C8 알킬;
여기에서 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 니트레이트이고; R5 및 R6 중 적어도 하나는 니트레이트기이다.
상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 에스트로겐은 하기 구조를 갖는다:
식 중, R1은 수소, C1-C8 알킬, 시클로알킬, 또는 C1-C8 아실;
R2는 수소 또는 C1-C8 알킬;
R3은 수소, 히드록시 또는 C1-C8 알킬;
R4는 수소 또는 C1-C8 알킬;
여기에서 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 니트레이트이고; R5 및 R6 중 적어도 하나는 니트레이트기이다.
상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 에스트로겐은 하기 구조를 갖는다:
상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 장용 폴리머는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스계 폴리머, 예로서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 포함한다. 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 경구 제형은 하나 이상의 친수성 폴리머들을 더 포함한다. 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 경구 제형은 하나 이상의 히드록시알킬 셀룰로오스들을 더 포함하고, 예로서 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다. 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 경구 제형은 상기 장용 폴리머의 유리전이온도를 낮추는 하나 이상의 가소화제들을 더 포함한다. 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 경구 제형은 하나 이상의 폴리카르복실산을 더 포함한다. 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 경구 제형은 하나 이상의 폴록사머들을 더 포함한다.
상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 경구 제형은 정제 형태이며, 상기 프로게스토겐 입자들은 약 100μm 내지 약 700μm의 평균 입자 직경을 갖는다. 경구 제형이 정제 형태인 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 프로게스토겐 입자들은 열용융 압출 공정에 의해 형성된다. 경구 제형이 정제 형태인 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 정제는 하나 이상의 결합제들을 더 포함한다. 경구 제형이 정제 형태인 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 정제는 미정질 셀룰로오스를 더 포함한다. 경구 제형이 정제 형태인 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 정제는 히드록시알킬 셀룰로오스를 더 포함한다. 경구 제형이 정제 형태인 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 정제는 히드록시알킬 셀룰로오스를 더 포함한다. 경구 제형이 정제 형태인 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 정제는 폴록사머를 더 포함한다. 경구 제형이 정제 형태인 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 정제는 윤활제를 더 포함한다. 경구 제형이 정제 형태인 상기 기재된 구체예들의 일부 또는 모두에서, 상기 정제는 그 정제의 적어도 일부를 커버하는 코팅을 더 포함하고, 상기 코팅은 장용 폴리머를 포함한다.
상기 기재된 구체예들 중 임의의 경구 제형은 대상에서 피임 상태를 생성하는데 사용될 수 있다. 상기 기재된 경구 제형은 유효량의 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐 및 유효량의 에스트로겐을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 경구 제형을 연속된 21일의 기간 동안 하루 일회 투여하고, 연속된 7일동안 상기 경구 제형을 투여하지 않음으로써, 일정 대상에서 피임상태가 28일의 기간동안 생성될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 경구 제형을 연속된 21일의 기간 동안 하루 일회 투여하고 28일 중 연속된 7일 동안은 에스트로겐을 포함하는 제 2의 경구제형을 대상에 투여함으로써, 일정 대상에서의 피임상태가 28일의 기간 동안 생성될 수 있다. 에스트로겐을 포함하는 제 2의 경구 제형이 대상에 투여되는 경우, 상기 제 2의 경구 제형은 정제 형태일 수 있다.
상기 기재된 구체예들 중 임의의 경구 제형은 하기에 의해 생산될 수 있다: 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 혼합물을 형성하고; 상기 장용 폴리머의 적어도 일부를 그 장용 폴리머의 유리전이온도 이상으로 가열하여 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 가열 혼합물을 형성하고; 상기 가열 혼합물이 상기 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐을 포함하는 고체 덩어리로서 고형화되도록 하고; 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐을 에스트로겐과 조합하여 경구 제형을 형성한다. 한 구체예에서, 장용 폴리머와 프로게스토겐의 혼합 전, 장용 폴리머는 약 1mm 미만의 평균입자크기를 갖는 미립자 형태이다. 한 구체예에서, 장용 폴리머와 프로게스토겐의 혼합 전, 상기 프로게스토겐은 약 50μm 미만의 평균입자크기를 갖는다. 한 구체예에서, 장용 폴리머와 프로게스토겐의 혼합 전, 상기 프로게스토겐은 약 50μm 이상의 평균입자크기를 갖는다.
한 구체예에서, 상기 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 혼합물의 형성은 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 입자들을 블렌딩하고, 블렌드된 장용 폴리머 및 프로게스토겐을 약 100℃ 미만의 끓는점을 갖는 유기 용매 존재하에서 과립화하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 혼합물의 형성은 약 100℃ 초과의 끓는점을 갖는 유기 용매 중에 드로스피레논을 용해 또는 현탁시키고, 장용 폴리머를 그 장용 폴리머의 유리전이온도 이상으로 가열하고, 상기 용해 또는 현탁된 드로스피레논을 상기 가열된 장용 폴리머에 첨가하는 것을 포함한다. 가열은 상기 프로게스토겐 및 장용 폴리머의 혼합물을 열용융 압출 장치 내에 위치시킴으로써 달성될 수 있다. 한 구체예에서, 가열 혼합물을 고체 덩어리로서 고형화되도록 하는 것은 상기 가열 혼합물을 압출하고, 그 압출된 가열 혼합물을 예정된 크기의 부분들로 절단하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 경구 제형은 다음에 의해 제조될 수 있다: 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 혼합물을 형성하고; 상기 장용 폴리머의 적어도 일부를 그 장용 폴리머의 유리전이온도 이상의 온도로 가열하여 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 가열 혼합물을 형성하고; 상기 가열 혼합물을 고체 덩어리로서 고형화시키고; 상기 고체 덩어리로부터 프로게스토겐 입자들을 제조하고; 그리고 상기 프로게스토겐 입자들 및 에스트로겐으로부터 경구 투약 정제를 형성한다. 한 구체예에서, 상기 프로게스토겐 입자들은 약 100μm 내지 약 700μm의 평균입자직경을 갖는다.
또다른 구체예에서, 경구 제형은 다음에 의해 제조될 수 있다: 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 혼합물을 형성하고; 상기 장용 폴리머의 적어도 일부를 그 장용 폴리머의 유리전이온도 이상의 온도로 가열하여 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 가열 혼합물을 형성하고; 상기 가열 혼합물을 고체 덩어리로서 고형화시키고; 상기 고체 덩어리로부터 프로게스토겐 입자들을 제조하고; 상기 프로게스토겐 입자들 및 에스트로겐으로부터 경구 투약 정제를 형성하고; 그리고 상기 정제의 적어도 일부 상에 코팅을 형성하고, 상기 코팅은 에스트로겐을 포함한다.
또다른 구체예에서, 경구 제형은 다음에 의해 제조될 수 있다: 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 혼합물을 형성하고; 장용 폴리머의 적어도 일부를 그 장용 폴리머의 유리전이온도 이상으로 가열하여 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 가열 혼합물을 형성하고; 상기 가열 혼합물이 고체 덩어리로서 고형화되도록 하여 일체형의, 고형화된 단위를 형성하고; 상기 일체형의, 고형화된 단위의 적어도 일부 상에 에스트로겐을 포함하는 코팅을 형성한다.
특정 미국특허들, 미국특허출원들 및 기타 자료들(예로서, 기사)은 본 출원명세서에 참고로서 통합된다. 그러나, 이들 미국특허들, 미국특허출원들 및 기타 자료들의 내용은 단지 참고로서, 그러한 내용과 여기 설명된 기타 내용 및 도면들이 상충되지 않는 정도로 통합된다. 서로 상충되는 경우, 참고로서 통합된 미국특허들, 미국특허출원들 및 기타 자료에서 그러한 어떤 상충되는 내용은 특이적으로본 발명에서 참고로서 통합되지 않는다.
본 발명의 각종 측면들의 추가적인 변경 및 선택적인 구체예들은 본 발명의 기재내용을 참조하여 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 기재내용은 단지 예시적인 목적으로 해석되어야 하며, 당업자에게 본 발명을 실시하는 일반적인 방식을 설명하고자 하기 위한 것이다. 여기 나타내고 기재된 본 발명의 형태들은 구체예들의 예들로서 이해되어야한다. 여기 예시 및 기재된 것들에 대해 성분들 및 물질들은 치환될 수 있으며, 부속품 및 가공들은 전환될 수 있으며, 본 발명의 특정 특징들은 독립적으로 이용될 수 있으며, 본 발명의 이러한 기재내용을 이용하여 이와같은 사실들은 모두 본 발명의 당업자에게 명백할 것이다. 여기 기재된 성분들은, 하기 특허청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 기술사상 및 범주를 벗어나지 않으면서 변화될 수 있다.
Claims (16)
- 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐, 및 에스트로겐을 포함하는 경구 제형.
- 제 1항에 있어서, 상기 경구 제형은 정제 형태로, 상기 정제는 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐을 포함하는 프로게스토겐 입자들, 및 에스트로겐을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제형.
- 제 1항에 있어서, 상기 정제는 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐을 포함하는 프로게스토겐 입자들, 및 상기 정제의 적어도 일부를 커버하는 에스트로겐을 포함하는 코팅을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제형.
- 제 1항에 있어서, 상기 프로게스토겐은 일체형의 고형화된 형태로서 장용 폴리머 중에 분산되고, 상기 에스트로겐은 상기 일체형의 고형화된 형태의 적어도 일부를 커버하는 코팅에 배치된 것을 특징으로 하는 경구 제형.
- 제 1항에 있어서, 상기 프로게스토겐은 드로스피레논이고, 상기 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올인 것을 특징으로 하는 경구 제형.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로게스토겐은 드로스피레논이고, 상기 에스트로겐은 하기 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 경구 제형:
식 중, R1은 수소, C1-C8 알킬, 시클로알킬, 또는 C1-C8 아실;
R2는 수소 또는 C1-C8 알킬;
R3은 수소, 히드록시 또는 C1-C8 알킬;
R4는 수소 또는 C1-C8 알킬;
여기에서 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 니트레이트이고, R5 및 R6 중 적어도 하나는 니트레이트기. - 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용 폴리머는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스계 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제형.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 히드록시알킬 셀룰로오스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제형.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제형의 적어도 일부를 커버하는 코팅을 더 포함하고, 상기 코팅은 장용 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제형.
- 대상에서 피임 상태를 생성하기 위한 의약 제조에서의 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 하기 단계들을 포함하는 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 경구 제형의 제형화 방법:
장용 폴리머 및 프로게스토겐의 혼합물을 형성하는 단계:
상기 장용 폴리머의 적어도 일부를 상기 장용 폴리머의 유리전이온도 또는 그 이상으로 가열하여 장용 폴리머 및 프로게스토겐의 가열 혼합물을 형성하는 단계;
상기 가열 혼합물이 상기 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐을 포함하는 고체 덩어리로 고형화되도록 하는 단계; 및
상기 장용 폴리머 중에 분산된 프로게스토겐을 에스트로겐과 조합하여 경구 제형을 형성하는 단계. - 제 11항에 있어서, 상기 장용 폴리머를 가열하는 단계는 프로게스토겐 및 장용 폴리머의 혼합물을 열용융 압출 장치 내에 배치하는 것을 포함하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 하기 단계들을 더 포함하는 방법:
상기 고체 덩어리들로부터 프로게스토겐 입자들을 제조하는 단계; 및
상기 프로게스토겐 입자들 및 에스트로겐으로부터 정제를 형성하는 단계. - 제 11항에 있어서, 하기 단계들을 더 포함하는 방법:
상기 고체 덩어리들로부터 프로게스토겐 입자들을 제조하는 단계;
상기 프로게스토겐 입자들로부터 정제를 형성하는 단계; 및
에스트로겐을 포함하는 코팅을 상기 정제의 적어도 일부에 형성시키는 단계. - 제 11항에 있어서, 상기 고체 덩어리의 적어도 일부에 상기 에스트로겐을 포함하는 코팅을 형성시키는 것을 더 포함하는 방법.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제형의 적어도 일부에 장용 코팅을 형성시키는 것을 더 포함하는 방법.
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