CN102083418A - 口服避孕药剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种口服剂及其使用方法，特别涉及用作女性口服避孕药的口服药物给药系统。在一个实施方案中，口服剂包括分散于肠溶聚合物中的孕激素和雌激素。

Description

口服避孕药剂及其制备方法 
1、技术领域
本发明总体涉及一种口服剂及其使用方法，特别涉及用作女性口服避孕药的口服药物给药系统。 
2、相关技术说明
为了抑制女性正常的生育，人们开发了组合口服避孕药丸(如包含助孕素(gestagen)和雌激素组分的组合物的口服避孕药)。上述药丸的主要作用机理是抑制卵泡发育，阻止排卵。组合口服避孕药由于能降低穿破性出血和各种副作用的发生，因此要优于只含有单一药剂(如助孕素)的口服避孕药。 
与口服避孕药有关的多种副作用是由于使用了激素来调节女性的生育功能引起的。一些潜在的副作用包括：引起抑郁、白带、月经改变、穿破性出血、恶心、呕吐、头痛、引起乳房变化、引起血压变化、脱发、引起皮肤问题和改善皮肤、增加深静脉血栓(DVT)和肺动脉栓塞形成的风险、中风和心肌梗死(心脏病发作)。各种副作用的发生在某种程度上似乎与助孕素和雌激素的剂量有关。通过将口服避孕药中的一种或这两者的含量都最小化，许多公知的副作用可能对降低或消除。 
一种最常用的组合避孕药包含6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17a-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯(屈螺酮)和17α-乙炔雌二醇(乙炔雌二醇)。包含屈螺酮和乙炔雌二醇的口服药物剂型公开于Hilman等人的美国专利6,787,531中，其以参阅的方式并入本申请。屈螺酮只能微溶于各种pH值的水中。低水溶性的屈螺酮由于其较差的生物利用率降低了它的有效性。另外，在酸性条件下(如在胃酸的环境里)，屈螺酮会形成一种无活性的异构体。水溶性较差和潜在的异构化两者相 加使应用低剂量的屈螺酮较为困难。这导致要使用高于所需剂量的屈螺酮以抵消失活和活性形式的缓慢吸收。因此，需要开发一种低剂量的屈螺酮制剂来降低副作用的发生率以及与制备高剂量口服避孕药相关的成本。 
研究者已经尝试通过给屈螺酮应用一种肠溶的包衣来抑制屈螺酮在胃酸环境下的异构化，解决了屈螺酮异构化的问题。含有屈螺酮的肠溶包衣口服避孕药制剂的生物利用率的研究表明在服用肠溶包衣制剂后，个体内和个体间生物利用率存在显著差异。在肠溶包衣解决了屈螺酮异构化问题的同时，理想的是，开发的制剂能抵抗胃酸环境，并且提供的口服避孕药剂具有一致和适当的生物利用率。 
发明概述
在一些实施方案中，递送女性口服避孕药剂的口服药物剂型包括分散于肠溶聚合物中的孕激素和雌激素。该口服药物剂型可包含约0.5mg～50mg的孕激素。该口服药物剂型可包含约0.01mg～0.1mg的雌激素。用于口服药物剂型的适宜的肠溶聚合物包括但不限于：基于邻苯二甲酸酯的聚合物(如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或乙基羟基纤维素邻苯二甲酸酯)、基于羟丙基甲基纤维素的聚合物(如乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯)和基于丙烯酸的聚合物，基于甲基丙烯酸的聚合物或基于丙烯酸-甲基丙烯酸的共聚物。该口服药物剂型可包括合适的增塑剂(如多聚羧酸)和其它公知的辅料(如造孔剂)。在一个实施方案中，孕激素为屈螺酮，雌激素为乙炔雌二醇。在另一个实施方案中，孕激素为屈螺酮，雌激素为硝基化的雌激素衍生物。 
在一些实施方案中，递送女性口服避孕药剂的口服药物剂型可以是片剂的形式，包含分散于肠溶聚合物中的一种孕激素颗粒和一种雌激素。该片剂还可进一步包含一种至少覆盖部分该片剂且含有肠溶聚 合物的包衣层。该口服药物剂型可包含0.5mg～50mg的孕激素。该口服药物剂型可包含0.01mg～0.1mg的雌激素。在一个实施方案中，孕激素为屈螺酮，雌激素为乙炔雌二醇。在另一个实施方案中，孕激素为屈螺酮，雌激素为硝基化的雌激素衍生物。 
在一些实施方案中，递送女性口服避孕药剂的口服药物剂型可以是片剂的形式，包含分散于肠溶聚合物中的一种孕激素颗粒。该片剂还可进一步包含一种至少覆盖部分该片剂的包衣层和一种雌激素。该口服药物剂型可包含0.5mg～50mg的孕激素。该口服药物剂型可包含0.01mg～0.1mg的雌激素。该包衣层可包含分散于一种聚合物(如一种肠溶聚合物)中的雌激素。在一个实施方案中，孕激素为屈螺酮，雌激素为乙炔雌二醇。在另一个实施方案中，孕激素为屈螺酮，雌激素为硝基化的雌激素衍生物。 
在一些实施方案中，递送女性口服避孕药剂的口服药物剂型可以是片剂的形式，包含分散于整体式固化形式的肠溶聚合物中的整体式固化形式的屈螺酮。该片剂还可进一步包含至少覆盖部分片剂的包衣层和雌激素。该口服药物剂型可包含0.5mg～50mg的孕激素。该口服药物剂型可包含0.01mg～0.1mg的雌激素。该包衣层可包含分散于一种聚合物(如一种肠溶聚合物)中的雌激素。在一个实施方案中，孕激素为屈螺酮，雌激素为乙炔雌二醇。在另一个实施方案中，孕激素为屈螺酮，雌激素为硝基化的雌激素衍生物。 
在某些实施方案中，使受试者避孕的方法包括让受试者服用含有有效量的分散于肠溶聚合物中的孕激素和有效量的雌激素的口服药物剂型。在一个实施方案中，该口服药物剂型为片剂形式，包含有效量的孕激素和有效量的雌激素，其中，该片剂包含孕激素颗粒，且该孕激素颗粒包括分散于肠溶聚合物中的孕激素。在另一个实施方案中，该口服药物剂型为片剂形式，包含有效量的屈螺酮和有效量的雌激素。该片剂包含孕激素颗粒，且该孕激素颗粒包括分散于肠溶聚合 物中的孕激素。该片剂可进一步包含覆盖至少部分片剂的包衣，该包衣包含雌激素。在另一个实施方案中，该口服药物剂型为整体式固化剂型，包含分散于的肠溶聚合物中的孕激素和覆盖至少部分该整体式固化制剂的包衣，该包衣包含雌激素。 
在一些实施方案中，上述的口服药物剂型由如下方法获得：混合一种肠溶聚合物和一种孕激素；加热至少部分的肠溶聚合物形成肠溶聚合物和孕激素的热混合物；冷却该热混合物；将冷却的混合物与雌激素组合形成口服药物剂型。 
在另一个实施方案中，上述的口服药物剂型由如下方法获得：混合一种肠溶聚合物和一种孕激素；加热至少部分的肠溶聚合物至或高于肠溶聚合物的玻璃化转变温度，形成肠溶聚合物和孕激素的热混合物；将热混合物固化形成固体块；由该固体块制备孕激素颗粒；由孕激素颗粒和一种雌激素形成口服药物剂型的片剂。 
在另一个实施方案中，上述的口服药物剂型由如下方法获得：混合一种肠溶聚合物和一种孕激素；加热至少部分的肠溶聚合物至或高于肠溶聚合物的玻璃化转变温度，形成肠溶聚合物和孕激素的热混合物；将热混合物固化形成固体块；由该固体块制备孕激素颗粒；由孕激素颗粒和一种雌激素形成口服药物剂型的片剂。 
在另一个实施方案中，上述的口服药物剂型由如下方法获得：混合一种肠溶聚合物和一种孕激素；加热至少部分的肠溶聚合物至或高于肠溶聚合物的玻璃化转变温度，形成肠溶聚合物和孕激素的热混合物；热混合物固化形成固体块；由该固体块制备孕激素颗粒；由孕激素颗粒制备片剂；将该片剂的至少一部分包埋上包衣，该包衣含有雌激素。 
在另一个实施方案中，上述的口服药物剂型由如下方法获得：混合一种肠溶聚合物和一种孕激素；加热至少部分的肠溶聚合物至或高于肠溶聚合物的玻璃化转变温度，形成肠溶聚合物和孕激素的热混合 物；热混合物固化形成整体式固化的单元；将该整体式固化单元的至少一部分包埋上包衣，该包衣含有雌激素。 
附图说明
根据下述的具体的实施方式和所附的附图，对于本领域技术人员来说，本发明的优点是显而易见的。 
图1为屈螺酮颗粒在不同水溶液中的溶解曲线； 
图2为屈螺酮制备中间体和EE造粒中间体的粒径分布； 
图3为屈螺酮/乙炔雌二醇片剂的药物释放曲线； 
图4为屈螺酮/乙炔雌二醇片剂的额外药物释放曲线 
本发明可有不同的修改和替换形式，其具体实施方式在附图中通过实例进行体现并在此进行详细说明。附图并不限制保护范围。应当理解的是，其中的附图和详细说明并不将本发明限制在所公开的实施例内，相反，本发明旨在涵盖落入所附权利要求的精神和范围内的所有修饰体、等价物和替代物。 
优选实施方式的详述
本文所述的口服药物剂型的实施方案涉及通过服用孕激素和雌激素的组合物抑制女性排卵的口服药物剂型。此外，本文所述的实施方案还涉及制备该口服药物剂型的方法。另外，本文所述的实施方案还提供服用该口服药物剂型的方法。 
孕激素包括但不限于：17α-17羟基-11-亚甲基-19-去甲孕甾-4，15-二烯-20-炔-3-酮、17α-乙炔基-19-去甲睾酮、17α-乙炔睾酮、17-去酰基诺孕酯、19-去甲-17-羟孕酮、19-去甲孕酮、3β-羟基去氧孕烯、3-酮去氧孕烯(依托孕烯)、乙酰氧基孕烯醇酮、苯乙酮缩二羟孕酮、烯丙雌烯醇、amgestone、乙酸阿那孕酮、氯地孕酮、乙酸氯地孕酮、环丙孕酮、乙酸环丙孕酮、d-17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基甾-4-烯-3-酮肟、地美孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、二氢孕酮、二甲炔酮、屈螺酮、地屈孕酮、炔孕酮(孕烯炔醇酮、17α-乙炔基睾酮)、双醋 炔诺酮、依托孕烯、乙酸氟孕酮、孕三烯酮、gestadene、孕二烯酮、孕诺酮、孕三烯酮(gestrinone)、羟甲基孕酮、乙酸羟甲基孕酮、羟孕酮、乙酸羟孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮(1-诺孕酮)、利奈孕醇(炔雌烯醇)、mecirogestone、美罗孕酮、甲羟孕酮、乙酸甲羟孕酮、甲地孕酮、乙酸甲地孕酮、羟甲亚甲孕酮、乙酸羟甲亚甲孕酮、奈甾酮(nestorone)、诺美孕酮、诺孕曲明、炔诺酮(诺塞甾酮)(19-去甲-17α-乙炔基睾酮)、乙酸炔诺酮(乙酸诺塞甾酮)、异炔诺酮、诺孕酯、甲基炔诺酮(d-甲基炔诺酮和dl-甲基炔诺酮)、三烯炔诺酮、甲诺酮、孕酮、普罗孕酮、氢炔雌醚、替勃龙和曲美孕酮。 
雌激素包括但不限于：雌二醇、(17β-雌二醇)、乙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、癸酸雌二醇、双乙酸雌二醇、庚酸雌二醇、戊酸雌二醇、17α-雌二醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇、雌甾酮、乙酸雌甾酮、硫酸雌甾酮、哌嗪雌酮硫酯(硫酸哌嗪雌甾酮)、乙炔雌二醇(17α-乙炔雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔基雌二醇)、乙炔雌二醇-3-乙酸酯、乙炔雌二醇-3-苯甲酸酯、炔雌醇甲醚、炔雌醚、和硝酸化的雌激素衍生物。 
硝酸化的雌激素衍生物在Kim等人的美国专利5,554,603中公开，在此一并纳入本申请。可与孕激素组合使用的硝酸化的雌激素衍生物包括具有如下结构的化合物： 
Figure DEST_PATH_GSB00000472077300011
其中，R1为氢、C1-C8烷基、环烷基或C1-C8酰基； 
R2为氢或C1-C8烷基； 
R3为氢、羟基或C1-C8烷基； 
R4为氢或C1-C8烷基； 
其中，R5和R6独立为氢或硝基；其中，R5和R6至少其一为硝基。 
在一些实施方案中，硝酸化的雌激素衍生物具有结构： 
Figure BPA00001279047400071
其中，R1为氢、C1-C8烷基、环烷基或C1-C8酰基； 
R2为氢或C1-C8烷基； 
R3为氢、羟基或C1-C8烷基； 
R4为氢或C1-C8烷基； 
其中，R5和R6独立为氢或硝基；其中，R5和R6至少其一为硝基。 
在抑制女性排卵口服避孕药中，与孕激素组合使用的具体化合物包括化合物(+)-3，11β，17β-三羟雌(trihydroxyestra)-1，3，5(10)-三烯11，17-二硝基酯，具有结构： 
在一些实施方案中，口服药物剂型为整体式的和基本上是固体，也即，通过模制、切割、研磨或其它方式形成的最终形状的单一块。在另一实施方案中，该口服药物剂型可能是单一固体颗粒、丸、微球等集合或组合形成的一种片剂或胶囊内容物。这里的术语“口服剂”是指如片剂、囊片等的药物组合物，其基本上是整体服用的。基本上不能整体服用的膜、薄片等，不是口服药物剂型的实施方案。 
本文所述用于口服避孕药的口服药物剂型包括有效量的孕激素和雌激素，用于抑制女性排卵。口服药物剂型可包括但不限于0.5mg～50mg、1mg～30mg或2mg～10mg的孕激素。口服药物剂型包括但不限于1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg的孕激素。 
除孕激素外，口服药物剂型可进一步包含雌激素。口服药物剂型可包括但不限于0.01mg～0.1mg、0.015mg～0.075mg或0.02mg～0.05mg。口服药物剂型包括但不限于0.01mg、0.015mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.035mg、0.04mg、0.045mg、0.05mg或0.06mg的雌激素。 
在一些实施方案中，口服药物剂型包括分散有孕激素、雌激素或这两种治疗药剂的肠溶聚合物。在一个实施方案中，肠溶聚合物为一种易熔的、热塑性或热固性的材料，典型的为树脂或聚合物。肠溶聚合物可能约占口服药物剂型的20wt％～99.9wt％，或约占口服药物剂型的至少30wt％、至少40wt％或至少50wt％。 
本文所使用的术语“肠溶聚合物”为在胃酸环境中(如pH值约1～3)基本上不溶和/或不透水，而在肠环境中(如pH值约5～7)可溶和/或透水的聚合物。这里所定义的肠溶聚合物分散于0.1N HCl溶液中经过2小时的搅拌，释放少于10％的分散于肠溶聚合物中的治疗药物，而在pH6.8的磷酸缓冲液中，经过2小时的搅拌，释放多于10％的分散于肠溶聚合物中的治疗药物。 
本文所使用的关于聚合物基质(polymer matrix)的术语“分散”是指化合物均匀地分布于聚合物内或与聚合物基质互溶。本文所使用的术语“颗粒分散”是指化合物颗粒的悬浮液同质地分布于聚合物中。本文所使用的术语“分子分散”是指化合物在聚合物中溶解。以公开为目的，如果在规则的偏振光下放大100倍，化合物颗粒在聚合物中是可见的，这种分散被定义为颗粒分散。分子分散被定义为：在规则 的偏振光下放大100倍，化合物颗粒在聚合物中基本上是不可见的。 
口服药物剂型的释放特性可在体外使用模拟的胃液或肠液进行测定，但优选的是，通过监控服用口服药物剂型的受试者血液中治疗药物的浓度进行体内测定。对于本领域技术人员来所，体内和体外测定口服药物剂型中治疗药物的释放的方法是公知的。 
肠溶聚合物可包括含有酸性官能团的聚合物。肠溶聚合物在pH大于5的水溶液中是可溶的或变得可透水。肠溶聚合物的实例包括基于纤维素的肠溶聚合物、基于乙烯基的肠溶聚合物和基于丙烯酸-甲基丙烯酸的肠溶聚合物。本文所用的术语“基于丙烯酸的聚合物”指任何含有一个或多个包含和/或衍生自丙烯酸的重复单元的聚合物。本文所用的术语“基于甲基丙烯酸的聚合物”指任何含有一个或多个包含和/或衍生自甲基丙烯酸的重复单元的聚合物。 
基于纤维素的肠溶聚合物的实例包括但不限于：纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、纤维素乙酸琥珀酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基羟基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、纤维素乙酸丁酸酯和纤维素乙酸三马来酸酯。 
基于乙烯基的肠溶聚合物的实例包括但不限于：聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、聚醋酸乙烯丁酸酯、聚醋酸乙烯酯、乙烯基醋酸-马来酸酐共聚物、聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯。 
基于丙烯酸-甲基丙烯酸的肠溶聚合物的聚合物实例包括但不限于：Eudragit 
Figure BPA00001279047400091
L30-D55、Eudragit 
Figure BPA00001279047400092
FS 30D、Eudragit 
Figure BPA00001279047400093
L 12.5、Eudragit L 12.5P、Eudragit 
Figure BPA00001279047400095
L100、Eudragit L100-55、Eudragit 
Figure BPA00001279047400097
L-30、Eudragit 
Figure BPA00001279047400098
LD-55、Eudragit S 12.5、Eudragit 
Figure BPA000012790474000910
S 12.5P、Eudragit S100、Eudragit 
Figure BPA000012790474000912
S 100-55、Eudragit 
Figure BPA000012790474000913
NE 30D、Eudragit RL12.5、Eudragit RL 100、Eudragit 
Figure BPA000012790474000916
RL PO、Eudragit 
Figure BPA000012790474000917
RL 30D、Eudragit 
Figure BPA000012790474000918
RS 12.5、Eudragit 
Figure BPA000012790474000919
RS 100、Eudragit 
Figure BPA000012790474000920
RS PO和Eudragit 
Figure BPA000012790474000921
RS 30D。 
一种或多种非水溶性聚合物可与一种或多种肠溶聚合物组合形成口服药物剂型。药物上可接受的非水溶性聚合物包括但不限于：基于丙烯酸的聚合物、基于甲基丙烯酸的聚合物和基于丙烯酸-甲基丙烯酸的共聚物。本文所用的术语“基于丙烯酸的聚合物”指任何含有一个或多个包含和/或衍生自丙烯酸的重复单元的聚合物。本文所用的术语“基于甲基丙烯酸的聚合物”指任何含有一个或多个包含和/或衍生自甲基丙烯酸的重复单元的聚合物。丙烯酸和甲基丙烯酸的衍生物包括但不限于：烷基酯衍生物、烷基醚酯衍生物、酰胺衍生物、烷基胺衍生物、酐衍生物、氰烷基衍生物和氨基酸衍生物。基于丙烯酸的聚合物、基于甲基丙烯酸的聚合物、基于丙烯酸-甲基丙烯酸的共聚物的实例包括但不限于Eudragit 
Figure BPA00001279047400101
L100、Eudragit 
Figure BPA00001279047400102
L100-55、Eudragit 
Figure BPA00001279047400103
L 30 D-55、Eudragit 
Figure BPA00001279047400104
S100、Eudragit 
Figure BPA00001279047400105
4135F、Eudragit 
Figure BPA00001279047400106
RS、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基甲基丙烯酯聚合物、甲基甲基丙烯酯共聚物、聚乙氧乙基甲基丙烯酯、聚氰乙基甲基丙烯酯、氨烷基甲基丙烯酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷胺共聚物、聚甲基甲基丙烯酯、聚甲基丙烯酸酐、聚烷基甲基丙烯酯、聚丙烯酰胺以及聚甲基丙烯酸酐和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物。 
其它药物上可接受的非水溶性的聚合物包括但不限于：烷基纤维素，如乙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素钙和聚酯、蜡、虫漆(shellac)、玉米蛋白等。 
在其它的实施方案中，除含有20～99.9wt％的一种或多种肠溶聚合物以外，口服药物剂型可进一步包括一种或多种药物上可接受的包含水溶性聚合物的亲水基质材料，如聚环氧乙烷(PEO)、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、聚乙烯-聚丙烯甘醇(如泊洛沙姆(poloxamer))、卡波姆(carbomer)、聚卡波非(polycarbophil)、壳聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羟烷基纤维素，如羟基丙基纤维素(HPC)、羟 乙基纤维素、羟甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸酯，如卡波姆、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺(polymethacrylamides)、聚磷嗪(polyphosphazines)、聚恶唑啉(polyoxazolidines)、聚羟基烷基甲酸、海藻酸和其衍生物，如卡拉胶(carrageenate)海藻酸盐、海藻酸铵、海藻酸钠、淀粉和淀粉衍生物、多糖、羧聚乙烯、聚乙二醇、天然树胶，如瓜耳树胶、阿拉伯树胶、黄蓍树胶、卡拉牙胶和黄原胶、聚维酮(povidone)、明胶等。 
为了公开本发明的目的，如果溶解度大于USP29/NF24所定义的微溶，那么基质被认为是亲水的，聚合物被认为是水溶的；如果溶解度大于USP29/NF24所定义的微溶，那么基质或聚合物被认为是“可溶的”或“易溶的”。 
用于制备口服药物制剂的材料优选为药物上可接受的材料，如那些被(“GRAS标准”)或国家处方标准普遍认定为安全的材料。 
在优选的实施方案中，使用一种增塑剂和肠溶聚合物组合来改良聚合物特性。增塑剂和肠溶聚合物反应可降低挤出和模塑过程中混合物的粘度。该结果使口服药物剂型的挤出或压注模制在较低的温度下进行，因此，降低了治疗药物(如屈螺酮或乙炔雌二醇)的热降解可能性。最合适的增塑剂为这些具有更低玻璃化转变温度(Tg)的肠溶聚合物。这里公开的同组合物一起使用的合适增塑剂和方法包括但不限于：低分子量的聚合物、低聚物、共聚物、油类、小的有机分子、含有脂肪族羟基的低分子量多元醇、醚类增塑剂、乙二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、低分子量的聚(乙二醇)、柠檬酸酯类增塑剂、三醋精(tricerin)、丙二醇和甘油。该增塑剂还可包括乙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、苯代乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、及其它聚(乙二醇)化合物、单丙烯乙二醇、单异丙基醚、丙二醇单乙基醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、山梨醇乳酸酯、乳 酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、烯丙基甘醇酸酯。 
除肠溶聚合物和治疗药物外，组合物还可包括一种或多种功能型辅料，如润滑剂、热润滑剂、抗氧化剂、缓冲剂、碱化剂、崩解剂、粘合剂、稀释剂、增甜剂、螯合剂、着色剂、调味剂、表面活性剂、增溶剂、润湿剂、稳定剂、亲水性聚合物、疏水性聚合物、蜡、亲脂性的材料、吸收增强剂、防腐剂、吸附剂、交联剂、生物粘附剂聚合物、抑制剂、造孔剂、渗透剂和香料。 
有用的作为辅料的润滑剂或热润滑剂包括但不限于：脂肪酯、甘油单油酸酯、单硬脂酸甘油酯、蜡、加拿巴蜡、蜂蜡、维生素E琥珀酸酯和其组合。 
本文所用的术语“抗氧化剂”是用来指能抑制氧化的药剂，因此可用于阻止制剂由于氧化引起的变质，氧化是由于组合物中存在无氧基的游离金属引起的。该化合物包括下述实例但不限于：抗坏血酸(维生素C)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基苯甲醚、(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、次磷酸(hypophophorous acid)、硫代甘油、抗坏血酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素E和它的衍生物、没食子酸丙酯及其它本领域技术人员所公知的。 
粘合剂为添加到混合物中用以在制备口服药物剂型中和制备后提供粘合性能的组分。粘合剂的实例包括但不限于：蜡，如蜂蜡；加拿巴蜡；微晶蜡和石蜡；鲸蜡；甘油二十二烷酸酯；甘油硬脂酸酯；氢化蓖麻油；硬脂酸；硬脂醇；硬脂酸酯6000 WlL1644；gelucire 50/13；聚二醇类(PEG)，如PEG 2000、PEG 3000、PEG 6000、PEG 8000、PEG 10000、PEG 20000；聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-共-乙烯基乙酸酯；丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯；聚己酸内酯；烷基纤维素，如甲基纤维素；羟烷基纤维素，如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素； 羟烷基烷基纤维素，如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；淀粉；果胶；聚乳酸(PLA)；聚甘醇酸(PLGA)；聚酯(如虫漆)和多糖，如纤维素、黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶。 
缓冲剂用于在稀释或加酸或加碱后阻碍pH值的变化。该化合物包括下述实例但不限于：偏磷酸钾、磷酸二氢钾、乙酸钠以及无水和二水柠檬酸钠、无机或有机酸盐、无机或有机碱盐及其它本领域技术人员公知的。 
本文所用的术语“碱化剂”是用来指用于为产品稳定性提供碱性介质。该化合物包括下述实例但不限于：碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺及其它本领域技术人员公知的。 
本文所用的术语“崩解剂”是用来指在固体剂型中使用能促进固体块(层)分解成更易于分散或溶解的小颗粒的混合物。典型的崩解剂包括下述实例但不限于：淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉预胶化和改性淀粉、甜味剂、粘土、膨润土、微晶纤维素(例如阿维塞尔(Avicel))、羧甲基纤维素钙、交联甲羧纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、泼拉克林(polyacrilin)钾(如安伯来特(Amberlite))、海藻酸盐、淀粉羟基乙酸钠、树胶、琼脂、瓜耳胶、槐豆、卡拉牙胶、果胶、黄蓍胶、交聚维酮及其它本领域技术人员公知的。超崩解剂(superdisintegrant)是一种快速作用的崩解剂。典型的崩解剂包括交聚维酮和低取代的HPC。 
典型的螯合剂包括：EDTA、多胺及其衍生物及其它本领域技术人员公知的。 
本文所用的术语“着色剂”是用来指用于给固体(如药片)上色的化合物。该化合物包括下述实例但不限于：FD&C Red No.3、FD&CRed No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、焦糖和氧化铁、红颜料、其 它FD&C染料和天然的着色剂，如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β-胡萝卜素、胭脂树萃、洋红染料、姜黄染料、辣椒红染料及其它本领域技术人员公知的染料。着色剂的用量可根据需要进行改变。 
本文所用的术语“调味剂”是用来指用于给予药物制剂令人愉悦的味道，且通常是香味。典型的香味剂或调味剂包括人工香味油类和具香味的芳香族化合物和/或天然油类、植物、叶片、花、果实等的提取物和其组合。它们还包括肉桂油、冬青油、胡椒薄荷油类、丁香油、月桂油、茴香油、桉树、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、南欧丹参油、苦杏仁油和桂皮油。其它有用的香料包括香草、柑桔油，包括柠檬、橙、葡萄、酸橙和葡萄柚和水果香精，包括苹果、梨树、桃子、草莓、悬钩子、樱桃、李子、菠萝、杏等。特别有用的香料包括市售的橙味、葡萄味、樱桃味和泡泡糖味的香料和其混合物。香料的含量可能由很多因素决定，包括感官效果的需求。本领域技术人员可根据需要添加任何含量的香料。特殊的香料为葡萄和樱桃味香料和柑桔味如橙味香料。 
表面活性剂包括肥皂、人造去垢剂和润湿剂。合适的表面活性剂包括阳离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子型表面活性剂和两性表面活性剂。表面活性剂的实例包括聚山梨酸酯80；单油酸山梨醇酐酯；月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠)；肥皂，如脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐；阳离子去垢剂，如二甲基二烷基铵基卤化物、烷基吡啶卤化物和烷基胺乙酸酯；阴离子去垢剂，如烷基，芳基和烯烃磺酸酯、烷基，烯烃，和醚单酸甘油酯硫酸酯和磺基丁二酸酯；非离子型去垢剂，如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(环氧乙烷)-嵌-聚(环氧丙烷)共聚物；和两性去垢剂，如烷基β-胺基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季铵盐；润湿剂，如甘油、蛋白质和多肽；可与水互溶溶剂，如乙二醇；和其混合物。 
增溶剂包括环糊精、聚维酮及其组合，及其它本领域技术人员公 知的。 
典型的可为初级或次级的聚合载体的亲水性聚合物可纳入到组合物中，包括聚(乙烯醇)(PVA)、聚乙烯-聚丙二醇(例如泊洛沙姆(poloxamer))、卡波姆(carbomer)、聚卡波非(polycarbophil)或壳聚糖。亲水性聚合物包括但是不限于一种或多种羧甲基纤维素、羟烷基纤维素，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素和羟甲基纤维素、甲基纤维素、天然树胶，如瓜耳树胶、阿拉伯树胶、黄蓍树胶、卡拉牙胶和黄原胶和聚维酮。“亲水性聚合物”还包括聚环氧乙烷、羧甲基纤维素纳、羧聚乙烯、聚乙二醇、海藻酸、明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚磷嗪、聚恶唑啉(polyoxazolidines)、聚(羟基烷基羧酸)、卡拉胶(carrageenate)海藻酸盐、卡波姆、海藻酸铵、海藻酸钠或其混合物。 
典型的疏水性聚合物包括烷基纤维素、乙基纤维素、Eudragit RS、蜡、聚酯、其混合物，及其它及其它本领域技术人员公知的。 
典型的蜡包括加拿巴蜡、蜂蜡、微晶蜡和其它本领域技术人员公知的。 
典型的吸收增强剂包括二甲亚砜、维生素E PGS、胆酸钠及其它本领域技术人员公知的。 
防腐剂包括用于防止微生物生长的化合物。合适的防腐剂包括下述实例但不限于：苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、氯化苄乙氧铵、苄醇、氯化十六烷基吡啶、氯代丁醇、苯酚、苯基乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞及其它本领域技术人员公知的。 
吸附剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠(ExplotabTM，PrimojelTM)；交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol 
Figure BPA00001279047400151
)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(如PolyplasdoneTM XL 10)；硅酸镁铝(veegum)；粘土；海藻酸盐(alginates)；海藻酸；羧甲基纤维素钙；微晶纤维素(如，AvicelTM)；泼拉克林钾(如，AmberliteTM)；海藻酸钠；玉米淀粉；马铃薯淀粉；预胶化淀粉； 改性淀粉；纤维素制剂；蒙脱土(如，膨润土)；树胶；琼脂；瓜耳胶；槐豆；卡拉牙胶；果胶；黄蓍胶及其它本领域技术人员公知的。 
在一个实施方案中，所述口服药物剂型包括一种或多种多聚羧酸。多聚羧酸包括含有一个或多个羧基(-COOH)且来自于羧基所连的2～9个碳原子的链或环的有机化合物。当计算链或环的碳原子数量时，羧基是不包括在内的(如，1，2，3-丙烷三羧酸应被认为是含有3个羧基的C3多聚羧酸，而1，2，3，4-丁烷四羧酸应被认为是含有4个羧基的C4多聚羧酸)。C2～C9的多聚羧酸包括但不限于：具有每分子至少两个羧基的，既可以是饱和的也可以是烯化的不饱和脂肪族、芳香族和脂环族酸。在一些实施方案中，脂肪族多聚羧酸可包括与羧基的α碳原子相连的羟基(α-羟基多聚羧酸)。α-羟基多聚羧酸包括柠檬酸(又名2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸)和酒石酸。 
多聚羧酸的具体实例包括但不限于：乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、庚二酸、壬二酸、十二烷二酸、辛二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、柠康酸(甲基马来酸)、柠檬酸、酒石酸、衣康酸(亚甲基丁二酸)、1，2，3-丙烷三羧酸、反乌头酸(反式-1-丙烯-1，2，3-三羧酸)、1，2，3，4-丁烷四羧酸、环戊烷四羧酸、苯六酸(苯六羧酸)、氧代双丁二酸(2，2′-氧代双(丁二酸))、α-溴戊二酸、3，3-二甲基戊二酸和2，4-二氯戊二酸。 
多聚羧酸可用于作为增塑剂。在一些实施方案中，多聚羧酸和肠溶聚合物的组合物可降低玻璃化转变温度和/或降低产生的混合物的粘度。降低玻璃化转变温度能减少多聚羧酸和肠溶聚合物混合物中含有的任何治疗药物的降解。此外，往肠溶聚合物中添加多聚羧酸能降低加热的混合物的粘度，从而使加热的混合物的挤压成型更加一致。 
生物粘附剂聚合物包括聚环氧乙烷、KLUCEL(羟丙基纤维素)、CARBOPOL、聚卡波非、GANTREZ、泊洛沙姆和其组合及其它本领域技术人员公知的。 
抑制剂是不溶的或微溶的聚合物药剂，Tg高于45℃或在被制剂中的其它药剂，包括其它聚合物和其它制备过程所需的辅料塑化之前，Tg高于50℃。该辅料包括蜡、丙烯酸脂类、纤维素塑料、脂类、蛋白质、乙二醇等。 
典型的造孔剂包括水溶性聚合物，如聚乙二醇、丙二醇和聚维酮酮；粘合剂，如乳糖、硫酸钙、磷酸钙等；盐类，如氯化钠、氯化镁等、泊洛沙姆和其组合及其它本领域技术人员公知的类似或等效材料。 
泊洛沙姆是由聚(环氧乙烷)(PEO)-聚(环氧丙烷)(PPO)-聚(环氧乙烷)组成的三嵌段共聚物，结构为： 
HO(PEO)a(PPO)b(PEO)a H 
泊洛沙姆还以Pluronics和Lutrol(BASF公司)的商品名进行销售，是分子量为约2,000～约20,000道尔顿的结晶质或半结晶质材料。医用级的泊洛沙姆分子量为7,000～18,000道尔顿。 
泊洛沙姆的实例包括但不限于：Pluronic 
Figure BPA00001279047400172
F-68(Poloxamer 188)、Pluronic 
Figure BPA00001279047400173
F87(Poloxamer 237)、Pluronic 
Figure BPA00001279047400174
F108(Poloxamer 338)、Pluronic 
Figure BPA00001279047400175
F127(Poloxamer 407，Lutrol F127)等。Pluronic 
Figure BPA00001279047400176
是BASF公司环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物的注册商标，用下述的化学结构表示：HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中：(a)Pluronic 
Figure BPA00001279047400177
F-68，a为80，b为27；(b)Pluronic 
Figure BPA00001279047400178
F87，a为64，b为37；(c)Pluronic 
Figure BPA00001279047400179
F108，a为141，b为44；和Pluronic 
Figure BPA000012790474001710
F127，a为101，b为56。这些嵌段共聚物的平均分子量分别为Pluronic 
Figure BPA000012790474001711
F-68 8,400、Pluronic 
Figure BPA000012790474001712
F-877,700、Pluronic 
Figure BPA000012790474001713
F108 14,600和Pluronic 
Figure BPA000012790474001714
F127 12,600。泊洛沙姆可 用作造孔剂和增塑剂。在一些实施方案中，泊洛沙姆和肠溶聚合物的组合可降低玻璃化转变温度和/或降低产生的混合物的粘度。降低玻璃化转变温度能减少泊洛沙姆和肠溶聚合物混合物所含有的任何治疗药物的降解。此外，往肠溶聚合物中添加泊洛沙姆能降低加热的混合物的粘度，从而使加热的混合物的挤压成型更加一致。 
典型的渗透剂或渗透药剂包括有机和无机化合物，如盐类、酸类、碱类、螯合剂、氯化钠、氯化锂、氯化镁、硫酸镁、硫酸锂、氯化钾、亚硫酸钠、碳酸氢钙、硫酸钠、硫酸钙、乳酸钙、d-甘露糖醇、尿素、酒石酸、棉子糖、蔗糖、α-d-乳糖一水化合物、葡萄糖、其组合及其它本领域技术人员公知的类似或等效材料。 
本文所使用的术语“甜味剂”是用来指给予制剂甜味的制剂。该化合物包括下述实例但不限于：阿斯巴甜(aspartame)、葡萄糖、甘油、甘露醇、糖精钠、山梨醇、蔗糖、果糖及其它本领域技术人员公知的。 
应当理解，作为辅料或用于改良口服药物剂型的化合物可具有多种功能或目的。因此，如果一种这里命名的化合物被指定到一或多个类别或功能，其目的或功能并不应该只限于所述的目的或功能。 
在一个实施方案中，口服药物剂型包括分散于肠溶聚合物的孕激素和雌激素的组合物。在一个实施方案中，口服药物剂型包括分散于肠溶聚合物的孕激素颗粒和雌激素的组合物。该分散有孕激素颗粒的肠溶聚合物和雌激素可分散为于整体式固化的肠溶聚合物内。可选的，通过使用合适的粘合剂将分散有孕激素颗粒的肠溶聚合物和雌激素组合成片剂。该口服剂可包括0.5mg～50mg的孕激素和0.01mg～1.0mg的雌激素。 
分散有孕激素颗粒的肠溶聚合物可通过混合一种或多种肠溶聚合物、孕激素和一种或多种可选的增塑剂或辅料制备。混合物中，肠溶聚合物的含量约为20％～99.9％。将产生的混合物进行加热。优选的是，混合物加热至高于肠溶聚合物的玻璃化转变温度，用任何增塑 剂或辅料进行修饰，可选的，增塑剂和辅料已经加入到混合物中。产生的加热的混合物固化形成固体块。该固体块用于制备分散有孕激素颗粒的肠溶聚合物。 
肠溶聚合物、孕激素、雌激素衍生物和任何可选的增塑剂或辅料的混合物可以任何方法制备。本领域技术人员公知的混合方法包括干燥混合、干法造粒、湿法造粒、熔融法制粒、高剪切混合、低剪切混合和超临界流体制备方法。 
造粒是一种粉末颗粒相互吸附从而形成通常大小为0.2～4.0mm的颗粒的方法。在药物制剂中，造粒方法通常是优选的，因为它们能制备相对同质的不同大小的混合颗粒。 
干法造粒是一种不用液体制备颗粒的方法。干法造粒可以通过打板工具或被称为chilsonator的辊压机在平板(press)上实施。 
湿法造粒涉及使用随后被干燥去除的造粒液体或润湿剂。对于孕激素和肠溶聚合物来说，润湿液体可以是沸点小于100℃的有机溶剂。合适的溶剂的实例包括但不限于：丙酮、甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、氯化溶剂类、或其混合物。肠溶聚合物和溶液化的孕激素或悬浮状态的孕激素引入到造粒机中。造粒机可为低度剪切、中度剪切或高度剪切。剪切是造粒机机械力的数值。低度剪切造粒机使用非常小的机械力用于组合粉末和粘合液。最常用的低度剪切造粒机，流化床造粒机，在一个小室内，使用大体积的气流吹起粉末，因而含有活性药剂的溶液/悬浮液被喷射到肠溶聚合物颗粒上形成轻度结合。流化床造粒机并不提供机械能，而是依靠粉末的特性和粘合液将粉末轻轻地握成粒状。造粒完成以后，形成的混合物可进行干燥去除至少一部分的溶剂。 
在一个可替换的实施方案中，沸点高于100℃的有机溶剂可用于湿法造粒过程。适合同孕激素一起使用的溶剂实例包括但不限于：泊洛沙姆、甘油、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、三醋精、橄榄油、丙 二醇、蓖麻油或其组合。将肠溶聚合物和溶液化或悬浮状态的孕激素引入到造粒机中。形成的混合物可不经干燥，直接制备口服药物剂型。用于溶解/悬浮混合物的溶剂可在接下来的步骤中并入到口服药物剂型中。 
在一个可选的实施方案中，沸点高于100℃的有机溶剂可用于将孕激素引入到挤出机内。因而，可将肠溶聚合物引入到挤出机内，加热到或高于肠溶聚合物的玻璃化转变温度。肠溶聚合物加热后，将溶液化或悬浮状态的孕激素引入到挤出机内。在一个实施方案中，将溶液化或悬浮状态的孕激素引入到接近挤出机出口的位置，从而使活性组分暴露于加热的聚合物的时间最小化。用于溶解/悬浮混合物的溶剂可在接下来的压塑步骤中并入到口服药物剂型中。 
熔融法制粒是一种将粉末转移到固体聚合物或凝聚物，然后加热的方法。其与湿法造粒法相似，除了润湿剂只在熔化后发挥与粘合剂一样的作用。所有这些及其它的药物制剂混合方法都是本领域公知的。 
在一些实施方案中，肠溶聚合物、孕激素、雌激素衍生物和任何可选的增塑剂或辅料的混合物可通过在超临界流体中生产所选组分的混合物并去除该超临界流体的方法制备。在一些实施方案中，该超临界流体为二氧化碳或其它本领域公知的。 
在一些实施方案中，孕激素可以是一种微粒化的形式。微粒化的孕激素包含平均粒径小于50μm的颗粒。该微粒化孕激素可与肠溶聚合物组合形成适于下一步骤的混合物。在一些实施方案中，肠溶聚合物还可以是微粒化形式(如，平均粒径小于50μm的肠溶聚合物颗粒)。 
在一些实施方案中，磨细一种或多种组分可用于降低或均质化组分的粒径。降低或均质化组分的粒径的工艺包括但不限于：冲击式研磨、磨盘式研磨、切碎和直接压碎。 
冲击研磨是将钝力穿过很宽的面积施加到硬的物体上，将颗粒击 碎。这种磨碎作用可通过使用钝的或锤子类型的刀片的旋转配件产生。另一种冲击研磨机是喷磨机。喷磨机使用压缩气体使颗粒加速，在操作室内，使它们相互撞击。冲击研磨可降低细小粉末和大块的易碎材料的颗粒，用机械冲击研磨机可使粒径降至50μm，用喷磨机可降至10μm。机械型冲击研磨机包括锤磨机、针式磨机、笼式磨机、通用磨机和涡轮研磨机。 
在磨盘式研磨中，不可降解的磨料连续地接触原料，系统地研磨其边缘。这种研磨作用通常通过一种装填有磨料的水平旋转容器产生且趋向于制备自由流动状态的球形颗粒。磨盘式研磨可将原料的颗粒降低至小于1μm。一种盘磨机为磨料机(也被称为是球磨机)。 
在切碎机中，锋利的刀片施加高正向剪切力到大的颗粒上，将它切成预先设定的尺寸，从而创造更小的颗粒和最小的细颗粒。这种研磨作用通过使用锋利的刀或刀片的旋转配件切割颗粒而产生。切碎机可将2英尺或更大的块状或片状的原料降低至250～1,200μm。切碎机包括刀片切割机、切磨机和铡磨机。 
正压碎机是指颗粒颗粒在两个硬化的表面之间被压碎或捏碎。这种正压碎作用通常有两个旋转刮片或一个旋转刮片和一个静置板块产出。正压碎机通常可将脆性材料降至800～1,000μm。该类包括滚碎机(roll mills)、压碎机(cracking mills)和振碎机(oscillator mills)。 
混合之后，或在混合的同时，将肠溶聚合物、孕激素和任何可选的增塑剂或辅料的混合物加热制备一种充分流动的块，使混合物成型和/或制备混合物组分的熔化物。然后，将加热的混合物固化成基本上为固体的口服药物剂型。可选的，在加热阶段或固化阶段，将混合物塑形或切成合适的大小。 
为了本发明公开的目的，通过给混合物施加热能或机械能使混合物加热。在一些实施例中，混合物可加热到使混合物部分或基本完全熔化的温度。例如，在含有肠溶聚合物的混合物中，“熔化”混合物 可包括基本上熔化肠溶聚合物，而非基本上熔化一种或多种混合物中的其它原料(如，治疗药物和一种或多种辅料)。总体来说，如当混合物可以被连续地以小棒的形式挤出，或当混合物可被注射模塑时，混合物是充分熔化的 
在优选的实施方案中，混合物在加热过程之前或者加热过程中变成均质的混合物。 
加热混合物的方法包括但不限于热熔挤出、注射模塑和压缩模塑。 
热熔挤出通常涉及使用一种挤出装置。该装置是本领域公知的。该体统包括机械装置，用于加热混合物至合适的温度并且迫使加热的原料在压力下通过一种模具制造棒、片或其它所需的横截面形状。在迫使通过模具之后或者同时，挤出物可被切割成适合作为口服药物剂型使用的更小的尺寸。可使用任何本领域公知的适合的切割装置，混合物可至少在挤出物仍然有些软或在挤出物固化后，将混合物切割成合适的大小。可在固化之前，将挤出物切割、磨碎或塑造成合适口服药物剂型所需的其它形状和大小，或在固化后，将挤出物切割、磨碎或塑造成其它形状。在一些实施方案中，口服药物剂型可被制备成无压缩的热熔挤出物。 
在一定的条件下，组合物的挤出物可导致冲模膨胀(die-swelling)，一种挤出物从模具中出来后在直径上膨胀的现象。在一些实施方案中，冲模膨胀是有益的，因为可制备更大孔隙度因而能加速释放的性能。在其它的实施方案中，期望避免冲模膨胀，从而制备更为坚硬的组合物，该组合物药物在溶剂，如乙醇水溶液中更缓慢地释放和/或更缓慢地溶解和/或更硬。 
注射模塑通常涉及使用一种注射模塑装置。该装置是本领域公知的。注射模塑系统迫使熔化的混合物进入合适大小和形状的模型内。混合物至少部分固化，然后被释放。 
压缩模塑通常涉及使用一种压缩模塑装置。该装置是本领域公知的。压缩模塑是一种可选地将混合物预热，并置于加热的模槽中的方法。然后关闭模具，并施加压力。通常加热并施压直到模压材料成型。然后，模塑的口服药物剂型从模具中释放出来。 
通过加热制备的口服药物剂型可具有较低的水分含量。降低口服药物剂型中的水分含量可改善口服药物剂型的稳定性，因此能延长口服药物剂型的货架寿命。在一个实施方案中，口服药物剂型的水分含量小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％。 
制备口服药物剂型的最后步骤是将口服药物剂型制成基本为固体的口服剂。口服剂可选在口服剂固化前或固化后剂型成型。固化通常是熔融的混合物的冷却结果或者是混合物凝固的结果，然而，也可使用任何用于制备固体剂型的合适的方法。 
在一些实施方案中，在给药之前，基本为固体的口服剂可经切割、磨碎或其它方法制成最终剂型，或保留其最终的模塑形态。可选地，该基本为固体的口服药物剂型还可包含一种或多种包衣，包括聚合物包衣等。 
在一个实施方案中，口服剂可包含压缩在片剂内的分散有孕激素颗粒的肠溶聚合物和雌激素衍生物颗粒。该片剂可包含0.5mg～50mg的分散有孕激素颗粒的肠溶聚合物和0.01mg～1.0mg的雌激素。 
分散有孕激素颗粒的肠溶聚合物可通过混合一种或多种上述的肠溶聚合物和孕激素形成。将产生的混合物进行加热，优选加热至高于肠溶聚合物的玻璃化转变温度，可选地，用已经添加到混合物中的任何增塑剂或辅料进行改性，制备成固体块。对该固体块进行研磨或辗磨制备分散有孕激素颗粒的肠溶聚合物。在替代方法中，将产生的热混合物在一定条件下通过挤出机，从而制备不长于1mm的挤出物。在一个实施方案中，用任何一种方法制备的分散有孕激素的肠溶聚合物的粒径约为100μm～700μm、200μm～600μm或300μm～400μm。 
分散有孕激素颗粒的肠溶聚合物可与雌激素颗粒组合形成片剂。分散有孕激素颗粒的肠溶聚合物和雌激素的混合物可通过任何一种造粒方法制备，如上述的方法或其它本领域公知的混合工艺。在一个实施方案中，将通常被称为粘合剂的非活性组分添加到分散有孕激素颗粒的肠溶聚合物和雌激素的混合物，用于帮助片剂结合在一起并给赋予片剂强度。可使用本领域公知的各种粘合剂。粘合剂包括但不限于：乳糖粉末、磷酸氢钙、蔗糖、玉米(玉米)淀粉、微晶纤维素和改性纤维素(如羟甲基纤维素)。混合完成后，该片剂被放入压片机中，压缩制成药片。 
在一些实施方案中，可添加一种在水中容易发生水合作用的组分至片剂中作为崩解剂，以在吞咽后帮助药片分散。一些粘合剂，如淀粉和纤维素，也同样是很好的崩解剂。还可添加少量的润滑剂至片剂中。润滑剂的实例是本领域公知的，包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸(硬脂精)、氢化油和延胡索酸硬脂酰钠。润滑剂可帮助药片在压片后，更容易从模具中取出。 
包衣可形成于药片上。包衣的实例包括肠溶包衣、速释包衣或缓释包衣。在一些实施方案中，肠溶包衣可形成于口服药物剂型的外面。肠溶包衣可从基于纤维素的肠溶聚合物中、基于乙烯基的肠溶聚合物中或基于丙烯酸-甲基丙烯酸的肠溶聚合物中制备。 
在另一个实施方案中，口服药物剂型可包含压缩成片的分散有孕激素颗粒的肠溶聚合物和分散于该片剂包衣中的雌激素。该口服药物剂型可包含约0.5mg～50mg的孕激素和分散在包衣中的0.01mg～1.0mg的雌激素。 
分散有孕激素颗粒的肠溶聚合物可通过混合上述的一种或几种肠溶聚合物和一种孕激素制备。将产生的混合物进行加热，优选加热至高于肠溶聚合物的玻璃化转变温度，可选地，用已经添加到混合物中的任何增塑剂或辅料进行改性。产生的加热的混合物固化成固体 块，并按上述方法制备成颗粒。在一个实施方案中，分散有孕激素的肠溶聚合物的平均颗粒小于约为100μm～700μm、200μm～600μm或300μm～400μm。 
分散有孕激素颗粒的肠溶聚合物可与粘合剂组合制备药片。可选地，可在制成药片之前，将崩解剂和润滑剂添加到屈螺酮和粘合剂的制剂中。 
含有雌激素的包衣可形成于药片上。包衣可由一种或多种亲水性聚合物、疏水性聚合物或肠溶聚合物制备。包衣可通过喷涂的方法形成，其中聚合物和雌激素溶于一种溶剂中，并喷到含有孕激素的药片上。生成的口服药物剂型包含片剂形式的分散有孕激素颗粒的肠溶聚合物和含有分散于聚合包衣材料中的雌激素的包衣。在一个实施方案中，包衣可由分散在肠溶聚合物中的雌激素混合物制备。 
在另一个实施方案中，口服剂包含分散于整体式固化形式的肠溶聚合物中的孕激素和整体式固化剂型外面的包衣层中的雌激素。该口服药物剂型可包含约0.5mg～50mg的孕激素和约0.01mg～1.0mg的雌激素。 
包含孕激素的整体式固化形式的肠溶聚合物可通过混合上述的一种或多种肠溶聚合物和孕激素制备。将产生的混合物进行加热，优选加热至高于肠溶聚合物的玻璃化转变温度，可选地，用已经添加到混合物中的任何增塑剂或辅料进行改性。产生的加热的混合物固化成固体块。 
整体式固化的孕激素肠溶聚合物可制备成适合口服的任何尺寸。在一些实施方案中，口服药物剂型在外形上大致是圆柱形。与大致为圆柱形的优选口服药物剂型的柱体长轴垂直的平面的直径为5mm或更大、6mm或更大、7mm或更大、8mm或更大、9mm或更大或10mm或更大。优选的口服药物剂型的柱体长轴的长为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15mm或更长。该口服剂可通过如 将口服药物剂型挤压通过一个直径至少为0.5mm、0.6mm、0.7等的模具，将挤出物切割成长为1、2、3、4、5mm等。 
含有雌激素的包衣可形成于整体式固化的孕激素肠溶聚合物上。包衣可由一种或多种亲水性聚合物、疏水性聚合物或肠溶聚合物制备。包衣可通过喷涂的方法形成，其中聚合物和雌激素溶于一种溶剂中，并喷涂到含有孕激素的药片上。生成的口服药物剂型包含整体式固化形式的分散有孕激素颗粒的肠溶聚合物和含有分散于聚合包衣材料中的雌激素的包衣。在一个实施方案中，包衣可由分散在肠溶聚合物中的雌激素混合物制备。 
在另一个实施方案中，口服药物剂型包含一种孕激素和一种分散于肠溶聚合物中的雌激素。在一个实施方案中，孕激素和雌激素衍生物可分散于整体式固化的肠溶聚合物中。该口服药物剂型可包含约0.5mg～50mg的孕激素和约0.01mg～1.0mg的雌激素。 
包含一种孕激素的整体式固化形式的肠溶聚合物可通过混合一种或多种肠溶聚合物、孕激素和雌激素制备。该混合物可选地包含一种或多种增塑剂或一种或多种辅料。肠溶聚合物的含量约为混合物的20％～99.9％。将产生的混合物进行加热，优选加热至高于肠溶聚合物的玻璃化转变温度，可选地，用已经添加到混合物中的任何增塑剂或辅料进行改性。产生的加热的混合物固化成固体块。该固体块可直接用于制备口服药物剂型或可选地制成某一性状用于口服药物剂型。 
该整体式固化的孕激素肠溶聚合物可制备成适合口服的任何尺寸。在一些实施方案中，口服药物剂型在外形上是大致的圆柱形。与大致为圆柱形的优选口服药物剂型的柱体长轴垂直的平面的直径为5mm或更大、6mm或更大、7mm或更大、8mm或更大、9mm或更大或10mm或更大。优选的口服药物剂型的柱体长轴的长为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15mm或更长。该口服剂可通过如将口服药物剂型挤压通过一个直径至少为0.5mm、0.6mm、 0.7等的模具，将挤出物切割成长为1、2、3、4、5mm等。 
包衣可形成于口服药物剂型上。包衣的实例包括肠溶包衣、速释包衣或缓释包衣。在一些实施方案中，肠溶包衣可形成于口服药物剂型的外面。肠溶包衣可从基于纤维素的肠溶聚合物中、基于乙烯基的肠溶聚合物中或基于丙烯酸-甲基丙烯酸的肠溶聚合物中制备。 
本文所述组合物可根据使用的聚合物、增塑剂、辅料的类型和含量而定，适合速释、控释、缓释或其组合进行施用。调整这些性能的方法对本领域技术人员来说是显而易见的，或无需过分的试验即可决定。例如，口服药物剂型的速释性能可通过纳入能增强口服剂中泡孔形成的亲水性聚合物、增塑剂和/或辅料得到改善，尤其是当口服药物剂型在胃酸环境下开始形成的那些泡孔。可选地，通过例如用合适的不含治疗药物的肠溶包衣进行包埋，可抑制速释性能。通过调整这些变化，从口服药物剂型中获得稀释性能的范围。 
在一些实施方案中，口服剂可放置在胶囊内。在一个实施方案中，整体式固体口服药物剂型可放置在胶囊内。在其它实施方案中，分散有孕激素颗粒的肠溶聚合物和雌激素颗粒可放置于胶囊内。可用于将口服药物剂型包于胶囊内的材料的实例包括但不限于：明胶胶囊、羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊或多糖胶囊(如直链淀粉胶囊)。 
在一个实施方案中，本文所公开的口服药物剂型用于使受试者达到避孕状态。达到这种状态的方法包括让所述的受试者至少连续21天，每天服用本文所述任何一个实施方案制备的含有孕激素和雌激素组合物的日常口服剂量单位。该方法还包括让受试者连续7天或少于7天，每天服用不含活性药物的日常口服剂量单位，或可选地，7天或少于7天不服用剂量单位。 
在这一方法的合适的实施方案中，可连续服用包含孕激素和雌激素组合物的日常剂量单位21、22、23或24天，然后，不含有活性药物的日常剂量单位适合连续服用7、6、5或4天。此外，可连续服用 包含孕激素和雌激素衍生物的组合物的日常剂量单位27天。 
可选地，本发明的方法包括至少连续21天，每天服用含有孕激素和雌激素组合物的日常剂量单位，此后，连续7天或少于7天，每天服用仅含有约0.01mg～1.0mg的雌激素的日常口服剂量单位。雌激素的口服药物剂型可通过上述的热熔压塑方法制备或任何公知的制备药片的方法。 
在这种可选的方法中，可合适连续服用包含孕激素和雌激素组合物的日常剂量单位21、22、23或24天，适合连续服用仅含雌激素的日常剂量单位7、6、5或4天。 
本文所述用于口服避孕药的特殊的口服药物剂型包含有效量的屈螺酮和乙炔雌二醇，用于抑制女性排卵。口服药物剂型可包含但不限于约0.5mg～50mg、1mg～30mg或2mg～10mg的屈螺酮。口服药物剂型包含但不限于约1mg、1.5mg、2mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg或5mg的屈螺酮。 
除屈螺酮以外，口服药物剂型还包括乙炔雌二醇。口服药物剂型可包含但不限于0.01mg～0.05mg、0.015mg～0.04mg或0.02mg～0.03mg的乙炔雌二醇。口服药物剂型包含但不限于0.01mg、0.015mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.035mg、0.04mg、0.045mg、或0.05mg的乙炔雌二醇。 
另一个具体的口服药物剂型包含屈螺酮和硝基化的雌激素衍生物。该口服药物剂型可包含但不限于0.5mg～50mg、1mg～30mg或2mg～10mg的屈螺酮。口服药物剂型包含但不限于1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg的屈螺酮。 
除屈螺酮以外，口服药物剂型还包括一种硝基化的雌激素衍生物。口服药物剂型可包含但不限于0.01mg～1.0mg的硝基化的雌激素衍生物。口服药物剂型包含但不限于0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.7mg、或1.0mg的硝基化的雌激素衍生物。 
下述实施例用来展示本发明的优选的实施方案。本领域技术人员应当理解，实施例中公开的技术遵循发明人发现的代表技术，在本发明的实施中表现良好，因此被认为是优选的实施方式。然而，根据本发明公开的内容，本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的前提下，可对公开的具体实施方式进行许多的改变，且仍能获得相近或相似的结果。 
实施例1 
将屈螺酮溶于丙酮中，用乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯喷雾/粒化。再往混合物中添加柠檬酸作为热润滑剂。将生成的混合物进行干燥，放入热熔挤出机。对混合物进行加热直到乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯充分熔化到可以进行挤出。将挤出物进行冷却，并将固体块粉碎成粉末。将屈螺酮-肠溶聚合物粉末加工形成重为80mg的片剂。用一种含有速释包衣聚合物(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙酸乙烯酯)和乙炔雌二醇的溶液对该片剂进行喷涂。 
实施例2 
将屈螺酮和乙炔雌二醇溶于丙酮中，用乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯喷雾/粒化。还往混合物中添加柠檬酸作为热润滑剂。将生成的混合物进行干燥，放入热熔挤出机。对混合物进行加热直到乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯充分熔化到可以进行压塑。将挤出物进行冷却，并将固体块粉碎成粉末。将屈螺酮/乙炔雌二醇肠溶聚合物粉末加工形成重为80mg的片剂。 
实施例3 
在最终温度为140℃下，将含有79％(w/w)乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS；Aqoat HPMCAS-LG，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，日本)、1％(w/w)的屈螺酮、10％(w/w)的柠檬酸三乙酯和10％(w/w)柠檬酸的制剂在双螺杆挤出机中挤出。获得屈螺酮的固体分子分散颗粒。将挤出物在100X的放大倍数下观察，不能检测屈螺酮晶 体。冷却后，固体块用Fitzmill
Figure BPA00001279047400301
(The Fitzpatrick Company，Elmhurst，IL)进行加工，将获得的颗粒过60目筛制备得到孕激素-肠溶聚合物颗粒。 
实施例4 
在最终温度为140℃下，将含有79％(w/w)乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(Aqoat HPMCAS-LG)、1％(w/w)的屈螺酮、10％(w/w)柠檬酸三乙酯和10％(w/w)的泊洛沙姆407(BASF，Pluronic F127)的制剂在双螺杆挤出机中挤出。获得屈螺酮的固体分子分散颗粒。将挤出物在100X的放大倍数下观察，不能检测到屈螺酮晶体。冷却后，固体块用Fitzmill
Figure BPA00001279047400302
(The Fitzpatrick Company，Elmhurst，IL)进行加工，将获得的颗粒过60目筛制备得到孕激素-肠溶聚合物颗粒。 
实施例5 
为了尽量减少屈螺酮在挤出机中的时间，可通过下游供料来减少接触时间。使用双螺杆挤出机，在120℃制备表1中所列的制剂。 
表1 
Figure BPA00001279047400303
获得屈螺酮的固体颗粒分散。肉眼看不到屈螺酮晶体，将挤出物在100X的放大倍数下观察，能检测到屈螺酮晶体。冷却后，固体块用Fitzmill
Figure BPA00001279047400304
(The Fitzpatrick Company，Elmhurst，IL)进行加工，将获得的颗粒过60目筛制备得到孕激素-肠溶聚合物颗粒。 
实施例6 
将79％(w/w)乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(Aqoat HPMCAS-LG)用Fitzmill
Figure BPA00001279047400305
进行加工，制备平均粒径小于600μm的HPMCAS-LG颗粒。将磨碎的HPMCAS-LG、1％(w/w)的屈螺酮和10％ (w/w)泊洛沙姆407在高剪切混合机内混合。在高剪切混合物机内，用10％(w/w)的柠檬酸三乙酯将该混合物粒化，并过12目筛。生成的粒化混合物在双螺杆挤出机中加热至约110℃，并挤出。冷却后，固体块用Fitzmill
Figure BPA00001279047400311
(The Fitzpatrick Company，Elmhurst，IL)进行加工，将获得的颗粒过60目筛制备得到孕激素-肠溶聚合物颗粒。 
实施例7 
将乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(Aqoat HPMCAS-LG)研磨至平均粒径小于600μm。89.6％(w/w)的磨细后的HPMCAS-LG、5％的Klucel
Figure BPA00001279047400312
Pharm羟丙基纤维素(HPC)级EXF(D50，通常为60～100μm，分子量为80kDa，Aqualon，Hercules Inc，Wilmington，DE，″HPC-EXF″)、5.4％(w/w)的屈螺酮在高剪切混合机内混合。用99％的异丙醇对该混合物进行粒化。生成的粒化混合物在双螺杆挤出机中加热至约140℃，并挤出。冷却后，固体块用Fitzmill
Figure BPA00001279047400313
进行加工，制备得到孕激素-肠溶聚合物颗粒。 
实施例8 
将乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(Aqoat HPMCAS-LG)研磨至平均粒径小于600μm。84.6％(w/w)的磨细后的HPMCAS-LG、10％的Klucel
Figure BPA00001279047400314
Pharm羟丙基纤维素(HPC)级EXF(D50，通常为60～100μm，分子量为80kDa，Aqualon，Hercules Inc，Wilmington，DE，″HPC-EXF″)、5.4％(w/w)的屈螺酮在高剪切混合机内混合。用99％的异丙醇对该混合物进行粒化。生成的粒化混合物在双螺杆挤出机中加热至约140℃，并挤出。冷却后，固体块用Fitzmill
Figure BPA00001279047400315
进行加工，制备得到孕激素-肠溶聚合物颗粒。 
实施例9 
将乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(Aqoat HPMCAS-LG)研磨至平均粒径小于600μm。87.5％(w/w)的磨细后的HPMCAS-LG、5％的Klucel
Figure BPA00001279047400316
Pharm羟丙基纤维素(HPC)级EXF(D50，通常为60～100μm， 分子量为80kDa，Aqualon，Hercules Inc，Wilmington，DE，″HPC-EXF″)、7.5％(w/w)的屈螺酮在高剪切混合机内混合。用99％的异丙醇对该混合物进行粒化。生成的粒化混合物在双螺杆挤出机中加热至约140℃，并挤出。冷却后，固体块用Fitzmill
Figure BPA00001279047400321
进行加工，制备得到孕激素-肠溶聚合物颗粒。 
实施例10 
将乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(Aqoat HPMCAS-LG)研磨至平均粒径小于600μm。82.5％(w/w)的磨细后的HPMCAS-LG、10％的Klucel
Figure BPA00001279047400322
Pharm羟丙基纤维素(HPC)级EXF(D50，通常为60～100μm，分子量为80kDa，Aqualon，Hercules Inc，Wilmington，DE，″HPC-EXF″)、7.5％(w/w)的屈螺酮在高剪切混合机内混合。用99％的异丙醇对该混合物进行粒化。生成的粒化混合物在双螺杆挤出机中加热至约140℃，并挤出。冷却后，固体块用Fitzmill
Figure BPA00001279047400323
进行加工，制备得到孕激素-肠溶聚合物颗粒。 
实施例11 
将实施例3制备的热熔挤出的屈螺酮颗粒和乙炔雌二醇混合形成片剂。羟丙基纤维素和水用顶置式搅拌机(overhead mixer)混合。将生成的羟丙基纤维素水性混合物同微晶纤维素和微粒化的乙炔雌二醇一起添加到流化床造粒机内。该组合物被粒化并过50目筛制备平均粒径小于约300μm的颗粒混合物。粒化的混合物和屈螺酮颗粒、交聚维酮和硬脂酸镁进行组合并且用V形混合器进行混合。将屈螺酮颗粒和乙炔雌二醇的混合物引入到压片机并压缩成药片。该药片用Eudragit L30-D55片剂涂布机进行包埋。 
实施例12 
将实施例9制备的热熔挤出的屈螺酮颗粒和乙炔雌二醇混合形成片剂。羟丙基纤维素和水用顶置式搅拌机(overhead mixer)混合。将生成的羟丙基纤维素水性混合物和微晶纤维素和微粒化的乙炔雌二 醇一起添加到流化床造粒机内。该组合物被粒化并过50目筛制备平均粒径小于约300μm的颗粒混合物。该粒化的混合物和屈螺酮颗粒、交聚维酮和硬脂酸镁进行组合并且用V形混合器进行混合。将屈螺酮颗粒和乙炔雌二醇的混合物引入到压片机并压缩成药片。用Eudragit L30-D55片剂涂布机对该药片进行包埋。 
实施例13 
将乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS；Aqoat HPMCAS-LG，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，日本)用Fitzmill
Figure BPA00001279047400331
(TheFitzpatrick Company，Elmhurst，IL)进行加工，制备平均粒径小于600μm的颗粒。将磨碎的HPMCAS-LG、屈螺酮和HPC-EXF在高剪切混合机内混合。混合物中每一组分的配比为：HPMCAS-LG 89.6％；HPC-EXF 5％；屈螺酮5.4％。用异丙醇对该混合物进行粒化。生成的粒化混合物在双螺杆挤出机中加热至约140℃，并挤出。冷却后，固体块用Fitzmill进行加工，将获得的颗粒过筛，制备得到平均粒径小于50μm的热熔挤出屈螺酮颗粒。屈螺酮颗粒在D.I.水、0.1N HCl和pH6.8的缓冲液中的溶解曲线如图1所示。 
实施例14 
热熔挤出的屈螺酮颗粒和乙炔雌二醇混合形成片剂。表2所示的化合物用于制备该片剂。 
表2 
Figure BPA00001279047400333
Figure BPA00001279047400341
HPMCAS用Fitzmill进行加工，制备平均粒径小于600μm的颗粒。将磨碎的HPMCAS-LG、屈螺酮和HPC-EXF在高剪切混合机内混合。用异丙醇对该混合物进行粒化。生成的粒化混合物在双螺杆挤出机中加热至约120℃，并挤出。冷却后，固体块用Fitzmill
Figure BPA00001279047400342
进行加工，将获得的颗粒过筛，制备得到平均粒径小于50μm的热熔挤出屈螺酮颗粒。 
将HPC-EXF同Avicel PH-101(FMC Biopolymers，Philadelphia，PA)和乙炔雌二醇一起添加到流化床造粒机内。该组合物被粒化并过50目筛制备平均粒径小于约300μm的颗粒混合物。该粒化的混合物和屈螺酮颗粒、HPC-EXF、交聚维酮XL(Polyplasdone XL，ISP，Wayne，NJ)和硬脂酸镁进行组合并且用V形混合器进行混合。将屈螺酮颗粒和乙炔雌二醇的混合物引入到压片机并压缩成药片。用羟丙基甲基纤维素包衣(Opadry U，Colorcon，West Point，PA)对该药片进行包埋至重量增加约5％。然后，再用Eudragit
Figure BPA00001279047400343
L30-D55片剂涂布机对该药片进行包埋至重量增加约3％、5％或8％。 
实施例15 
热熔挤出的屈螺酮颗粒和乙炔雌二醇混合形成片剂。表3所示的化合物用于制备该片剂。 
表3 
Figure BPA00001279047400344
Figure BPA00001279047400351
HPMCAS用Fitzmill进行加工，制备平均粒径小于600μm的颗粒。将磨碎的HPMCAS-LG、屈螺酮和HPC-EXF在高剪切混合机内混合。用异丙醇对该混合物进行粒化。生成的粒化混合物在双螺杆挤出机中加热至约120℃，并挤出。冷却后，固体块用Fitzmill
Figure BPA00001279047400352
进行加工，将获得的颗粒过筛，制备得到平均粒径小于50μm的热熔挤出屈螺酮颗粒。 
将HPC-EXF同Avicel PH-101(FMC Biopolymers，Philadelphia，PA)和乙炔雌二醇一起添加到流化床造粒机内。该组合物被粒化并过50目筛制备平均粒径小于约300μm的颗粒混合物。该粒化的混合物和屈螺酮颗粒、AQOAT 
Figure BPA00001279047400353
LF、交聚维酮XL(Polyplasdone XL，ISP，Wayne，NJ)和硬脂酸镁进行组合并且用V形混合器进行混合。将屈螺酮颗粒和乙炔雌二醇的混合物引入到压片机并压缩成药片。用羟丙基甲基纤维素包衣(Opadry U，Colorcon，West Point，PA)对该药片进行包埋至重量增加约5％。然后，再用Eudragit
Figure BPA00001279047400354
L30-D55片剂涂布机对该药片进行包埋至重量增加约3％、5％或8％。 
实施例16 
热熔挤出的屈螺酮颗粒和乙炔雌二醇混合形成片剂。表4所示的化合物用于制备该片剂。 
表4 
Figure BPA00001279047400355
Figure BPA00001279047400361
HPMCAS用Fitzmill进行加工，制备平均粒径小于600μm的颗粒。将磨碎的HPMCAS-LG、屈螺酮和HPC-EXF在高剪切混合机内混合。用异丙醇对该混合物进行粒化。生成的粒化混合物在双螺杆挤出机中加热至约120℃，并挤出。冷却后，固体块用Fitzmill
Figure BPA00001279047400362
进行加工，将获得的颗粒过筛，制备得到平均粒径小于50μm的热熔挤出屈螺酮颗粒。 
将HPC-EXF和Avicel PH-101(FMC Biopolymers，Philadelphia，PA)以及乙炔雌二醇一起添加到流化床造粒机内。该组合物被粒化并过50目筛制备平均粒径小于约300μm的颗粒混合物。该粒化的混合物和屈螺酮颗粒、Avicel PH-101、交聚维酮XL(Polyplasdone XL，ISP，Wayne，NJ)和硬脂酸镁进行组合并且用V形混合器进行混合。将屈螺酮颗粒和乙炔雌二醇的混合物引入到压片机并压缩成药片。用羟丙基甲基纤维素包衣(Opadry II)对该药片进行包埋至重量增加约5％。然后，再用Eudragit
Figure BPA00001279047400363
L30-D55片剂涂布机对该药片进行包埋至重量增加约3％、5％或8％。 
实施例17 
热熔挤出的屈螺酮颗粒和乙炔雌二醇混合形成片剂。表5所示的化合物用于制备该片剂。 
表5 
Figure BPA00001279047400364
Figure BPA00001279047400371
HPMCAS用Fitzmill进行加工，制备平均粒径小于600μm的颗粒。将磨碎的HPMCAS-LG、屈螺酮和HPC-EXF在高剪切混合机内混合。用异丙醇对该混合物进行粒化。生成的粒化混合物在双螺杆挤出机中加热至约120℃，并挤出。冷却后，固体块用Fitzmill
Figure BPA00001279047400372
进行加工，将获得的颗粒过筛，制备得到平均粒径小于50μm的热熔挤出屈螺酮颗粒。 
将HPC-EXF和Avicel PH-101(FMC Biopolymers，Philadelphia，PA)以及乙炔雌二醇一起添加到流化床造粒机内。该组合物被粒化并过50目筛制备平均粒径小于约300μm的颗粒混合物。该粒化的混合物和屈螺酮颗粒、HPC-EXF、交聚维酮XL(Polyplasdone XL，ISP，Wayne，NJ)和硬脂酸镁进行组合并且用V形混合器进行混合。将屈螺酮颗粒和乙炔雌二醇的混合物引入到压片机并压缩成药片。用羟丙基甲基纤维素包衣(Opadry II)对该药片进行包埋至重量增加约5％。然后，再用Eudragit
Figure BPA00001279047400373
L30-D55片剂涂布机对该药片进行包埋至重量增加约5％。 
实施例18 
热熔挤出的屈螺酮颗粒和乙炔雌二醇混合形成片剂。表6所示的化合物用于制备该片剂。 
表6 
Figure BPA00001279047400374
Figure BPA00001279047400381
HPMCAS用Fitzmill进行加工，制备平均粒径小于600μm的颗粒。将磨碎的HPMCAS-LG、屈螺酮和HPC-EXF在高剪切混合机内混合。用异丙醇对该混合物进行粒化。生成的粒化混合物在双螺杆挤出机中加热至约120℃，并挤出。冷却后，固体块用Fitzmill
Figure BPA00001279047400382
进行加工，将获得的颗粒过筛，制备得到平均粒径小于50μm的热熔挤出屈螺酮颗粒。 
将HPC-EXF和Avicel PH-101(FMC Biopolymers，Philadelphia，PA)以及乙炔雌二醇一起添加到流化床造粒机内。该组合物被粒化并过50目筛制备平均粒径小于约300μm的颗粒混合物。该粒化的混合物和屈螺酮颗粒、HPC-EXF、交聚维酮XL(Polyplasdone XL，ISP，Wayne，NJ)、Avicel PH-101和硬脂酸镁进行组合并且用V形混合器进行混合。将屈螺酮颗粒和乙炔雌二醇的混合物引入到压片机并压缩成药片。用羟丙基甲基纤维素包衣(Opadry II)对该药片进行包埋至重量增加约5％。然后，再用Eudragit
Figure BPA00001279047400383
L30-D55片剂涂布机对该药片进行包埋至重量增加约5％。 
实施例19 
HPMCAS-LG(AQOAT
Figure BPA00001279047400384
LG)用Fitzpatrick DAS06通过0.050”筛网进行研磨。将磨碎的HPMCAS-LG(2,100.0g)、HPC-EXF(120.0g)和 屈螺酮(180.0g)在GMX-25高剪切混合机(Vector Corporation，Marion，IA)内300rpm混合3min，接下来，用99％的异丙醇(600.0g)进行粒化。湿法造粒优选使用装配有蠕动泵和喷嘴用以将异丙醇引入混合物中的GMX-25高剪切混合机。将产生的湿的颗粒通过配有2A250R03758029筛网(一种湿块筛网)和用于降低凝聚2A1601173搅拌器的Quadro Comil(Quadro Engineering，Ontario，加拿大)。对颗粒进行研磨后，立即将颗粒分成两个批次，并在Strea-1流化床干燥系统(GEA Pharma Systems-Niro，Inc.，Columbia，MD)中60～70℃进行干燥，105℃的干燥失重(LOD)小于5％。两个批次通过配有20L的搅拌池的Bohle搅拌机以25rpm搅拌10min混合进行重新组合。对干燥后的颗粒进行研磨并且使用配有2A075R03751筛网(0.075英寸筛网)和2A1612198搅拌器的Comil以最低转速进行混合。 
干燥后的颗粒按如下方式使用18mm的Leistritz ZSE双螺杆挤出机系统(美国LEISTRITZ Extruder Corp，Somerville，NJ)以长度和直径之比为25∶1的筒状结构进行挤出：打开滚筒(进料)；关闭滚筒；关闭滚筒；打开滚筒(通风)；关闭滚筒；最后熔化平板。一个4.0mm圆形的单孔模具和一个垫片与模具平板相连。挤出机加热到140℃并且平衡30min。这个方法的螺旋设计方案详见表7。 
表7 
Figure BPA00001279047400391
  要素功能   揉捏   运输   运输   运输   运输
  长(mm)   15   60   30   60   30
  高(mm)   N/A   30   30   20   15
  度(旋转)   60   N/A   N/A   N/A   N/A
[0217] 
Figure BPA00001279047400401
干燥的粒化混合物转移到K-Tron配有直径为12mm，高为20mm的螺杆的双螺杆进料机(K-Tron America，Pitman，NJ)，进料速度设定1.0kg/hr。压塑方法起始的螺旋压塑速率为140RPM。 
单股热熔挤出物通过运输机和造粒机从挤出机中输送出来。调整传输带的速度和造粒机的进料辊的速度，从而使输出的挤出物的直径适合在造粒机中进行切碎。关闭所有的4个冷却风扇。 
一旦被切成粒后，通过Fitzpatrick DAS06 Fitzmill对挤出物研磨一次。研磨包括两步：用0.050英寸的筛网进行粗研磨，再用0.020英寸的筛网进行细研磨。使用Kason振动筛分机(Kason Corporation，Milburn，NJ)收集粒径小于300μm的研磨后的挤出物。粒径大于300μm的颗粒用0.020”筛网再次进行研磨。重复这一步骤，直到收集足量的粒径小于300μm的挤出物，这里所生产的产品被称为“屈螺酮制备中间体”。屈螺酮制备中间体每次通过0.020”筛网研磨的得率以及最终的得率如表8所示。 
表8 
Figure BPA00001279047400402
屈螺酮制备中间体的松密度(bulk density)为0.58，紧密度(tapped density)为0.73。屈螺酮制备中间体的粒径分布情况如图2所示。屈螺酮制备中间体的加工过程效力和混合物的一致性的表现为97.36％，相对标准偏差为0.68％。 
乙炔雌二醇造粒中间体(EE造粒中间体)通过在GMX-25高剪切混合机内，以330rpm将Avicel PH-101(2556.0g)和HPC-EXF(135.0g) 混合3min形成。将9.0g的乙炔雌二醇溶于含有400.0g无菌水和800.0g 99.0％异丙醇的溶液中。该溶液用于对上述的混合物进行粒化。一旦含有造粒基质的容器空了以后，用额外的400.0g异丙醇进行漂洗，漂洗液还可用于对混合物进行造粒。 
将产生的湿的颗粒通过配有2A250R03758029筛网(一种湿块筛网)和用于降低凝聚2A1601173搅拌器的Comil(Quadro Engineering，Ontario，加拿大)。对颗粒进行研磨后，立即在Strea-1流化床干燥系统(GEA Pharma Systems-Niro，Inc.，Columbia，MD)中60～70℃进行干燥，105℃的干燥失重(LOD)小于5％。在可选的制备方法中，该湿块分组进行干燥，并用Bohle搅拌机进行重新组合。对干燥后的颗粒进行研磨并且使用配有2A075R03750的筛网(0.075英寸筛网)的和2A1612198搅拌器的Comil以最低转速进行混合，为使与屈螺酮制备中间体的粒径更为接近。 
EE造粒中间体的松密度为0.42，紧密度为0.56。EE造粒中间体的粒径分布情况如图2所示。EE造粒中间体的加工过程效力和混合物的一致性(BU)的表现为109.27％，相对标准偏差(RSD)为0.73％。 
在为最后的混合分散原料之前，根据屈螺酮制备中间体和EE造粒中间体的加工过程效率(分别为97.36％和109.27％)对两者的含量进行调整。也要调整Avicel PH-101的量，因为其具有双重目的：它既用作粘合剂/填料，也用于校正两种活性化合物的加工过程效力的试验的可调节缓冲材料。将屈螺酮制备中间体和EE造粒中间体添加到配有10L搅拌池的Bohle LM 40 Bin搅拌机。Avicel PH-101、HPC-EXF和交聚维酮XL随后过20目筛，添加到搅拌机中。混合物以25rpm混合10min。使用配有2A075R03751筛网(0.075英寸筛网)和2A1612198搅拌器的Comil对混合物以最低转速进行最后的混合。将混合物重新添加到Bohle搅拌机内，随后，将硬脂酸镁过20目筛后加到搅拌机内。将混合物以25rpm的速度混合8min，并转移到次 级容器内。测定最终混合物的松密度和紧密度，分别为0.45g/mL和0.63g/mL。 
使用14组0.2362英寸(6.00mm)的旋转刀片、标准杯子、带有集尘杯的凹状片剂模具，装配具有16位转塔的Stokes B2压片机。最终的混合物转移到压片机的加料斗内。设置转塔的转速为25rpm且目标片剂的重量和硬度分别为75.0mg和5.0kp。压缩开始以及每隔15min，用10片核心的样品来测定生产参数。进行连续地压缩，直到进料斗内原料用完，这些样品在每个时间点的平均重量和硬度如表9所示。 
表9 
Figure BPA00001279047400421
从制片过程的开始(时间为2min)和结束(时间为84min)中取样并用于含量一致性分析。初始含量一致性分析结果可见表10。 
表10 
Figure BPA00001279047400422
Figure BPA00001279047400431
然后，使用Vector LCDS-3包埋系统(Vector Corporation，Marion，IA)，用Opadry II(基于HPMC)，一种碱性包衣对药片核心进行包埋，包埋至重量增加少于3.0％的。使用Vector LCDS-3包埋系统，包埋含有Eudragit
Figure BPA00001279047400432
L30-D55的功能型肠溶包衣至重量增加少于5.0％的。用于肠溶-包埋片剂的理论配方列于表11中。 
表11 
Figure BPA00001279047400433
测定药片释放屈螺酮和乙炔雌二醇的速率。每个药片置于0.1NHCl中搅拌2个小时。之后，用磷酸缓冲液将每个含有药片的混合物的pH值调整到6.8，并用USP II型搅拌器75rpm，37摄氏度搅拌4个小时。第一组药片的药物释放曲线如图3所示。第二组试验的结果 如表12所示。第二组试验的药物释放曲线如图4所示。 
表12 
Figure BPA00001279047400441
接下来，对本文所述一些实施方案进行概述。在一个实施方案中，口服药物剂型包含分散于肠溶聚合物中的孕激素和雌激素。在另一实施方案中，口服药物剂型包括片剂，其中该片剂包含孕激素颗粒和雌激素，其中孕激素颗粒包括分散于肠溶聚合物中的孕激素。在另一个实施方案中，口服药物剂型包括片剂，其中该片剂包含孕激素颗粒和包含雌激素的覆盖至少部分片剂的包衣，其中该孕激素颗粒包括分散于肠溶聚合物中的孕激素。在另一个实施方案中，口服药物剂型包括分散于整体式固化剂型的肠溶聚合物中的孕激素和含有雌激素的覆盖至少部分整体式固化剂型的包衣。在一个具体的实施方案中，口服药物剂型包含片剂，其中该片剂包含屈螺酮颗粒和乙炔雌二醇，其中屈螺酮颗粒包括分散于肠溶聚合物中的屈螺酮，其中肠溶聚合物包含乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，其中该片剂的至少一部分由肠溶聚合物包埋。 
在一些或所有上述的实施方案中，口服药物剂型包含约0.5mg～50mg的孕激素。在一些或所有上述的实施方案中，该口服药物剂型包含约0.01mg～0.1mg的雌激素。在一些或所有上述的实施方案中，孕激素为屈螺酮。在一些或所有上述的实施方案中，雌激素为乙炔雌二醇。在一些或所有上述的实施方案中，雌激素为硝基化的雌激素衍生物。在一些或所有上述的实施方案中，雌激素具有下述结构： 
Figure BPA00001279047400451
其中，R1为氢、C1-C8烷基、环烷基或C1-C8酰基； 
R2为氢或C1-C8烷基； 
R3为氢、羟基或C1-C8烷基； 
R4为氢或C1-C8烷基； 
其中，R5和R6独立为氢或硝基；其中，R5和R6至少其一为硝基。 
在一些或所有上述的实施方案中，硝基化的雌激素衍生物具有结构： 
其中，R1为氢、C1-C8烷基、环烷基或C1-C8酰基； 
R2为氢或C1-C8烷基； 
R3为氢、羟基或C1-C8烷基； 
R4为氢或C1-C8烷基； 
其中，R5和R6独立为氢或硝基；其中，R5和R6至少其一为硝基。 
在一些或所有上述的实施方案中，硝基化的雌激素衍生物具有结构： 
Figure BPA00001279047400461
在一些或所有上述的实施方案中，肠溶聚合物包括基于羟丙基甲基纤维素的聚合物，如乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。在一些或所有上述的实施方案中，口服药物剂型还可进一步包含一种或多种亲水聚合物。在一些或所有上述的实施方案中，口服药物剂型还可进一步包含一种或多种羟烷基纤维素，如羟丙基纤维素。在一些或所有上述的实施方案中，口服药物剂型还可进一步包含一种或多种用于降低肠溶聚合物玻璃化转变温度的增塑剂。在一些或所有上述的实施方案中，口服药物剂型还可进一步包含一种或多种多聚羧酸。在一些或所有上述的实施方案中，口服药物剂型还可进一步包含一种或多种泊洛沙姆。 
在一些或所有上述的实施方案中，其中，口服药物剂型为片剂形式，孕激素颗粒的平均粒径为约100μm～700μm。在一些或所有上述的实施方案中，其中，口服药物剂型为片剂形式，孕激素颗粒是通过热熔挤出法制备的。在一些或所有上述的实施方案中，其中，口服药物剂型为片剂形式，该片剂进一步包含一种或多种粘合剂。在一些或所有上述的实施方案中，其中，口服药物剂型为片剂形式，该片剂进一步包含微晶纤维素。在一些或所有上述的实施方案中，其中，口服药物剂型为片剂形式，该片剂进一步包含羟烷基纤维素。在一些或所有上述的实施方案中，其中，口服药物剂型为片剂形式，该片剂进一步包含羟烷基纤维素。在一些或所有上述的实施方案中，其中，口服药物剂型为片剂形式，该片剂进一步包含泊洛沙姆。在一些或所有上述的实施方案中，其中，口服药物剂型为片剂形式，该片剂进一步包含一种润滑剂。在一些或所有上述的实施方案中，其中，口服药物剂型为片剂形式，该片剂进一步包含一种至少覆盖部分片剂的包衣，其 中，该包衣含有一种肠溶聚合物。 
在任何上述的实施方案中，口服药物剂型可用于在受试者中产程避孕状态。上述的口服药物剂型包含有效量的分散于肠溶聚合物中的孕激素和有销量的雌激素。在一个实施方案中，通过让受试者每天服用口服药物剂型，连续服用21天，此后，连续7天不服用该口服药物剂型，能让试验者在28的时间周期内，产生避孕状态。在一个实施方案中，通过让受试者每天服用口服药物剂型，连续服用21天，此后，连续7天服用第二种含有雌激素的口服药物剂型，能让试验者在28的时间周期内，产生避孕状态。当给受试者服用第二种口服药物剂型的时候，该第二种口服药物剂型可以是片剂的形式。 
在任何上述的实施方案中的口服药物剂型可通过下述方法制备：制备肠溶聚合物和孕激素的混合物；加热到至少部分肠溶聚合物到达或高于该肠溶聚合物的玻璃化转变温度，形成一种加热的肠溶聚合物和孕激素的混合物；将加热的混合物冷却成含有分散于肠溶聚合物中的孕激素的固体块；将分散于肠溶聚合物中的孕激素和一种雌激素组合形成口服药物剂型。在一个实施方案中，肠溶聚合物与孕激素混合之前为微粒形式，平均粒径小于1mm。在一个实施方案中，孕激素与肠溶聚合物混合之前，平均粒径小于50μm。在一个实施方案中，孕激素与肠溶聚合物混合之前，平均颗粒大于或等于50μm。 
在一个实施方案中，形成肠溶聚合物和孕激素的混合物包括混合肠溶聚合物颗粒和孕激素，并在沸点小于100℃的有机溶剂存在下，将混合的肠溶聚合物和孕激素粒化。在一个实施方案中，形成加热的肠溶聚合物和孕激素的混合物包括将屈螺酮溶于或悬浮于沸点大于100℃有机溶剂中，加热肠溶聚合物至或高于该肠溶聚合物的玻璃化转变温度，并将屈螺酮溶液或悬浮液添加到加热的肠溶聚合物中。加热可通过将孕激素和肠溶聚合物的混合物置于一个热熔挤出机内完成。在一个实施方案中，将加热的混合物固化成一个固体块，包括挤 出加热的混合物，并且将加热的混合物切割成预定尺寸的小份。 
在一个实施方案中，口服药物剂型可通过如下方法制备：制备肠溶聚合物和孕激素的混合物；加热到至少部分肠溶聚合物到达或高于该肠溶聚合物的玻璃化转变温度，形成一种加热的肠溶聚合物和孕激素的混合物；将加热的混合物冷却成含有分散于肠溶聚合物中的孕激素的固体块；从固体块中制备孕激素颗粒；；在至少部分片剂上形成包衣，该包衣含有雌激素。 
在另一个实施方案中，口服药物剂型可通过如下方法制备：制备肠溶聚合物和孕激素的混合物；加热到至少部分肠溶聚合物到达或高于该肠溶聚合物的玻璃化转变温度，形成一种加热的肠溶聚合物和孕激素的混合物；将加热的混合物固化成固体块用以制备整体式固化单元；在至少部分整体式固化单元上形成包衣，该包衣含有雌激素。 
本专利中，某些美国专利、美国申请和其它材料(如论文)已通过引文形式并入。然而，该美国专利、美国申请和其它材料文本仅到以引文形式并入的程度，该文本和本申请公开的其它描述和附图不存在冲突。存在该冲突的情况下，那么任何在以引文形式并入的美国专利、美国申请和其它材料中的该冲突文本特殊地不以引文形式并入本申请。 
根据本说明书，对于本领域技术人员来说，对本发明各个方面作出进一步的修饰和替换的实施方案是显而易见的。因此，本说明书仅用作举例说明，用于教导本领域技术人员实施本发明的一般性的方法。应当理解，此处所展示和描述的本发明的形式作为实施方案的实例。本发明的说明书公开以后，替换此处所举例和描述的元素和原料、颠倒零件和步骤以及独立使用本发明的某些特性对于本领域技术人员来说是显而易见的。在不脱离如权利要求中所述的本发明的精神和范围，可对此处公开的元素进行变换。 

Claims (16)

1.一种含有分散于肠溶聚合物中的孕激素和雌激素的口服剂。
2.如权利要求1所述的口服剂，其中所述口服剂为片剂，其中该片剂包含：
孕激素颗粒，其中该孕激素颗粒包含分散于肠溶聚合物中的孕激素；和雌激素。
3.如权利要求1所述的口服剂，其中该片剂包含：
孕激素颗粒，其中该孕激素颗粒包含分散于肠溶聚合物中的孕激素；和覆盖至少部分该片剂的包衣，该包衣含有雌激素。
4.如权利要求1所述的口服剂，其中孕激素分散于肠溶聚合物中形成整体固化形式和其中雌激素包含于覆盖至少部分整体式固化形式的包衣内。
5.如权利要求1～5任一项所述的口服剂，其中孕激素为屈螺酮，雌激素为乙炔雌二醇。
6.如权利要求1～5任一项所述的口服剂，其中孕激素为屈螺酮，雌激素具有结构：
Figure FPA00001279047300011
其中，R1为氢、C1-C8烷基、环烷基或C1-C8酰基；
R2为氢或C1-C8烷基；
R3为氢、羟基或C1-C8烷基；
R4为氢或C1-C8烷基；
其中，R5和R6独立为氢或硝基；且R5和R6至少其一为硝基。
7.如权利要求1～6任一项所述的口服剂，其中肠溶聚合物包含基于羟丙基甲基纤维素的聚合物。
8.如权利要求1～7任一项所述的口服剂，进一步包含一种或多种羟烷基纤维素。
9.如权利要求1～8任一项所述的口服剂，其中该口服剂进一步包含一种至少包被部分口服剂的包衣，其中该包衣包含一种肠溶聚合物。
10.权利要求1～9任一项所述的混合物在制备用于使受试者达到避孕状态的药物中的应用。
11.一种制备权利要求1～9任一项所述的口服剂的方法，包括：
制备肠溶聚合物和孕激素的混合物；
加热至少部分肠溶聚合物达到或高于该肠溶聚合物的玻璃化转变温度，形成一种加热的肠溶聚合物和孕激素的混合物；
将加热的混合物固化成含有分散于肠溶聚合物的孕激素的固体块；和
将分散于肠溶聚合物的孕激素和雌激素组合形成口服剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中加热肠溶聚合物包括将孕激素和肠溶聚合物的混合物置于一种热熔挤出装置内。
13.如权利要求11所述的方法，进一步包括：
由固体块制备孕激素颗粒；和
由孕激素颗粒和雌激素制备片剂。
14.如权利要求11所述的方法，进一步包括：
由固体块制备孕激素颗粒；
由孕激素颗粒制备片剂；和
在至少部分片剂上形成包衣，该包衣包含雌激素。
15.如权利要求11所述的方法，进一步包括在至少部分固体块上形成一种包衣，该包衣包含雌激素。
16.如权利要求1～15任一项所述的方法，进一步包括在至少部分口服剂上形成一种肠溶包衣。
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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