CN102395360A - 具有低口服生物利用度的预压速崩制剂 - Google Patents

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CN102395360A CN2009801560972A CN200980156097A CN102395360A CN 102395360 A CN102395360 A CN 102395360A CN 2009801560972 A CN2009801560972 A CN 2009801560972A CN 200980156097 A CN200980156097 A CN 200980156097A CN 102395360 A CN102395360 A CN 102395360A
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Abstract

本发明涉及药物化学领域。本发明的实施方案涉及并且提供具有低口服生物利用度的化合物的预压的速崩制剂。

Description

具有低口服生物利用度的预压速崩制剂
本发明涉及药物化学领域。本发明的实施方案涉及并且提供具有低口服生物利用度的化合物的预压的速崩制剂。
背景
在药物研发过程中出现的许多新药物在口服给药后具有低生物利用度。生物利用度主要由两种因素决定：首过清除和吸收。吸收主要受化合物的溶解度，其溶出速率和/或其渗透性影响。首过清除为肠和肝清除的结果(Thakker，D.R.，“Strategic use of preclinicalpharmacokinetic studies and in vitro models in optimizing ADMEproperties of lead compounds”：Optimizing the“Drug-Like”Properties of Leads in Drug Discovery”，eds.R.T Borchardt，E.H.Kerns，M.J.Hageman，D.R.Thakker，J.L.Stevens，AAPSpress/Springer，2006)。
作为上述结果，主要可以描述三种不同类型的受阻生物利用度。药物分子可以因如下原因而具有低口服生物利用度：(1)溶出速率低，(2)溶解度低，或(3)渗透率有限。根据所述原因的不同，遵循用于改善口服药物吸收率的不同策略。
改善难溶性药物分子的溶出速率的尝试包括微粉化，纳米化或将药物分子配制成固体分散体或固溶体的制剂手段。
可以通过不同的增溶技术，例如通过使用大量表面活性剂，环糊精，胶束，脂质体或树枝状大分子改善溶出速率有限的药物物质的生物利用度。为了解决渗透性差的问题，文献提示了许多改善渗透性的物质，包括粘膜粘着剂聚合物，pH调节剂，渗透促进剂和流出抑制剂。改善渗透性的物质可以为作为渗透促进剂加入到固体剂型中的液体，半固体或固体赋形剂，就此而言，其中口服生物利用度因药物吸收性差而有限。
近期研究活动主要集中于研发或改进有问题化合物的生物利用度的新制剂手段。较少采取也用于研发最终固体剂型的努力，所述最终固体剂型维持乃至改善了以相对先进的技术方式配制的药物的有益释放特性。为成功选择制剂技术，必需也将制剂的有益特性维持在最终的固体剂型中。缩短固体剂型的崩解时间的一种标准手段在于使用崩解剂。崩解剂为加入到固体剂型，例如片剂或胶囊剂中以便有助于在将其放入流体环境中时使压制的团块分散的赋形剂。这对其中需要药物物质快速释放的速释产品而言尤其重要。可以将崩解剂加入到粉末掺合物中，以便直接压制或包囊。还可以将其用于湿法制粒的产品中(http://www.pformulate.com/disintegrs.htm)。已经描述了许多崩解剂(Rowe，R.C.，P.J.Shesdy和S.C.Owen(编辑)，Handbook ofPharmaceutical Excipients，第5版，Pharmaceutical Press，London，Chicago，2006)。大量表面活性剂(用于增溶手段)或聚合物(例如用于固体分散体)的应用可能显著损害所得固体剂型的崩解特性。某些固体剂型变成“树胶状”且始终不完全溶解或崩解。包含药物纳米颗粒的压制制剂还可以因药物纳米颗粒显著团聚而导致溶出速度显著下降。这种反效应是不需要的。因此，因压制完整制剂导致的崩解时间增加可以补偿乃至过度补偿提高生物利用度的制剂手段的积极作用。因此，提供需要增强的崩解特性的固体剂型的制剂手段具有重要性。
US4,072,535中披露了由预压的淀粉粉末组成的特别适用于直接压制压片机的自由流动粘合剂-崩解剂粉末材料在生产具有极佳崩解特性的非脆性片剂中的应用。
US6,303,560中披露了压制的崩解剂颗粒在改善压-模的制品的崩解性中的应用。该专利特别披露了压制的崩解剂颗粒在片剂中的应用，所述片剂包含至少60-99％(w/w)不溶于水的纤维素，1-40％(w/w)的至少一种聚合物粘合剂和0-7％(w/w)的至少一种在水中形成凝胶的液体表面活性剂。US6,303,560的目的在于研发用于直接压制具有如下特性的制剂：
·自由流动的均匀颗粒，以便易于与活性成分预掺合和易于上压片机；
·适合于对高硬度，低脆性和均匀剂量的片剂提供均匀可压缩性的堆密度，在压片后保持大小恒定并且可经受所需的操作；
·与活性成分相容并且适合于口腔摄入的惰性材料；
·有效的崩解速率；和
·在低成本下易于得到。
EP1070741中披露了崩解剂和微晶纤维素的预压混合物的应用。该手段存在某些缺陷：
·在最终剂型中载入的赋形剂量相对较高，产生大的片剂尺寸或低的药物载量。如果使用纯的崩解剂，那么可以减小尺寸。
·崩解剂-填充剂组合的应用增加了制剂的复杂性。当辊压应用于生产填充剂-崩解剂混合物时，必须排除未完全得到加工的材料以确保可再现的方法。如果仅有单一成分，如纯的崩解剂可以加工，那么就不属于这种情况。
·额外的填充剂材料导致颗粒体积较大，最终在压片过程中导致塑模的填充较慢。
尚无对比文件描述提高生物利用度的制剂手段与预压的崩解剂在提高具有低固有生物利用度的药物物质的生物利用度中的应用。本发明的目的就在于提供具有本质上为低生物利用度的药物分子的改进的制剂。
公开内容
本发明涉及具有低固有生物利用度的化合物的预压的速崩制剂。就包含活性药物成分的口服给药的固体药物制剂而言，向其中加入水溶胀性聚合物和预压的可溶胀性赋形剂的颗粒。
额外的实施方案提供了一种或多种制剂，其中通过给可溶胀性赋形剂施加压制力制备所述预压的颗粒。有用的压制力可以由选自摩擦辊(rollers under friction)，辊压机或方块压制机(roller or cubepresses)，挤压机，环形聚磁介质压制机(ring matrix presses)和造粒压制机(pelletizing presses)的设备产生。
本发明在某些实施方案中还涉及如上所述进一步包含渗透促进赋形剂或表面活性剂的制剂。
其它实施方案提供了如上所述的一种或多种制剂，其中所述活性药物成分为纳米颗粒的形式。
在本发明优选的实施方案中，可溶胀性赋形剂为“交联的聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone cross linked)”；水溶胀性聚合物选自羟丙基甲基纤维素HPMC E5和HPMC E6，微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮K12，且表面活性剂选自十二烷基硫酸钠和“维生素E TPGS1000”。
本发明还涉及制备如上所述制剂的方法，所述方法包括下列步骤：
(ia)通过加热水且此后在搅拌的同时加入水溶胀性聚合物至获得均匀混悬液来制备水溶胀性聚合物的澄清溶液，使其冷却，
(ib)通过搅拌和加热将活性药物成分和弱酸溶于表面活性剂，
(ic)将从步骤(ia)得到的溶液与从步骤(ib)得到的溶液混合并且喷雾干燥该混合物，
或者
(id)将活性药物成分和水溶胀性聚合物溶于溶剂并且通过蒸发除去溶剂而得到非晶形分散体，
(ii)将可溶胀性赋形剂(崩解剂)压制成片，
(iii)将大的片破碎成颗粒，
(iv)将这些颗粒的过筛部分与步骤(ic)的喷雾干燥的产物或步骤(id)中获得的非晶形分散体混合，
(v)压制获得的混合物的片剂。
所述方法的优选的实施方案中，可溶胀性赋形剂为“交联的聚乙烯吡咯烷酮”；水溶胀性聚合物选自羟丙基甲基纤维素HPMC E5和HPMC E6，微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮K12，弱酸为柠檬酸，且表面活性剂选自十二烷基硫酸钠和“维生素E TPGS 1000”。
定义
在本说明书的上下文中，术语“可溶胀性赋形剂”包括能够在高体积膨胀下吸收流体介质的材料。可以根据吸水能力以重量分析方式测定溶胀率。按照这种方式测定的吸水率优选500-2000％，包括600，700，800，900，1000，1100，1200，1300，1400，1500，1600，1700，1800和1900％，包含其中两者之间的所有值和子范围。优选的可溶胀性赋形剂为交联的聚乙烯吡咯烷酮，也称作聚乙烯聚吡咯烷酮或PVP-CL。
“水溶胀性聚合物”，也称作“水溶性聚合物”，包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，羟乙基纤维素(HEC)，羧甲基纤维素(CMC)。优选的水溶胀性聚合物为羟丙基甲基纤维素HPMC E5和HPMC E6，微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮K12。可以用于本发明的纤维素醚类为本领域众所周知的并且以药物级和具有产生这些纤维素醚类溶液的不同粘度的不同平均分子量得到。亲水性聚合物的特征可以在于其在2％w/w水溶液中的粘度为低粘度(低于约1,000mPas)，中等粘度(约1,000mPas-约10,000mPas)和高粘度(高于约10,000mPas)。亲水性羟丙基甲基纤维素聚合物(HPMC′s)以不同粘度等级购自Dow Chemical Co.，商品名为
Figure BDA0000080960990000051
和购自Shin Etsu under
Figure BDA0000080960990000052
低粘度聚合物的实例为Methocel
Figure BDA0000080960990000053
Methocel E-
Figure BDA0000080960990000054
Methocel
Figure BDA0000080960990000055
Methocel
Figure BDA0000080960990000056
和Methocel
Figure BDA0000080960990000057
其2％水溶液在25℃下分别具有5mPas，15mPas，50mPas，100mPas和50mPas的粘度。中等粘度HPMC′s的实例为Methocel和Methocel K4M，其2％水溶液在25℃下具有4,000mPas的粘度。高粘度HPMC′s的实例为Methocel和Methocel
Figure BDA00000809609900000510
其2％水溶液在25℃下具有15,000mPas和100,000mPas的粘度。亲水性羟乙基纤维素聚合物(“HEC”)以不同粘度等级购自AQUALON，商品名为
Figure BDA00000809609900000511
和购自Amerchol Corporation，商品名为
Figure BDA00000809609900000512
低粘度聚合物的实例为Natrosol
Figure BDA00000809609900000513
en Natrosol
Figure BDA00000809609900000514
其2％水溶液在25℃下分别具有10mPas和20mPas的粘度。中等粘度聚合物的实例为Natrosol
Figure BDA0000080960990000061
和Natrosol
Figure BDA0000080960990000062
其2％水溶液在25℃下分别具有200mPas和1,500mPas的粘度。高粘度聚合物的实例为Natrosol
Figure BDA0000080960990000063
和Natrosol其2％水溶液在25℃下分别具有4,000mPas和90,000mPas的粘度。
柠檬酸为“弱酸”的实例且十二烷基硫酸钠(SDS)和“维生素E TPGS1000”(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)为“表面活性剂”的实例。
术语“固有生物利用度”描述了基于定量结构性质关系(QSPR)在理论上测定的口服生物利用度，而不考虑制剂参数，如粒度或结晶度(Kim，J.等，“Improvement of bioavailability of water insoluble drugs：Estimation ofintrinsic bioavailability”，Korean J.Chem.Eng.，25(1)，171-175(2008))。术语“口服生物利用度”描述了在口服给药后吸收时达到全身循环的活性药物成分的速度和程度。可以将其表示为在与静脉内给予相同API后相应血浆浓度相比时的绝对口服生物利用度。在本发明的上下文中，绝对生物利用度低于20％被视为“低口服生物利用度”。
本发明的“预压的颗粒”意旨仅通过给可溶胀性赋形剂的粉末制剂施加压制力得到可溶胀性赋形剂的更致密的团聚块而产生的颗粒。
术语“纳米颗粒”定义了包含具有低于1000nm平均尺寸的活性药物成分的颗粒。在本发明框架内的术语“平均尺寸”意旨通过动态光散射法(例如光学相关光谱法(PCS)，激光衍射(LD)，低角度激光散射(LALLS)，中角度激光散射(MALLS)，光遮蔽法(例如Coulter法)，流变学，或上述范围内的显微镜方法(光或电子))测定的有效平均直径。“低于约Xnm的有效平均粒度”意旨在通过上述技术测定时至少90％的颗粒具有低于约Xnm的平均尺寸的物质。
术语“固体分散体”定义了包含至少两种成分的固态系统(与液态或气态相反)，其中一种成分或多或少地均匀分散在另一种成分中或多种成分中。在化学和物理上均一或均匀或由如热力学上定义的一相组成的固体分散体也可以称作“固溶体”(WO97/044014)。固体基质可以为结晶或非晶形。药物可以以分子方式分散或以非晶形颗粒(簇)和晶体颗粒(固体分散体)存在。这类固体分散体的实例为描述在US5,281,420中的特丁非隆制剂和描述在WO2005/053727中的生物活性肽制剂，
术语“提高渗透性的赋形剂”包括称作改善渗透性的物质的赋形剂，例如粘膜粘着剂聚合物，pH调节剂，渗透促进剂和流出抑制剂。
术语“形式”和“晶型”包括同一化合物的所有固体形式。例如：多晶型物，溶剂合物和非晶型。“共晶”为具有独特晶格的多组分结晶：使用中性化合物产生的新化学物种。“非晶形”为不具有长周期结构且一般无法得到特征性粉末X-射线衍射图案的非结晶物质。
为了提供更简要的描述，本文给出的某些定量表述并非使用术语“约”限定。应理解无论是否明确使用术语“约”，本文给出的每一用量的含义意旨实际给出的值且它的含义还意旨基于本领域技术人员合理推断与这类给出的值近似的值，包括因这类给出的值的实验或测定条件产生的近似值。
在本说明书的描述和权利要求的上下文中，措辞“包含”和该措辞的变化形式，诸如“包括”和“含有”并非用以排除其它添加剂，成分，整数或步骤。
在本发明中，将“崩解时间”定义为将片剂转化成不具有硬芯的溶胀软团所需的时间。
“药物组合物”包含至少一种活性药物成分(API)及其一种或多种药学上可接受的载体以及存在的或不存在的一种或多种其它治疗成分。载体必须为“可接受的”的含义在于与制剂中的其它成分相容并且对其接受者而言无害。本文所用的术语“组合物”包括包含预定用量或比例的具体成分的产品和直接或间接由具体用量的具体成分合并产生的任意产品。与药物组合物相关的的该术语包括包含一种或多种活性成分和任选的载体的产品和直接或间接由两种或多种成分合并、复合或聚集或一种或多种成分分离或一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用产生的任意产品。一般而言，通过均匀和紧密地混合活性成分与液体载体或固体载体细粉或它们两者且然后如果必要使产物形成所需制剂的形状来制备药物组合物。药物组合物包括足够的活性目标化合物以便在疾病发展或情况变化时产生期望的效果。所谓“药学上可接受的”意旨载体，稀释剂或赋形剂必需要与制剂的其它成分相容并且对其接受者而言无害。
本文所用的术语“治疗有效量”意旨治疗可通过给予本发明组合物治疗的疾病的治疗剂的用量。该用量包括足以在组织系统，动物或人体中表现出可检测到的治疗或改善反应的用量。作用可以包括，例如治疗本文所列的疾病。用于受试者的精确药学有效量取决于受试者的大小和健康状况，所治疗疾病的性质和程度，治疗医师(研究人员，兽医，医生或其他临床医师)的建议和为给药选择的治疗剂或治疗剂的组合。因此，预先指定确切药学有效量并非是有用的。
在本发明的框架内，术语“生物活性物质”，“药学活性物质”，“药物”，“活性化合物”和“活性成分”可以互换使用以便意旨在对人体或动物给药时诱导药理学效应的化学物质或化学化合物。
实施例1：用于制剂的化合物
如WO2003/026648中所述合成(4R)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-N-甲基-4-苯基-N′-(1-哌啶基磺酰基)-1H-吡唑-1-脒(carboximidamide)(“化合物1”)并且如WO2005/030795中所述合成(3S)-3-[[[1-[4-[[3-(二甲氨基)丙基]甲氨基]-4-氧代-(2S)-2-羧基丁基]环戊基]羰基]-氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-乙酸(“化合物2”)。
Figure BDA0000080960990000081
化合物1                               化合物2
Aeropearl 300V，200V(非晶形无水胶态二氧化硅)，柠檬酸，羟丙基甲基纤维素(HPMC E5和HPMC E6)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，55级(HPMC P)，
Figure BDA0000080960990000092
微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮K12，交联的聚乙烯吡咯烷酮，(硬脂富马酸钠)，十二烷基硫酸钠(SDS)和维生素E TPGS 1000获自商业来源。
实施例2：具体制剂的制备
制剂1：
生物利用度提高的口服固体剂型的制备(溶胀性赋形剂：交联的聚乙烯吡咯烷酮)。每片制剂：
难溶性活性药物成分：化合物1：           25.0mg
维生素E TPGS 1000：                     473.0mg
羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)：             150.0mg
柠檬酸：                                2.4mg
交联的聚乙烯吡咯烷酮：                  400.0mg
Aeropearl 300V：                        400.0mg
通过首先将水加热至65℃且此后在搅拌的同时加入HPMC E5，直到获得均匀混悬液来制备10％m/m HPMC E5的溶液。使其冷却，得到澄清溶液。过夜，将化合物1和柠檬酸通过搅拌并且在60℃下加热溶于维生素E TPGS 1000。将该溶液与HPMC E5溶液混合并且喷雾干燥(入口温度＝160℃，出口温度＝81℃)，得到粉末，其中将维生素E TPGS 1000和化合物1以热稳定方式包埋在HPMC E5基质中，进一步称作“粉末A”。使用包含化合物1，Aeropearl 300V和溶胀性赋形剂的粉末混合物压制片剂。崩解时间：＞45分钟。
制剂2：
生物利用度提高的口服固体剂型的制备(溶胀性赋形剂：交联的聚乙烯吡咯烷酮)。每片制剂：
难溶性活性药物成分：化合物1：           38.0mg
维生素E TPGS 1000：                     719.0mg
羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)：               228.0mg
柠檬酸：                                  1.6mg
交联的聚乙烯吡咯烷酮：                    608.0mg
如上所述制备“粉末A”并且与“交联的聚乙烯吡咯烷酮”混合。使用水压机(直径＝52mm，厚度±7mm，压制力＝6吨)将该粉末混合物压制成大的片，然后使用水压机(长＝22.3mm，宽＝10.7mm，厚度12.0mm，压制力＝600kg)粉碎成颗粒，随后压制成包含化合物1和溶胀性赋形剂的片剂。崩解时间：＞30分钟。
制剂3：
生物利用度提高的口服固体剂型的制备(溶胀性赋形剂：交联的聚乙烯吡咯烷酮)。每片制剂：
难溶性活性药物成分：化合物1：             38.0mg
维生素E TPGS 1000：                       719.0mg
羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)：               228.0mg
柠檬酸：                                  1.6mg
交联的聚乙烯吡咯烷酮：                    608.0mg
使用水压机(直径＝52mm，厚度±7mm，压制力＝6吨)将如上所述制备的“粉末A”压制成大的片，然后粉碎成颗粒。将交联的聚乙烯吡咯烷酮与这些颗粒彼此混合并且使用水压机(长＝22.3mm，宽＝10.7mm，厚度12.0mm，压制力＝600kg)压制包含化合物1和溶胀性赋形剂的片剂。崩解时间：＞30分钟。
制剂4：
生物利用度提高的口服固体剂型的制备(溶胀性赋形剂：交联的聚乙烯吡咯烷酮)。每片制剂：
难溶性活性药物成分：化合物1：              38.0mg
维生素E TPGS 1000：                        719.0mg
羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)：                228.0mg
柠檬酸：                                   1.6mg
交联的聚乙烯吡咯烷酮：                     608.0mg
使用水压机(直径＝52mm，厚度±7mm，压制力＝6吨)将交联的聚乙烯吡咯烷酮压制成大的片，然后粉碎成颗粒(通过强击(slugging)预压)。将这些颗粒的过筛部分(500-1250μm)与如上所述制备的“粉末A”混合。使用水压机(长＝22.3mm，宽＝10.7mm，厚度12.0mm，压制力＝600kg)压制包含化合物1和预压的溶胀性赋形剂的片剂。本发明改进制剂的崩解时间约为5分钟。
制剂5：
速崩生物利用度提高的口服固体剂型的制备(溶胀性赋形剂：交联的聚乙烯吡咯烷酮)。每片制剂：
难溶性活性药物成分：化合物1：        21.0mg
维生素E TPGS 1000：                  420.2mg
羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)：          49.3mg
柠檬酸：                             2.5mg
交联的聚乙烯吡咯烷酮：               187.0mg
使用水压机(直径＝52mm，厚度±7mm，压制力＝6吨)将交联的聚乙烯吡咯烷酮压制成大的片，然后粉碎成颗粒。将这些颗粒的过筛部分(500-1250μm)与如上所述制备的“粉末A”混合。使用包含化合物1和预压的溶胀性赋形剂的粉末混合物压制片剂。本发明改进制剂的崩解时间约为5分钟。
制剂6：
速崩生物利用度提高的口服固体剂型的制备(溶胀性赋形剂：交联的聚乙烯吡咯烷酮)。每片制剂：
难渗透性活性药物成分：化合物2：    100.0mg
Figure BDA0000080960990000111
                              12.5mg
羟丙基甲基纤维素(HPMC E6)：        12.5mg
微晶纤维素：                       102.6mg
交联的聚乙烯吡咯烷酮：             302.6mg
Figure BDA0000080960990000112
200V(非晶形无水胶态二氧化硅)：         2.6mg
Figure BDA0000080960990000113
(硬脂富马酸钠)：                       5.1mg
通过首先将水加热至65℃且此后在搅拌的同时加入HPMC E6，直到获得均匀混悬液来制备10％m/m HPMC E6的溶液。使其冷却，得到澄清溶液。将
Figure BDA0000080960990000121
分散于HPMC E6溶液中并且喷雾干燥(入口温度＝145℃，出口温度＝88℃)，得到粉末，其中将
Figure BDA0000080960990000122
以热稳定方式包埋在HPMC E6基质中。使用水压机(直径＝52mm，厚度±7mm，压制力＝6吨)将交联的聚乙烯吡咯烷酮压制成大的片，然后粉碎成颗粒。取这些颗粒的过筛部分(500-1250μm)并且与化合物2，微晶纤维素，包埋在HPMC中的和
Figure BDA0000080960990000124
彼此混合。使用包含化合物2和预压的溶胀性赋形剂的粉末混合物压制片剂。
制剂7：
速崩生物利用度提高的口服固体剂型的制备(溶胀性赋形剂：交联的聚乙烯吡咯烷酮)。每片制剂：
难溶性活性药物成分：化合物1：            200.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K12：                      484.0mg
交联的聚乙烯吡咯烷酮：                   516.0mg
将化合物1和聚乙烯吡咯烷酮K12溶于丙酮和乙醇(3∶1v/v)的混合物。通过快速蒸发除去溶剂，得到非晶形分散体。使用水压机(直径＝52mm，厚度±7mm，压制力＝6吨)将交联的聚乙烯吡咯烷酮压制成大的片，然后粉碎成颗粒。取这些颗粒的过筛部分(500-1250μm)并且与化合物1的非晶形分散体彼此混合。使用水压机(长＝22.3mm，宽＝10.7mm，厚度9.8mm，压制力＝600kg)压制包含化合物1和预压的溶胀性赋形剂的片剂。本发明改进制剂的崩解时间约为2-3分钟。
制剂8：
速崩生物利用度提高的口服固体剂型的制备(溶胀性赋形剂：交联的聚乙烯吡咯烷酮)。每片制剂：
难溶性活性药物成分：化合物1：               200.0mg
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，55级(HPMC P)：460.0mg
交联的聚乙烯吡咯烷酮：                      516.0mg
十二烷基硫酸钠(SDS)：                       2.4mg
将化合物1，HPMC P和SDS溶于丙酮和乙醇(3∶1v/v)的混合物。通过快速蒸发除去溶剂，得到非晶形分散体。使用水压机(直径＝52mm，厚度±7mm，压制力＝6吨)将交联的聚乙烯吡咯烷酮压制成大片，然后粉碎成颗粒。取这些颗粒的过筛部分(500-1250μm)并且与化合物1的非晶形分散体彼此混合。使用水压机(长＝22.3mm，宽＝10.7mm，厚度9.8mm，压制力＝600kg)压制包含化合物1和预压的溶胀性赋形剂的片剂。本发明改进制剂的崩解时间约为30秒。
表1：制剂1-8的组成(mg)
Figure BDA0000080960990000131
实施例3：崩解的测定
在崩解仪(PTZ-auto，Pharma-test，Hainburg，Germany)中的具有800ml纯水的烧杯(温度37±3℃)中进行崩解试验。将崩解定义为遗留在试验仪器的筛上或粘附于盘的下表面上的片剂的任何残余物为不具有硬芯的软团的状态。
实施例4：与EP1070741的那些制剂对比的本发明制剂
按照EP1070741中披露的操作制备了不同的制剂并且与本发明的制剂对比。片剂的组成如表2中所示。按照EP1070741中公开的操作生产了片剂11AT，11BT和11CT。按照本发明生产片剂09DT2(实施例2，制剂5)。
在所有制剂中，化合物1和交联的PVP的量保持恒定。在片剂11AT，11BT和11CT中的相应PVP-CL/微晶纤维素(MCC)比例60/40，3/97和10/90在EP1070741中披露的两端范围内改变。如下生产片剂：使用水压机(直径＝52mm，厚度±7mm，压制力＝6吨)将交联的聚乙烯吡咯烷酮与或不与MCC压制成大的片并且粉碎成颗粒。将这些颗粒的过筛部分(500-1250μm)与如实施例2中所述制备的“粉末A”混合并且使用水压机压制成片剂。
表2：EP1070741和本发明的制剂的组成(mg)
  成分   11AT   11BT   11CT   09DT2
  API   21   21   21   21
  维生素E TPGS 1000   419   421   427   420
  HPMC E5   49   49   50   49
  柠檬酸   2.5   2.5   2.5   2.5
  交联的PVP   187   187   187   187
  微晶纤维素(MCC)   125   6060   1684   0
  片重(mg)   804   6743   2372   680
  用于压制1片的颗粒体积(cm3)   2.3   18.5   6.4   2.1
  按照PhEur的崩解时间(min)   69±8   n.a.*   15±2   16±3
  如本发明定义的崩解时间   ＞60   ＜5
*无法应用
显然，用于压制每种制剂中的一种片剂的颗粒的体积之间的差异显著：额外粘合剂的应用(MCC)产生了较大的片剂尺寸，也根据片剂重量可以预计(表2)。在按照本发明生产片剂时获得了最小的片剂尺寸。
另外，按照EP1070741生产片剂09AT，09BT和09CT，但具有恒重，与片剂09DT2(680mg)类似。这些制剂的组成和崩解时间如表3中所列。
表3：得到相同重量的片剂的EP1070741和本发明的制剂组成(mg)
  成分   09AT   09BT   09CT   09DT2
  API   21   21   21   21
  维生素E TPGS   419   421   427   420
  HPMC E5   49   49   50   49
  柠檬酸   2.5   2.5   2.5   2.5
  PVP-CL   112   6   19   187
  MCC   75   182   168   0
  片重   680   680   680   680
  按照PhEur的崩解时间(min)   43±17   43±5   22±7   16±3
为了将表2和3中所列的制剂的崩解时间考虑进去，得到如下结果：
·按照本发明生产的包含与片剂09AT，09BT和09CT相同量的崩解剂的片剂09DT2具有更短的崩解时间。
·按照本发明生产的制剂09DT2的另一个令人惊讶的方面在于崩解时间的再现性得到改进。
除按照PhEur测定的崩解时间外，还测定了崩解特性。将其定义为“将片剂转化成无硬芯的溶涨软团所需的时间”。直接对比制剂18AT和18DT的崩解特性。选择这些片剂是因为其接近的类似尺寸。其组成，崩解时间和崩解特性在表2中给出(其中片剂分别相当于制剂11AT和09DT2)。
在将片剂浸入水中时，在1分钟内，片剂09DT2开始崩解。5分钟后，片剂09DT2转化成软的溶胀物质，与仍然完整的片剂11AT相反。此时，将制剂09DT2视为按照上述给出的定义“崩解”。16分钟后，片剂09DT2完全溶解，而片剂11AT仍然完整。

Claims (9)

1.用于口服给药的固体药物制剂，所述药物制剂包含(1)活性药物成分，(2)水溶胀性聚合物，所述水溶胀性聚合物选自羟丙基甲基纤维素HPMC E5和HPMC E6，微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮K12，和(3)交联的聚乙烯聚吡咯烷酮的预压颗粒。
2.权利要求1的药物制剂，其中通过将压制力施加于交联的聚乙烯聚吡咯烷酮来制备所述预压颗粒。
3.权利要求2的药物制剂，其中通过选自摩擦辊，辊压机或方块压制机，挤压机，环形聚磁介质压制机和造粒压制机的设备产生所述压制力。
4.权利要求1-3中任意一项的药物制剂，其中所述活性药物成分为纳米颗粒的形式。
5.权利要求1-4中任意一项的药物制剂，所述药物制剂进一步包含一种或多种渗透促进赋形剂。
6.权利要求1-4中任意一项的药物制剂，所述药物制剂进一步包含表面活性剂。
7.权利要求1-4中任意一项的药物制剂，所述药物制剂进一步包含一种或多种渗透促进赋形剂和表面活性剂。
8.权利要求6或权利要求7的药物制剂，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠和“维生素E TPGS 1000”。
9.制备权利要求1的制剂的方法，所述方法包括下列步骤：
(ia)通过加热水且此后在搅拌的同时加入水溶胀性聚合物至获得均匀混悬液来制备水溶胀性聚合物的溶液，使其冷却，其中所述水溶胀性聚合物选自羟丙基甲基纤维素HPMC E5和HPMC E6，微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮K12；
(ib)通过搅拌和加热将活性药物成分和弱酸溶于表面活性剂；
(ic)将从步骤(ia)得到的溶液与从步骤(ib)得到的溶液混合并且喷雾干燥该混合物；
或者
(id)将活性药物成分和水溶胀性聚合物溶于溶剂并且通过蒸发除去溶剂而得到非晶形分散体；
(ii)将交联的聚乙烯聚吡咯烷酮压制成片；
(iii)将大的片破碎成颗粒；
(iv)将这些颗粒的过筛部分与步骤(ic)的喷雾干燥的产物或步骤(id)中获得的非晶形分散体混合；
(v)压制获得的混合物的片剂。
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