MX2011006691A - Formulaciones de desintegracion rapida pre-compactadas de compuestos con baja biodisponibilidad oral. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere al campo de la química farmacéutica. Las realizaciones de la presente invención se refieren a y proporcionan formulaciones de desintegración rápida pre-compactadas de compuestos con una baja biodisponibilidad oral.

Description

FORMULACIONES DE DESINTEGRACIÓN RÁPIDA PRE-COMPACTADAS DE COMPUESTOS CON BAJA BIODISPONIBILIDAD ORAL Esta invención se refiere al campo de la química farmacéutica. Las realizaciones de la presente invención se refieren a y proporcionan formulaciones de desintegración rápida pre-compactadas de compuestos con una baja biodisponibilidad oral.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchas nuevas moléculas medicinales que emergen de programas de descubrimiento de fármacos tienen una biodisponibilidad pobre después de administración oral. La biodisponibilidad está determinada principalmente por dos factores: la eliminación [clearance] durante el primer pasaje y la absorción. La absorción está influenciada principalmente por la solubilidad de un compuesto, su velocidad de disolución y/o su permeabilidad. La eliminación durante el primer pasaje es un resultado de ambas, la intestinal y la hepática (Thakker, D R., "Strategic use of preclinical pharmacokinetic studies and in vitro models in optimizing ADME properties of lead compounds" , en: Optimizing the "Drug-Like" Properties of Leads in Drug Discovery", eds. R. T Borchardt, E.H. Kerns, M. J. Hageman, D. R. Thakker, J. L. Stevens, AAPS press/Springer, 2006).

Como consecuencia de lo arriba mencionado, pueden describirse en principio tres tipos diferentes de biodisponibilidad impedida. Una molécula medicinal puede tener una biodisponibilidad baja debido a (1) una velocidad de disolución pobre, (2) una solubilidad pobre ó (3) un coeficiente de permeabilidad limitado. En dependencia de la causa, se han aplicado estrategias diferentes para mejorar la absorción oral de un fármaco. Las tentativas para mejorar las velocidades de disolución de moléculas medicinales poco solubles incluyen enfoques de formulación tales como micronización, nanonización o la formulación de moléculas medicinales en la forma de dispersiones sólidas o soluciones sólidas.

La biodisponibilidad de substancias medicinales con velocidad de solubilidad limitada puede mejorarse mediante técnicas de solubilización diferentes, por ejemplo, utilizando grandes cantidades de tensoactivos, ciclodextrinas, micelas, micelas poliméricas, liposomas o dendrímeros. Para abordar el problema de una permeabilidad pobre, la literatura sugiere muchas substancias que mejoran la permeabilidad, incluyendo polímeros mucoadhesivos, modificadores de pH, mejoradores de permeación e inhibidores de eflujo. Las substancias que mejoran la permeabilidad pueden ser excipientes líquidos, semisólidos o sólidos que se agregan a la forma de dosificación sólida como mejoradores de la permeación, en los casos en los cuales la biodisponibilidad oral está limitada debido a una absorción pobre del fármaco.

Actividades de investigación recientes enfocaron principalmente el desarrollo o la mejora de nuevas formulaciones para aumentar la biodisponibilidad de compuestos problemáticos. Se han realizado menos esfuerzos para desarrollar también formas de dosificación sólidas finales que mantienen o aún mejoran el perfil de liberación beneficioso de la formulación medicinal de modos relativamente sofisticados. Para el éxito de una técnica de formulación seleccionada es esencial que las propiedades beneficiosas de la formulación también se mantengan en la forma de dosificación sólida final. Un enfoque estándar para disminuir el tiempo de desintegración de formas de dosificación sólidas es el uso de desintegrantes. Un desintegrante es un excipiente que se agrega a una forma de dosificación sólida, por ejemplo una tableta o una formulación en cápsulas, para ayudar en la rotura de la masa compactada cuando es colocada en un medio fluido. Esto es especialmente importante para productos de liberación inmediata en los cuales se requiere una liberación rápida de la substancia medicinal. Un desintegrante puede agregarse a una mezcla de polvos para compresión directa o encapsulación. También puede usarse con productos que se granulan en húmedo (http://www.pformulate.com/disinteqrs.htm). Se han descrito muchos desintegrantes (Rowe, R.C., P.J. Shesky and S.C. Owen (editors), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5ava Edición, Pharmaceutical Press, Londres,, Chicago, 2006). El uso de grandes cantidades de agentes tensoactivos (con fines de solubilización) o polímeros (por ejemplo para dispersiones sólidas) puede afectar significativamente el comportamiento de desintegración de las formas de dosificación sólidas resultantes. Algunas formas de dosificación sólidas llegan a estar "gomosas" y nunca se disuelven o desintegran completamente. La compactación de formulaciones que contienen nanopartículas del fármaco también puede conducir a una disminución significativa de la velocidad de disolución mediante una aglomeración pronunciada de las nanopartículas del fármaco. Este efecto contrario no es deseable. Por lo tanto, un tiempo de desintegración aumentado causado por la compactación de la formulación total puede compensar, o aún sobrecompensar, el efecto positivo de una tentativa de aumentar la biodisponibilidad de la formulación. Por lo tanto, es importante proporcionar enfoques de formulación para formas de dosificación sólida que necesitan un comportamiento de desintegración mejorado.

La US 4,072,535 revela el uso de un material en polvo ligante-desintegrante que fluye libremente, que consiste de un polvo de almidón pre-compactado, especialmente adaptado para el uso en máquinas tableteadoras de compresión directa para producir tabletas no friables que tienen propiedades de desintegración excelentes.

La US 6,303,560 revela el uso de un granulado desintegrante compactado para mejorar la desintegración de artículos moldeados por compresión. En particular esta patente revela el uso de un granulado desintegrante compactado para tabletas, que comprende al menos 60-99% (p/p) de celulosa, insoluble en agua, 1-40% (p/p) de al menos un ligante polimérico y 0-7% (p/p) de al menos un agente tensoactivo liquido que forma un gel en agua. El objetivo de la US 6,303,560 fue desarrollar una formulación para compresión directa con las propiedades siguientes: • partículas uniformes que fluyen libremente, para una pre-mezcla fácil con ingredientes activos, y carga fácil de máquinas tableteadoras; · una densidad aparente adecuada para proporcionar compresibilidad uniforme a tabletas de alta dureza, baja friabilidad y dosificación uniforme, cuyo tamaño permanece constante después del tableteado y que resisten el manejo requerido; • material inerte compatible con el ingrediente activo y adecuado para ingestión oral; • velocidad de desintegración efectiva; y • fácilmente disponible a bajo costo.

La EP 1070741 revela el uso de una mezcla pre-compactada de una celulosa desintegrante y microcristalina. Este enfoque tiene algunas desventajas: • Una carga de excipiente relativamente elevada en la forma de dosificación final, que resulta o en un gran tamaño de la tableta o en una baja carga de la droga. El tamaño podría reducirse al utilizar un desintegrante puro.

· Uso de una combinación desintegrante-relleno que aumenta la complejidad de una formulación. Cuando se usa compactación mediante rodillo para producir la mezcla relleno-desintegrante, es necesario descartar material procesado incompletamente para garantizar un proceso reproducible. Esto no seria el caso si se procesara solamente un solo componente, tal como un desintegrante puro.

• Un material de relleno adicional resulta en un mayor volumen de granulado, lo que eventualmente resulta en el llenado más lento del molde durante el proceso de tableteado.

Ningún documento describe el enfoque de usar una formulación que aumenta la biodisponibilidad conjuntamente con un desintegrante pre-compactado para aumentar la biodisponibilidad de una substancia medicinal con baja biodisponibilidad intrínseca. El propósito de la presente invención es proporcionar formulaciones mejoradas para moléculas medicinales con baja biodisponibilidad intrínseca.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a formulaciones de rápida desintegración pre-compactadas de compuestos con una baja biodisponibilidad intrínseca. Se refiere a formulaciones farmacéuticas para administración oral que comprenden un ingrediente farmacéuticamente activo, un polímero hinchable en agua y un granulado pre-compactado de un excipiente hinchable.

Otras realizaciones proporcionan una o más formulaciones en las cuales dicho granulado pre-compactado se prepara mediante la aplicación de una fuerza de compresión al excipiente hinchable. Una fuerza de compresión útil puede obtenerse mediante un aparato elegido entre rodillos bajo fricción, prensas de rodillo o de cubo, extrusoras, prensas de matriz anular y prensas de pelletización.

En algunas realizaciones, la invención también se refiere a formulaciones como las arriba descritas que comprenden además excipientes que mejoran la permeación o un agente tensoactivo.

Otras realizaciones proporcionan una o más formulaciones como las arriba descritas en las cuales dicho ingrediente farmacéuticamente activo se encuentra en la forma de nanoparticulas.

En realizaciones preferidas de la invención, el excipiente hinchable es "polivinilpirrolidona reticulada"; el polímero hinchable en agua se selecciona entre las hidroxipropilmetilcelulosas HPMC E5 y HPMC E6, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona K12, y el agente tensoactivo se selecciona entre dodecilsulfato de sodio y "vitamina E TPGS 1000".

La invención también se refiere a un proceso para preparar formulaciones como las arriba descritas, proceso que comprende las etapas de: (ia) preparar una solución clara de un polímero hinchable en agua mediante el calentamiento de agua, y agregar luego con agitación el polímero hinchable en agua hasta obtener una suspensión homogénea que se deja enfriar, (ib) disolver un ingrediente farmacéuticamente activo y un ácido débil en un agente tensoactivo mediante agitación y calentamiento, (ic) mezclar la solución resultante de la etapa (ia) con aquella resultante de la etapa (ib), y secar la mezcla medíante pulverización, ó, (¡d) disolver un ingrediente farmacéuticamente activo y un polímero hinchable en agua en un solvente y separar el solvente mediante evaporación, para proporcionar una dispersión amorfa, (¡i) comprimir un excipiente (desintegrante) hinchable para formar una tableta, (iii) romper la gran tableta en gránulos, (¡v) mezclar una fracción tamizada de estos gránulos con el producto secado por pulverización de la etapa (ic) ó la dispersión amorfa obtenida en la etapa (id), (v) comprimir una tableta de la mezcla obtenida.

En realizaciones preferidas de los procesos, el excipiente hinchable es "polivinilpirrolidona reticulada"; el polímero hinchable en agua se selecciona entre las hídroxipropilmetilcelulosas HPMC E5 y HPMC E6, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona K12, el ácido débil es ácido cítrico y el agente tensoactivo se selecciona entre dodecilsulfato de sodio y "vitamina E TPGS 1000".

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Dentro del contexto de esta descripción, el término "excipiente hinchable" incluye un material capaz de absorber un medio fluido con una elevada expansión de su volumen. El porcentaje de hinchamiento puede determinarse gravimétricamente vía la capacidad de absorción de agua. La absorción de agua determinada de este modo es preferentemente desde 500 a 2000%, incluyendo 600, 700, 800, 900, 1000, 1 100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, y 1900%, inclusive todos los valores y sub-gamas comprendidos dentro de estos valores. Un excipiente hinchable preferido es polivinilpirrolidona reticulada, a la cual también se hace referencia como polivinilpolipirrolidona o PVP-CL.

"Polímeros hinchables en agua", a los cuales también se hace referencia como "polímeros solubles en agua", incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetilcelulosa (CMC). Polímeros hinchables en agua preferibles son las hidroxipropilmetilcelulosas HPMC E5 y HPMC E6, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona K12. Los éteres de celulosa que pueden usarse en la presente invención son bien conocidos en el arte y están disponibles en grados farmacéuticos y con diferentes pesos moleculares promedio que conducen a diferentes viscosidades de una solución de estos éteres de celulosa. Los polímeros hidrofílicos pueden caracterizarse por sus viscosidades en una solución acuosa al 2% p/p como de viscosidad baja (menor de aproximadamente 1.000 mPas), de viscosidad mediana (aproximadamente 1 ,000 mPas a aproximadamente 10,000 mPas) y de viscosidad alta (mayor de aproximadamente 10.000 mPas). Los polímeros hidrofilicos de hidroxipropilmetilcelulosa (HP C's) están disponibles en grados de viscosidad diferentes de Dow Chemical Co. bajo el nombre comercial Methocel® y de Shin Etsu bajo Metolose®. Ejemplos de polímeros de baja viscosidad son Methocel E5®, Methocel E-15LV®, Methocel E50LV®, Methocel K100LV® y Methocel F50LV®, cuyas soluciones acuosas al 2% a 25°C tienen viscosidades de 5 mPas, 15 mPas, 50 mPas, 100 mPas y 50 mPas, respectivamente. Ejemplos de HPMC's de viscosidad mediana son Methocel E4M® y Methocel K4M, cuyas soluciones acuosas al 2% a 25°C tienen viscosidades de 4,000 mPas. Ejemplos de HPMC's de alta viscosidad son Methocel K15M® y Methocel K100M®, cuyas soluciones acuosas al 2% a 25°C tienen viscosidades de 15.000 mPas y 100.000 mPas. Los polímeros hidrofilicos de hidroxietilcelulosa (HEC's) están disponibles en diferentes grados de viscosidad de AQUALON bajo el nombre comercial Natrosol® y de Amerchol Corporation bajo Cellosize®. Ejemplos de polímeros de baja viscosidad son Natrosol L® y Natrosol J®, cuyas soluciones acuosas al 2% a 25°C tienen viscosidades de 10 mPas y 20 mPas, respectivamente. Ejemplos de polímeros de mediana viscosidad son Natrosol G® y Natrosol K®, cuyas soluciones acuosas al 2% a 25°C tienen viscosidades de 200 mPas y 1 ,500 mPas, respectivamente. Ejemplos de polímeros de alta viscosidad son Natrosol M® y Natrosol HH®, cuyas soluciones acuosas al 2% tienen viscosidades a 25°C de 4,000 mPas y 90.000 mPas, respectivamente.

El ácido cítrico es un ejemplo de un "ácido débil", y dodecilsulfato de sodio (SDS) y "vitamina E TPGS 1000" (d-a-tocoferilpolietilenglicol 1000 succinato) son ejemplos de "agentes tensoactivos".

El término "biodisponibilidad intrínseca" describe la biodisponibilidad oral determinada teóricamente basada en la relación cuantitativa de propiedad estructural (QSPR) sin tomar en consideración parámetros de la formulación tales como tamaño de partícula o cristalinidad (Kim, J. et al., "Improvement of bioavailability of water insoluble drugs: Estimation of intrinsic bioavailabilitf, Korean J. Chem. Eng., 25(1 ), 171-175 (2008)). El término "biodisponibilidad oral" describe la velocidad y la medida en la cual un ingrediente farmacéutico activo llega a la circulación sistémica al ser absorbido después de la administración oral. Puede ser expresada como biodisponibilidad oral absoluta cuando se compara con la concentración plasmática correspondiente después de la administración intravenosa del mismo ingrediente farmacéutico activo (API). En el contexto de la presente invención, una biodisponibilidad oral absoluta menor de 20% se considera como "biodisponibilidad oral baja" Un "granulado pre-compactado" de acuerdo con la presente invención se refiere a un granulado que es producido solamente por medio de la aplicación de una fuerza de compresión a una formulación en polvo de un excipiente hinchable, resultando en un aglomerado más denso del excipiente hinchable.

El término "nanopartícula" define una partícula que comprende un ingrediente farmacéutico activo con un tamaño promedio menor de 1000 nm. El término "tamaño promedio" en la estructura de la presente invención se refiere a un diámetro promedio efectivo determinado por métodos de dispersión dinámica de la luz (por ejemplo, espectroscopia de fotocorrelación (PCS), difracción láser (LD), dispersión de luz láser de ángulo bajo (LALLS), dispersión de luz láser de ángulo medio (MALLS), métodos de oscurecimiento de la luz (método Coulter, por ejemplo), reología o microscopía (luminosa o electrónica) dentro de las gamas arriba indicadas. Un "tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente X nm" se refiere a una substancia de la cual al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño promedio menor de aproximadamente X nm, al ser medido mediante las técnicas arriba mencionadas.

El término "dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, sistema en el cual un componente está dispersado más o menos homogéneamente dentro de otro componente o componentes. A una dispersión sólida que es químicamente y físicamente uniforme u homogénea en todas sus partes o que consiste de una fase según lo definido en termodinámica también puede hacerse referencia como "solución sólida" (WO97/044014). La matriz sólida puede ser o cristalina o amorfa. El fármaco puede estar dispersado molecularmente o puede existir en la forma de partículas amorfas (clusteres) como así también en la forma de partículas cristalinas (dispersión sólida). Ejemplos de tales dispersiones sólidas son la formulación de tebufelona descrita en US 5,281 ,420 y la formulación de un péptido bioactivo descrita en WO 2005/053727.

El término "excipiente mejorador de la permeabilidad" incluye excipientes conocidos como substancias mejoradoras de la permeabilidad, por ejemplo polímeros mucoadhesivos, modificadores de pH, mejoradores de permeación e inhibidores de eflujo.

Los términos "forma" y "forma cristalina" comprenden todas las formas sólidas del mismo compuesto. Por ejemplo: formas polimorfas, solvatos y formas amorfas. "Cocristales" son cristales multicomponentes con una red cristalina única: nuevas especies químicas producidas con compuestos neutros. Las "formas amorfas" son materiales no cristalinos que no tienen un ordenamiento de largo rango y que generalmente no tienen un espectro de difracción de rayos X en polvo característico.

Para proveer una memoria descriptiva más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en ésta no están calificadas con el término "aproximadamente". Queda sobrentendido que el término "aproximadamente", sea usado explícitamente o no, significa que cualquier cantidad indicada en ésta se refiere al valor real dado y también a una aproximación de tal valor que podría ser inferida razonablemente por el entendido en el arte, incluyendo aproximaciones debidas a condiciones experimentales o de medición de tal valor dado.

En toda la descripción y las reivindicaciones de ésta memoria descriptiva, la palabra "comprender" y las variaciones de la misma, tales como "comprendiendo" y "comprende", no tienen la intención de excluir otros aditivos, componentes, números o etapas adicionales.

En la presente invención, "tiempo de desintegración" se define como el tiempo necesario para transformar una tableta en una masa blanda hinchada sin núcleo firme.

Una "composición farmacéutica" comprende al menos un ingrediente farmacéuticamente activo (API), conjuntamente con uno o más soportes farmacéuticamente aceptables del mismo, y con o sin uno o más otros ingredientes terapéuticos. El soporte (los soportes) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y no nocivo(s) al receptor del (de los) mismo(s). El término "composición", según Jo usado en ésta, comprende un producto que contiene ingredientes específicos en cantidades o proporciones predeterminadas, como así también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de ingredientes específicos en cantidades específicas. En relación a composiciones farmacéuticas, este término comprende un producto que contiene uno o más ingredientes activos, y un soporte opcional que comprende ingredientes inertes, como así también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación, formación de un complejo o agregado de cualquiera de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacción o interacción de uno o más de los ingredientes. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo en contacto uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con un excipiente líquido o un excipiente sólido finamente dividido o ambos, y luego, si fuera necesario, conformando el producto en la formulación deseada. La composición farmacéutica incluye una cantidad suficiente del compuesto activo objeto de esta invención para producir el efecto deseado sobre el progreso o la condición de enfermedades. "Farmacéuticamente aceptable" significa que el soporte, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no debe ser dañino al destinatario del mismo.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva ", según lo usado en ésta, se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar una condición tratable mediante la administración de una composición de la invención. Esta cantidad incluye la cantidad suficiente para exhibir una respuesta terapéutica o de mejora detectable en un sistema de tejido animal o humano. El efecto puede incluir, por ejemplo, tratar las condiciones enumeradas en ésta. La cantidad farmacéuticamente efectiva exacta para un sujeto dependerá del tamaño y salud del sujeto, la naturaleza y la gravedad de la condición a ser tratada, las recomendaciones del médico de cabecera (investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico), y los productos terapéuticos o la combinación de productos terapéuticos seleccionados para la administración. Por lo tanto, no es útil especificar por adelantado una cantidad farmacéuticamente efectiva exacta.

En la estructura de la presente invención, los términos "substancia biológicamente activa ", "substancia farmacéuticamente activa ", "fármaco ", "compuesto activo" e "ingrediente activo" se usan en forma intercambiable para referirse a una substancia química o un compuesto químico que, al ser administrado a un ser humano o animal, induce un efecto farmacológico.

EJEMPLO 1 Compuestos usados en las formulaciones La (4R)-3-(4-clorofenil)-4,5-d¡hidro-N-metil-4-fenil-N'-(1 -piperidinilsulfonil)-1 H-pirazol-1-carboximidamida ("compuesto 1") se sintetizó según lo descrito en WO 2003/026648, y el ácido (3S)-3-[[[1-[4-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]-4-oxo-(2S)-2-carboxibutil]ciclopentil]carbonil]-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- H-1-benzazepin-1 -acético ("compuesto 2") se sintetizó según lo descrito en WO 2005/030795.

Compuesto 1 amorfo), ácido cítrico, hidroxipropilmetilcelulosas (HPMC E5 y HPMC E6), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, grado 55, {HPMC P), Labrasol®, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona reticulada, PRUV® (estearilfumarato de sodio), dodecilsulfato de sodio (SDS) y vitamina E TPGS 000 se obtuvieron de fuentes comerciales.

EJEMPLO 2 Preparación de formulaciones específicas Formulación 1 Preparación de una forma de dosificación sólida oral de biodisponibilidad mejorada (excipiente hinchable: polivinilpirrolidona reticulada). Formulación por tableta: Ingrediente farmacéutico activo pobremente soluble: Compuesto 1 : 25., O mg Vitamina E TPGS 1000: 473.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC E5): 150.0 mg Acido cítrico: 2.4 mg Polivinilpirrolidona reticulada: 400.0 mg Aeropearl 300V: 400.0 mg Se preparó una solución de 10% m/m de HPMC E5 calentando primero agua a 65°C y agregando luego la HPMC E5 con agitación, hasta obtener una suspensión homogénea. Esta se dejó enfriar, lo que resultó en una solución clara. Durante la noche, se disolvieron el COMPUESTO 1 y el ácido cítrico en la vitamina E TPGS 1000 mediante agitación y calentamiento a 60°C. Esta solución se mezcló con la solución de HPMC E5 y se secó mediante pulverización (temperatura de entrada = 160°C, temperatura de salida = 81°C), proporcionando un polvo en el cual la vitamina E TPGS 1 000 y el compuesto 1 estaban incorporados termoestablemente en una matriz de HPMC E5, al cual se hace referencia más adelante como "polvo A". Se comprimió una tableta usando la mezcla de polvos que contiene compuesto 1 , Aeropearl 300V y un excipiente hinchable. Tiempo de desintegración: > 45 minutos.

Formulación 2 Preparación de una forma de dosificación sólida oral de biodisponibilidad mejorada (excipiente hinchable: polivinilpirrolidona reticulada). Formulación por tableta: Ingrediente farmacéutico activo pobremente soluble: Compuesto 1 : 38.0 mg Vitamina E TPGS 1000: 719.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC E5): 228.0 mg Acido cítrico: 1.6 mg Polivinilpirrolidona reticulada: 608.0 mg El "polvo A" se preparó según lo arriba descrito y se mezcló con "polivinilpirrolidona reticulada". Esta mezcla de polvos se comprimió para formar una gran tableta usando una prensa hidráulica (diámetro = 52 mm, espesor ± 7 mm, fuerza de compresión = 6 tons), luego se rompió en gránulos que, usando una prensa hidráulica se comprimieron luego en tabletas (longitud = 22.3 mm, ancho = 10.7 mm, espesor = 12.0 mm, fuerza de compresión = 600 kg) que contienen el compuesto 1 y un excipiente hinchable. Tiempo de desintegración > 30 minutos.

Formulación 3 Preparación de una forma de dosificación sólida oral de biodisponibilidad mejorada (excipiente hinchable: polivinilpirrolidona reticulada). Formulación por tableta: Ingrediente farmacéutico activo pobremente soluble: Compuesto 1 Vitamina E TPGS 1000: 719.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC E5): 228.0 mg Acido cítrico: 1.6 mg Polivinilpirrolidona reticulada: 608.0 mg El "polvo A", preparado como arriba descrito, se comprimió en una gran tableta usando una prensa hidráulica (diámetro = 52 mm, espesor + 7 mm, fuerza de compresión = 6 tons), luego se rompió en gránulos. La polivinilpirrolidona reticulada se mezcló conjuntamente con estos gránulos y se comprimió en tabletas usando una prensa hidráulica (longitud = 22.3 mm, ancho = 10.7 mm, espesor = 12.0 mm, fuerza de compresión = 600 kg) que contienen el compuesto 1 y un excipiente hinchable. Tiempo de desintegración > 30 minutos.

Formulación 4 Preparación de una forma de dosificación sólida oral de biodisponibilidad mejorada (excipiente hinchable: polivinilpirrolidona reticulada). Formulación por tableta: Ingrediente farmacéutico activo pobremente soluble: Compuesto 1 : 38.0 mg Vitamina E TPGS 1000: 719.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC E5): 228.0 mg Acido cítrico: 1.6 mg Polivinilpirrolidona reticulada: 608.0 mg La polivinilpirrolidona reticulada se comprimió en una gran tableta usando una prensa hidráulica (diámetro = 52 mm, espesor ± 7 mm, fuerza de compresión = 6 tons), luego se rompió en gránulos (precompactación vía precompresión y rotura). Una fracción tamizada (500 - 1250 .µ??) de estos gránulos se mezcló con "polvo A" preparado como arriba descrito. Se comprimió una tableta usando una prensa hidráulica (longitud = 22.3 mm, ancho = 10,7 mm, espesor = 12.0 mm, fuerza de compresión = 600 kg), que contiene el compuesto 1 y el excipiente hinchable pre-compactado.

El tiempo de desintegración de esta formulación mejorada de acuerdo con la presente invención fue de aproximadamente 5 minutos.

Formulación 5 Preparación de una forma de dosificación sólida oral de biodisponibilidad mejorada de rápida desintegración (excipiente hinchable: polivinilpirrolidona reticulada). Formulación por tableta: Ingrediente farmacéutico activo pobremente soluble: Compuesto 1 Vitamina E TPGS 1000: 420.2 mg Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC E5): 49.3 mg Acido cítrico: 2.5 mg Polivinilpirrolidona reticulada: 187.0 mg La polivinilpirrolidona reticulada se comprimió en una gran tableta usando una prensa hidráulica (diámetro = 52 mm, espesor ± 7 mm, fuerza de compresión = 6 tons), luego se rompió en gránulos. Una fracción tamizada (500 - 1250 µ??) de estos gránulos se mezcló con "polvo A" preparado como arriba descrito. Se comprimió una tableta usando la mezcla de polvos que contiene compuesto 1 y el excipiente hinchable pre-compactado. El tiempo de desintegración de esta formulación mejorada de acuerdo con la presente invención fue de aproximadamente 5 minutos.

Formulación 6 Preparación de una forma de dosificación sólida oral de biodisponibilidad mejorada de rápida desintegración (excipiente hinchable: polivinilpirrolidona reticulada). Formulación por tableta: Ingrediente farmacéutico activo pobremente soluble: Compuesto 2: 100.0 mg Labrasof : 12.5 mg Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC E6): 12.5 mg Celulosa microcristalina : 102.6 mg Polivinilpirrolidona reticulada: 302.6 mg Aerosil® 200V (dióxido de silicio coloidal anhidro amorfo): 2.6 mg PRUV®(estearilfumarato de sodio): 5.1 mg Se preparó una solución de 10% m/m de HPMC E6 calentando primero agua a 65°C y agregando luego la HPMC E6 con agitación, hasta obtener una suspensión homogénea. Esta se dejó enfriar, lo que resultó en una solución clara. Se dispersó Labrasol® en la solución de HPMC E6 y se secó por pulverización (temperatura de entrada = 145°C, temperatura de salida = 88°C) para obtener un polvo en el cual Labrasol® estaba incorporado termoestablemente en una matriz de HPMC E6. La polivinilpirrolidona reticulada se comprimió en una gran tableta usando una prensa hidráulica (diámetro = 52 mm, espesor ± 7 mm, fuerza de compresión = 6 tons), luego se rompió en gránulos. Se tomó una fracción tamizada (500 - 1250 µ?t?) de estos gránulos y se mezcló conjuntamente con el compuesto 2, celulosa microcristalina, Labrasol® incorporado en HPMC, Aerosil® y PRUV®. Se comprimió una tableta usando la mezcla de polvos que contiene compuesto 2 y el excipiente hinchable pre-compactado.

Formulación 7 Preparación de una forma de dosificación oral de dispersión sólida de rápida desintegración (excipiente hinchable: polivinilpirrolidona reticulada). Formulación por tableta: Ingrediente farmacéutico activo pobremente soluble: compuesto 1 : 200.0 mg Polivinilpirrolidona K12: 484.0 mg Polivinilpirrolidona reticulada: 516.0 mg El compuesto 1 y la polivinilpirrolidona K12 se disolvieron en una mezcla de acetona y etanol (3:1 v/v). El solvente se separó mediante evaporación ultrarrápida, lo que resultó en una dispersión amorfa. La polivinilpirrolidona reticulada se comprimió en una gran tableta usando una prensa hidráulica (diámetro = 52 mm, espesor + 7 mm, fuerza de compresión = 6 tons), luego se rompió en gránulos. Se tomó una fracción tamizada (500 -1250 µ??) de estos gránulos y se mezcló conjuntamente con la dispersión amorfa del compuesto 1 . Se comprimió una tableta, usando una prensa hidráulica (longitud = 22.3 mm, ancho = 10.7 mm, espesor = 9.8 mm, fuerza de compresión = 600 kg), que contiene el compuesto 1 y el excipiente hinchable pre-compactado. El tiempo de desintegración de esta formulación mejorada de acuerdo con la presente invención fue de aproximadamente 2 a 3 minutos.

Formulación 8 Preparación de una forma de dosificación oral de dispersión sólida de rápida desintegración (excipiente hinchable: polivinilpirrolidona reticulada). Formulación por tableta: Ingrediente farmacéutico activo pobremente soluble: Compuesto 1 : 200.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, grado 55 (HPMC P): 460.0 mg Polivinilpirrolidona reticulada: 516.0 mg Dodecil sulfato de sodio (SDS): 2.4 mg El compuesto 1 , HPMC P y SDS se disolvieron en una mezcla de acetona y etanol (3:1 v/v). El solvente se separó mediante evaporación ultrarrápida, lo que resultó en una dispersión amorfa. La polivinilpirrolidona reticulada se comprimió en una gran tableta usando una prensa hidráulica (diámetro = 52 mm, espesor ± 7 mm, fuerza de compresión = 6 tons), luego se rompió en gránulos. Se tomó una fracción tamizada (500 - 1250 µ?t?) de estos gránulos y se mezcló conjuntamente con la dispersión amorfa del compuesto 1. Se comprimió una tableta, usando una prensa hidráulica (longitud = 22.3 mm, ancho = 10.7 mm, espesor = 9.8 mm, fuerza de compresión = 600 kg), que contiene el compuesto 1 y el excipiente hinchable pre-compactado. El tiempo de desintegración de esta formulación mejorada de acuerdo con la presente invención fue de aproximadamente 30 segundos.

CUADRO 1 Composiciones (mg) de las formulaciones 1 a 8 EJEMPLO 3 Mediciones de las desintegraciones Se realizaron ensayos de desintegración en un aparato de desintegración (PTZ-auto, Pharma-test, Hainburg, Alemania) en un vaso de precipitados con 800 mi de agua purificada (temp. 37± 3°C). La desintegración se define como el estado en el cual cualquier residuo de la tableta que permanece sobre el tamiz del aparato de ensayo o se adhiere a la superficie inferior del disco es una masa blanda sin núcleo firme.

EJEMPLO 4 Formulaciones de la presente invención comparadas con aquellas de la EP 1 070 741 Se prepararon diferentes formulaciones de acuerdo con los procedimientos descritos en EP 1 070 741 y se compararon con una formulación de acuerdo con la presente invención. La composición de las tabletas se indica en el Cuadro 2. Las tabletas 1 1AT, 1 1 BT y 11 CT se produjeron de acuerdo con el procedimiento descrito en EP 1 070 741 . Las tabletas 09DT2 se produjeron de acuerdo con la presente invención (Ejemplo 2, formulación 5).

En todas las formulaciones se mantuvieron constantes las cantidades del compuesto 1 y la PVP reticulada. La relación PVP-CL/microcelulosa (MCC), respectivamente 60/40, 3/97 y 10/90 en tabletas 11AT, 1 1 BT y 11 CT, se varió dentro de los dos extremos revelados en EP 1 070 741. Las tabletas se produjeron como sigue: La polivinilpirrolidona reticulada, con o sin MCC, se comprimió en una gran tableta usando una prensa hidráulica (diámetro = 52 mm, espesor ± 7 mm, fuerza de compresión = 6 tons), y se rompió en gránulos. Una fracción tamizada (500 - 1250 µ?p) de estos gránulos se mezcló con el "polvo A", preparado según lo descrito en el Ejemplo 2, y se comprimió en tabletas utilizando una prensa hidráulica.

CUADRO 2 Composiciones (mg) de formulaciones de acuerdo con EP 1070741 y la presente invención * no aplicable Obviamente, las diferencias entre los volúmenes de los granulados utilizados para comprimir una tableta de cada formulación son substanciales: El uso de un ligante adicional (MCC) resulta en un mayor tamaño de tableta, lo que también se esperó en vista de los pesos de las tabletas (Cuadro 2). El menor tamaño de tableta se obtuvo al producir la tableta de acuerdo con la presente invención.

Adicionalmente, se produjeron tabletas 09AT, 09BT y 09CT de acuerdo con EP 1 070 741 , pero con un peso constante similar al de la tableta 09DT2 (680 mg). La composición y los tiempos de desintegración de estas formulaciones se enumeran en el Cuadro 3.

CUADRO 3 Tabletas del mismo peso producidos con composiciones (mg) de formulaciones de acuerdo con EP 1070741 y composiciones de la presente invención Tomando en cuenta los tiempos de desintegración de las formulaciones enumeradas en los Cuadros 2 y 3, pueden efectuarse las observaciones siguientes: · Las tabletas 09DT2, producidas de acuerdo con la presente invención, que contienen la misma cantidad de desintegrante que las tabletas 09AT, 09BT y 09CT, tenían tiempos de desintegración mucho más cortos.

• Otro aspecto sorprendente de las formulaciones 09DT2, producidas de acuerdo con la presente invención, fue una reproducibilidad mejorada de los tiempos de desintegración.

Además del tiempo de desintegración, determinado de acuerdo con la PhEur, también se determinó el comportamiento de desintegración.

Este se definió como "tiempo necesario para transformar una tableta en una masa blanda hinchada sin núcleo firme". Se compararon directamente los comportamientos de desintegración de las formulaciones 18AT y 18DT. Estas tabletas se eligieron debido a su tamaño casi similar. Sus composiciones, tiempos de desintegración y comportamiento de desintegración se indican en el Cuadro 2 (en la cual las tabletas corresponden a las formulaciones 1 1AT y 09DT2, respectivamente).

Al sumergir las tabletas en agua, las tabletas 09DT2 comenzaron a desintegrarse dentro de un minuto. Después de 5 minutos, las tabletas 09DT2 estaban transformadas en un material hinchado blando, contrariamente a las tabletas 1 1AT, que todavía estaban intactas. En este punto, las formulaciones 09DT2 se consideraron como "desintegradas" de acuerdo con la definición previamente dada. Después de 16 minutos, las tabletas 09DT2 estaban completamente disueltas, mientras que las tabletas 1 1 AT estaban todavía intactas.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una formulación farmacéutica sólida para administración oral, que comprende (1 ) un ingrediente farmacéutico activo, (2) un polímero hinchable en agua seleccionado entre las hidroxipropilmetilcelulosas HPMC E5 y HPMC E6, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona K12, y (3) un granulado pre-compactado de polivinilpolipirrolidona reticulada.

2 - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho granulado pre-compactado se prepara aplicando una fuerza de compresión a polivinilpolipirrolidona reticulada.

3. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dicha fuerza de compresión es provocada mediante un aparato seleccionado entre rodillos bajo fricción, prensas de rodillo o cubo, extrusoras, prensas de matriz anular y prensas de pelletización.

4. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque dicho ingrediente farmacéuticamente activo se encuentra en la forma de nanopartículas.

5. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más excipientes mejoradores de la permeación.

6.- La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque comprende adicionalmente un agente tensoactivo.

7.- La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más excipientes mejoradores de la permeación y un agente tensoactivo.

8. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, caracterizada además porque dicho agente tensoactivo se selecciona entre dodecilsulfato de sodio y "vitamina E TPGS 1000".

9. - Un proceso para preparar una formulación de la reivindicación 1 , que comprende las etapas de: (ia) preparar una solución de un polímero hinchable en agua, seleccionado entre las hidroxipropilmetilcelulosas HPMC E5 y HPMC E6, celulosa microcristalina y polivinil pirrolidona K12 mediante el calentamiento de agua y agregando luego el polímero hinchable en agua con agitación, hasta obtener una suspensión homogénea que se deja enfriar, (ib) disolver un ingrediente farmacéuticamente activo y un ácido débil en un agente tensoactivo mediante agitación y calentamiento, (ic) mezclar la solución resultante de la etapa (ia) con aquella resultante de la etapa (ib), y secar la mezcla mediante pulverización, ó, (id) disolver un ingrediente farmacéuticamente activo y el polímero hinchable en agua en un solvente y separar el solvente mediante evaporación, para proporcionar una dispersión amorfa, (ii) comprimir la polivinilpolipirrolidona reticulada en una tableta, (iii) romper la gran tableta en gránulos, (iv) mezclar una fracción tamizada de estos gránulos con el producto secado por pulverización de la etapa (ic) ó la dispersión amorfa obtenida en la etapa (¡d), (v) comprimir una tableta de la mezcla obtenida.