TW201028168A - Precompacted fast-disintegrating formulations of compounds with a low oral bioavailability - Google Patents

Description

201028168 六、發明說明： 【發明所屬技術領域3 本發明涉及藥物化學領域。本發明的實施方案涉及並且 提供具有低口服生物可利用性的化合物的經預先壓實的快 速崩解調配物。 發明背景 在藥物研發過程中出現的許多新藥物在口服給藥後具 有低生物可利用性。生物可利用性主要由兩種因素決定： 首過清除和吸收。吸收主要受化合物的溶解度，其溶出速 率和/或其滲透性影響。首過清除為腸和肝清除的結果 (ThakkerO.R. > ''Strategic use of preclinic al pharmacokinetic studies and in vitro models in optimizing ADME properties of lead compounds'''. Optimizing the <tDrug-Like>, Properties of Leads in Drug Discovery” ’ eds. R. T Borchardt，E.H. Kerns， M. J. Hageman，D. R. Thakker，J. L. Stevens，AAPS press/Springer，2006)。 作為上述結果，主要可以描述三種不同類型的受阻生 物可利用性。藥物分子可以因如下原因而具有低口服生物 可利用性：（1)溶出速率低，（2)溶解度低，或(3)滲透率有限。 根據所述原因的不同，遵循用於改善口服藥物吸收率的不 同策略。 改善難溶性藥物分子的溶出速率的嘗試包括微粉化’奈 米化或將藥物分子配製成固體分散體或固溶體的製劑手段。 201028168 l 同的增溶技術，例如通過 性劑，環糊精’膠束，脂質體或樹枝狀大分 率有限的藥物物質的生物可利用性。為了解 問題，文獻提示了許多改善滲透性的物質， 劑聚合物，。H調節劑，渗透促進劑和流出抑制== 透的物質可以為作為滲透促進劑加人到固 ^ 體，半固體或固體賦形劑，就此而言，其中 用性因藥物吸收性差而有限。 物可矛

九活動主要集中於研發或改進有問題化合物的 生物可利祕的新製劑手段。較少採取也用於研發最終固 體劑型的努力’所述最終固體劑型維持乃至改善了以相對 先進的技術方式配製的藥物的有益釋放魏。為成功選擇 製劑技術’必須也將調配物的有益特性維持在最終的固體 劑型中。、缩短固體劑型的崩解時間的一種標準手段在於使 用崩解劑。崩解劑為加入到固體劑型，例如片劑或膠囊劑 中以便有助於在將其放入流體環境中時使壓製的團塊分散 的賦形劑。這對其中需要藥物物質快速釋放的速釋產品而 言尤其重要。可以將崩解劑加入到粉末摻合物中，以便直 接壓製或包囊。還可以將其用於濕法制粒的產品中 (http://www.pformulate.com/disintegrs.htm)。已經摇述了許 多崩解劑（如w，i?.C.，尸··/.从以办和&匸.編輯）， Handbook of Pharmaceutical Excipients ，第 5 版，

Pharmaceutical Press，London，Chicago，2006)。九量表面 活性劑（用於增溶手段）或聚合物（例如用於固體分散體）的 4 201028168 應用可能顯著損害所_體劑型的料雜 型變成“樹膠狀”且始终+ - 驗…— 朋解。包含藥物奈米 顆t 還可以因藥物奈米顆粒顯著團聚而導致 如速度顯著下降。這種反效應是不f要的。因此，因壓 製疋整調配物導致的崩解時間增加可以補償乃至過度補償 提高生物刊雜_射段的積極仙。因此，提供需 要增強的崩解特性的固體翻的製劑手段具有重要性。

US4,〇72,535中坡露了由經預先壓實的㈣粉末組成 的特別適用於直接壓製壓片機的自由流動黏合劑_崩解劑 粉末材料在生產具有極佳崩解特性的非脆性片劑中的應 用0 US6,3〇3,56〇中披露了壓製的崩解劑顆粒在改善壓模 的製品的崩解性中的應用。該專利特職露了壓製的崩解 劑顆粒在片射的應用，所述片劑包含至少㈣9%(w/w) 不溶於水的纖維素，丨撕咖/，至少—種聚合物黏合劑 和0-7%(w/w)的至少-種在水中形成凝膠的液體表面活性 劑。紙303,5_目的在於研發用於直接壓製具有如下特 性的調配物： •自由流動的均勻顆粒，以便易於與活性成分預摻合 和易於上壓片機； •適合於對高硬度，低脆性和均㈣量的片劑提供均 句可壓縮性輯密度，在壓績保持大小恆定並且可經受 所需的操作； 與活性成分相容並且適合於〇腔攝人_性材料； 5 201028168 *在低成本下易於得到。 廳術辦披露了崩解劑和微晶纖維素 實混合物的_。該手妨衫些㈣： 預先遷 •在最終劑型中載入的賦形劑量相對較高 片劑尺寸或低的藥物載量。如 座生大# 以減小尺寸。 如删__劑，那麼月 •崩解劑-填充劑組合的應用增加了製 鲁 輥壓應用於生《充混合物時，必_除 得到加工的材料以確保可再現的方法。如果僅有，:: 分，如純的崩解劑可以加工，那麼就不屬於這種情: •額外的填充_料導致顆粒體積較大，最= 過程中導致塑模的填充較慢。 、㈣ 尚無對比觀述提高生物刊祕的製射段與鄉 〇壓實的崩解提高具有低时生物可彻

質=利用性中的應用。本發明的目的就在於提供具 有本質絲生物可利用性的藥物分子的改進的調配物。 C ^'明内】 公開内容 本發明涉及具有低时生物可化合物的經預 *屋實的快速崩解調配物。就包含活轉物成分的口服給 Γ固體祕調配物而言，向其中加人水溶難聚合物和 、左預先壓實的可溶脹性賦形劑的顆粒。 額外的實施方案提供了-種或多種調配物，其中通過 6 201028168 給可溶脹性賦形劑施加壓製力製備所述經預先壓實的顆 粒。有用的壓製力可以由選自摩擦輥（rollers under friction)，輥壓機或方塊壓製機(r〇Uer 〇r cube presses)，擠 壓機’環形聚磁介質壓製機(ring matrix presses)和造粒壓製 機(pelletizing presses)的設備產生。 本發明在某些實施方案中還涉及如上所述進一步包含 滲透促進賦形劑或表面活性劑的調配物。

其他實施方案提供了如上所述的一種或多種調配物， 其中所述活性藥物成分為奈米顆粒的形式。 在本發明優選的實施方案中，可溶脹性賦形劑為“交聯 的聚乙稀0比略烧_(polyvinyl pyrrolidone cross linked)，，；水 溶脹性聚合物選自羥丙基甲基纖維素HPMC E5和HPMC Εό，微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷_K12，且表面活性劑選 自十二烧基硫酸鈉和“維生素ETPGS 1000”。 本發明還涉及製備如上所述調配物的方法，所述方法 包括下列步驟： (i )通過加熱水且此後在授拌的同時加入水溶脹性聚 合物至獲得均勻混懸液來製備水溶脹性聚合物的澄清溶 液，使其冷卻， (ib)通過攪拌和加熱將活性藥物成分和弱酸溶於表面 活性劑， (Ο將從步驟（ia)得到的溶液與從步驟(ib)得到的溶液 混合並且喷霧乾燥該混合物， 或者 201028168 (〇將活性藥物成分和水溶脹絲合物溶於溶劑並且 通過蒸發除去溶劑而得到非晶形分散體， (11)將可溶脹性賦形劑（崩解劑）壓製成片， (iii) 將大的片破碎成顆粒， (iv) 將這些顆粒的過篩部分與步驟(iC)的喷霧乾燥的 產物或步驟(id)中獲得的非晶形分散體混合， (v) 壓製獲得的混合物的片劑。 所述方法的優選的實施方案中，可溶脹性賦形劑為“交 聯的聚乙稀比略烧酮，水溶脹性聚合物選自經丙基甲基纖 維素HPMC E5和HPMC E6，微晶纖維素和聚乙稀轉烧嗣 K12’弱酸為檸檬酸，且表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉和 “維生素ETPGS 1000”。

C貧施方式:J 較佳實施例之詳細說明 在本說明書的上下文中，術語“可溶脹性賦形劑，，包括 能夠在高體積膨脹下吸收流體介質的材料。可以根據吸水 能力以重量分析方式測定溶脹率。按照這種方式測定的吸 水率優選500-2000%，包括600，700，800，9〇〇，1〇〇〇，11〇〇， 1200，1300 ’ 1400 ’ 1500 ’ 1600 ’ 17〇〇，！綱和 19〇〇%， 包含其中兩者之間的所有值和子範圍。優選的可溶脹性賦 形劑為交聯的聚乙稀吼哈烧酮，也稱作聚乙烯聚吡咯烷酮 或 PVP-CL。 水溶脹性聚合物，也稱作“水溶性聚合物”，包括經 丙基曱基纖維素(HPMC) ’經丙基纖維素(Hpc)，經乙基纖 201028168 維素(HEC) ’羧甲基纖維素(CMC)。優選的水溶脹性聚合物 為羥丙基甲基纖維素HPMCE5和HPMCE6，微晶纖維素和 聚乙烯吡咯烷酮K12。可以用於本發明的纖維素醚類為本領 域眾所周知的並且以藥物級和具有產生這些纖維素醚類溶 液的不同黏度的不同平均分子量得到。親水性聚合物的特 徵可以在於其在2%w/w水溶液中的黏度為低黏度（低於約 1,000 mPas) ’ 中等黏度（約 1，〇〇〇 mPas-約 10,000 mPas)和高 黏度（高於約10,000 mPas)。親水性羥丙基甲基纖維素聚合 物（HPMC’s)以不同黏度等級購自Dow Chemical Co.，商品 名為 Methocel®和購自 Shin Etsu under Metolose®。低黏度聚 合物的實例為Methocel E5®，Methocel E-15LV®，Methocel E50LV®，Methocel K100LV®和 Methocel F50LV®，其 2%水 溶液在25°C 下分別具有5 mPas，15 mPas，50 mPas，100 mPas 和50 mPas的黏度。中等黏度HPMC's的實例為Methocel E4M®和Methocel K4M，其2%水溶液在25°C下具有4,000 mPas的黏度。高黏度HPMC’s的實例為Methocel K15M®和 Methocel K100M®，其2%水溶液在25t 下具有 15,000 mPas 和100,000 mPas的黏度。親水性羥乙基纖維素聚合物 (“HEC”）以不同黏度等級購自AQUALON，商品名為 Natrosol® 和購自 Amerchol Corporation，商品名為 Cellosize®。低黏度聚合物的實例為Natrosol L® en Natrosol J®，其2%水溶液在25°C下分別具有10 mPas和20 mPas的黏 度。中等黏度聚合物的實例為Natrosol G®和Natrosol K®， 其2%水溶液在25°C下分別具有200 mPas和1，500 mPas的黏 9 201028168 度。高黏度聚合物的實例為Natrosol Μ®和Natrosol HH®， 其2%水溶液在25°(：下分別具有4,000 !1^38和90,000 11^&8的 黏度。 檸檬酸為“弱酸”的實例且十二烷基硫酸鈉(SDS)和“維 生素E TPGS 1000”(d-a-生育酚聚乙二酵1000琥珀酸酯）為 “表面活性劑’’的實例。 術語“固有生物可利用性”描述了基於定量結構性質關 係（QSPR)在理論上測定的口服生物可利用性，而不考慮調 配物參數’如粒度或結晶度(Kim，J.等，⑼ί 〇/ bioavailability of water insoluble drugs: Estimation of intrinsic bioavailability,'1 » Korean J. Chem. Eng. » 25(1) » 171-175 (2008))。術語“口服生物可利用性”描述了在口服給 藥後吸收時達到全身循環的活性藥物成分的速度和程度。 可以將其表示為在與靜脈内給予相同A PI後相應血衆濃度 相比時的絕對口服生物可利用性。在本發明的上下文中， 絕對生物可利用性低於20%被視為“低口服生物可利用性”。 本發明的“經預先壓實的顆粒”意旨僅通過給可溶脹性 賦形劑的粉末調配物施加壓製力得到可溶脹性賦形劑的更 緻密的團聚塊而產生的顆粒。 術語“奈米顆粒”定義了包含具有低於1000 nm平均尺 寸的活性藥物成分的顆粒。在本發明框架内的術語“平均尺 寸意旨通過動態光散射法(例如光學相關光譜法(PCS)，録 射衍射(LD)，低角度鐳射散射(LALLS)，中角度鐳射散射 (MALLS) ’光遮蔽法(例如coulter法）’流變學，或上述範圍 201028168 内的顯微鏡方法（光或電子))測定的有效平均直徑。“低& @ X nm的有效平均粒度”意旨在通過上述技術剩定時至+ 90%的顆粒具有低於約Xnm的平均尺寸的物質。 固態系 術語“固體分散體”定義了包含至少兩種成分的 統(與液態或氣態相反），其中一種成分或多或少地均~八& 在另一種成分中或多種成分中。在化學和物理上均―戍均 勻或由如熱力學上定義的一相組成的固體分散體也可以稱 作“固溶體’’(W097/044014)。固體基質可以為結晶或非曰 形。藥物可以以分子方式分散或以非晶形顆粒（蔟）和晶體顆 粒（固體分散體）存在。這類固體分散體的實例為描述在

1185,281，420中的特丁非隆調配物和描述在>^〇2005/053727 中的生物活性肽調配物， 術語“提高滲透性的賦形劑，’包括稱作改善滲透性的物 質的賦形劑，例如黏膜黏著劑聚合物，pH調節劑，滲透促 進劑和流出抑制劑。 術5吾形式，，和“晶型，，包括同一化合物的所有固體形 式。例如：多晶型物，溶劑合物和非晶型。“共晶，，為具有 獨特晶格的多組分結晶：使用中性化合物產生的新化學物 種。非晶形”為不具有長週期結構且一般無法得到特徵性 粉末X-射線衍射圖案的非結晶物質。 為了提供更簡要的描述，本文給出的某些定量表述並 非使用術語“約”限定。應理解無論是否明確使用術語 約，本文給出的每一用量的含義意旨實際給出的值且它 的含義還意旨基於本領域技術人員合理推斷與這類給出的 11 201028168 值近似的值，包括因這類給出的值的實驗或測定條件產生 的近似值。 在本說明書的描述和申請專利範圍的上下文中，措辭 “包含”和該措辭的變化形式，諸如“包括”和“含有”並非用以 排除其他添加劑，成分，整數或步驟。 在本發明中，將“崩解時間”定義為將片劑轉化成不具 有硬芯的溶脹軟團所需的時間。 “藥物組合物”包含至少一種活性藥物成分(API)及其一 種或多種藥學上可接受的載體以及存在的或不存在的一種 或多種其他治療成分。載體必須為“可接受的”的含義在於 與調配物中的其他成分相容並且對其接受者而言無害。本 文所用的術語“組合物”包括包含預定用量或比例的具體成 分的產品和直接或間接由具體用量的具體成分合併產生的 任意產品。與藥物組合物相關的的該術語包括包含一種或 多種活性成分和任選的載體的產品和直接或間接由兩種或 多種成分合併、複合或聚集或一種或多種成分分離或一種 或多種成分的其他類型的反應或相互作用產生的任意產 品。一般而言，通過均勻和緊密地混合活性成分與液體載 體或固體載體細粉或它們兩者且然後如果必要使產物形成 所需調配物的形狀來製備藥物組合物。藥物組合物包括足 夠的活性目標化合物以便在疾病發展或情況變化時產生期 望的效果。所謂“藥學上可接受的”意旨載體，稀釋劑或賦 形劑必需要與調配物的其他成分相容並且對其接受者而言 無害。 12 201028168 本文所用的術語“治療有效量，，意旨治療可通過给予本 發明組合物治療的疾病的治療劑的用量。該用量包括足r 在組織系統，動物或人體中表現出可檢測到的治療或改善 反應的用f。仙可以包括，例如治療本文所列的疾病。 用於受試者的精確藥學有效量取決於受試者的大小和健康 狀況，所治療疾病的性質和程度，治療醫師（研究人員，獸 馐，醫生或其他臨床醫師）的建議和為給藥選擇的治療劑戈 治療劑的組合。目此，預先衫確㈣學有效量並非 用的。 令 在本發明的框架内，術語“生物活性物質，，，‘‘藥學活性 物質” ’ “藥物”，“活性化合物，，和“活性成分，，可以互換使用 以便意旨在對人體或動物給藥時誘導藥理學效應的化學物 質或化學化合物。 實施例1 :用於調配物的化合物 如W02003/祕48中所述合成叫3 (4氣苯基)4 5_ 二氫善甲基-4-苯基界(1·狐唆基續醯基）.㈣巧肺 (Carb〇Ximidamide)(“化合物 n並且如 w⑽〇5/〇3〇795 中所 述合成(3S)-H[[H4-[[3仁甲氨基）丙基]甲氨基]4氧代 -(2S)-2-叛基丁基]環戊基]幾基]_氨基]_2,3,45_四氯_2_氧代 -1H-卜苯並吖庚因-1-乙酸(“化合物2，，）。 13 201028168

化合物2

Aeropearl 300V，Aerosil® 200V(非晶形無水膠態二氧 化矽），檸檬酸，羥丙基甲基纖維素（HPMC E5和HPMC E6)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，55級(HPMC P)， Labrasol®，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮K12，交聯的聚乙 烯吡咯烷酮，PRUV®(硬脂富馬酸鈉），十二烷基硫酸鈉（SDS) 和維生素ETPGS 1000獲自商業來源。 實施例2:具體調配物的製備 調配物1 : 生物可利用性提高的口服固體劑型的製備（溶脹性賦 形劑：交聯的聚乙稀η比洛院_ )。每片 調配物： 難溶性活性藥物成分：化合物1 : 25.0 mg 維生素ETPGS 1000 : 473.0 mg 羥丙基甲基纖維素(HPMC Ε5): 150.0 mg 檸檬酸： 2.4 mg 交聯的聚乙婦°比洛烧酮： 400.0 mg Aeropearl 300V : 400.0 mg 通過首先將水加熱至65°C且此後在攪拌的同時加入

HPMC E5，直到獲得均勻混懸液來製備10%m/m HPMC E5 14 201028168 的溶液。使其冷卻，得到澄清溶液。過夜，將化合物1和檸

檬酸通過攪拌並且在6(TC下加熱溶於維生素E TPGS 1000。將該溶液與HPMC E5溶液混合並且喷霧乾燥（入口溫

度= 160°C，出口溫度=81。〇，得到粉末，其中將維生素E TPGS 1000和化合物1以熱穩定方式包埋在hpmC E5基質

中’進一步稱作“粉末A”。使用包含化合物1，Aeropearl 300V 和溶脹性賦形劑的粉末混合物壓製片劑。崩解時間：>45分鐘。 調配物2 : 生物可利用性提高的口服固體劑型的製備（溶脹性賦 形劑：交聯的聚乙烯吡咯烷酮）。每片調配物： 難溶性活性藥物成分：化合物1: 38.0 mg 維生素E TPGS 1000 : 719.0 mg 經丙基甲基纖維素(HPMC E5): 228.0 mg 檸檬酸： 1.6 mg 交聯的聚乙烯吡咯烷酮： 608.0 mg 如上所述製備“粉末A”並且與“交聯的聚乙烯吡咯烷 嗣’混合。使用水壓機(直徑=52 mm，厚度7 mm，壓製力=6 嘲）將該粉末混合物壓製成大的片，然後使用水壓機（長 =22*3 mm，寬= 10.7 mm，厚度12.0 mm，壓製力=600 kg) 粉碎成顆粒，隨後壓製成包含化合物1和溶脹性賦形劑的片 劑。崩解時間：> 30分鐘。 調配物3 : 生物可利用性提高的口服固體劑型的製備（溶脹性賦 形劑：交聯的聚乙烯吡咯烷酮）。每片調配物： 難溶性活性藥物成分：化合物1 : 38.0mg 15 201028168 維生素ETPGS 1000 : 719.0 mg 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5) : 228.0 mg 檸樣酸： 1.6 mg 交聯的聚乙烯吡咯烷酮： 608.0 mg 使用水壓機（直徑=52 mm，厚度7 mm，壓製力=6嘲)將 如上所述製備的“粉末A”壓製成大的片，然後粉碎成顆粒。將 交聯的聚乙烯°比咯烷酮與這些顆粒彼此混合並且使用水壓機 (長=22.3 mm，寬=10.7 mm，厚度 12.0 mm，壓製力=600 kg)壓 製包含化合物1和溶脹性賦形劑的片劑。崩解時間：> 30分鐘。 ⑩ 調配物4 : 生物可利用性提高的口服固體劑型的製備（溶脹性賦 形劑：交聯的聚乙稀°比洛烧_)。每片調配物： 難溶性活性藥物成分：化合物1 : 38.0mg 維生素ETPGS 1000 : 719.0 mg 羥丙基甲基纖維素(HPMC E5) : 228.0 mg 檸檬酸： 1.6 mg 交聯的聚乙烯吡咯烷酮： 608.0mg 使用水壓機（直徑=52 mm，厚度± 7 mm，壓製力=64頁) 將交聯的聚乙烯吡咯烷酮壓製成大的片，然後粉碎成顆粒 (通過強擊(slugging)經預先壓實）。將這些顆粒的過篩部分 (500-1250μιη)與如上所述製備的“粉末A”混合。使用水壓機 (長=22.3 mm ’ 寬= 10.7 mm，厚度 12.0 mm，壓製力=6〇〇 kg) 壓製包含化合物1和經預先壓實的溶脹性賦形劑的片劑。本 發明改進調配物的崩解時間約為5分鐘。 調配物5 : 16 201028168 快速崩解生物可利用性提高的口服固體劑型的製備 (溶脹性賦形劑：交聯的聚乙烯吡咯烷酮）。每片調配物： 難溶性活性藥物成分：化合物1 : 21.0 mg 維生素ETPGS 1000 : 420.2 mg 羥丙基甲基纖維素(HPMCE5) : 49.3 mg 擰檬酸： 2.5 mg 交聯的聚乙烯吡咯烷酮： 187.0 mg 使用水壓機（直徑=52mm，厚度±7mm，壓製力=6噸)將

父聯的聚乙烯比洛烧酮壓製成大的片，然後粉碎成顆粒。 將這些顆粒的過篩部分(5〇〇-1250μπι)與如上所述製備的“粉 末Α”混合。使用包含化合物丨和經預先壓實的溶脹性賦形劑 的粉末混合物壓製片劑。本發明改進調配物的崩解時間約為 5分鐘。 調配物6 : 快速朋解生物可利用性提高的口服固體劑型的製備 (溶脹性賦形劑：交聯的聚乙烯吡咯烷酮）。每片調配物： 100.0 mg 12.5 mg 12.5 mg 102.6 mg 302.6 mg 2.6 mg 5.1 mg 難滲透性活性藥物成分：化合物2: Labrasol® ： 羥丙基甲基纖維素（HPMCE6): 微晶纖維素： 交聯的聚乙烯。比咯烧酮：

Aerosil 200V(非晶形無水勝態二氧化碎）： PRUV®(硬脂富馬酸鈉）： 通過首先將水加熱至65t且此後錢拌的同時加入 HPMC E6，直到獲得均勻混懸液來製備】〇Wm hpmc邱 的溶液。使其冷卻，得到澄清溶液。將W議1@分散於 17 201028168 HPMCE6溶液中並且喷霧乾燥（入口溫度= 145°C，出口溫度 =88°C) ’得到粉末，其中將Labrasol®以熱穩定方式包埋在 HPMC E6基質中。使用水壓機（直徑=52 mm，厚度±7 mm， 壓製力=6噸)將交聯的聚乙烯吡咯烷酮壓製成大的片，然後 粉碎成顆粒。取這些顆粒的過篩部分(500-1250μιη)並且與 化合物2，微晶纖維素，包埋在HPMC中的Labrasol®， Aerosil®和PRUV®彼此混合。使用包含化合物2和經預先壓 實的溶脹性賦形劑的粉末混合物壓製片劑。 調配物7 : 快速崩解生物可利用性提高的口服固體劑型的製備 (溶脹性賦形劑：交聯的聚乙烯吡咯烷酮）。每片調配物： 難溶性活性藥物成分：化合物1 : 200.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K12 : 484.0 mg 交聯的聚乙烯吡咯烷酮： 516.0mg 將化合物1和聚乙烯吡咯烷酮K12溶於丙酮和乙醇（3: j v/v)的混合物❶通過快速蒸發除去溶劑，得到非晶形分敢 體。使用水壓機(直徑=52 mm，厚度±7 mm，壓製力=64員)將 交聯的聚乙烯吡咯烷酮壓製成大的片，然後粉碎成顆粒。取 這些顆粒的過篩部分(500-1250μιη)並且與化合物1的非晶开j 分散體彼此混合。使用水壓機(長=22.3 mm，寬=10.7 mm，厚 度9.8 mm，壓製力=600 kg)壓製包含化合物1和經預先壓實的 溶脹性賦形劑的片劑。本發明改進調配物的崩解時間約為2_3 分鐘。 調配物8 : 快速崩解生物可利用性提高的口服固體劑型的製備 201028168 (溶脹性賦形劑：交聯的聚乙烯吡咯烷酮）。每片調配物： 200.0 mg 難溶性活性藥物成分：化合物1 : 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，55級(HPMCP) : 460.0 mg 516.0 mg 2.4 mg 交聯的聚乙稀》比洛燒_ : 十二烷基硫酸鈉(SDS):

將化合物1 ’ HPMC P和SDS溶於丙酮和乙醇(3:lv/v)的 混合物。通過快速蒸發除去溶劑，得到非晶形分散體。使 用水壓機（直徑=52 mm，厚度±7 mm，壓製力=6噸)將交聯 的聚乙烯η比咯烷酮壓製成大片，然後粉碎成顆粒。取這些 顆粒的過篩部分（500-1250μιη)並且與化合物1的非晶形分 散體彼此混合。使用水壓機（長=22.3 mm ’ 寬=1〇 7 mm，厚 度9.8 mm，壓製力=600 kg)壓製包含化合物1和經預先壓實 的/谷脹性賦形劑的片劑。本發明改進調配物的崩解時間約 為30秒。 表1 :調配物1-8的組成(mg) 成分 1 2 3 4 5 6 7 8 化合物1 25 38 38 38 21 200 200 化合物2 100 Aeropearl 300V 400 Aerosil® 200V 2.6 檸檬酸 2.4 1.6 1.6 1.6 2.5 HPMC E5 150 228 228 228 49.3 HPMC E6 12.5~ HPMCP 460 Labrasol® 12.5 微晶纖維素 102.6 PVPK12 484 19 201028168 交聯的PVP 400 608 608 608 187 302.6 516 516 PRUV® 5.1 SDS 2.4 Vit E TPGS 1000 473 719 719 719 420.2 崩解時間 >45, >30’ >30’ -5' =5， n.d. <3’ <30” 實施例3 :崩解的測定 在崩解儀（PTZ-auto，Pharma-test，Hainburg，Germany) 中的具有800 ml純水的燒杯（溫度37±3°c )中進行崩解試 驗。將崩解定義為遺留在試驗儀器的篩上或黏附於盤的下 表面上的片劑的任何殘餘物為不具有硬芯的軟團的狀態。 實施例4 :與EP1070741的那些調配物對比的本發明調配物 按照EP1070741中坡露的操作製備了不同的調配物並 且與本發明的調配物對比。片劑的組成如表2中所示。按照 EP1070741中公開的操作生產了片劑hat，11BT和11CT。 按照本發明生產片劑09DT2(實施例2，調配物5)。 在所有制劑中’化合物1和交聯的PVP的量保持恆定。 在片劑11 AT，11BT和11CT中的相應PVP-CL/微晶纖維素 (MCC)比例60/40，3/97和10/90在EP1070741中披露的兩端 範圍内改變。如下生產片劑：使用水壓機（直徑=52 mm，厚 度±7 mm ’壓製力=6噸）將交聯的聚乙烯吡咯烷酮與或不與 MCC壓製成大的片並且粉碎成顆粒。將這些顆粒的過篩部 分(500-125μπι)與如實施例2中所述製備的“粉末A”混合並 且使用水壓機壓製成片劑。 表2 : ΕΡ1070741和本發明的調配物的組成(mg) 成分 11 AT 11BT 11CT 09DT2 20 201028168 API 21 21 21 21 維生素ETPGS 1000 419 421 427 420 HPMCE5 49 49 50 49 檸檬酸 2.5 2.5 2.5 2.5 交聯的PVP 187 187 187 187 微晶纖維素(MCC) 125 6060 1684 0 片重(mg) 804 6743 2372 680 用於壓製1片的顆粒體積(cm3) 2.3 18.5 6.4 2.1 按照PhEur的崩解時間(min) 69±8 n.a.* 15±2 16±3 如本發明定義的崩解時間 >60 <5 無法應用

顯然，用於壓製每種調配物中的一種片劑的顆粒的體 積之間的差異顯著：額外黏合劑的應用（MCC)產生了較大 的片劑尺寸，也根據片劑重量可以預計（表2)。在按照本發 明生產片劑時獲得了最小的片劑尺寸。 另外，按照EP1070741生產片劑09AT，09BT和09CT， 但具有恆重，與片劑09DT2(680 mg)類似。這些調配物的組 成和崩解時間如表3中所列。 表3 :得到相同重量的片劑的Ερι〇7〇741和本發明的調配物組成 (mg) 成分 09AT 09BT 09CT 09DT2 _ API —— 21 21 21 21 維生素ETPGS "" 419 421 427 420 HPMCE5 — 49 49 50 49 檸樣酸 — 2.5 2.5 2.5 2.5 PVP-CL 112 6 19 187 MCC ~~ 75 182 168 0 片重 ' _ 680 680 680 680 21 201028168 按照PhEur的崩解時間(min) 43±17

為了將表2和3中所列的調配物的崩解時間考慮進去， 得到如下結果： •按照本發明生產的包含與片劑〇9AT，〇9Bi>〇9ct 相同量的崩解劑的片劑09DT2具有更短的崩解時間。 •按照本發明生產的調配物09DT2的另一個令人驚對 的方面在於崩解時間的再現性得到改進。

除按照PhEur測定的崩解時間外’還測定了崩解特性。 將其定義為“將片劑轉化成無硬芯的溶潘軟團所需的時 間”。直接對比調配物18AT和18DT的崩解特性。選擇這些 片劑是因為其接近的類似尺寸。其組成，崩解時間和崩解 特性在表2中給出（其中片劑分別相當於調配物11 at和 09DT2) 〇

在將片劑浸入水中時，在1分鐘内，片劑09DT2開始崩 解。5分鐘後，片劑09DT2轉化成軟的溶脹物質，與仍然完 整的片劑11AT相反。此時，將調配物09DT2視為按照上述 給出的定義“崩解”。16分鐘後，片劑09DT2完全溶解，而片 劑11AT仍然完整。 I：圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無) 22

Claims (1)

1. 201028168 七、申請專利範圍： 一種用於口服給藥的固體藥物調配物，所述藥物調配物 包含（1)活性藥物成分，（2)水溶脹性聚合物’所述水溶 脹性聚合物選自羥丙基曱基纖維素HPMC E5和HPMC E6 ’微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮K12，和⑶交聯的聚 乙烯吡咯烷酮的經預先壓實顆粒。 2·如申請專利範圍第1項之藥物調配物，其中通過將壓製力

   施加於交聯的聚乙烯吡咯烷酮來製備所述經預先壓實顆 粒。 3‘如申請專利範圍第2項之藥物調配物，其中通過選自摩 擦輥、輥壓機或方塊壓製機、擠壓機、環形聚磁介質壓 製機和造粒壓製機的設備產生所述壓製力。 4·如申凊專利範圍第13項中任一項的藥物調配物，其中 所述活性藥物成分為奈米顆粒的形式。 5·=申請專利範圍第1-4項中任—項的藥物調配物，所述 藥物調配物進-步包含—種或多種渗透促進賦形劑。 “申青專利範圍第1_4項中任一項的藥物調配物，所述 藥物調配物進一步包含表面活性劑。 7.如申請專利範圍第^ 中任一項的樂物調配物，所述藥 物調配物進一步包含__ 一種或多種滲透促進賦形劑和表 面活性劑。 申青專利扼圍第6或7項之藥物調配物，其中所述表面 9 =自十，•鈉和“維生素ETPGS1〇〇〇，，。 如申圍第1項的調配物的方法，所述方法包括 23 201028168 下列步驟： (ia) 通過加熱水且此後在攪拌的同時加入水溶脹性聚 合物至獲得均勻混懸液來製備水溶脹性聚合物的溶液，使 其冷卻，其中所述水溶脹性聚合物選自羥丙基甲基纖維素 HPMC E5和HPMC E6,微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮K12 ; (ib) 通過攪拌和加熱將活性藥物成分和弱酸溶於表面 活性劑； (ie)將從步驟（ia)得到的溶液與從步驟(ib)得到的溶液 混合並且喷霧乾燥該混合物； 或者 (id)將活性藥物成分和水溶脹性聚合物溶於溶劑並且 通過蒸發除去溶劑而得到非晶形分散體； (ii) 將交聯的聚乙烯吡咯烷酮壓製成片； (iii) 將大的片破碎成顆粒； (iv) 將這些顆粒的過篩部分與步驟（ie)的噴霧乾燥的 產物或步驟(id)中獲得的非晶形分散體混合； (v)壓製獲得的混合物的片劑。 201028168 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：