EA019147B1 - Предварительно спрессованные быстро распадающиеся лекарственные формы соединений с низкой пероральной биодоступностью - Google Patents
Предварительно спрессованные быстро распадающиеся лекарственные формы соединений с низкой пероральной биодоступностью Download PDFInfo
- Publication number
- EA019147B1 EA019147B1 EA201170843A EA201170843A EA019147B1 EA 019147 B1 EA019147 B1 EA 019147B1 EA 201170843 A EA201170843 A EA 201170843A EA 201170843 A EA201170843 A EA 201170843A EA 019147 B1 EA019147 B1 EA 019147B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dosage form
- hpmc
- form according
- tablet
- polyvinylpyrrolidone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтической химии. Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к предварительно спрессованным, быстро распадающимся лекарственным формам соединений с низкой пероральной биодоступностью.
Description
Изобретение относится к области фармацевтической химии. Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к предварительно спрессованным, быстро распадающимся лекарственным формам соединений с низкой пероральной биодоступностью.
Предшествующий уровень техники
Многие новые молекулы лекарственных средств, появляющиеся в результате программ по разработке лекарственных средств, обладают плохой биодоступностью после орального введения. Биодоступность, в основном, определяется двумя факторами: клиренсом первого прохождения и всасыванием. На всасывание главным образом влияют растворимость соединения, его скорость растворения и/или его проницаемость. Клиренс первого прохождения является результатом как кишечного, так и печеночного клиренса (Тйаккег, И.К 81га1ед1с И5с οί ргесйшса1 рйагтасокшебс 51иШс5 апб ίη νίΐτο тобсК ίη ορΐίιηίζίπ§ ЛИМЕ ргорегйез οί 1еаб сотроипбз, ОрбиЮтд Эгид-Ыке Ргорегйез οί Ьеабк ίη Эгид Όί^ονΌΐΎ, еб§. К.Т. ВогсЬатб!, Е.Н. Кегпз, М.1. Надетап, Ό.Κ. Тйаккег, кЬ. ЛЛР8 ргекк/Брппдег, 2006).
Как следствие вышесказанного, в принципе, могут быть описаны три различных типа скрытой биодоступности. Молекула лекарственного средства может иметь низкую пероральную биодоступность, причинами которой являются (1) слабая скорость растворения, (2) плохая растворимость или (3) ограниченная скорость проницаемости. В зависимости от ситуации следуют различным стратегиям для улучшения всасывания лекарственного средства при оральном введении. Попытки улучшить скорости растворения плохо растворимых молекул лекарства включают подходы с изменением лекарственной формы, такие как микронизация, нанонизация или получение лекарственной формы молекул лекарственного средства в виде твердых дисперсий или твердых растворов.
Биодоступность лекарственных соединений с ограниченной скоростью растворения может быть улучшена посредством различных методов солюбилизации, например посредством применения больших количеств поверхностно-активных веществ, циклодекстринов, мицелл, полимерных мицелл, липосом или дендримеров. Для решения проблемы низкой проницаемости в литературе предлагают много веществ, улучшающих проницаемость, включающих мукоадгезивные полимеры, модификаторы рН, усилители проницаемости и ингибиторы оттока. Вещества, улучшающие проницаемость, могут быть жидкими, полутвердыми или твердыми эксципиентами, которые добавляют к твердой дозированной форме в качестве усилителя проницаемости в случаях, где пероральная биодоступность ограничена вследствие плохой всасываемости лекарственного средства.
Недавние исследования были в основном сосредоточены на разработке или улучшении новых подходов, связанных с составлением лекарственных форм для увеличения биодоступности проблематичных соединений. Несколько попыток было предпринято, чтобы также разработать конечные твердые дозированные формы, которые поддерживают или даже улучшают благоприятный профиль высвобождения лекарственного средства, полученного в виде лекарственной формы относительно усложненным образом. Для успеха выбранного метода получения лекарственной формы является существенным, чтобы благоприятные свойства лекарственной формы также поддерживались в конечной твердой дозированной форме. Один стандартный подход для уменьшения времени дезинтеграции твердых дозированных форм состоит в применении дезинтегрирующих агентов. Дезинтегрирующий агент представляет собой эксципиент, который добавляют к твердой дозированной форме, например в форме таблетки или капсулы, чтобы способствовать разрушению прессованной массы, когда ее помещают в окружение текучей среды. Это является особенно важным для продуктов с немедленным высвобождением, где требуется быстрое высвобождение лекарственного вещества. Дезинтегрирующий агент может быть добавлен в порошковую смесь для прямого прессования или инкапсулирования. Он может также использоваться с продуктами, которые гранулируют во влажном состоянии (1и1р://\у\у\у.рГогти1а1е.со1п/б15т1едг5.1и1п). Многие дезинтегрирующие агенты были описаны (Ро\уе. К.С., Р.1. Зйекку апб 8.С. О\уеп (ебйога), НапбЬоок οί Рйагтасеибса1 Ехар1еп18, 54Ь Ебйюп, Рйагтасеибса1 Рге88, Ьопбоп, СШсадо, 2006). Применение больших количеств поверхностно-активных веществ (для подходов, основанных на солюбилизации) или полимеров (например, для твердой дисперсии) может нанести значительный ущерб поведению при дезинтеграции полученных в результате твердых дозированных форм. Некоторые твердые дозированные формы становятся камедеобразными и никогда не растворяются или распадаются полностью. Спрессовывание лекарственных форм, содержащих наночастицы лекарственного средства, может также приводить к существенному снижению скорости растворения посредством выраженной агломерации наночастиц лекарственного средства. Этот противоположный эффект является нежелательным. Таким образом, увеличенное время дезинтеграции, являющееся следствием прессования всей лекарственной формы, может компенсировать или даже сверхкомпенсировать положительный эффект подхода, связанного с усилением биодоступности лекарственной формы. Следовательно, важным является подход, связанный с составлением лекарственных форм, для твердых дозированных форм, при которых необходима усиленная дезинтеграция.
Патент США 4072535 раскрывает применение свободно текучего порошкового материала - связующее-дезинтегрирующего агента, состоящего из предварительно спрессованного порошка крахмала, специально адаптированного для применения в таблетирующих машинах с прямым прессованием для получения неломких таблеток, имеющих превосходные дезинтеграционные свойства.
- 1 019147
Патент США 6303560 раскрывает применение спрессованного гранулята дезинтегрирующего агента для улучшения дезинтеграции изделий, полученных формованием при спрессовывании. В частности, этот патент раскрывает применение спрессованного гранулята дезинтегрирующего агента для таблеток, содержащих по меньшей мере 60-99% (мас./мас.) целлюлозы, не растворимой в воде, 1-40% (мас./мас.) по меньшей мере одного полимерного связующего и 0-7% (мас./мас.) по меньшей мере одного жидкого поверхностно-активного вещества, образующего гель в воде. Цель патента США 6303560 состояла в разработке лекарственной формы для прямого прессования со следующими свойствами:
свободно сыпучие однородные частицы для простого предварительного смешивания с активными ингредиентами и удобной загрузки таблетирующих машин;
насыпная плотность, подходящая для обеспечения однородного спрессовывания в таблетки с высокой твердостью, низкой ломкостью и однородной дозировкой, которые остаются постоянными по размеру после таблетирования и будут выдерживать требуемые манипуляции;
инертный материал, совместимый с активным ингредиентом и пригодный для орального усваивания;
эффективная степень дезинтеграции и легкая доступность при низких затратах.
В ЕР 1070741 раскрыто применение предварительно спрессованной смеси дезинтегрирующего агента и микрокристаллической целлюлозы. Этот подход имеет некоторые недостатки:
относительно высокая загрузка эксципиента в конечной дозированной форме, приводящая в результате либо к большому размеру таблетки или низкой загрузке лекарственного средства. Размер мог бы быть снижен, если бы применяли чистый дезинтегрирующий агент;
применение комбинации дезинтегрирующий агент-наполнитель увеличивает сложность лекарственной формы. Когда для получения смеси наполнитель-дезинтегрирующий агент применяют прессование вальцами, необходимо удалить в отходы не полностью переработанный материал, чтобы гарантировать воспроизводимый процесс. Этого бы не случилось, если бы переработке подвергали только единственный компонент, такой как чистый дезинтегрирующий агент;
дополнительный материал наполнителя приводит к более крупному объему гранулята, что постепенно приводит к более медленному заполнению формы во время процесса таблетирования.
Ни один из документов не описывает применение подхода, основанного на применении лекарственной формы, усиливающей биодоступность вместе с предварительно спрессованным дезинтегрирующим агентом для усиления биодоступности лекарственного соединения с низкой собственной биодоступностью. Цель настоящего изобретения заключается в предоставлении улучшенной лекарственной формы для молекул лекарственного средства с собственной низкой биодоступностью.
Раскрытие изобретения
Изобретение относится к предварительно спрессованным, быстро распадающимся лекарственным формам соединений с низкой собственной биодоступностью, к твердым лекарственным формам для орального введения, содержащим фармацевтически активный ингредиент, гидронабухающий полимер и предварительно спрессованный гранулят набухающего эксципиента.
Дополнительные варианты осуществления предоставляют одну или более лекарственных форм, где указанный предварительно спрессованный гранулят получают посредством приложения сжимающего усилия к набухающему эксципиенту. Применимое сжимающее усилие обеспечивается устройством, выбранным из фрикционных роликов, вальцового или брикетирующего прессов, экструдеров, кольцевых матричных прессов и гранулирующих прессов.
Изобретение также относится в некоторых вариантах осуществления к лекарственным формам, как описано выше, дополнительно содержащим эксципиенты, усиливающие проницаемость или поверхностно-активное вещество.
Другие варианты осуществления предоставляют одну или более лекарственных форм, как описано выше, где указанный фармацевтически активный ингредиент находится в форме наночастиц.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения набухающий эксципиент представляет собой сшитый поливинилпирролидон; гидронабухающий полимер выбирают из гидроксипропилметилцеллюлоз НРМС Е5 и НРМС Е6, микрокристаллической целлюлозы и поливинилпирролидона К12, и поверхностно-активное вещество выбирают из додецилсульфата натрия и витамина Е ТРС8 1000.
Изобретение также относится к способу получения лекарственных форм, описанных выше, включающему стадии:
(la) получения прозрачного раствора гидронабухающего полимера, посредством нагрева воды с последующим добавлением гидронабухающего полимера при перемешивании до получения гомогенной суспензии, которой дают охладиться, (lb) растворения активного фармацевтического ингредиента и слабой кислоты в поверхностноактивном веществе посредством перемешивания и нагрева, (1е) смешивания раствора, полученного на стадии (1а), с раствором, полученным на стадии (1Ь), и распылительной сушки смеси или (I1) растворения активного фармацевтического ингредиента и гидронабухающего полимера в рас
- 2 019147 творителе и удаления растворителя упариванием с получением аморфной дисперсии, (ίί) прессования набухающего эксципиента (дезинтегрирующего агента) в таблетку, (ίίί) разрушения крупной таблетки до гранул, (ίν) смешивания просеянной фракции этих гранул с высушенным посредством распылительной сушки продуктом стадии (1е) или аморфной дисперсией, полученной на стадии (ί'1).
(ν) прессования таблетки из полученной смеси.
В предпочтительных вариантах осуществления способов набухающий эксципиент представляет собой сшитый поливинилпирролидон; гидронабухающий полимер выбирают из гидроксипропилметилцеллюлоз НРМС Е5 и НРМС Е6, микрокристаллической целлюлозы и поливинилпирролидона К12, слабая кислота представляет собой лимонную кислоту, и поверхностно-активное вещество выбирают из додецилсульфата натрия и витамина Е ТРС8 1000.
Определения
В контексте данного описания термин набухающий эксципиент включает вещество, которое способно поглощать текучую среду при высоком расширении объема. Степень набухания может быть определена гравиметрически посредством поглощающей способности воды. Поглощение воды, определенное таким образом, предпочтительно составляет от 500 до 2000%, включая 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800 и 1900%, с включением всех значений и субинтервалов между ними. Предпочтительный набухающий эксципиент представляет собой сшитый поливинилпирролидон, также называемый поливинилпирролидон или РУР-СЬ.
Гидронабухающие полимеры, также называемые водорастворимые полимеры, включают гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС), карбоксиметилцеллюлозу (СМС). Предпочтительные гидронабухающие полимеры представляют собой гидроксипропилметилцеллюлозы НРМС Е5 и НРМС Е6, микрокристаллическую целлюлозу и поливинилпирролидон К12. Простые эфиры целлюлозы, которые могут применяться в настоящем изобретении, являются хорошо известными в данной области и доступны с фармацевтической степенью чистоты и с различными средними молекулярными массами, приводящими к различным значениям вязкости этих простых эфиров целлюлозы. Гидрофильные полимеры могут быть характеризованы значениями их вязкости в 2% (мас./мас.) водном растворе как имеющие низкую вязкость (менее чем приблизительно 1000 мПа-с), среднюю вязкость (от приблизительно 1000 до приблизительно 10000 мПа-с) и высокую вязкость (более чем приблизительно 10000 мПа-с). Гидрофильные полимеры гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) являются доступными с различными категориями вязкости от Ωο\ν Сйеш1са1 Со. под торговым наименованием Ме11юсе1® и от 8Πίη Е1ви под наименованием Ме1о1о5е®. Примерами полимеров с низкой вязкостью являются Ме11юсе1 Е5®, Ме11юсе1 Е-15ЬУ®, Ме11юсе1 Е50ЬУ®, Ме11юсе1 К100ЬУ® и Ме11юсе1 Е50ЬУ®, 2% водные растворы которых при 25°С имеют вязкости, равные 5, 15, 50, 100 и 50 мПа-с соответственно. Примерами НРМС со средней вязкостью являются Ме11юсе1 Е4М® и Ме11юсе1 К4М, 2% водные растворы которых при 25°С имеют вязкости, равные 4000 мПа-с. Примерами НРМС с высокой вязкостью являются Ме11юсе1 К15М® и Ме11юсе1 К100М®, 2% водные растворы которых при 25°С имеют вязкости, равные 15000 и 100000 мПа-с. Гидрофильные полимеры гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС) являются доступными с различными категориями вязкости от ΛΟυΛΡΟΝ под торговым наименованием Майо^® и от Атегс1ю1 Сотротабоп под наименованием СеИобхе®. Примерами полимеров с низкой вязкостью являются №11го5о1 Ь® и №11го5о1 1®, 2% водные растворы которых при 25°С имеют вязкости, равные 10 и 20 мПа-с соответственно. Примерами полимеров со средней вязкостью являются №11го5о1 О® и №11го5о1 К®, 2% водные растворы которых при 25°С имеют вязкости, равные 200 и 1500 мПа-с соответственно. Примерами полимеров с высокой вязкостью являются №11го5о1 М® и №11го5о1 НН®, 2% водные растворы которых при 25°С имеют вязкости, равные 4000 и 90000 мПа-с соответственно.
Лимонная кислота является примером слабой кислоты, а додецилсульфат натрия (8Ό8) и Витамин Е ТРО8 1000 (сукцинат б -α-токоферилполиэтиленгликоля 1000) являются примерами поверхностно-активных веществ.
Термин собственная биодоступнсть описывает теоретически определенную оральную биодоступность, основанную на количественной взаимосвязи структура - свойство (08РК) без учета таких параметров лекарственной формы, как размер частиц или кристалличность (К1т, 1. е1 а1., 1тргоуетеп1 о£ ЬюауаПаЬПбу о£ \\а1ег 1И8о1иЫе бгидз: Езбтабоп о£ биппбс Ь1оауа11аЬН11у, Когеап 1. С1ет. Епд., 25(1), 171-175 (2008)). Термин оральная биодоступность описывает скорость и степень активного фармацевтического ингредиента, при которых он достигает системной циркуляции при всасывании после орального введения. Ее можно выражать в виде абсолютной оральной биодоступности при сравнении с соответствующей плазменной концентрацией после внутривенного введения такого же АР1. В контексте настоящего изобретения абсолютная оральная биодоступность менее 20% рассматривается как низкая оральная биодоступность.
Предварительно спрессованный гранулят в соответствии с настоящим изобретением относится к грануляту, который получают только посредством приложения сжимающего усилия к готовой форме порошка набухающего эксципиента, что приводит в результате к более плотному агломерату набухаю
- 3 019147 щего эксципиента.
Термин наночастица определяет частицу, содержащую фармацевтически активный ингредиент со средним размером ниже 1000 нм. Термин средний размер в формате настоящего изобретения относится к эффективному среднему диаметру, определенному методами динамического светорассеяния (например, фотокоррелляционной спектроскопией (РС8), лазерной дифракцией (ЬЭ) , низкоугловым лазерным светорассеянием (ЬАЬЬ8), среднеугловым лазерным светорассеянием (МАЬЬ8), методами светового затемнения (методом Култье, например), реологии, микроскопии (оптической или электронной) в пределах, установленных выше). Эффективный средний размер частиц менее чем приблизительно X нм относится к веществу, по меньшей мере 90% частиц которого имеют средний размер менее чем приблизительно X нм при измерениях посредством вышеуказанных методов.
Термин твердая дисперсия определяет систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), содержащую по меньшей мере два компонента, где один компонент диспергирован более или менее равномерно во всем другом компоненте или компонентах. Твердая дисперсия, которая химически и физически является однородной или гомогенной по всему объему или состоит из одной фазы, как определено в термодинамике, может также относиться к твердому раствору (АО 97/044014). Твердый матрикс может быть либо кристаллическим или аморфным. Лекарственное средство может быть диспергировано молекулярно или существовать в виде аморфных частиц (кластеров), а также кристаллических частиц (твердая дисперсия). Примерами такой твердой дисперсии являются готовая лекарственная форма тебуфелона, описанная в патенте США 5281420, и готовая лекарственная форма биоактивного пептида, описанная в АО 2005/053727.
Термин эксципиент, усиливающий проницаемость включает эксципиенты, известные как вещества, улучшающие проницаемость, например мукоадгезивные полимеры, модификаторы рН, усилители проницаемости и ингибиторы оттока.
Термины форма и кристаллическая форма охватывают все твердые формы того же соединения, например полиморфы, сольваты и аморфные формы. Сокристаллы представляют собой многокомпонентные кристаллы с уникальной решеткой: новые химические образцы, полученные с нейтральными соединениями. Аморфные формы являются некристаллическими веществами без дальнего порядка атомов и, в целом, не образуют четкой матрицы рентгеновской дифракции порошка.
Для предоставления более лаконичного описания некоторые из количественных выражений, данных в настоящем описании, не дополняют термином приблизительно. Следует понимать, что независимо от того, используется ли термин приблизительно недвусмысленно или нет, каждое количество, приведенное в настоящем документе, означает, что оно относится к действительному данному значению, и это также означает, что оно относится к аппроксимации такого данного значения, которое разумным образом выводилось бы на основании принятой квалификации в данной области, включая аппроксимации вследствие условий эксперимента или измерений для такого данного значения.
По всему описанию и формуле изобретения данной спецификации слово содержат и вариации слова, такие как содержащие и содержит, не предназначены для исключения других добавок, компонентов, целых чисел или стадий.
В настоящем изобретении время дезинтеграции определяют как время, необходимое для превращения таблетки в набухшую мягкую массу без твердого ядра.
Фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент (АР1) вместе с одним или более из его фармацевтически приемлемых носителей и с одним или более из других терапевтических ингредиентов или без них. Носитель(и) должен быть приемлемым с точки зрения совместимости с другими ингредиентами готовой лекарственной формы и не вредными для ее реципиента. Термин композиция, как использован в настоящем документе, охватывает продукт, содержащий установленные ингредиенты в предварительно определенных количествах или пропорциях, так же как любой продукт, который получают напрямую или опосредованно в результате объединения установленных ингредиентов в установленных количествах. В отношении к фармацевтическим композициям этот термин охватывает продукт, содержащий один или более активных ингредиентов и необязательный носитель, содержащий инертные ингредиенты, а также любой продукт, который получают напрямую или опосредованно в результате объединения, комплексования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. В целом, фармацевтические композиции получают посредством обеспечения однородной и тесной ассоциации активного ингредиента с жидким носителем, или мелко измельченным твердым носителем, или обоими и затем, при необходимости, формования продукта в желательную готовую лекарственную форму. Фармацевтическая композиция включает достаточно активного целевого соединения для получения желательного эффекта при развитии или состоянии заболеваний. Под фармацевтически приемлемым подразумевают то, что носитель, разбавитель или эксципиент должны быть совместимы с другими ингредиентами готовой лекарственной формы и не являться вредными для ее реципиента.
Термин терапевтически эффективное количество, как использован в настоящем описании, относится к количеству терапевтического средства для лечения состояния, излечиваемого посредством вве
- 4 019147 дения композиции изобретения. Такое количество включает количество, достаточное для проявления обнаруживаемого терапевтического или улучшающего ответа в тканевой системе у животного или человека. Эффект может включать, например, условия лечения, приведенные в настоящем документе. Точное фармацевтически эффективное количество для субъекта будет зависеть от размера и состояния здоровья субъекта, природы и степени тяжести излечиваемого состояния, рекомендаций лечащего врача (исследователя, ветеринара, медицинского доктора или другого клинициста) и терапевтических средств или комбинации терапевтических средств, выбранных для введения. Таким образом, неприменимым является устанавливать точное фармацевтически эффективное количество заранее.
В описании настоящего изобретения термины биологически активное вещество, фармацевтически активное вещество, лекарственное средство, активное соединение и активный ингредиент используют взаимозаменяемо для ссылки на химическое вещество или химическое соединение, которое при введении человеку или животному индуцирует фармакологический эффект.
Пример 1. Соединения, применяемые в лекарственных формах. (4К)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-Н-метил-4-фенил-№-(1-пиперидинилсульфонил)-1Н-пиразол-1карбоксимидамид (соединение 1) было синтезировано, как описано в ^О 2003/026648, и (38)-3-[[[1-[4[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]-4-оксо-(28)-2-карбоксибутил]циклопентил]карбонил]амино]2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусная кислота (соединение 2) было синтезировано, как описано в ^О 2005/030795.
Аегореаг1 300У, Легозй® 200У (аморфный безводный коллоидный диоксид кремния), лимонная кислота, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС Е5 и НРМС Е6), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, степени чистоты (категории) 55 (НРМС Р), ЕаЬгазо1®, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон К12, сшитый поливинилпирролидон, ΡΚϋν® (стеарилфумарат натрия), додецилсульфат натрия (8Ώ8) и витамин Е ТРС8 1000 были получены из коммерческих источников.
Пример 2. Получение конкретных лекарственных форм.
Лекарственная форма 1.
Получение оральной твердой дозированной формы с повышенной биодоступностью (набухающий эксципиент: сшитый поливинилпирролидон).
Состав на таблетку, мг:
Слаборастворимый фармацевтически активный ингредиент: соединение 1:25,0
Витамин Е ТРСЗ 1000: .473,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС Е5):150,0
Лимонная кислота:2,4
Сшитый поливинилпирролидон:400,0
Аегореаг1 300У:400,0
Раствор 10% (мас./мас.) НРМС Е5 получали посредством первоначального нагрева воды до 65°С и с последующим добавлением НРМС Е5 при перемешивании до получения гомогенной суспензии. Ей дали охладиться, что привело в результате к образованию прозрачного раствора. В течение ночи соединение 1 и лимонную кислоту растворяли в Витамине Е ТРС8 1000 посредством перемешивания и нагрева при 60°С. Этот раствор смешивали с раствором НРМС Е5 и подвергали распылительной сушке (температура ВВОДА 160°С, температура ВЫВОДА 81°С) с получением порошка, где Витамин Е ТРС8 1000 и соединение 1 термостабильно погружали в матрикс НРМС Е5, далее именуемый как порошок А. Таблетку прессовали с использованием порошковой смеси, содержащей соединение 1, Аегореаг1 300ν и набухающий эксципиент. Время дезинтеграции >45 мин.
Лекарственная форма 2.
Получение пероральной твердой дозированной формы с повышенной биодоступностью (набухающий эксципиент: сшитый поливинилпирролидон).
- 5 019147
Состав на таблетку, мг:
Слаборастворимый фармацевтически активный
| ингредиент: соединение 1: | 38,0 : |
| Витамин Е ТРСЗ 1000: | 719, 0 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС Е5): | 228,0 |
| Лимонная кислота: | 1,6 |
| Сшитый поливинилпирролидон: | 608,0 |
Порошок А получали, как описано выше, и смешивали со сшитым поливинилпирролидоном. Эту порошковую смесь спрессовывали в крупную таблетку, используя гидравлический пресс (диаметр 52 мм, толщина ±7 мм, сжимающее усилие 6 т), затем разрушали до гранул, которые, используя гидравлический пресс (длина 22,3 мм, ширина 10,7 мм, толщина 12,0 мм, сжимающее усилие 600 кг), затем прессовали в таблетки, содержащие соединение 1 и набухающий эксципиент. Время дезинтеграции >30 мин.
Лекарственная форма 3.
Получение пероральной твердой дозированной формы с повышенной биодоступностью (набухающий эксципиент: сшитый поливинилпирролидон).
Состав на таблетку, мг:
Слаборастворимый фармацевтически активный ингредиент: соединение 1:38,0
Витамин Е ТРСЗ 1000:719,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС Е5):228,0
Лимонная кислота:1,6
Сшитый поливинилпирролидон:608,0
Порошок А, полученный, как описано выше, спрессовывали в крупную таблетку, используя гидравлический пресс (диаметр 52 мм, толщина ±7 мм, сжимающее усилие 6 т), затем разрушали до гранул. Сшитый поливинилпирролидон смешивали вместе с этими гранулами и прессовали в таблетки, используя гидравлический пресс (длина 22,3 мм, ширина 10,7 мм, толщина 12,0 мм, сжимающее усилие 600 кг), содержащие соединение 1 и набухающий эксципиент. Время дезинтеграции >30 мин.
Лекарственная форма 4.
Получение пероральной твердой дозированной формы с повышенной биодоступностью (набухающий эксципиент: сшитый поливинилпирролидон).
Состав на таблетку, мг:
Слаборастворимый фармацевтически активный ингредиент: соединение 1:38,0
Витамин Е ТРСЗ 1000:719,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС Е5):228,0
Лимонная кислота:1,6
Сшитый поливинилпирролидон:608,0
Сшитый поливинилпирролидон спрессовывали в крупную таблетку, используя гидравлический пресс (диаметр 52 мм, толщина ±7 мм, сжимающее усилие 6 т), затем разрушали до гранул (предварительное прессование через сильный удар). Просеянную фракцию (500-1250 мкм) этих гранул смешивали с порошком А, полученным, как описано выше. Прессовали таблетку, используя гидравлический пресс (длина 22,3 мм, ширина 10,7 мм, толщина 12,0 мм, сжимающее усилие 600 кг), содержащую соединение 1 и предварительно спрессованный набухающий эксципиент. Время дезинтеграции этой улучшенной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением составляло приблизительно 5 мин.
Лекарственная форма 5.
Получение быстро распадающейся оральной твердой дозированной формы с повышенной биодоступностью (набухающий эксципиент: сшитый поливинилпирролидон).
- 6 019147
Состав на таблетку, мг:
Слаборастворимый фармацевтически активный ингредиент: соединение 1:
Витамин Е ТРСЗ 1000:
Гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС Е5):
Лимонная кислота:
21,0
420,2
49,3
2,5 ΐ
Сшитый поливинилпирролидон: 187,0
Сшитый поливинилпирролидон спрессовывали в крупную таблетку, используя гидравлический пресс (диаметр 52 мм, толщина ±7 мм, сжимающее усилие 6 т), затем разрушали до гранул. Просеянную фракцию (500-1250 мкм) этих гранул смешивали с порошком А, полученным, как описано выше. Прессовали таблетку, используя порошковую смесь, содержащую соединение 1 и предварительно спрессованный набухающий эксципиент. Время дезинтеграции этой улучшенной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением составляло приблизительно 5 мин.
Лекарственная форма 6.
Получение быстро распадающейся оральной твердой дозированной формы с повышенной биодоступностью (набухающий эксципиент: сшитый поливинилпирролидон).
Состав на таблетку, мг:
Слаборастворимый фармацевтически активный ингредиент: соединение 2:
ЬаЬгазо!®:
100,0
12,5
12,5
102, 6
302, 6
2,6
Гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС Е6):
Микрокристаллическая целлюлоза:
Сшитый поливинилпирролидон:
АегозИ® 2 0 Ον (аморфный безводный коллоидный диоксид кремния):
ΡΚυν® (стеарилфумарат натрия): 5,1
Раствор 10% (мас./мас.) НРМС Е6 получали посредством первоначального нагрева воды до 65°С и с последующим добавлением НРМС Е6 при перемешивании до получения гомогенной суспензии. Ей дали охладиться, что привело в результате к образованию прозрачного раствора. ЬаЬгазо1® диспергировали в растворе НРМС Е6 и подвергали распылительной сушке (температура ВВОДА 145°С, температура ВЫВОДА 88°С) с получением порошка, где ЬаЬгазо1® термостабильно погружали в матрикс НРМС Е6. Сшитый поливинилпирролидон прессовали в крупную таблетку, используя гидравлический пресс (диаметр 52 мм, толщина ±7 мм, сжимающее усилие 6 т), затем разрушали до гранул. Просеянную фракцию (500-1250 мкм) этих гранул отбирали и смешивали вместе с соединением 2, микрокристаллической целлюлозой, ЬаЬгазо1®, погруженном в НРМС, АегозИ® и РЕПУ®. Таблетку прессовали, используя порошковую смесь, содержащую соединение 2 и предварительно спресованный набухающий эксципиент.
Лекарственная форма 7.
Получение быстро распадающейся оральной твердой дозированной формы в виде твердой дисперсии (набухающий эксципиент: сшитый поливинилпирролидон).
Состав на таблетку, мг:
Слаборастворимый фармацевтически активный ингредиент: соединение 1:
200,
484,
Поливинилпирролидон К12:
Сшитый поливинилпирролидон: 516,
Соединение 1 и поливинилпирролидон К12 растворяли в смеси ацетона и этанола (3:1 об./об.). Растворитель удаляли быстрым упариванием, что приводило в результате к образованию аморфной дисперсии. Сшитый поливинилпирролидон спрессовывали в крупную таблетку, используя гидравлический пресс (диаметр 52 мм, толщина ±7 мм, сжимающее усилие 6 т), затем разрушали до гранул, просеянную фракцию (500-1250 мкм) этих гранул отбирали и смешивали вместе с аморфной дисперсией соединения
1. Прессовали таблетку, используя гидравлический пресс (длина 22,3 мм, ширина 10,7 мм, толщина 9,8 мм, сжимающее усилие 600 кг), содержащую соединение 1 и предварительно спрессованный набухающий эксципиент. Время дезинтеграции этой улучшенной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением составляло от приблизительно 2 до 3 мин.
Лекарственная форма 8.
- 7 019147
Получение быстро распадающейся оральной твердой дозированной формы в виде твердой дисперсии (набухающий эксципиент: сшитый поливинилпирролидон).
Состав на таблетку, мг:
Слаборастворимый фармацевтически активный ингредиент: соединение 1:200,0
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, категория чистоты 55 (НРМС Р):460,0
Сшитый поливинилпирролидон:516,0
Додецилсульфат натрия (303):2,4
Соединение 1, НРМС Р и 8И8 растворяли в смеси ацетона и этанола (3:1 об./об.). Растворитель удаляли быстрым упариванием, что приводило в результате к образованию аморфной дисперсии. Сшитый поливинилпирролидон спрессовывали в крупную таблетку, используя гидравлический пресс (диаметр 52 мм, толщина ±7 мм, сжимающее усилие 6 т), затем разрушали до гранул. Просеянную фракцию (5001250 мкм) этих гранул отбирали и смешивали вместе с аморфной дисперсией соединения 1. Прессовали таблетку, используя гидравлический пресс (длина 22,3 мм, ширина 10,7 мм, толщина 9,8 мм, сжимающее усилие 600 кг), содержащую соединение 1 и предварительно спрессованный набухающий эксципиент. Время дезинтеграции этой улучшенной лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением составляло приблизительно 30 с.
Таблица 1. Композиции (мг) готовых лекарственных форм 1-8
| Компонент | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | б | 7 | 8 |
| Соединение 1 | 25 | 38 | 38 | 38 | 21 | 200 | 200 | |
| Соединение 2 | 100 | |||||||
| Аегореаг1 3οον | 400 | |||||||
| АегоаН® 200ν | 2,6 | |||||||
| Лимонная кислота | 2,4 | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 2, 5 | |||
| НРМС Е5 | 150 | 228 | 228 | 228 | 49,3 | |||
| НРМС Е6 | 12,5 | |||||||
| НРМС Р | 460 |
| ЪаЬгазо1® | 12, 5 | |||||||
| Микроцеллюлоза | 102,6 | |||||||
| РУР К12 | 484 | |||||||
| Сшитый РУР | 400 | 608 | 608 | 608 | 187 | 302,6 | 516 | 516 |
| ρκυν® | 5,1 | |||||||
| Ξϋ5 | 2,4 | |||||||
| Вит Е ТРС5 1000 | 473 | 719 | 719 | 719 | 420,2 | |||
| Время дез- интеграции | >45' | >30' | >30' | -5' | -5' | н. о. | <3' | <30 |
Пример 3. Измерения дезинтеграции.
Тесты на дезинтеграцию осуществляли в устройстве для дезинтеграции (РТ/-аи1о, Рйагша-1е81, НашЬигд, Сегтапу) в химическом стакане с 800 мл очищенной воды (температура 37±3°С). Дезинтеграцию (разрушение) определяют как такое состояние, при котором любой остаток таблетки, остающийся на сите устройства для тестирования или прилипающий к нижней поверхности диска, представляет со
- 8 019147 бой мягкую массу, не имеющую твердой сердцевины.
Пример 4. Лекарственные формы настоящего изобретения в сравнении с лекарственными формами ЕР 1070741.
Различные лекарственные формы были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в ЕР 1070741, и их сравнивали с лекарственной формой в соответствии с настоящим изобретением. Композиция таблеток приведена в табл. 2. Таблетки 11АТ, 11ВТ и 11СТ были получены в соответствии с методикой, раскрытой в ЕР 1070741. Таблетки 09ΌΤ2 были получены в соответствии с настоящим изобретением (пример 2, лекарственная форма 5).
Во всех лекарственных формах количества соединения 1 и сшитого РУР поддерживали постоянными. Отношение РУР-СЬ/микроцеллюлозы (МСС), соответственно 60/40, 3/97 и 10/90 в таблетках ΗΑΤ, 11ΒΤ и 11СТ, изменяли в пределах между двумя крайними значениями, раскрытыми в ЕР 1070741. Таблетки получали следующим образом. Сшитый поливинилпирролидон с МСС или без нее спрессовывали в крупную таблетку, используя гидравлический пресс (диаметр 52 мм, толщина ±7 мм, сжимающее усилие 6 т) и разрушали до гранул. Просеянную фракцию (500-1250 мкм) этих гранул смешивали с порошком А, полученным как описано в примере 2, и прессовали в таблетки, используя гидравлический пресс.
Таблица 2. Композиции (мг) готовых лекарственных форм в соответствии с ЕР 1070741 и настоящим изобретением
| Компонент | 11 АТ | 11ВТ | ИСТ | 09ϋΤ2 |
| ΑΡΙ | 21 | 21 | 21 | 21 |
| Витамин Е ТРС5 1000 | 419 | 421 | 427 | 420 |
| НРМС Е5 | 49 | 49 | 50 | 49 |
| Лимонная кислота | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| Сшитый РУР | 187 | 187 | 187 | 187 |
| Микроцеллюлоза (МСС) | 125 | 6060 | 1684 | 0 |
| Масса таблетки (мг) | 80 4 | 6743 | 2372 | 680 |
| Объем гранулятов, применяемых для прессования одной таблетки (см3) | 2,3 | 18,5 | 6,4 | 2,1 |
| Время дезинтеграции в соответствии с РЬЕиг (мин) | 69,8+8 | н.п.* | 15+2 | 16+3 |
| Время дезинтеграции, как определено в настоящем изобретении | >60 | <5 |
*Не применимо
Очевидно, различия между объемами гранулятов, применяемых для прессования одной таблетки каждой лекарственной формы являются существенными. Применение дополнительного связующего (МСС) приводит в результате к более крупному размеру таблетки, также ожидаемому, принимая во внимание массы таблеток (табл. 2). Наименьший размер таблетки был получен, когда таблетка была получена в соответствии с настоящим изобретением.
Дополнительно таблетки 09АТ, 09ВТ и 09СТ получали в соответствии с ЕР 1070741, но с постоянной массой, сходной с массой таблетки 09ΌΤ2 (680 мг). Композиция и значения времени дезинтеграции этих лекарственных форм приведены в табл. 3.
- 9 019147
Таблица 3. Композиции (мг) готовых лекарственных форм в соответствии с ЕР 1070741 и композиция настоящего изобретения, приводящие в результате к таблеткам одинаковой массы
| Компонент | 09АТ | 09ВТ | 09СТ | 09ϋΤ2 |
| ΑΡΙ | 21 | 21 | 21 | 21 |
| Витамин Е ТРСЗ | 419 | 421 | 427 | 420 |
| НРМС Е5 | 49 | 49 | 49 | 49 |
| Лимонная кислота | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| РУР-СЬ | 112 | 6 | 19 | 187 |
| МСС | 75 | 182 | 168 | 0 |
| Масса таблетки (мг) | 680 | 680 | 680 | 680 |
| Время дезинтеграции в соответствии с РЬЕиг (мин) | 43±17 | 43±5 | 22±7 | 16+3 |
Принимая во внимание значения времени дезинтеграции лекарственных форм, перечисленных в табл. 2 и 3, были сделаны следующие наблюдения.
Таблетки 09ΌΤ2, полученные в соответствии с настоящим изобретением, содержащие такое же количество дезинтегрирующего агента, как таблетки 09АТ, 09ВТ и 09СТ, имели значительно более низкие значения времени дезинтеграции.
Еще один удивительный аспект готовых лекарственных форм 09ΌΤ2, полученных в соответствии с настоящим изобретением, состоял в улучшенной воспроизводимости значений времени дезинтеграции.
Отдельно от значения времени дезинтеграции, определенного в соответствии с РЬЕиг, также определяли поведение при дезинтеграции. Его определяли как время, необходимое для превращения таблетки в набухшую мягкую массу без твердой сердцевины. Поведение при дезинтеграции лекарственных форм 18ΑΤ и 18ΌΤ сравнивали непосредственно. Эти таблетки выбирали вследствие их почти сходного размера. Их композиции, значения времени дезинтеграции и поведение при дезинтеграции приведены в табл. 2 (где таблетки соответствуют готовым формам 11АТ и 09ΌΤ2 соответственно).
При погружении таблеток в воду в пределах 1 мин таблетки 09ΌΤ2 начали дезинтегрироваться. Через 5 мин таблетки 09ΌΤ2 превращались в мягкий набухший материал в отличие от таблеток 11АТ, которые все еще были неповрежденными. В этот момент лекарственные формы 09ΌΤ2 считали дезинтегрированными в соответствии с определением, данным выше. Через 16 мин таблетки 09ΌΤ2 полностью растворялись, в то время как таблетки 11АТ были еще незатронутыми.
Claims (10)
1. Твердая фармацевтическая лекарственная форма для орального введения, содержащая (1) активный фармацевтический ингредиент, (2) гидронабухающий полимер, выбранный из гидроксипропилметилцеллюлоз НРМС Е5 и НРМС Е6, микрокристаллической целлюлозы и поливинилпирролидона К12, и (3) предварительно спрессованный гранулят сшитого поливинилпирролидона.
2. Лекарственная форма по п.1, где указанный предварительно спрессованный гранулят получен посредством приложения сжимающего усилия к сшитому поливинилпирролидону.
3. Лекарственная форма по п.2, где указанное сжимающее усилие обеспечивается устройством, выбранным из фрикционных роликов, вальцового или брикетирующего прессов, экструдеров, кольцевых матричных прессов и гранулирующих прессов.
4. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, где указанный активный фармацевтический ингредиент находится в форме наночастиц.
5. Лекарственная форма по любому из пп.1-4, дополнительно содержащая один или более эксципиентов, усиливающих проницаемость.
6. Лекарственная форма по любому из пп.1-4, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество.
7. Лекарственная форма по любому из пп.1-4, дополнительно содержащая один или более эксципиентов, усиливающих проницаемость, и поверхностно-активное вещество.
8. Лекарственная форма по п.6 или 7, где указанное поверхностно-активное вещество выбирается из додецилсульфата натрия и витамина Е ΤΡΟ8 1000.
9. Способ получения лекарственной формы по п.1, включающий стадии:
(1а) получения раствора гидронабухающего полимера, выбранного из гидроксипропилметилцеллю
- 10 019147 лоз НРМС Е5 и НРМС Е6, микрокристаллической целлюлозы и поливинилпирролидона К12, посредством нагрева воды с последующим добавлением гидронабухающего полимера при перемешивании до получения гомогенной суспензии, которой дают охладиться, (?) растворения активного фармацевтического ингредиента и слабой кислоты в поверхностноактивном веществе посредством перемешивания и нагрева, (1е) смешивания раствора, полученного на стадии (1а), с раствором, полученным на стадии (?), и распылительной сушки смеси или (?) растворения активного фармацевтического ингредиента и гидронабухающего полимера в растворителе и удаления растворителя упариванием с получением аморфной дисперсии, (ίί) прессования сшитого поливинилпирролидона в таблетку, (ίίί) разрушения крупной таблетки до гранул, (ίν) смешивания просеянной фракции этих гранул с высушенным посредством распылительной сушки продуктом стадии (1е) или аморфной дисперсией, полученной на стадии (?), (ν) прессования таблетки из полученной смеси.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13919308P | 2008-12-19 | 2008-12-19 | |
| EP08172247 | 2008-12-19 | ||
| PCT/EP2009/067434 WO2010070057A2 (en) | 2008-12-19 | 2009-12-17 | Precompacted fast-disintegrating formulations of compounds with a low oral bioavailability |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201170843A1 EA201170843A1 (ru) | 2012-02-28 |
| EA019147B1 true EA019147B1 (ru) | 2014-01-30 |
Family
ID=40536155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201170843A EA019147B1 (ru) | 2008-12-19 | 2009-12-17 | Предварительно спрессованные быстро распадающиеся лекарственные формы соединений с низкой пероральной биодоступностью |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110257158A1 (ru) |
| EP (1) | EP2379061B1 (ru) |
| JP (1) | JP5669751B2 (ru) |
| KR (1) | KR20110104059A (ru) |
| CN (1) | CN102395360A (ru) |
| AR (1) | AR074689A1 (ru) |
| AU (1) | AU2009327068A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0922406A2 (ru) |
| CA (1) | CA2747345C (ru) |
| CO (1) | CO6390098A2 (ru) |
| DO (1) | DOP2011000194A (ru) |
| EA (1) | EA019147B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP11011138A (ru) |
| ES (1) | ES2393530T3 (ru) |
| IL (1) | IL213604A0 (ru) |
| MX (1) | MX2011006691A (ru) |
| PE (1) | PE20110923A1 (ru) |
| SG (1) | SG172246A1 (ru) |
| TW (1) | TW201028168A (ru) |
| WO (1) | WO2010070057A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201104907B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109803931A (zh) * | 2016-10-05 | 2019-05-24 | 博爱新开源医疗科技集团股份有限公司 | 含有交联聚乙烯吡咯烷酮的片剂组合物及其在饮料应用中的用途 |
| US11504333B2 (en) * | 2017-07-05 | 2022-11-22 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
| KR102227745B1 (ko) * | 2017-12-18 | 2021-03-15 | 성균관대학교산학협력단 | 분해도 제어가 가능한 크라이오젤 스캐폴드 및 상기 스캐폴드에 고형암 미세환경에서 면역억제작용을 제어하는 약물을 로딩한 연성 생체삽입소자 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992019227A2 (en) * | 1991-05-08 | 1992-11-12 | Laboratorios Beecham Sa | Pharmaceutical formulations |
| EP0819429A1 (de) * | 1996-07-16 | 1998-01-21 | Basf Aktiengesellschaft | Direkttablettierhilfsmittel |
| EP1070741A1 (de) * | 1999-07-19 | 2001-01-24 | Emess AG | Coprozessiertes Polysaccharidprodukt mit vernetztem Polyvinylpyrrolidon |
| WO2005120463A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Rapidly disintegrating tablets of risperidone |
| WO2008148742A2 (de) * | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Basf Se | Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten |
| WO2008148731A1 (de) * | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Basf Se | Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten |
| WO2008151811A2 (de) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur herstellung eines arzneimittels enthaltend vardenafil hydrochlorid trihydrat |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6635281B2 (en) * | 1998-12-23 | 2003-10-21 | Alza Corporation | Gastric retaining oral liquid dosage form |
| GB0204771D0 (en) * | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Phoqus Ltd | Fast disintegrating tablets |
| JP4523265B2 (ja) * | 2002-11-13 | 2010-08-11 | 旭化成ファーマ株式会社 | 排尿障害治療用口腔内崩壊製剤 |
| US20070020334A1 (en) * | 2005-07-11 | 2007-01-25 | Poul Bertelsen | Benzimidazole formulation |
| US7923026B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-04-12 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Embedded micellar nanoparticles |
-
2009
- 2009-12-16 AR ARP090104912A patent/AR074689A1/es unknown
- 2009-12-16 TW TW098143109A patent/TW201028168A/zh unknown
- 2009-12-17 US US13/140,509 patent/US20110257158A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-17 JP JP2011541447A patent/JP5669751B2/ja active Active
- 2009-12-17 EA EA201170843A patent/EA019147B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-12-17 CA CA2747345A patent/CA2747345C/en active Active
- 2009-12-17 BR BRPI0922406A patent/BRPI0922406A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-12-17 MX MX2011006691A patent/MX2011006691A/es active IP Right Grant
- 2009-12-17 EP EP09793524A patent/EP2379061B1/en active Active
- 2009-12-17 KR KR1020117016750A patent/KR20110104059A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-12-17 CN CN2009801560972A patent/CN102395360A/zh active Pending
- 2009-12-17 SG SG2011044708A patent/SG172246A1/en unknown
- 2009-12-17 ES ES09793524T patent/ES2393530T3/es active Active
- 2009-12-17 WO PCT/EP2009/067434 patent/WO2010070057A2/en active Application Filing
- 2009-12-17 AU AU2009327068A patent/AU2009327068A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-17 PE PE2011001245A patent/PE20110923A1/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-06-16 EC EC2011011138A patent/ECSP11011138A/es unknown
- 2011-06-16 IL IL213604A patent/IL213604A0/en unknown
- 2011-06-16 DO DO2011000194A patent/DOP2011000194A/es unknown
- 2011-06-29 CO CO11081179A patent/CO6390098A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-07-04 ZA ZA2011/04907A patent/ZA201104907B/en unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992019227A2 (en) * | 1991-05-08 | 1992-11-12 | Laboratorios Beecham Sa | Pharmaceutical formulations |
| EP0819429A1 (de) * | 1996-07-16 | 1998-01-21 | Basf Aktiengesellschaft | Direkttablettierhilfsmittel |
| EP1070741A1 (de) * | 1999-07-19 | 2001-01-24 | Emess AG | Coprozessiertes Polysaccharidprodukt mit vernetztem Polyvinylpyrrolidon |
| WO2005120463A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Rapidly disintegrating tablets of risperidone |
| WO2008148742A2 (de) * | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Basf Se | Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten |
| WO2008148731A1 (de) * | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Basf Se | Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten |
| WO2008151811A2 (de) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur herstellung eines arzneimittels enthaltend vardenafil hydrochlorid trihydrat |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010070057A2 (en) | 2010-06-24 |
| EP2379061A2 (en) | 2011-10-26 |
| EP2379061B1 (en) | 2012-11-14 |
| DOP2011000194A (es) | 2011-07-31 |
| CO6390098A2 (es) | 2012-02-29 |
| SG172246A1 (en) | 2011-07-28 |
| WO2010070057A3 (en) | 2010-08-19 |
| ES2393530T3 (es) | 2012-12-26 |
| CA2747345C (en) | 2017-05-16 |
| ZA201104907B (en) | 2012-03-28 |
| JP2012512836A (ja) | 2012-06-07 |
| IL213604A0 (en) | 2011-07-31 |
| MX2011006691A (es) | 2011-07-28 |
| ECSP11011138A (es) | 2011-07-29 |
| KR20110104059A (ko) | 2011-09-21 |
| EA201170843A1 (ru) | 2012-02-28 |
| TW201028168A (en) | 2010-08-01 |
| CN102395360A (zh) | 2012-03-28 |
| BRPI0922406A2 (pt) | 2015-12-15 |
| JP5669751B2 (ja) | 2015-02-18 |
| PE20110923A1 (es) | 2012-01-09 |
| AU2009327068A1 (en) | 2011-07-14 |
| US20110257158A1 (en) | 2011-10-20 |
| CA2747345A1 (en) | 2010-06-24 |
| AR074689A1 (es) | 2011-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7998505B2 (en) | Dry granulation binders, products, and use thereof | |
| KR20130041144A (ko) | 데페라시록스의 경구투여용 제제 | |
| JP2011516527A (ja) | 医薬品有効成分の造粒 | |
| WO2013026553A1 (en) | Composition comprising edoxaban | |
| Jin et al. | Updates on applications of low-viscosity grade Hydroxypropyl methylcellulose in coprocessing for improvement of physical properties of pharmaceutical powders | |
| JP2016117738A (ja) | シロドシン−シクロデキストリン包接化合物 | |
| EA019147B1 (ru) | Предварительно спрессованные быстро распадающиеся лекарственные формы соединений с низкой пероральной биодоступностью | |
| CA2934586A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| Bishal et al. | Study of different super-disintegrants and their use as a magic ingredient for different immediate release tablets | |
| JP5755382B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| EP3256105B1 (en) | Method of producing a granulated composition | |
| EP1729735B1 (en) | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby | |
| CN105726499B (zh) | 一种利伐沙班药物组合物及其制备方法 | |
| Jaiswar et al. | Hot melt extrusion: continuous process of preparation of sustained released matrix tablet by using hydroxypropylcellulose | |
| JP2022076474A (ja) | リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠 | |
| EP1787642A1 (en) | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby | |
| CN111053753A (zh) | 一种利伐沙班药物组合物及其制备方法 | |
| WO2002072064A2 (en) | Granular composition comprising an active compound and a cellulose ether and the use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |