HU221981B1

HU221981B1 - Késleltetett kibocsátású mátrixszemcsék és eljárás előállításukra

Info

Publication number: HU221981B1
Application number: HU9602878A
Authority: HU
Inventors: Sven Grabowski; Joerg Rosenberg; Axel Sanner
Original assignee: Basf Ag.
Priority date: 1994-04-18
Filing date: 1995-04-05
Publication date: 2003-03-28
Also published as: JPH09511992A; US6290990B1; MXPA96004911A; PT756480E; NO964410L; CN1147764A; HUT75161A; PL317936A1; ATE204747T1; DE59509563D1; KR970702028A; CA2188185C; IL113316A0; IL113316A; CA2188185A1; RU2155031C2; CN1131024C; JP4099225B2; FI964175A0; WO1995028147A1

Abstract

A találmány tárgyát golyó vagy lencse alakú, késleltetett kibocsátásúmátrixszemcsék képezik, amelyek egyforma, legnagyobb átmérője 0,5–4 mmtartományú. A mátrixszemcsék összetétele a következő: a) 0,1–87 tömeg%legalább egy, biológiailag hatásos vegyület; b) 5–50 tömeg% legalábbegy, vízben oldhatatlan polimer; c) 5–45 tömeg% legalább egy lipofilkomponens; d) 3–40 tömeg% természetes vagy félszintetikus gélképző; ése) 0–50 tömeg% egy vagy több segédanyag a formázáshoz. ŕ

Description

A találmány tárgyát szilárd, előnyösen gyógyszerészeti, késleltetett fonnák (szemcsék) képezik, amelyeknél a hatóanyag egy vízben oldhatatlan polimer, egy lipid, valamint egy kolloidálisan nagy viszkozitású, vízben oldható gélképző vagy legalább vízzel duzzadó polimer 5 keverékébe van beágyazva. Az előállítás egyműveletes folyamatos eljárásban történik, olvadékextrudálással és formázással, előnyösen forrólevágással.

Az olvadékextrudáláshoz és a retardáláshoz megfelelő mátrixanyagok a nyomás és hőmérséklet hatására 10 képlékenyíthető polimerek és lipidek. Speiser és munkatársai [Pharm. Acta Helv. 46, 31 (1971)] ismertették a gyomomedvek által oldható epoxid-amin-gyanták, valamint a bélnedvek által oldható vinil-acetát/krotonsav kopolimerek alkalmazását fröccsöntött gyógyszerformák- 15 hoz (v. ö. a 3 432 592 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leíráshoz mondottakat). Hüttenrauch és Schmeiss vizsgálták modellvegyületek felszabadulását dugattyús extruderrel előállított polietilénmátrixból [Pharmazie 30, 229, 536 (1975)]. Mánk és munkatársai 20 [Pharmazie 44, 773 (1989) és 45, 592 (1990)] ismertették a hatóanyag-kibocsátást oldhatatlan, hőre lágyuló mátrixokból. Ezek a módszerek nem teszik lehetővé a tetszés szerint beállítható késleltetést, és elsősorban a hatóanyag a polietilénmátrixokból nem szabadul fel tökéle- 25 tesen. Ehhez járulnak még ennél az eljárásnál a fröccsöntés hátrányai, így a hosszú tartózkodási idő magas hőmérsékleten, és a nagy anyagveszteségek a beömlőcsatomákon, amelyek tartalma újrahasznosításnak nem vethető alá. Ezenkívül a formázási költségek a termelés 30 gyorsaságához viszonyítva rendkívül nagyok.

N. A. El Gindy és munkatársai [Acta Pharm. Technoi. 33, 208-211 (1957)] ismertették tabletták előállítását, hatóanyagok és vízoldható [polietilénglikol és poli(oxi-etilén)-poli(oxi-propilén) tömbpolimerek] és old- 35 hatatlan polimerek keverékét megolvasztva, majd préselve. A polimer megválasztása következtében ezek a formák többé-kevésbé gyorsan kibocsátják a hatóanyagot Az előállítási eljárás szakaszos.

N. Follonier és munkatársai [Capsule News 1, 2 40 (1991); és Abstract dér 6th International Conference on Pharmaceutical Technology, Paris, Francé, 2 bis 4, Juni 1992] beszámolnak a hatóanyagot hosszan tartóan kibocsátó tabletták előállításáról, olvadék extrudálásával, egycsigás extruderrel. A megdermedt extrudátumot 45 pengés szemcsézővel felaprítják. Mátrixként (beágyazóanyagként) vízben oldhatatlan polimereket használnak.

A szemcsék nagyságán kívül további különböző adalékokat vizsgáltak meg a hatóanyag-leadás szabályozására. A polimeralap főképpen egy etilén/vinil-acetát kopo- 50 limer volt. A hatóanyag leadása ezekből a formákból azonban a „nulladik rendű kinetika” szerint nem sikerült.

A 3 432 592 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti hatóanyag-tartalmú polimer- 55 olvadékok fröccsöntését. Az itt használt polimereknek az emésztőnedvekben (gyomomedvekben) legalább részben oldhatónak kell lenni. Oldható polimerként főképpen a gyógyszerészet területén nem szokásos, egy aminodiolból és egy epoxidból álló komplex kondenzá- 60 ciós terméket imák le. A késleltetést úgy érik el, hogy a fenti termékkel együtt a gyomomedvekben nehezen oldódó, hőre lágyuló anyagokat alkalmaznak. Az itt megadott polimerkombinációk a szemcsék vízben jól oldódó hatóanyagainak a késleltetésére nem alkalmasak a kedvezőtlen felület/térfogat arányok miatt A késleltetés ezzel a módszerrel általában rosszul szabályozható, erősebb késleltetésnél a hatóanyag egy része oldhatatlanul a szemcsékben marad [a hatóanyag kibocsátása a ttörvény szerint, lásd: T. Higuchi: J. Pharm. Sci. 52,

1145-1149 (1963)]. A hatóanyag-leadás a „nulladik rendű kinetika” szerint nem sikerül (v. ö. I. táblázat).

A hatóanyag-tartalmú polimerolvadékok, előnyösen vinil-pirrolidon-kopolimer olvadékok extrudálása az EP-A 240 904 és EP-A 240 906 számú európai szabadalmi leírásokból ismert. A polimerkeverékek egy meghatározott hatóanyag-leadási profiljának a beállítását itt nem végzik el. Ebből kifolyólag bebizonyosodott, hogy az ily módon előállított termékek sok esetben kevéssé tárolhatók, a késleltetőhatás az idővel csökken.

Az EP-B 204 596 számú európai szabadalmi leírás ismerteti szemcsék előállítását hatóanyag beágyazásával egy mátrixba, amely a következő komponensekből áll: legalább egy nem hidrofil polimerből és/vagy legalább két lipidanyag keverékéből, amelyek közül az egyik a polimert (polimereket) oldó vagy gélesítő tulajdonságú, és a másik kenőanyag tulajdonságú; vagy egy lipidanyagból, mely utóbbi mindkét fent említett tulaj- f donságot egyesíti magában; és adott esetben egy vagy | több adalékból, így töltőanyagokból vagy antisztatikus } anyagokból. Az eljárás hátránya, hogy nagyobb mennyi- I ségű (kb. 20%-tól) „nem hidrofil polimer” alkalmazása- f nál a retardkészítményből az anyag leadása túl gyorsan megy végbe, kisebb mennyiségeknél pedig ez a tárolás- . | nál erősen változik és nem tökéletes. j

A találmány feladata szemcsék, előnyösen gyógy- f szerészeti célokra szolgáló szemcsék előállítása, ame- * lyekből a hatóanyag beállítható késleltetési jelleggel, tehát tetszés szerint lassítva - de tökéletesen - felszabadul. Ezt a célt mátrixszemcsékkel érjük el, tehát anélkül, hogy a szemcsemagokra késleltető fílmbevonatot vinnénk fel.

A hatóanyag leadásának a mátrix összetételével való szabályozása mellett (mátrix-retardszemcsék), ki kellett dolgozni egy eljárást a szemcsék egyszerű, nem költséges előállítására. Az eljárásnak folyamatosnak és egy műveletben elvégezhetőnek kellett lennie, a komponensek előzetes összekeverése vagy előgranulálása nélkül, vagy az előállítási eljárás után a szemcsék befejező gömbölyítése vagy hasonló kialakítása/lekerekítése nélkül.

Azt találtuk, hogy bizonyos hatóanyag-tartalmú polimermátrixok (-beágyazó anyagok) olvadékextrudálásával és ezt követő folyamatos formázásával (kialakításával) egyszerű módon lehetővé válik retardszemcséket nagy hatóanyag-tartalommal előállítani, még vízben igen jól oldódó hatóanyagokkal is, amikor csupán a | polimermátrix összetételével, a diffúziót szabályozó polimerbevonatok nélkül, széles tartományban beállítható r kibocsátási profillal jó tárolhatóság érhető el.

HU 221 981 Bl

A találmány szerinti polimermátrix alapelve: megfelelő lipofil anyagokkal képlékenyített, vízben és a gasztrointesztinális folyadékokban oldhatatlan polimerből álló mátrix. A technika fent ismertetett állásával ellentétben széles tartományon keresztül beállítható késleltető jelleget sikerül megvalósítani, ha az oldhatatlan polimerből és lipofil komponensekből álló mátrixba egy gélképző anyagot, vagyis egy vízben nagy viszkozitással oldódó (hidrokolloid) vagy legalább duzzadó polimert keverünk. A technika állásánál a fentiekben említett mátrixoknál a hatóanyag felszabadulását ugyan szabályozzák az oldhatatlan polimerek koncentrációjával, de túl csekély mennyiségű polimernél fennáll a veszély, hogy a beadási forma (a készítmény) szétesik, túl nagy mennyiségű polimernél pedig az, hogy a hatóanyag felszabadulása nem tökéletes, a hatóanyag egyes részei teljesen be vannak zárva és nem hasznosíthatók. A gélképző anyag találmány szerinti bevitelével a retaídmátrix „feltörését” érjük el a polimer duzzadásával, s így a hatóanyag tökéletesen fel tud szabadulni (v.ö. I. táblázat).

A mátrix-retardszemcsékhez alkalmazott találmány szerinti polimermátrix új inért, lipofil és hidrofil mátrixkombináció, amely hőre lágyulóan feldolgozható.

A találmány tárgyát szilárd, gyógyszerészeti, késleltetett forma (mátrixszemcsék) képezi, amit egyműveletes eljárásban, olvadékextrudálással extruderben, előnyösen kétcsigás extruderben vagy keverőrésszel ellátott egycsigás extruderben, 50-200 °C-on és folyamatos formázással (előnyösen forrólevágással) állítunk elő egy keverékből, amely a következő összetételű:

a) legalább egy, biológiailag hatásos vegyület („hatóanyag”, előnyösen ember- vagy állatgyógyászati szer vagy vitaminok, valamint szisztémás rovarirtók, gombaölők vagy gyomirtók), 0,1-87, előnyösen 1-75, elsősorban 45-75 tömeg% mennyiségben;

b) legalább egy, a gyomor-bél rendszer nedveiben oldhatatlan, természetes, félszintetikus vagy szintetikus polimer, 5-50, előnyösen 10-40 tömeg% mennyiségben;

c) 5-45, előnyösen 10-35 tömeg% legalább egy, vízben oldhatatlan lipofil komponens, amely a b) szerinti polimerre lágyító hatású és síkosító, illetve kenőanyag tulajdonságú;

d) 3-40, előnyösen 5-25 tömeg% legalább egy, vízben vagy a gyomor-bél rendszer nedveiben kolloidálisan oldódó, nagy viszkozitású oldatokat vagy géleket képező vagy legalább duzzadó, természetes vagy félszintetikus, hidrofil polimer (röviden: „gélképző”); és

e) 0-50, előnyösen 0-40 tömeg% egy vagy több segédanyag a formázáshoz.

A fenti százalékadatok a szemcsék teljes tömegére vonatkoznak.

A szilárd gyógyszerészeti retardformák a találmány értelmében például granulátumok, előnyösen szemcsék, késleltetett hatóanyag-kibocsátással. Az előállított idomdarabok porrá őrölhetők, és ebben a formában használhatók (például keményzselatin kapszulákban).

Az idomdarabok utólagos áthúzását ízelfedő filmbevonatokkal a technika állása szerint (például poliakrilátokkal, cellulóz-észterekkel, így (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalátokkal és cellulóz-éterekkel, így etilcellulózzal (hidroxi-propil)-metil-cellulózzal vagy (hidroxi-propil)-cellulózzal nem záljuk ki, de ez általában nem szükséges.

Számos esetben lehet a szemcsékből tablettákat préselni. A préselés többek között olyan esetekben előnyös, amikor nagy a hatóanyag dózisa, és így nem kívánt nagy gyógyszerformákat eredményezne. A tablettázás körülményeinek (elsősorban a préselési nyomásnak) a szabályozásával többek között egyes szemcsék széteshetnek, s így a hatóanyag-leadásnak nem kell jelentősen különbözni a hasonló szemcséktől, amelyeket (ömlesztve) kapszulákba töltenek. A tablettává préselés a gyógyszerforma térfogatcsökkenését eredményezi, ami egyes esetekben előnyös lehet. Ozmotikus hatású szerek (például szervetlen sók) hozzáadásával továbbá olyan szemcsék állíthatók elő, amelyek mint ozmotikusán aktív forrásrétegek alkalmazhatók (v. ö. WO 92/04011 számú szabadalmi bejelentés), s így a hatóanyagot például tablettákból (préselés után) vagy kapszulákból az ozmózis elve alapján adják le.

A találmány értelmében az a) szerinti hatóanyag alatt kell érteni valamennyi gyógyszerészeti hatású és lehetőleg csekély mellékhatással rendelkező anyagot, amennyiben ez a feldolgozás körülményei között nem bomlik el. A dózisegységre eső hatóanyag-mennyiség és koncentráció a hatásosságnak és a leadás kívánt sebességének megfelelően tág határok között változtatható. Az egyetlen feltétel az, hogy megfeleljen a kívánt hatás eléréséhez. így a hatóanyag-koncentráció 0,1-87, előnyösen 1-80, elsősorban 45-75 tömeg% tartományú lehet. A hatóanyagok a találmány értelmében - amint azt már említettük - más, biológiailag hatásos vegyületek is lehetnek. Előnyösek a betametazon, tioktsav, szotalol, szalbutamol, norfenefrin, szilimarin, dihidroergotamin, buflomedil, etofibrát, indometacin, oxazepam, β-acetil-digoxim, piroxikam, haloperidol, ISMN, amitriptilin, diklofenak, nifedipin, verapamil, piritinol, nitrendipin, doxiciklin, bróm-hexin, metilprednizolon, klonidin, fenofibrát, allopurinol, pirenzepin, levotiroxin, tamoxifen, metil-digoxin, o-(P-hidroxi-etil)-rutozid, propicillin, aciklovir-mononitrát, paracetamol, naftidrofuril, pentoxifillin, propafenon, acebutolol, L-tiroxin, tramadol, bromokriptin, loperamid, ketotifen, fenoterol, kalcium-dobelizát, propranolol, minociklin, nicergolin, ambroxol, metoprolol, β-szitoszterin, enalapril-hidrogén-maleát, benzafibrát, ISDN, gallopamil, xantinol-nikotinát, digitoxin, flunitrazepán, benciklán, dexapantenol, pindolol, lorazepam, diltiazem, piracetam, fenoxi-metil-penicillin, furoszemid, brómazepam, flunarizin, eritromicin, metoklopramid, acemetacin, ranitidin, biperidén, metamizol, doxepin, dikálium-klór-azepát, tetrazepam, ösztramusztin-foszfát, terbutalin, kaptopril, maprotilin, prazosin, atenolol, glibenklamid, cefaklor, etilefrin, cimetidin, teofillin, hidromorfon, ibuprofen, primidon, klobazam, oxaceprol, medroxiprogeszteron, flekainid, Mg-piridoxál-53

HU 221 981 Bl foszfát-glutaminát, himekromon, etofillinklofibrát, vinkamin, cinnarizin, diazepam, ketoprofen, flupentixol, molsidomin, glibomurid, dimetindén, melperon, szokinolol, dihidrokodein, klometiazol, klemasztin, glisoxepid, kallidinogenáz, oxifedrin, baklofen, karboxi- 5 metil-cisztein, tioridacin, betahisztin, L-triptofán, mirtol, bróm-alain, prenil-amin, szalazoszulfapiridin, asztemizol, szulpirid, benzerazid, dibenzepin, acetil-szalicilsav, mikonazol, nisztatin, ketokonazol, Na-pikoszulfát, kolesztiramin, gemfibrocil, rifampicin, fluor-kor- 10 tolón, mexiletin, amoxicillin, terfenadrin, mukopoliszacharid-polikénsav-észter, triazolam, mianszerin, tiaprofensav, amezinium-metil-szulfát, meflokin, probukol, kinidin, karbamepin, Mg-L-aszpartát, penbutolol, piretanid, amitriptilin, ciproteron, Na-valpropinát, mebeve- 15 rin, bisakodil, 5-amino-szalicilsav, dihidralazin, magaldrat, fenprocoumon, amantadin, naproxén, karteolol, famotidin, metildopa, auranofm, ösztriol, nadolol, levomepromazin, doxorubicin, medofenoxát, azatioprin, flutamid, norfloxacin, fendilin, prajmalium-bitarta- 20 rát, aescin.

Kiváltképpen előnyösek az alábbi hatóanyagok szilárd oldatai:

acetaminofen (=paracetamol), acetohexamid, acetil-digoxim, acetil-szalicilsav, akromicin, anipamil, ben- 25 zokain, β-karotin, klór-amfenikol, klór-diazepoxid, klór-madinoacetát, klór-tiazid, cinnarizin, klonazepam, kodein, dexametazon, diazepam, dikumarol, digitoxin, digoxin, dihidroergotamin, drotaverin, flunitrazepam, furoszemid, gramicidin, grizeofulvin, hexobarbital, hid- 30 roklór-tiazid, hidrokortizon, hidroflumetazid, indimetazin, ketoprofen, lonetil, medazepam, mefiuzid, metán-drosztenolon, metil-prednizolon, metil-szulfadiazin (=szulfaperin), nalidixinsav, nifedipin, nitrazepam, nitrofurantoin, nisztatin, ösztradiol, papaverin, fenacetin, 35 fenobarbital, fenil-butazon, fenitoin, prednizon, rezerpin, spironolakton, streptomicin, szulfadimidin (=szulfametazin), szulfamctizol, szulfametoxazol (=szulfameter), szulfaperin, szulfatiazol, szulfizoxazol, tesztoszteron, tolazamid, tolbutamid, trimetoprim, tirotricin. 40

A „szilárd oldat” a szakember részére szokásos kifejezés [v. ö. Chiou és Riegelman: J. Pharm. Sci. 60, 1281-1302 (1971)]. A hatóanyagok polimerekkel készített szilárd oldataiban a hatóanyag molekuláris diszperz elosztásban van a mátrixban jelen. 45

A vízben és a gyomor-bél rendszer nedveiben oldhatatlan természetes, félszintetikus vagy szintetikus b) szerinti polimer lehet például egy cellulóz-éter, így etilcellulóz vagy egy cellulóz-észter, így cellulóz-diacetát, cellulóz-triacetát, cellulóz-acetát-propionát vagy cél- 50 lulóz-acetát-butirát. Ezeken kívül alkalmazhatók még oldhatatlan poliszacharidok is, így kitin és kitinszármazékok, valamint mikrokristályos cellulóz. Megfelelő szintetikus polimerek többek között például a poli(met)akrilsav-észterek és a vinil-acetát homo- és kopo- 55 limerei. Előnyösek az etil-cellulózok.

A c) szerinti, vízben oldhatatlan lipofil komponens a b) szerinti polimerekre lágyító tulajdonságú, és síkosító és kenőanyag tulajdonságokkal bíró komponens. Ez lehet például egy alifás alkohol, így cetil- vagy sztearil- 60 alkohol, egy zsírsav, így sztearinsav; vagy egy viasz, például montánviasz-alapú észterviasz. A találmány szerint használhatók továbbá például a poli(oxi-etil)-ezett alifás alkoholok, zsírsavak és növényi olajok, hidrogénezett növényi olajok, mono-, di- és trigliceridek, valamint a lecitinek. Fentieken kívül alkalmazhatók még a poliglicerin-zsírsav-észterek, telített poli(oxi-etil)-ezett gliceridek, polietilén-oxidok, polipropilén-oxidok, illetve ezek tömbkopolimerei, ftálsav-észterek és acetilezett monogliceridek. Előnyösek a mono-, di- vagy trigliceridek, vagy ezek keverékei és a poliglicerin-zsírsav-észterek. Előnyösek azok a c) szerinti lipofil komponensek, amelyek HLB (hydrophilic/lipophilic balance) értéke 1-9, elsősorban 2-5.

A d) szerinti gélképző, tehát vízben nagy viszkozitású kolloid oldatokat vagy géleket képező vagy vízben legalább duzzadó polimerekként elsősorban a vízben oldhatatlan cellulózszármazékok vehetők számításba, így alkil-cellulózok, (hidroxi-alkil)-cellulózok, (hidroxi-alkil)-alkil-cellulózok, például metil-cellulóz, (hidroxi-metil)-cellulóz, (hidroxi-etil)-cellulóz, (hidroxipropil)-cellulóz, (hidroxi-butil)-cellulóz, (hidroxi-etil)metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, továbbá (karboxi-alkil)-cellulózok, (karboxi-alkil)-alkil-cellulózok, (karboxi-alkil)-cellulóz-észterek, például (karboxi-metil)-cellulóz és alkálisói; lehetnek továbbá más vízoldható poliszacharidok, így alginsavak és sóik (alginátok), karragenanok, guárgumi, xantángumi, agaragar, gumiarábikum és hasonló anyagok, pektinek, galaktomannán, tragantmézga, továbbá vizoldható kitinszármazékok, így a kitozán. Előnyösek a vízoldható alkil-cellulózok, (hidroxi-alkil)-cellulózok vagy (hidroxi-alkil)-alkil-cellulózok, amelyek viszkozitása 2%-os vizes oldatban 20 °C-on 1000 cP felett van, előnyösen 1500-120 000 cP. Kiváltképpen előnyösek azok a (hidroxi-propil)-metil-cellulózok, amelyek metilezési foka 1,36-1,81 és hidroxi-propilezési foka 0,12-0,23; valamint a (hickoxi-propil)-cellulózok.

Igen előnyös a polimerkomponensek, például a (hidroxi-propil)-cellulózok anionos polimerekkel, így (karboxi-metil)-cellulózokkal vagy nátrium-algináttal végzett keverésével előidézett szinergetikus viszkozitásnövekedés.

A „vízben oldódó” kifejezés azt jelenti, hogy 100 g 20 °C hőmérsékletű víz legalább 0,5 g, előnyösen legalább 2 g polimert kolloidálisan old.

A d) szerinti polimerkomponensekként számításba vehetők a vízben, illetve a bélnedvekben oldhatatlan, de hidrofilen duzzadó polimerek is, így a térhálósított poli(vinil-pirrolidon) vagy térhálósított keményítők, keményítőszármazékok, így a nátrium-keményítő-glikolát, kroszkarmellóz-nátrium, kismértékben szubsztituált (hidroxi-propil)-cellulózok és a kismértékben szubsztituált térhálósított nátrium-(karboxi-metil)-cellulózok.

Arra nézve, hogy egy polimer megfelel-e d) komponensként, döntő, hogy egyrészt hidrofil legyen, másrészt az emésztőrendszerben ne oldódjék túl gyorsan. A polimernek egyrészt lehetővé kell tenni a hatóanyag kidiffundálását a szemcsék belsejéből, másrészt ez csak

HU 221 981 Β1 lassan történjék meg. Ezért a polimernek vízzel gélt vagy nagy viszkozitású oldatot kell képezni. Ennek a komponensnek és mennyiségének a megválasztása döntően befolyásolja a késleltetőhatást. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a fent említett természetes vagy 5 félszintetikus, hidrofil, gélképző polimerek - a teljesen szintetikus polimerekkel, így a poli(vinil-piirolidon)nal vagy vinil-pirrolidon/vinil-acetát kopolimerrel ellentétben - nagy tárolási stabilitással rendelkeznek (vagyis a késleltető hatás konstans a tárolás alatt). 10

Az e) szerinti komponens egy vagy több, hasonló célokra szokásos segédanyag lehet, ezek például töltőanyagok, kenőanyagok, a formától való elválasztást megkönnyítő anyagok, lágyítók, hajtóanyagok, stabilizátorok, színezékek, inért töltőanyagok, a viszkozitást 15 befolyásoló anyagok, valamint ezek keverékei.

A töltőanyagok lehetnek például szervetlen töltőanyagok, így magnézium-, alumínium-, szilícium-, titán- stb. oxidok, valamint mikrokristályos cellulóz és cellulózpor, különböző keményítők és ezek lebontási 20 termékei (maltodextrin), laktóz, mannit vagy kalciumdifoszfát, 0,02-50, előnyösen 0,20-20 tömeg% koncentrációban, a szemcsék teljes tömegére számítva.

A kenő (síkosító)-anyagok például az alumíniumés kalcium-sztearátok, valamint a talkum és szilikonok 25 0,1-5, előnyösen 0,1-3 tömeg% koncentrációban, a szemcsék teljes tömegére számítva.

A lágyítók lehetnek például kis molekulájú poli(alkilén-oxid)-ok, így polietilénglikolok, polipropilénglikolok, polietilén-propilénglikolok; kisebb molekulatö- 30 megű szerves lágyítók, így glicerin, pentaeritrit, glicerin-monoacetát, -diacetát vagy -triacetát, propilénglikol, szorbit vagy nátrium-dietil-szulfonszukcinát, 0,5-15, előnyösen 0,5-5 tömeg%-ban bekeverve, a szemcsék teljes tömegére számítva. 35

A színezékek lehetnek az ismert azoszínezékek, szerves és szervetlen pigmentek vagy természetes eredetű színezékek. Előnyösek a szervetlen pigmentek, a szemcsék teljes tömegére számítva 0,001-10, előnyösen 0,5-3 tömeg% koncentrációban. 40

Segédanyagok alatt a találmány értelmében azokat az anyagokat is értjük, amelyek a gyógyszerészeti hatóanyaggal szilárd oldat előállítására szolgálnak. Ezek a segédanyagok például a cukrok és cukor-alkoholok, így a mannit, szorbit, xilit; továbbá a karbamid, penta- 45 eritrit és pentaeritrit-tetraacetát; polimerek, így polietilén-, illetve polipropilén-oxidok és ezek tömbkopolimerei (poloxamerek); foszfatidok, így a lecitin; a vinil-pirrolidon homo- és kopolimerei; tenzidek, így a poli(oxietilén)-40-sztearát; valamint a citromsav és borostyán- 50 kősav, epesavak, szterinek és más, a szakirodalomban ismertetett anyagok [„például: J. L. Ford: Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986)].

Gyógyszerészeti segédanyagokként bekeverhetők bázisok és savak, egy hatóanyag oldhatóságának a sza- 55 bályozására [v. ö. például: K. Thoma és munkatársai: Pharm. Ind. 51,98-101 (1989)].

A hatóanyag vagy hatóanyagok keverését a polimer kötőanyagokkal, és adott esetben további szokásos galenusi adalékokkal, elvégezhetjük az előtt vagy az után, 60 hogy a polimer kötőanyagot a szokásos eljárásokkal megolvasztottuk. A keverést előnyösen extruderben végezzük, előnyösen kétcsigás extruderben vagy keverőrésszel ellátott egycsigás extruderben.

A polimer kötőanyag-keverék az összes komponenst tartalmazó teljes keverékben 50-200 °C, előnyösen 50-180 °C, elsősorban 60-150 °C tartományban lágyuljon vagy olvadjon meg, úgy, hogy a massza extrudálható legyen.

Az olvadékok oldószertől mentesek. Ez alatt azt értjük, hogy sem vizet sem szerves oldószert nem adunk hozzá.

A formázást olvadékextrudálással végezzük 50-200 °C, előnyösen 50-180 °C, elsősorban 60-150 °C hőmérsékleten, majd a még képlékeny extrudátumot folyamatos formázással például tablettákká alakítjuk, például az EP-A 240 906 számú európai szabadalmi leírás szerint, oly módon, hogy az extrudátumot átvezetjük két ellentétes irányban forgatott henger között, amelyeken egymással szemben mélyedések vannak a hengerek felületén, s ezek kialakítása a tablettaformát határozza meg. Hideglevágás (formázás) is számításba vehető.

Előnyös az úgynevezett forrólevágás. Ilyenkor az extrudátumokat közvetlenül az extruder sajtolónyílásából való kilépésük után, például forgó pengékkel vagy más megfelelő eszközzel felaprítják, célszerűen olyan darabokká, amelyek hossza körülbelül azonos az extrudált anyag átmérőjével. Az így levágott olvadékrészecskék f levegő- és gázáramban annyira lehűlitek, hogy felületük !

egy másik részecskével vagy az edény falával érintkezve f már nem ragad, másrészt a részecskék még annyira képié- ] kenyek, hogy ütközésekkor, például egy kapcsolódó cik- |

Ion falazatával, gömb alakot vesznek fel. így egyszerű 1 módon messzemenően golyó vagy lencse formájú ró- 1 szecskéket kapunk, amelyek átmérője 0,5-4 mm, előnyö- | sen 0,8-2 mm. Az előnyös kisebb részecskék elsősorban * kapszulák töltéséhez felelnek meg.

A találmány egyszerű és környezetbarát módon (oldószer nélkül) lehetővé teszi retard mátrixszemcsék előállítását, amelyek hatóanyag-kibocsátása tág határok között szabályozható. A késleltetett hatóanyag-leadás sikerül szabályozó filmbevonat felvétele nélkül, amit szerves oldószerekből vagy vizes diszperziókból kellene alkalmazni, és ami szárítási műveletet igényelne.

A hatóanyag-leadás erózió- és diffúzióellenőrzés után történik. A találmány lehetővé teszi a pH-értéktől független hatóanyag-leadás elérését. A találmány szerinti alakzatok igen különböző oldódási tulajdonságú hatóanyagokhoz megfelelnek. A késleltetőhatás még kis retardformáknál is rendkívül hatásosan beállítható. Az eljárás lehetővé teszi a hatóanyagok szilárd oldatainak az előállítását mátrixpolimerekben, olvasztási eljárással, szerves oldószerek használata nélkül. A szilárd oldatok tökéletesebb biológiai felhasználhatóságukkal tűnnek ki. Az eljárás igen gazdaságos, mivel folyamatos, és ezért előnyösebb mint a hagyományos szemesé- S zési eljárások. A találmány szerinti szemcsék nagy hatóanyag-tartalommal rendelkezhetnek. A hatóanyagleadás szórása a masszák jó homogenitása miatt cse5

HU 221 981 Β1 kély és kitűnően reprodukálható. A hatóanyag-leadás kinetikája még extrém éghajlatú tárolási körülmények között (legalább egy hónap tárolás 50 °C-on, illetve 30 °C-on és 75% relatív levegőnedvességnél) meglepően stabil (az eltérés a hatóanyag leadásában maximum 20% abszolút érték, v. ö. II. táblázat).

Az extrudálásos eljárás előnye más eljárásokkal, így a granulálással és tablettázással ellentétben az egyszerű technológia, az oldószerek használatának elkerülése, minimális számú és mennyiségű segédanyag alkal- 10 mazása, szilárd oldatok előállításának a lehetősége, annak a lehetőségnek az elkerülése, hogy a komponensek szétváljanak, más szavakkal az egyes retardformák megbízhatóan egyenletes összetétele az egész gyártáson keresztül. Ehhez járulnak még egy folyamatos eljárás lefolyásának az előnyei, nagy áthaladási teljesítménnyel és csekély anyagveszteséggel.

Példák

A hatóanyagnak, a polimereknek, a lipofil kompo- 20 nenseknek és más segédanyagoknak a táblázatban feltüntetett tömegrészeit előre összekevertük vagy külön adagolóberendezéseken át közvetlenül a kétcsigás extruder (Wemer und Pfleiderer ZSK 30) bevezetőrészéhez juttattuk. Az olvadékextrudálást a terméknek körülbelül 3-4 kg/óra áthaladási teljesítményével végeztük. Az extruder egyes hőmérsékleti zónái a következők vol5 tak: 30/150/100/100/100 °C, a fűtött sajtolónyílás hőmérsékletét a táblázatban külön megadtuk. A sajtolónyílás hét, 1 mm-es furattal rendelkezett. Az extruder fűtött sajtolónyílásán kilépő olvadékextrudátumokat léghűtéses forrólevágással, pengés-hengeres granulátorral szemcséztük.

A hatóanyag-leadást keverőlapátos eljárással (Paddle-eljárás, a XXI. amerikai gyógyszerkönyv szerint) mértük. Ez az „in vitro” vizsgálati eljárás hatóanyag-tartalmú formatestek, például tabletták kioldódó 15 részének meghatározására szolgál.

A vizsgálathoz 11-es gömblombikban 900 ml foszfátpuffert (pH-érték=6,8) 37 °C-ra temperáltunk.

1,25-1,60 mm szemcsenagyságú, megfelelő mennyiségű (kb. 300 mg) szemcsét mértünk be. A szemcsék százalékos hatóanyag-leadását az USP XXI szerinti tesztben (no-change-test) a lapát 100 fordulat/perc fordulatszámával 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 és 8 óra után UV-spektroszkópiával határoztuk meg.

I. táblázat

Hatóanyagként az 1-39. példáknál 50 tömeg% gallopamil-hidrokloridot, a 40-65. példáknál 50 tömeg% teofillint alkalmaztunk

Példa	Oldhatatlan polimer b)	Lipofil komponens c)	Gélképző anyag d)	Sajtolónyilás	A hatóanyagleadás profilja
száma		(%)		(%)		(%)	hőm. (°C)	(%, 1-8 óra után)
1.	Ethocel*N7	15	Precirol* Ato 5	10	Klucel® HF	25	120	53/71/81/87/90/93/95/96
2.	ugyanaz	20	ugyanaz	10	ugyanaz	20	122	59/76/85/90/93/94/95/97
3.	ugyanaz	25	ugyanaz	10	ugyanaz	15	122	59/76/85/90/93/94/96/96
4.	ugyanaz	30	ugyanaz	10	ugyanaz	10	125	62/79/87/92/94/96/97/97
5.	ugyanaz	35	ugyanaz	10	ugyanaz	5	124	63/77/89/88/90/92/94/95
6.	ugyanaz	10	ugyanaz	15	ugyanaz	25	125	52/70/80/85/89/93/95/96
7.	ugyanaz	15	ugyanaz	15	ugyanaz	20	116	63/80/88/93/96/98/99/100
8.	ugyanaz	20	ugyanaz	15	ugyanaz	15	110	54/73/81/86/90/92/94/96
9.	ugyanaz	25	ugyanaz	15	ugyanaz	10	115	48/66/74/78/82/84/86/87
10.	ugyanaz	30	ugyanaz	15	ugyanaz	5	104	31/43/49/54/57/59/61/63
11.	ugyanaz	10	ugyanaz	20	ugyanaz	20	65	38/55/66/73/78/82/85/87
12.	ugyanaz	15	ugyanaz	20	ugyanaz	15	67	32/46/56/62/67/71/74/76
13.	ugyanaz	20	ugyanaz	20	ugyanaz	10	88	28/39/46/51/54/57/59/61
14.	ugyanaz	25	ugyanaz	20	ugyanaz	5	87	21/28/32/36/38/39/41/42
15.	ugyanaz	10	ugyanaz	25	ugyanaz	15	65	29/43/51/57/61/64/67/79
16.	ugyanaz	15	ugyanaz	25	ugyanaz	10	61	23/33/40/45/48/50/52/55
17.	ugyanaz	20	ugyanaz	25	ugyanaz	5	59	17/23/27/30/33/34/35/38
18.	ugyanaz	10	ugyanaz	30	ugyanaz	10	58	23/34/41/46/50/53/55/57
19.	ugyanaz	15	ugyanaz	30	ugyanaz	5	59	22/32/39/43/56/48/49/51
20.	ugyanaz	10	ugyanaz	35	ugyanaz	5	53	16/22/26/29/31/32/34/36

HU 221 981 Β1

I. táblázat (folytatás)

Példa száma	Oldhatatlan polimer b) (%)	Lipofil komponens c) (%)	Gélképző anyag d) (%)	Sajtolónyílás hőm. (°C)	A hatóanyagleadás profilja (%, 1-8 óra után)
21.	ugyanaz	10	kereskedelmi hosszabb láncú parciális gliceridek	20	Klucel EF	20	90	36/49/56/61/65/68/71/73
22.	ugyanaz	15	ugyanaz	20	ugyanaz	15	88	34/45/51/55/58/60/63/65
23.	ugyanaz	20	ugyanaz	20	ugyanaz	10	88	31/39/44/47/49/51/53/55
24.	ugyanaz	25	ugyanaz	20	ugyanaz	5	84	22/26/28/30/31/32/33/33
25.	Avicel PH 101	20	ugyanaz	20	Klucel HF	10	118	69/88/96/100
26.	etil-cellulóz NF 100 típus	10	ugyanaz	20	ugyanaz	20	109	39/56/65/71/76/79/82/84
27.	ugyanaz	15	ugyanaz	20	ugyanaz	15	110	24/37/46/52/60/62/64
28.	ugyanaz	20	ugyanaz	20	ugyanaz	10	110	20/27/32/34/37/38/40/41
29.	ugyanaz	25	ugyanaz	20	ugyanaz	5	110	15/20/22/23/24/25/26/28
30.	etil-cellulóz NF 7 típus	20	poligliceril-3- disztearát	20	ugyanaz	10	100	48/68/77/83/87/90/92/93
31.	ugyanaz	10	glicerin- behenoit	20	ugyanaz	20	100	33/54/67/76/83/87/92/94
32.	ugyanaz	15	ugyanaz	20	ugyanaz	15	100	32/50/63/72/78/82/86/89
33.	ugyanaz	20	ugyanaz	20	ugyanaz	10	103	34/49/58/65/69/73/76/78
34.	ugyanaz	25	ugyanaz	20	ugyanaz	5	103	29/40/47/52/56/59/62/63
35.	ugyanaz	20	poliglicerin- palmitosztearát	20	ugyanaz	10	100	65/80/89/94/96/97/100/100
36.	ugyanaz	25	poliglikolozott természetes viasz	20	ugyanaz	5	98	53/68/77/83/86/89/91/93
37.	ugyanaz	10	hidrogénezett ricinusolaj	20	ugyanaz	15	80	33/54/66/75/80/83/86/88
38.	ugyanaz	20	ugyanaz	20	ugyanaz	10	85	30/47/59/67/73/76/79/82
39.	ugyanaz	25	ugyanaz	20	ugyanaz	5	90	30/44/56/63/68/71/79/75
40.	Ethocel N7	10	precirol Ato5	20	Klucel HF	20	85	0/28/41/49/55/60/65/68/70
41.	ugyanaz	15	ugyanaz	20	ugyanaz	15	80	0/27/41/49/56/61/65/69/72
42.	ugyanaz	20	ugyanaz	20	ugyanaz	10	80	0/27/42/52/59/65/70/74/77
43.	ugyanaz	25	ugyanaz	20	ugyanaz	5	80	0/24/36/44/49/54/58/62/65
44.	ugyanaz	10	ugyanaz	20	Klucel HF	20	80	0/53/74/85/92/95/98/100/100
45.	ugyanaz	15	ugyanaz	20	ugyanaz	15	85	0/45/61/72/79/85/89/92/93
46.	ugyanaz	20	ugyanaz	20	ugyanaz	10	85	0/26/35/42/47/51/54/58/61
47.	ugyanaz	25	ugyanaz	20	ugyanaz	5	80	0/17/23/27/30/32/34/36/38
48.	ugyanaz	15	ugyanaz	25	Klucel HF	10	60	0/14/19/23/26/28/31/33/35
49.	ugyanaz	20	ugyanaz	25	ugyanaz	5	60	0/15/20/22/25/28/29/32/34
50.	Ethocel N7	15	Precirol Ato5	30	ugyanaz	5	60	0/9/13/15/17/19/21/23/25
51.	Ethocel NF100	10	ugyanaz	20	Klucel EF	20	80	0/27/42/51/58/65/68/74/77
52.	ugyanaz	15	ugyanaz	20	ugyanaz	15	89	0/18/27/32/36/41/43/47/50
53.	ugyanaz	20	ugyanaz	20	ugyanaz	10	100	0/12/17/20/22/24/25/27/28
54.	ugyanaz	25	ugyanaz	20	ugyanaz	5	115	0/6/8/9/10/11/11/12/12
55.	ugyanaz	10	ugyanaz	25	ugyanaz	15	88	0/17/27/33/38/41/45/45/50/51

HU 221 981 Bl

I. táblázat (folytatás)

Példa	Oldhatatlan polimer b)	Lipofil komponens c)	Gélképző anyag d)	Sajtolónyílás	A hatóanyagleadás profilja
száma		(%)		(%)		(%)	hőm. (°C)	(%, 1-8 óra után)
56.	ugyanaz	15	ugyanaz	25	ugyanaz	10	95	0/11/16/20/23/25/27/30/31
57.	ugyanaz	20	ugyanaz	25	ugyanaz	5	100	0/7/10/11/13/14/15/16/16
58.	Ethocel N7	10	hidrogénezett ricinusolaj	20	ugyanaz	20	105	0/52/76/88/93/95/97/98/99
59.	ugyanaz	15	ugyanaz	20	ugyanaz	15	90	0/40/56/65/73/79/83/88/89
60.	ugyanaz	20	ugyanaz	20	ugyanaz	10	87	0/27/39/48/54/59/64/69/72
61.	ugyanaz	25	ugyanaz	20	ugyanaz	5	85	0/14/20/24/28/32/35/38/41
62.	Ethocel NF100	10	ugyanaz	20	ugyanaz	20	99	0/39/59/74/82/90/93/97/100
63.	ugyanaz	15	ugyanaz	20	ugyanaz	15	100	0/23/37/47/54/61/67/72/75
64.	ugyanaz	20	ugyanaz	20	ugyanaz	10	110	0/13/18/24/29/32/35/38/40
65.	ugyanaz	25	ugyanaz	20	ugyanaz	5	117	0/8/10/13/15/16/17/18/19

Ethocel®=etil-cellulóz, a Dow, USA-beli cégtől

Precirol* Ato5=hosszabb láncú parciális glicerid, a Gattefossé, franciaországi cégtől Klucel*=(hidroxi-propil)-cellulóz, a Hercules, USA-beli cégtől Avicel=mikrokristályos cellulóz, az FMC, USA-beli cégtől

II. táblázat

Példák a találmány szerinti formák tárolási stabilitására

Példa száma	A formák anyagleadása (%, 1 -8 óra alatt). Egy hónapig 50 °C-on végzett tárolás után	A formák anyagleadása (%, 1 -8 óra után). Egy hónapig 30 °C-on, 75% relatív nedvességen végzett tárolás után
21.	26/46/58/65/71/74/77/80	25/37/45/51/56/60/63/65
22.	28/42/52/58/63/67/71/73	29/38/44/48/51/54/56/58
23.	21/32/39/44/48/51/53/55	26/34/41/43/45/47/48
24.	15/20/23/25/27/29/31/32	22/27/29/30/31/32/33/34
33.	29/50/63/72/77/81/84/86	34/48/58/64/70/72/75/77
34.	28/45/55/61/67/70/74/76	27/37/43/47/50/53/56/57
37.	27/44/56/64/70/76/78/80	26/40/50/58/63/67/71/74
38.	27/45/58/67/74/77/81/83	28/43/55/64/69/73/76/78
39.	28/48/61/70/75/78/81/83	27/40/50/57/61/64/67/69

III. táblázat összehasonlító kísérletek a nem tökéletes anyagkibocsátásra, gélképző nélküli inert-hidrofób mátrixból

Példa	Hatóanyag	Oldhatatlan polimer	Lipofil komponens	Sajtolónyílás	Anyagleadási profil
száma				(%)		(%)	hőm. (°C)	(%, 1-8 óra után)
2	gallopamil-hid- roklorid	50	etil-cellulóz NF 7 típus		Precirol Ato5	15	107	18/22/25/27/29/30/31/32
3.	ugyanaz	50	ugyanaz	35	ugyanaz	20	87	15/19/21/22/23/24/25/25
4.	ugyanaz	50	ugyanaz	30	ugyanaz	25	74	17/21/25/27/29/30/31/32
5.	ugyanaz	50	ugyanaz	25	ugyanaz	30	56	19/26/32/35/37/38/40/40
6.	ugyanaz	50	ugyanaz	20	ugyanaz	35	57	15/21/26/29/30/31/33/33
7.	ugyanaz	50	ugyanaz	15	hidrogénezett ricinusolaj	20	95	19/28/35/41/45/48/51/53

HU 221 981 Bl

111. táblázat (folytatás)

Példa	Hatóanyag	Oldhatatlan polimer	Lipofil komponens	Sajtolónyilás	Anyagleadási profil
száma				(%)		(%)	hőm. (°C)	(%, 1-8 óra után)
8.	ugyanaz	50	etil-cellulóz NF 100 típus	30	Precirol Ato5	20	112	16/20/22/24/25/26/27
9.	ugyanaz	50	etil-cellulóz NF 7 típus	30	glicerin- behenát	20	103	25/33/37/40/42/44/46/47
10.	teofillin	50	ugyanaz	30	Precirol Ato5	20	80	11/14/16/17/18/19/20/21
11.	ugyanaz	50	etil-cellulóz NF 100 típus	30	ugyanaz	20	125	3/4/4/5/5/5/5/5/6
12.	ugyanaz	25	ugyanaz	25	ugyanaz	25	100	6/7/9/9/10/10/11/11
13.	ugyanaz	50	ugyanaz	30	hidrogénezett ricinusolaj	20	140	2/3/3/3/4/4/4/4
14.	ugyanaz	50	etil-cellulóz NF 7 típus	30	ugyanaz	20	95	4/5/5/6/7/7/7/8

IV. táblázat

Összehasonlító kísérletek a tárolási stabilitásra (az EP-B 0 024 596 szerint)

Példa száma	Hatóanyag	(%)	Oldhatatlan polimer (%)	Lipofil komponens (%)	Nem hidrofil polimer II	Anyagleadási profil (%, 1-8 óra után) A=az eredeti termék, előállítás után B=1 hónap 50°-on végzett tárolás után
1.	gallopamil- hidroklorid	50	etil-cellulóz NF7 típus	10	Precirol Ato5	20	vinilpirrolidon-vinilacetát-kopolimer (Kollidon® VA64)	20	A 45/60/67/72/76/78/81/83 B 52/69/76/81/84/86/88/90
2.	ugyanaz	50	ugyanaz	15	ugyanaz	20	ugyanaz	15	A 35/47/52/56/60/63/66/68 B 41/62/72/76/79/81/83/84
3.	ugyanaz	50	ugyanaz	20	ugyanaz	20	ugyanaz	10	A 27/35/39/42/44/45/47/48 B 28/44/54/61/67/70/73/75
4.	ugyanaz	50	ugyanaz	25	ugyanaz	20	ugyanaz	5	A 22/28/31/33/34/35/36/36 B 14/24/32/38/43/47/51/54

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. Késleltetett kibocsátású mátrixszemcsék, amelyek golyó vagy lencse alakúak, és egyforma, legnagyobb átmérőjűk 0,5-4 mm tartományú, és összetételük a következő:

a) 0,1-87 tömeg% legalább egy, biológiailag hatásos vegyület;

b) 5-50 tömeg% legalább egy, vízben oldhatatlan polimer;

c) 5-45 tömeg% legalább egy lipofil komponens mint lágyító a b) polimerhez;

d) 3-40 tömeg% természetes vagy félszintetikus gélképző anyag;

e) 0-50 tömeg% egy vagy több szokásos segédanyag a formázáshoz.

2. Az 1. igénypont szerinti késleltetett kibocsátású mátrixszemcsék, amelyekben a komponensek koncent55 rációja a következő:

a) l-75tömeg%;

b) 10-40 tömeg%;

c) 10-35 tömeg%;

d) 5-25 tömeg%;

60 e) 0-40tömeg%.

HU 221 981 Bl

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti késleltetett kibocsátású mátrixszemcsék, amelyek legnagyobb átmérője 0,8-2 mm.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti késleltetett kibocsátású mátrixszemcsék, amelyekben az a) 5 hatóanyag gyógyszerészeti jellegű.

5. Folyamatos, egyműveletes eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti késleltetett kibocsátású mátrixszemcsék előállítására, azzal jellemezve, hogy a komponensek megolvasztott keverékét 50-200 °C-on extradáljuk, és a formázást folyamatosan végezzük.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, ózza/ jellemezve, hogy az extradálást 50-180 °C-on végezzük.

7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az extradálást 60-150 °C-on végezzük.

8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a formázást fonólevágással végezzük.