SI21353A - Pelete vsebujoče brezvodne tekočine in proces njihove priprave - Google Patents

Abstract

Pelete, karakterizirane s tem, da je aglomeracijska tekočina uporabljena za njihovo pripravo tekoč polihidroksi alkohol, ki je lahko v zmesi z vodo ali drugim farmacevtsko sprejemljivim topilom, ki je lažje hlapno od imenovanega polihidroksi alkohola in nadalje karakterizirane s tem, da aglomeracijska tekočina v celoti ali delno ostane v gotovih peletah.ŕ

Description

NASLOV

Pelete vsebujoče brezvodne tekočine in proces njihove priprave

PODROČJE TEHNIKE V KATERO SPADA IZUM

Izum spada v področje farmacevtske tehnologije in se nanaša na pelete. Bolj natančno se izum nanaša na pelete in postopek njihove priprave, kjer je kot aglomeracijska tekočina uporabljen polihidroksi alkohol. Še natančneje se izum nanaša na pelete in postopek priprave, kjer je uporabljena aglomeracijska tekočina takih fizikalnih in kemijskih lastnosti ter v tolikšni količini, da v procesu izdelave pelet minimaliziramo postopek sušenja, oziroma se mu izognemo.

TEHNIČNI PROBLEM

Obstaja stalna potreba po trdnih farmacevtskih oblikah, kjer se je zaradi narave farmacevtske aktivne učinkovine potrebno izogniti vodi; ali je farmacevtska aktivna učinkovina v vodi slabo topna; ali želimo v farmacevtsko obliko vgraditi lipofilno učinkovino, kije lahko raztopljena, s čimer se izboljša njena biološka razpoložljivost; ali želimo pripraviti farmacevtsko obliko, tako da najprej suspendiramo ali emulgiramo farmacevtsko aktivno učinkovino; ali želimo povečati stabilnost farmacevtske aktivne učinkovine, tako da jo kombiniramo z drugo sestavino; ali pa želimo doseči hitro razpadnost trdne farmacevtske oblike v gastro intenstinalnem traktu; ali želimo v farmacevtsko obliko vgraditi termolabilno farmacevtsko aktivno učinkovino.

STANJE TEHNIKE

V farmacevtski industriji pelete lahko definiramo kot majhne, sferične aglomerate, ki vsebujejo vsaj eno pomožno snov in lahko vsebujejo vsaj eno farmacevtsko aktivno učinkovino.

Ena od najprimernejših metod za pripravo pelet je ekstruzija - sferonizacija, ki jo v slovenščini imenujemo iztiskanje in krogličenje, pri katerem gre najprej za pripravo suhe zmesi pomožnih snovi in farmacevtskih aktivnih učinkovin, ki ji sledi vlažna granulacija, pri kateri se z omočenjem s primerno tekočino, ki je ponavadi voda, zmes spremeni v plastično maso, ki se jo da ekstrudirati. Ekstrudirani cilindrični iztiskanci so nato preneseni v sferonizator, v katerem se krogličijo, dokler so še vlažni in zato deformabilni, dokler ni dosežena želena sferičnost. Postopku nato sledi sušenje, pri katerem uporabljena tekočina odpari, pelete pa dosežejo želeno trdnost. [Ghebre-Sellassie; Knoch, Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology, Dekker] Pri pripravi pelet gre torej za štiri zaporedne podprocese: za pripravo plastične mase, iztiskanje, krogličenje in sušenje.

Priprava sferičnih aglomeratov je znan proces. Manufact. Chem. & Aerosol News (Jun. 1970), 40 podaja natančen opis procesa od mešanja zmesi in priprave plastične mase preko cilindričnih iztiskancev do ovalnih pelet ter navaja primerno opremo za izvedbo tega procesa.

Prijavitelji patentne prijave WO 0134684 so iznašli metodo priprave zrnc mikrokristalne celuloze, pri kateri so za pripravo granulacijske zmesi uporabili kot granulacijsko tekočino zmes vode in vnetljivih polarnih organskih topil. Tako pripravljena zrnca so delno sušili, iz metode priprave pa so izvzeli ekstruzijo oziroma sferonizacijo. Opisana zrnca so porozna, kar je posledica uporabe kombinacije topil, od katerih je eno lahko hlapno, in pri sušenju hitro odpari puščajoč pore v strukturi zrnc in, glede na imenovano patentno prijavo, uporabna kot sestavina farmacevtskih oblik s prirejenim sproščanjem.

Patentna prijava US 2002/0127275 opisuje farmacevtske oblike s prirejenim sproščanjem, pri kateri so pripravili suho zmes celuloznega polimera s hidrofobno substanco, jo zmešali z granulacijsko tekočino, ter tako dobljeno vlažno zmes sušili.

Vsi ti splošni postopki vključujejo korak sušenja, ki pa je za določene farmacevtske aktivne učinkovine neprimeren, saj nekatere od teh ne prenesejo temperaturnih obremenitev, še posebej če so v stiku z vodo. Če bi opisano metodo granulacije mikrokristalne celuloze z uporabo zmesi vode in alkoholov, ki imajo nižje vrelišče od vode, posebej z uporabo i-propanola, in posledično sušenjem pri nadzorovanih pogojih, oziroma s sušenjem zrnc do vsebnosti vode pod 15%, uporabili za izdelavo farmacevtske oblike, ki vsebuje pomožne snovi in eno ali več farmacevtsko aktivnih snovi, bi se delno izognili navedenim temperaturnim obremenitvam, taka uporabljena metoda bi pa zaradi visokega deleža vode bila povsem neprimerna za farmacevtske aktivne učinkovine občutljive na vodo. Pri nadaljnji pripravi farmacevtske oblike, na primer v tableto, s stiskanjem opisanih zrnc bi lahko prišlo do migracije kapljevine na površje, kar je še posebej neugodno zaradi majhne viskoznosti uporabljenih tekočin.

Nižji polihidroksi alkoholi, torej alkoholi, ki vsebujejo več hidroksilnih skupin in vsebujejo tako število ogljikovih atomov, da so pri normalnih pogojih tekočine, na primer propilen glikol in glicerol, so že dolgo znana topila, ki se mešajo z vodo, imajo višje vrelišče od vode, so bolj viskozni od vode, poleg tega pa zaradi svoje hidrotropnosti omogočajo raztapljanje nekaterih snovi, ki so sicer v vodi slabo topne ali povsem netopne.

Znani so tudi trdni polihidroksi alkoholi, na primer sorbitol. Patent EP 432956 opisuje farmacevtsko formulacijo v obliki granul, ki vsebuje polihidroksi alkohol, ta alkohol pa je izbran izmed sladkornih derivatov, ki so pri normalnih pogojih trdni.

Patentna prijava US 5256362 opisuje aparaturo pri kateri na tekoči trak kaplja talina cisteamin hidroklorida, ki ga nato škropijo s tekočino vsebujočo polihidroksi alkohol, s čimer se imenovan cisteamin hidroklorid ohladi in strdi v zrnca.

Patentna prijava US 2002/0123503 podaja postopek priprave tablet kabergolina, kjer so imenovano farmacevtsko aktivno učinkovino in ekscipiente granulirali z uporabo nevodnih granulacijskih tekočin z vreliščem nižjim od vrelišča vode, dobljene granule sušili, jih zmleli, ter stisnili v tablete. Avtorji so uporabili strategijo, kjer so uporabili brezvodne granulacijske tekočine in se tako izognili hidrolizi farmacevtske učinkovine, ter kot granulacijsko tekočino omenili propilen glikol. Kot farmacevtsko sprejemljiv nosilec so omenili praktično vse peroralne farmacevtske oblike. Izum se nanaša specifično na farmacevtske pripravke, ki vsebujejo kabergolin in patentni opis navaja, da so razvili pripravek z namenoma ohranitve stabilnosti kabergolina in njegove enakomerne distribucije v farmacevtskih oblikah z obzirom na njegovo nizko odmerjanje. Patentni zahtevki ščitijo pripravek, narejen po procesu vlažne granulacije, iz opisa pa je razvidno, da proces vključuje korak priprave zrnc, njihovo sušenje, drobljenje in nadaljnjo predelavo v farmacevtsko obliko.

V opisih stanja tehnike se pogosto izmenljivo uporabljata izraza pelete in granule oz. zrnca. Evropski patent EP 653935 tako razkriva peletiziran farmacevtski pripravek, ki ga po nemško naslovi: »Granulierte pharmaceutische Zusammensetzung«, in izraz z istim korenom uporabi tudi v francoskem naslovu: ».... sous forme de granules«. V nemških patentnih zahtevkih imenovanega patenta pa v nasprotju z v naslovu uporabljenim terminom govorijo o peletiziranih farmacevtskih pripravkih.

Naš izum se razlikuje od postopkov, pri katerih gre za pripravo zrnc, pri katerih gre za nepravilne delce ostrih oblik, saj se s tehnologijo iztiskanja in krogličenja popolnoma izognemo granulatu, saj je stopnja pred sferonizacijo cilindrični iztiskanec. Pelete, ki smo jih pa že definirali v prvih dveh odstavkih opisa stanja tehnike, pa imajo pred zrnci naslednje nedvoumne prednosti: izdelava pelet ponuja visoko stopnjo prilagodljivosti med načrtovanjem in razvojem farmacevtskega izdelka, še posebej primerne so pelete za izdelavo farmacevtskih izdelkov s prirejenim sproščanjem; ker imajo pelete, zaradi svoje okrogle oblike in velikosti, nizko razmerje med površino in volumnom oziroma maso, so primerna oblika za filmsko oblaganje [Ghebre-Sellassie, Pharmaceutical Pelfetization Technology, 2nd edition, Dekker, 1989]', ker so pelete večje v primerjavi z zrnci, se zmanjša problem aglomeracije med procesom filmskega oblaganja; gladka površina z nizko poroznostjo, nizka obrabnost pelet, ozka distribucija velikosti pelet, nizka variabilnost nasipne gostote in sferična oblika pelet, ki je brez robov, v primerjavi z zrnci omogočajo nanose filmske obloge enakomernejše in s tem posledično lahko manjše debelinefJones, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol 1, Dekker, 1988], Pelete so še posebej primerne pri nanosu filmskih oblog z namenom zadržanega sproščanja ter pri nanosu acidorezistentnih oblog [Chambliss, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol 5, Dekker, 1992].

Patent US 5292461 opisuje specifičen proces za pripravo pelet, pri katerem gre za postopek direktne peletizacije v mešalniku s propelerju podobnim mešalom in uporabo različnih tekočin.

Zaostalo tekočino v peletah ali granulah so že uporabili in dosegli različne učinke. Patentna prijava US 4261942 tako na primer opisuje izdelavo tablet natrijevega dikloroizocianourata z vsebnostjo vode od 7 - 11% z namenom doseganja odpornosti na vžig in termične stabilnosti, kot način za preprečitev verižne reakcije termične razgradnje. Patent v besedilu omenja izdelavo cilindričnih pelet z vsebnostjo vode od 15 - 30%, vendar je iz besedila razvidno, da gre za cilindrične iztiskance, ki jih deloma posušijo in nato kompaktirajo. Zaostala tekočina, v tem primeru voda ima takšno izparilno entalpijo, da pri sobni oziroma višji temperaturi shranjevanja s hlapenjem varuje vgrajeni natrijev dikloroizocianourat pred termično razgradnjo.

V primeru farmacevtskih učinkovin, ki so občutljive na vodo, seje potrebno izogniti pripravi pelet z vodo kot aglomeracijsko tekočino, kar je bilo že pokazano v Lekovem patentu Si 9700186, kjer je bil uporabljen brezvodni etanol.

Patentna prijava WO 8303756 opisuje farmacevtsko obliko hitro delujočega analgetika v kombinaciji s kalijevim karbonatom, za pripravo katere so uporabili vlažno granulacijo z nevodnimi topili, kot so dikloro metan ali aikanoli, nato dobljeno maso ekstrudirali, ter jo nato sferonizirali in sušili.

Navedeno stanje tehnike kaže, da imajo pelete široko možnost uporabe v farmacevtski industriji, ter da se jih da pripraviti po številnih postopkih z različnimi ekscipienti in z uporabo različnih granulacijskih tekočin. Analiza vseh objavljenih primerov priprave pelet pa tudi kaže, da je vsaj delno sušenje farmacevtskega pripravka pripravljenega po postopku, ki vključuje vlažno granulacijo, nujno, saj drugače lahko pride do zlepljanja delcev ter do zmanjševanja vsebnosti granulacijske tekočine v farmacevtskem izdelku s staranjem izdelka. Izvedenke postopka, z uporabo tekočin z nižjim vreliščem od vode, omogočajo namreč samo sušenje pri bolj blagih pogojih.

Uporaba nevodnih aglomeracijskih tekočin prepreči hidrolizo vgrajenih farmacevtskih učinkovin, prepreči nabrekanje superazgrajevalcev ter sproščanje ogljikovega dioksida kot načina za hiter razpad oblike. Naš izum se zato nanaša na pelete pripravljene s tehnologijo iztiskanja in krogličenja, kjer je uporabljena taka količina aglomeracijske tekočine, da se v procesu izdelave izognemo procesu sušenja, kar je tudi bistvena novost glede na znane postopke priprave pelet. S tem ko se izognemo sušenju po postopku vlažne aglomeracije, se zmanjša možnost spremembe polimorfne modifikacije učinkovine ali tvorbe hidrata ali solvata učinkovine, ki bi se drugače lahko zgodila zaradi izvedbe postopka vlažne aglomeracije [Morris et al., Adv. Drug Deliver. Rev., 48 (2001) 91 - 114].

OPIS REŠITVE TEHNIČNEGA PROBLEMA Z IZVEDBENIMI PRIMERI

V želji optimizirati postopek izdelave pelet ter rešiti problem izdelave pelet, kjer se je zaradi narave farmacevtske aktivne učinkovine potrebno izogniti vodi; ali je farmacevtska aktivna učinkovina v vodi slabo topna; ali želimo pripraviti farmacevtsko obliko, tako da najprej suspendiramo ali emulgiramo farmacevtsko aktivno učinkovino; ali želimo povečati stabilnost farmacevtske aktivne učinkovine, tako da je kombinirana z drugo sestavino; ali pa želimo doseči hitro razpadnost trdne farmacevtske oblike v gastro intenstinalnem traktu; ali želimo v farmacevtsko obliko vgraditi termolabilno farmacevtsko aktivno učinkovino, smo usmerili naše raziskave v preizkušanje novih aglomeracijskih tekočin, ki bi delno ali v celoti nadomestile vodo.

Presenetljivo smo ugotovili, da lahko, v skladu s predmetom našega izuma, z uporabo polihidroksi alkoholov kot aglomeracijskih tekočin, ki ostanejo v farmacevtskem pripravku, bolj natančno z uporabo propilen glikola oziroma glicerola, pripravimo novo farmacevtsko obliko, ki smo jo poimenovali pelikvete. Le-te izkazujejo nesporne prednosti glede na klasično pripravljene pelete. Prav tako pa ima naš postopek veliko prednost pred klasičnimi postopki priprave pelet, saj smo minimalizirali postopek sušenja oziroma smo se mu izognili. V nekaterih prikazanih izvedbenih primerih smo sicer pelete pripravljene v skladu z našim izumom tudi sušili pri blagih pogojih, namen tega sušenja je bil odstraniti lahko hlapne komponente ali vezano vlago sestavin, ne pa odstranitev aglomeracijske tekočine. Ugotovili smo, da je mogoče pripraviti pelete, ki imajo zadovoljive mehanske lastnosti, obliko in površino, če uporabimo približno 50% aglomeracijske tekočine.

Nadalje smo ugotovili, da pelet pripravljenih z minimalno potrebno količino tekočine, v skladu z našim izumom, to je tolikšno, da je zadoščala za pripravo plastične mase primerne za ekstruzijo, ni potrebno sušiti, kar bistveno vpliva na gospodarnost peletizacijskega procesa.

Presenetljivo pa ravno tako ni bilo potrebno sušiti pelet, ki so bile pripravljene z do 10% več aglomeracijske tekočine.

V našem primeru ima lahko ta tekočina poleg klasične vloge, ki je: da omoči in s tekočinskimi mostovi poveže suho aglomeracijsko zmes tudi vlogo rezervoarja farmacevtske učinkovine v katerem je učinkovina dispergirana, raztopljena ati emulgirana; vlogo zagotavljanja plastičnih lastnosti izdelanih pelet; ali vlogo medija , ki se meša z vodo in s prodiranjem vode v strukturo pelete omogoča hitro razpadnost ah' nastanek porozne oblike.

Pelete, pripravljene po postopku, ki je predmet našega izuma, lahko nadalje tudi filmsko obložimo ali pa lahko nanje nanesemo učinkovino ali zmes učinkovin in pomožnih snovi.

Detajlen opis izuma

Da bi pripravili pelikvete v skladu z našim izumom, smo vsaj eni pomožni snovi, ki je lahko v zmesi z vsaj eno farmacevtsko aktivno učinkovino, med stalnim mešanjem dodali aglomeracijsko tekočino in homogeno omočeno zmes prenesli na napravo za iztiskanje, ter jo iztisnili skozi matrico z odprtinami. Nato smo iztiskanec prenesli v napravo za krogličenje, iz katere smo po krogličenju dobili sferične aglomerate z uniformno porazdelitvijo velikosti delcev; ustreznimi fizikalnimi in mehanskimi lastnosti (kakor so na primer pretočne lastnosti, zbita in nasipna gostota, ustrezna krušljivost, razpadnost in natezna trdnost), ki omogočajo lahko ravnanje, na primer:

nasipanje, tehtanje, polnjenje v kapsule; ter kemijskimi lastnostmi, ki so primerne farmacevtskim aktivnim učinkovinam, ki jih nameravamo odmerjati z opisano farmacevtsko obliko.

Bistvena novost našega izuma je uporaba polihidroksi alkoholov, ki funkcionirajo kot aglomeracijska tekočina v klasičnem smislu priprave pelet, ker pa jih končna farmacevtska oblika vsebuje, so tudi pomožna snov v klasičnem smislu priprave trdnih farmacevtskih oblik.

V naslednjih izvedbenih primerih, ki pojasnjujejo, vendar v ničemer ne omejujejo našega izuma, podajamo nam znane najboljše načine priprave pelikvet.

Poizkus 1

Mikrokristalna celuloza	300,00 g
Glicerol	303,50 g

Na 300,00 g mikrokristalne celuloze smo v posodi mešalnika med stalnim mešanjem dodali 303,50 g glicerola pri temperaturi 35° C. Po dodatku vsega glicerola smo zmes mešali še 5 minut. Vlažno zmes smo prenesli na napravo za iztiskanje (polžni ekstrudor PHARMEX 35T) in jo iztisnili skozi matrico z velikostjo odprtin 1,00 mm pri obratih polža 60 obr/min. Takoj po izstiskanju smo iztiskanec prenesli v napravo za krogličenje (sferonizator SPHAEROMAT 250T). Krogličenje je potekalo 1,5 min pri obratih plošče 1400 obr/min. Nastale pelete smo sušili 90 min v sušilniku na pladnjih pri T = 70°C. Opisano sušenje pri normalnem pritisku in temperaturi mnogo manjši od vrelišča uporabljene aglomeracijske tekočine je služilo zgolj odstranitvo vlage, ki jo nase vežejo pomožne snovi, oziroma uporaba farmacevtsko ustreznih vendar ne analizno čistih polihidroksi alkoholov, ki vsebujejo majhen delež vode.

Poizkus 2

Mikrokristalna celuloza	300,00 g
Glicerol	318,70 g

Na 300,00 g mikrokristalne celuloze smo v posodi mešalnika med stalnim mešanjem dodali 318,70 g glicerola. Po dodatku vsega glicerola smo zmes mešali še 5 minut. Vlažno zmes smo prenesli na napravo za iztiskanje (polžni ekstrudor PHARMEX 35T) in jo iztisnili skozi matrico z velikostjo odprtin 1,00 mm pri obratih polža 60 obr/min. Takoj po izstiskanju smo iztiskanec prenesli v napravo za krogličenje (sferonizator SPHAEROMAT 250T). Krogličenje je potekalo 1 minuto pri obratih plošče 1200 obr/min. Nastalih pelet nismo sušili.

Poizkus 3

Mikrokristalna celuloza	300,00 g
Propilen glikol	312,70 g

Na 300,00 g mikrokristalne celuloze smo v posodi mešalnika med stalnim mešanjem dodali 312,70 g propilen glikola. Po dodatku vsega propilenglikola smo zmes mešali še 5 minut. Vlažno zmes smo prenesli na napravo za iztiskanje (polžni ekstrudor PHARMEX 35T) in jo iztisnili skozi matrico z velikostjo odprtin 1,00 mm pri obratih polža 60 obr/min. Takoj po izstiskanju smo iztiskanec prenesli v napravo za krogličenje (sferonizator SPHAEROMAT 250T). Krogličenje je potekalo 1,5 min pri obratih plošče 1400 obr/min. Nastale pelete smo sušili 90 min v sušilniku na pladnjih pri T = 70°C.

Poizkus 4

Ketoprofen	150,00 g '
Mikrokristalna celuloza	150,00 g
Glicerol	303,50 g

-1010

Na homogeno zmes 150,00 g mikrokristalne celuloze in 150,00 g ketoprofena smo v posodi mešalnika med stalnim mešanjem dodali 303,50 g glicerola. Po dodatku vsega glicerola smo zmes mešali še 5 minut. Vlažno zmes smo prenesli na napravo za iztiskanje (polžni ekstrudor PHARMEX 35T) in jo iztisnili skozi matrico z velikostjo odprtin 1,00 mm pri obratih polža 60 obr/min. Takoj po izstiskanju smo iztiskanec prenesli v napravo za krogličenje (sferonizator SPHAEROMAT 250T). Krogličenje je potekalo 1,5 min pri obratih plošče 1400 obr/min. Nastalih pelet nismo sušili.

Poizkus 5

Peletna jedra z enako sestavo kot v Poizkusu 4 smo izdelali na enak način kot je opisano v Poskusu 4 in jih v nadaljevanju procesa oblagali.

Pelete iz poizkusa 4	1000,00 g
Hidroksipropil metilceluloza	80,00 g
Polietilenglikol 6000	14,00 g
Smukec	7,00 g

80,00 g hidroksipropilceluloze in 14,00 g polietilenglikola 6000 smo pri sobni temperaturi raztopili v 1230,00 g absolutnega etanola, v raztopino dispergirali 7,00 g smukca in pripravljeno disperzijo razprševali na peletna jedra v vrtinčnoslojnem granulatorju.

Claims (8)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Trdna farmacevtska oblika, ki vsebuje vsaj eno pomožno snov in lahko vsebuje vsaj eno farmacevtsko aktivno učinkovino, pripravljena s iztiskanjem in krogličenjem, karakterizirana s tem, da je aglomeracijska tekočina uporabljena za pripravo zmesi za iztiskanje tekoč polihidroksi alkohol, ki je lahko v zmesi z vodo ali drugim farmacevtsko sprejemljivim topilom, ki je lažje hlapno od imenovanega polihidroksi alkohola pri čemer imenovana aglomeracijska tekočina v celoti ali delno ostane v gotovi farmacevtski obliki.
2. 2. Trdna farmacevtska oblika, pripravljena s iztiskanjem in krogličenjem, karakterizirana s tem, da je aglomeracijska tekočina uporabljena za pripravo zmesi za iztiskanje vsaj en tekoč polihidroksi alkohol, pri čemer imenovana aglomeracijska tekočina v celoti ali delno ostane v gotovi farmacevtski obliki.
3. 3. Trdna farmacevtska oblika v skladu z zahtevkoma 1 in 2, karakterizirana s tem, da postopek njene priprave ne vključuje sušenja imenovane farmacevtske oblike po krogličenju.
4. 4. Trdna farmacevtska oblika v skladu z zahtevki 1 do 3, namenjena za peroralno uporabo.
5. 5. Trdna farmacevtska oblika v skladu z zahtevki 1 do 4 označena s tem, da vsebuje od 45% do 60% polihidroksi alkohola.
6. 6. Trdna farmacevtska oblika v skladu z zahtevki 1 do 5 označena s tem, da je polihidroksi alkohol izbran izmed glicerola ali propilen glikola.
7. 7. Postopek priprave trdne farmacevtske oblike, karakteriziran s:

   a) pripravo zmesi pomožnih snovi in farmacevtsko aktivnih učinkovin z polihidroksi alkoholom;

   b) iztiskanjem dobljene zmesi, pri čemer nastanejo cilindrični iztiskanci;

   c) krogličenjem dobljenih cilindričnih iztiskancev;

   -1212 nadalje karakteriziran s tem, da postopek lahko vključuje sušenje po krogličenju dobljenih farmacevtskih oblik pri temperaturi vsaj 70 °C nižji od vrelišča imenovanega polihidroksi alkohola.
8. 8. Postopek v skladu z zahtevkom 7, karakteriziran s tem, da postopek ne vključuje sušenja po krogličenju dobljenih farmacevtskih oblik.

   Lek farmacevtska družba, d.d.